专利名称：依泽替米贝的制备方法及该方法中所用的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及依泽替米贝的新制备方法，即，式I的l-(4-氟苯 基)-3 (R) - [3 (S) - (4-氟苯基)-3-羟丙基]-4 (S) - (4-羟苯基)-2-氮杂 环丁酮。此外，本发明还涉及该方法中所用的新的中间体。
背景技术：
在发达国家，相当大的一部分死亡是由心血管疾病引起的。这些 疾病大部分是由冠状动脉的动脉粥样硬化改变引发的。在疾病发展的 危险因素例如高血压、糖尿病、吸烟等中，最重要的是血清中高浓度 的胆固醇。能降低血清胆固醇浓度的活性成分和制剂是治疗和预防动 脉粥样硬化中有用的药剂。
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依泽替米贝，即，式I的l-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]-4 (S) 一 (4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，是一些最近销售的 治疗和预防动脉粥样硬化中所用的具有显著减少血胆固醇作用的药物 制剂中的活性成分，这在U. S.专利5， 767，115(ScheringCo. U.S.A.) 和欧洲专利720,599中都有公开。
这些说明书中公开了制备依泽替米贝和相关物质的第一种合成方 法。根据他们的方法之一，在一步法中制得合适的反式氮杂环丁酮衍 生物，使用[4-(苯甲氧基)-苯亚甲基]-(4-氟苯基)-胺和甲基-4-(氯曱酰)-丁酸酯碱的反应，并且在水解并与所给的3-[2-(4-苯甲基-氧-苯基)-l-(4-氟苯基)-4-氧-氮杂环丁烷-3-基]-丙酰氯形成酰氯后， (4-氟苯基)-锌-氯化物在四(三苯膦)把存在下酰化。通过手性HPLC 分离获得纯的1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-氧-3-(4-氟苯基)-丙 基]-4 (S) - (4-苯甲氧基-苯基)-2-氮杂环丁酮，通过随后的对映选择性 还原和催化氲化制'得终产物依泽替米贝。在该方法中，通过对映选择 性方法没有形成取代的氮杂环丁酮环，因此通过手性柱色i普法纯化了 最后的一种中间体。以这种方法至少损失50%的后期中间体，显著提 高了工艺成本。
为了避免使用昂贵的手性色谱法，U.S.专利5， 919， 672 (Schering Co.)介绍了微生物和酶分离方法。虽然微生物方法降低 了拆分外消旋物的成本，但是即使以这种方式，拆分的产率也没能提 高超过50°/。。
在欧洲专利720,599 (Schering Co.)中公开了一些具有减少血 胆固醇活性的三取代氮杂环丁酮衍生物的制备方法。为了形成P -内酰 胺环，描述了一步法和两步法，同时通过若干方法进行芳基-羟基-烷 基侧链的构建。为了依泽替米贝的合成，揭示了一种对映选择性方法。 首先，从5-氧-5-((S)-2-氧-4-苯基-噁唑烷-3-基)-戊烷酸甲酯和 [4- (苯甲氧基)-苯亚甲基]-(4-氟苯基)-胺在两步合成中形成氮杂环 丁酮环。在(4-氟苯基)-锌-氯化物四(三笨膦)4巴存在下借助所得的 3-[(2S， 3R)-2-(4-苯甲基-氧-苯基)-l-(4-氟苯基)"-氧-氮杂环丁 烷-3-基]-丙酰氯进行酰化。通过柱色谱纯化所给出的l-(4-氟苯 基)-3 (R) - [3-氧-3- (4-氟苯基)丙基]-4 (S) 一 (4-苯甲氧基-苯基)-2-氮杂环丁酮中间体，然后在氧代基团的对映选择性还原反应并除去保 护基团后，获得活性成分。
在国际申请No.W0 97/45， 406和U.S.专利5, 739,321 (Schering Co)中公开了在策略上与之前的操作程序不同的方法。根据这些公开 内容，通过进行以下的反应对映选择性地形成反式取代的氮杂环丁酮 中间体在碱的存在下4(S)-羟基-丁内酯与受保护的亚胺反应，然后在若干步合成中通过所述的1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-氧-3-(4-氟苯 基)-丙基]-4(S)-(4-苯甲氧基-苯基)-2-氮杂环丁酮中间体构建 3-(4-氟苯基)-3-羟丙基侧链。通过催化氢化作用除去苯甲基保护基 团。
另一种反应途径公开于U. S.专利5，856，473 (Schering Co.)。 根据描述，通过用1-(4-氟苯基)-4(S)-(4-苯甲基-氧-苯基)-2-氮杂 环丁酮烷化4-氟肉桂酰基-溴化物，或通过从(S)-3-[5-(4-氟苯基)-戊-3-烯酰]-4-苯基-鳴唑烷-2-酮开始的对映选择性合成，来制得在侧 链中包括一个双键的(3R，4S)-4-(4-苯甲氧基-苯基)-l-(4-氟苯 基)-3- [ (E) -3- (4-氟苯基)-烯丙基]-氮杂环丁烷-2-酮。通过氧化侧链 获得1- (4-氟苯基)-3 (R) - [3-氧-3- (4-氟苯基)丙基]-4 (S) - (4-苯甲 氧基-苯基)-2-氮杂环丁酮中间体，由此通过所述的对映选择性还原作 用除去保护基团后获得终产物依泽替米贝。
这些对映选择性方法在后来使用的多步合成方法中是很普遍的， 通过相对昂贵的对映选择性合成方法制备光学纯的氮杂环丁酮衍生 物。关键中间体1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-氧-3-(4-氟苯基)丙 基]-4 (S) - (4-苯曱氧基-苯基)-2-氮杂环丁酮只能通过显著提高工业 方法成本的色谱法来纯化。
在W0 2000/34,240 (Schering Co.)和WO 1995/08, 532专利申 请以及欧洲专利No. 0,720, 599 (Schering Co.)中，发现了一种改 良且更有效的对映选择性的依泽替米贝合成途径。根据该方法，首先 从合适的氧代化合物通过对映选择性还原反应制得98% de (非对映体 过量)纯度的3-[(S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-戊酰]-噁唑烷-2-酮。在 一个容器中用三曱基氯硅烷在原位硅烷化3- [ (S) -5- (4-氟苯基)-5-羟基-戊酰]-喁唑烷-2-酮和N-(4-羟基-苯亚曱基)-4-氟苯胺。使用 本领域公知的方法在碱存在下用TiCl4试剂处理所得到的混合物制得 合适的P -氨基-酰胺产物。作者惊讶地发现了酚OH基团的三甲基硅烷 基保护基团的稳定性。尽管所述甲硅烷基的稳定性，但在后处理和进 一步硅烷化步骤后，中间体仅能以65%的产率分离。P-氨基-酰胺环化接着除去保护基团后获得依泽替米贝。在该方法中，在合成开始时
进行相对昂贵的对映选择方法形成3(S)-羟基，然后在进一步的反应 步骤和纯化操作后分离产物。
3 (S) -OH基团的立体选择性形成是制备依泽替米贝的关键步骤之 一。每种所述的方法应用了由CBS-氧氮杂硼烷(oxazaborolidine) 催化的对映选择还原方法的一种形式，该方法由文献(E. J. Corey等， J. Am. Chem. Soc. 1987，風5551-5553 )中公知。所达到的de值(非 对映体过量)为88-98%，这是通常所预期的。
U. S.专利No. 5， 886， 171和5， 856， 473 ( Schering Co.)描述了 使用CBS-氧氮杂硼烷催化剂的对映选择还原方法，其中受保护的 1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-氧-3-(4-氟苯基)丙基]-4(S)-(4-羟苯 基)-2-氮杂环丁酮转化成受保护的1- (4-氟苯基)-3 (R) - [3 (S)-羟基 -3- (4-氟苯基)丙基]-4 (S) - (4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮。
U. S.专利No. 6， 207， 822和U. S. 6， 627， 757 ( Schering Co.)描述 了应用相似的还原剂和手性催化剂将3- [5- (4-氟苯基)-5-氧-戊 酰]-4 (S) -4-苯基-1 ， 3-噁唑烷-2-酮转变成3- [5 (S) -5- (4-氟苯 基)-5-羟基-戊酰]-4 (S) -4-苯基-1， 3-噁唑烷-2-酮。
U. S.专利5， 618， 707和专利申请W0 1997/12， 053 ( Schering Co.) 中描述了另 一种对映选择还原反应可能性，其中通过立体选择孩支生物 还原将早期的中间体3-[5-(4-氟苯基)-5-氧戊酰]-4(S)-4-苯基 -1， 3-喁唑烷-2-酮转化成3-[5(S)-5-(4-氟苯基)-5-羟戊 酰]-4(S)-4-苯基-1， 3-喝唑烷-2-酮。所达到的de值〉95。/。(非对映体 过量)，与由CBS-氧氮杂硼烷催化所得值相似。
U. S.专利No. 6,133, 001中，描述了立体选择微生物还原反应，用 于将1- (4-氟苯基)-3 (R) - [3-氧-3- (4-氟苯基)丙基])-4 (S) - (4-羟苯 基)-2-氮杂环丁酮转化成1- (4-氟苯基)-3 (R) - [3 (S) -羟基-3- (4-氟 苯基)丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮(依泽替米贝)。以少量 制得终产物，并且通过制备型薄层色谗法純化。 在国际申请W0 2005/066， 120 (Ranbaxy Ltd.)中，通过(-)-B-氯-
二异松茱基硼烷进行3-[5-(4-氟苯基)-5-氧-戊酰]-4(S)-4-苯基 -1，3-喁唑烷-2-酮和l-(4-氟苯基)-3(R)-[3-氧-3-(4-氟笨基)丙 基]-4 (S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮的氧代基团的对映选择还原反 应，获得与CBS-还原反应相似的选择性。然而，有趣的是，以这种方 式，在20g 1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-氧-3-(4-氟苯基)丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮的还原反应中， 在柱色谱纯化后只获得了少到 3g的依泽替米贝终产物。
发明概述
本发明提供了一种新的、工业上容易实现的、只包括很少步骤并 建立在新的中间体上的经济方法，该方法根据以下反应方案用于生产 1- (4-3 (R) - [3 (S) - (4-氟苯基)-3-羟丙基]-4 (S) 一 (4-羟苯基)-2-氮杂 环丁酮(依泽替米贝)
其中
參通式n， iv, vi， vni, ix， x和xi的物质是新的 *式in是未分离的中间体
參R1， R2和R3由式Va-Vd的化合物来表示，
而R4是硅烷基，例如叔丁基-二甲基-硅烷基，叔丁基-二苯基-硅烷基基团。
考虑到已知依泽替米贝合成方法的缺点，我们努力完成了 一种工 业规模的安全生产方法，包括经济简单的技术步骤，提供具有满足药 典要求的纯度的活性成分。我们决定设计出 一种不包括繁复的工艺步 骤或需要极端环境的合成策略，并且中间体可以通过高效的简单方法 制得，同时可以以高纯度分离。为了保护官能团，我们努力使用在合 成过程中稳定的，可以通过简单而廉价的方式构建并且可以选择性除 去的保护基团。我们有意在合成结束时执行更昂贵的工艺步骤，以收 回昂贵的辅助原料(例如，光学活性的那些)。
在我们的实验过程中，我们惊讶地发现在以下合成途径中，通过 使用特定保护基团组合，在大多数情况中，获得这类可以以简单方式 且高效地容易纯化(因为它们突出的结晶能力)的极好的中间体。非 结晶中间体可以不经纯化而用于后续步骤。发现了先前文献中未/^开
的新反应，其中作为Ti(IV)催化的Mannich型反应的副产物形成的立 体异构化合物可以转变成所需的中间体。
本发明应用新中间体的方法包括7个步骤，如下所列。
发明详述
步谬/;
4- (4-氟-苯甲酰)-丁酸(II )通过未分离的中间体化合物(III) 转化成4- [2- (4-氟-苯基)-[1,3] 二氧杂环戊烷-2-基]-丁酸(IV )
步霧么'
用4-[2-(4-氟-苯基)-[l， 3]二氧杂环戊烷-2-基]-丁酸(IV)酰 化手性噍唑烷酮(V)以得到喝唑烷酮衍生物(VI)
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其中Rl， R2和R3在下列结构(Va-Vd)中表示:
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又'
将以下酰化的鳴唑烷酮(VI )与亚胺(VII )反应，分离了式(VIII ) 的化合物，
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其中R4表示硅烷基，例如，叔丁基-二曱基-硅烷基(TBDMS)，叔丁 基-二苯基-硅烷基基团。
,嚴《'
通过式(VIII)化合物的环化获得受保护的氮杂环丁酮(ix)。
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通过式(IX)的化合物的缩酮基团的水解获得式(X)的化合物。
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舞义.
通过式X的化合物的对映选择性还原作用，获得式XI的化合物。<formula>complex formula see original document page 16</formula>
步嚴7,
除去式XI的化合物的硅烷基保护基团，获得终产物依泽替米贝(I)。
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在以下部分中详细描述所有的步骤
在惰性无水溶剂中，例如在二氯甲烷中，在强酸(例如，浓石克酸 或对甲苯磺酸，优选为浓硫酸)和水结合辅助材料(例如，三曱基原 甲酸酯)存在下，将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸(II )在20-"。C温度与 乙二醇发生一步反应。加入碱，例如NaHC03，来终止反应。将溶剂变 成醇性溶剂，优选甲醇，并通过碱溶液(优选使用氢氧化钾溶液)来 水解所形成的酯中间体(III)。在反应混合物浓缩，然后用弱酸(例 如，使用酒石酸、柠檬酸，优选柠檬酸)酸化，接着用适当的溶剂(例 如，乙酸乙酯)萃取后，分离所形成的4-[2-(4-氟-苯基)-[l， 3]二氧 杂环戊烷-2-基]-丁酸(IV)。通过从非极性溶剂例如从正己烷或正庚 烷结晶来纯化产物。
频么.
使用1-1. 7倍摩尔量，优选1,05-1， 10当量的酰氯，例如新戊酰 氯，步骤1的产物在惰性无水溶剂(例如，四氢呋喃或二氯甲烷，优选四氢呋喃)中，在三乙胺存在下，在-20至-10。C的温度转化成混合 的酐。在适当的活化剂(例如氯化锂(LiCl)或4-二甲基-胺-吡啶， 优选氟化锂)存在下，将式V的噁唑烷酮，优选S-(+)-4-苯基-2-哺 唑烷酮(Va)加入所获得的混和酐的溶液中，然后将溶液在-20至25 。C的温度搅拌4-8小时。通过萃取分离产物并通过结晶来纯化。
舞义' 方法A:
将步骤2的产物与式VII的胺(其中R4优选表示叔丁基-二甲基-硅烷基基团)在惰性无水溶剂(例如，二氯曱烷)和N2气氛中在- 40 至-25。C的温度反应，在TiCh和Ti (IV)-异丙氧化物的存在下和在叔 碱例如二异丙基乙胺的存在下，反应1-2小时。用醇优选异丙醇来终 止反应，并且通过萃取分离产物(VIII)，在蒸发后通过使用曱醇搅 拌来纯化。
对于酚羟基的保护，使用硅烷基型保护基团，优选为叔丁基-二甲 基-硅烷基基团，这与在甚至更温和环境下倾向于裂解的其他硅烷基型 基团相比以及与其他烷基型和酰基型保护基团相比尤其有利。因为叔 丁基-二甲基-硅烷基保护基团在合成环境下是稳定的，因此不需要在 分离之前再重新硅烷化在后处理期间会部分丢失其保护基团的中间 体。此外，用酸性处理可以容易地除去叔丁基-二甲基-硅烷基保护基 团，而避免副反应。另一方面，为了除去苯曱基型保护基团需要技术 上更繁瑣和更危险的催化氢化作用或更强的酸性除去过程。不幸的是， 在酸性介质中苯甲基和烷基型保护基团裂解过程中形成的碳阳离子导 致大量副产物(苯环烷基化)。如从文献中所公知的，用碱除去酰基 型保护基团伴随有显著的副反应(例如，内酰胺环的打开)。
我们的实验证明了在Ti (IV)催化的Mannich型平衡反应中，除期 望的R4-叔丁基-二甲基-硅烷基产物(VIIIa)以外，还显著程度地形 成了异构体副产物(VIIIb)。我们证明了在所述反应环境下，从(VIIIa) 和(Vnib)开始，可以得到与反应从(Via)和(Vila)开始的情况 中相同的产物。通过对实验参数的适当选择，平衡可以转变为有利于
形成(Villa)产物的方向，并且其可以以73-78%的产率分离。<formula>complex formula see original document page 18</formula>
可以存在于从甲醇悬浮液过滤产物而得到的母液中的(VIIIb)异 构体，可以在Ti (IV)-催化的Mannich型反应环境下转变成(VIIIa )。 以这种方式，反应产率可得到相当大的提高。
为了这些目的，蒸发甲醇母液，将溶剂变成合适的溶剂，例如曱 苯，通过硅胶将溶液脱色，然后，在过滤后将其蒸发。使用这种方法， 如下从这种混合物中可以获得更多式VIII的产物
将蒸发残余物溶解于二氯甲烷中，在Ti(IV)-异丙氧化物和叔碱 例如二异丙基乙胺的存在下，在惰性气氛例如N2下，在-40至-25匸的 温度将该溶液搅拌1-2小时。用上述的方法分离式VIIIa的纯产物。 <formula>complex formula see original document page 18</formula>
在可替换的方法中，首先在二异丙基乙胺(DIPEA )存在下在二氯 曱烷中原位生产式Vila的化合物，该化合物由(E)-(4-羟基-苯亚甲 基)-(4-氟苯基)-胺(VIIb)与叔丁基-二甲基-硅烷基-氯化物 (TBDMS-C1)的反应制得，然后根据方法A中的描述使用所获得的式 Vila产物的溶液。
越《
将步骤4的式VIII的产物用合适的硅烷化剂(例如，二(三甲基-硅烷基)-乙酰胺)在20至25。C的温度在适当的溶剂(例如，四氬呋 喃，曱苯，曱基—叔丁基-醚，或乙腈，优选乙腈)中硅烷化l-3小时。 将氟化物化合物优选为四丁基铵-氟化物-三水合物以催化量(0. 1-10 mol%)优选0.5-1 moiy。加入混合物中。将该环化反应混合物再搅拌 0.5-3小时，优选为0.5小时，然后通过水终止反应，用链烷型溶剂 例如正己烷分离式IX的产物。浓缩后，用二氯甲烷萃取乙腈相中形成 的手性辅助原料S-(+)-4-苯基-2-噍唑烷酮(Va)，并且通过结晶纯 化。
用酸性型粘土矿物(优选蒙脱石)在20至25。C的温度在惰性溶 剂(例如，二氯曱烷)中处理步骤4获得的式IX的化合物3-6小时。 在这些环境下，叔丁基-二甲基-硅烷基保护基团是稳定的，并且可以 选择性地除去缩酮保护基团。通过简单过滤分离如此获得的式X的产 物，并在蒸发后通过结晶来纯化。
在我们的方法中，在合成结束时进行形成3-(S)-羟基的对映选择 还原反应。以该方式，昂贵手性催化剂的具体消耗较少。因为在光学 纯均一的异构体中构建了不对称中心，将终产物的纯化简化为分离两个非对映体。因此，在手性CBS-氧氮杂硼烷型催化剂的存在下(对该 目的是公知的)，在例如二氯甲烷的惰性溶剂中，在例如N2的惰性气 氛中，在-20至2(TC的温度，优选为-5至+5匸，用硼烷型还原剂(例 如，硼烷-二甲基-硫化物，硼烷-四氬吹喃，硼烷-二乙基-苯胺，或邻 苯二酚-硼烷，优选硼烷-二甲基-硫化物和硼烷-四氢呋喃的混合物) 还原步骤5中如此获得的式X的化合物。将手性CBS-氧氮杂硼烷(化 合物XIIa-XIId)，优选氧氮杂硼烷(化合物XIIa)用作催化剂。
通过萃取分离产物，同时不经纯化进一步参与下一反应。
将如此获得的式XI的产物与稀释的盐酸或硫酸水溶液(优选与硫 酸溶液)和醇性溶剂(例如甲醇或异丙醇，优选异丙醇)的混合物在 5 0至7 (TC的温度加热1 - 3小时。通过加入水从反应混合物结晶终产物， 然后通过重结晶纯化。
本犮效^说'^^括如T:
a) 在我们的方法中，在基于新化合物的新途径中，关鍵的中间 体由于其极好的结晶能力，可以在简单结晶操作中有效地纯化。
b) 为了保护酚OH基团，使用了硅烷基型，优选为叔丁基-二甲 基-硅烷基基团，这比其它在更温和环境中容易裂解的那些基团更为有 利，例如与烷基和酰基型基团相比。
c) 在对映选择性的Ti(IV)-催化的Mannich型反应中，以高产 率(85-90%)制得合适的中间体(VIIIa)，然而，立体异构的副产物 在平衡反应中没有损失，而是大部分转变成所需的中间体，
d) 因此，在合成过程中通过简单的方法再生大部分手性辅助剂
步嚴7;S-(+)-4-苯基-2-噍唑烷酮(〉70%的引入量)。
e) 在本方法中，在合成结束时进行形成3-(S)-羟基的对映选择 还原反应。以该方式，昂贵手性催化剂的具体消耗较少。因为在光学 纯均一的异构体中构建了不对称中心，将终产物的纯化简化为分离两 个非对映体。
总之，在我们的发明中，发现了这样一种新方法，它适用于工业规 模的依泽替米贝的经济生产。通过本方法获得的活性成分的纯度可以 满足当今对药物活性成份要求越来越高的质量要求。
实施例
以下实施例是说明性的，不意在限制要求保护的发明的范围。
處-末差,-〃，"二歲杀环4處-2-差/-7"^ "W #刺务
称重21. 0 g ( 0. 1 mol ) 4-(4-氟-苯曱酰)-丁酸(II )至500 ml 圓底烧瓶中，并悬浮于210 ml 二氯甲烷中。在连续搅拌的过程中， 将28 ml (31.2 g， 0.5 mol)乙二醇，32 ml (31.04 g， 0.3 mol) 三曱基原甲酸酯和0.5ml浓硫酸逐滴加入悬浮液中。在20-25C将反 应混合物搅拌3-6小时。通过薄层色谗分析控制该反应。当酮走至终 点时，即它的斑点在薄层色谱中消失时，加入5 g固体NaHC03终止 反应。将悬浮液搅拌05分钟，然后通过蒸发除去溶剂，并将残余物 溶解于150 ml甲醇中。该溶液在水水浴中冷却，在冷却过程中，加 入100 ml 10% NaOH溶液。将烧瓶密封，并将混浊的混合物在20-25 °C搅拌约1小时。通过薄层色谱分析控制水解作用。当酯走到终点时， 即它的斑点在薄层色镨中消失时，通过真空蒸发除去甲醇，并且在水 水浴中的强烈冷却过程中，将350 ml 10%柠檬酸溶液加入残余物中以 获得3-4的酸性pH值。用200 ml乙酸乙酯萃取沉淀的产物。用50-50ml 乙酸乙酯将水相萃取两次，然后用5x50 ml的水将合并的有机相洗至
中性。将乙酸乙酯溶液在无水Na2S0,上干燥，将干燥剂滤出，并在真 空中蒸发滤液。在(TC通过加入50 ml正己烷来结晶蒸发残余物。通 过过滤分离(IV)的结晶物质，并且千燥。
产率23 g， ( 90%)
熔点65-67°C
^ NMR数据(500 MHz, DMS0-&， 25°C) 5 1.41-1.52 (m， 2H)， 1.79-1.87 (m， 2H)， 2.18 (t， /= 7. 5 Hz， 2H) ， 3.63-3.73 (m， 2H)， 3.91-4.01 (m， 2H)， 7.13-7.22 (m， 2H)， 7.37-7.45 (m， 2H) ， 11.97 (brs， 1H) ppm。
欲-J--〃，"二歲染环戊處-2-差7-T教乂 —-多差^i唑烷-2-銜广P7" ^賴务
将42 g ( 165 mmol )式IV的化合物(实施例1的产物)溶解于 340 ml无水四氢呋喃中，并用干燥的N2气沖洗容器。将溶液冷却至 20°C，并加入55 ml ( 390 mmol )三乙胺。通过滴液漏斗在-10。C至-20 。C的温度添加40 ml四氩呋喃和20. 2 ml新戊酰氯(19. 8 g， 164 mmol ) 的混合物约30分钟。将含有沉淀物的混合物在-l(TC至-20t:的温度搅 拌2小时，然后将24. 45 g (150腿o1)固体S (+)-4-苯基-2-喁唑烷 酮(Va)和7. 5 g (177 mmol )无水氯化锂连续地喷洒到混合物中。 然后将悬浮液搅拌4小时，同时温热至20-25匸。
通过薄层色镨分析控制该反应。当S (+)-4-苯基-2-喁唑烷酮的 斑点降至3%时，加入300 ml甲苯和150 ml饱和氯化铵溶液来终止反 应。分离各相，然后通过50 ml甲苯萃取水相。通过2xl50ml 10%柠 檬酸溶液，2x150 ml 1M NaOH溶液和最后3x 150 ml水来清洗合并的 甲苯溶液。将有机相在无水Na2S04上干燥，滤出干燥剂，并在真空中 蒸发滤液。在OX:用150 ml异丙醇结晶残余物。在P20s存在下在真空 中干燥产物(Via)。
产率55. 7 g (93%)
溶点100-102 °C-1- (4-氟苯基)-3- [3- (4-氟苯基)-3-氧-丙基]-氮杂环丁烷 -2-酮溶解于9. 6 ml无水二氯曱烷中，然后加入1. 92 ml ( 0. 96 mmol ) W)-邻曱苯基-CBS-氧氪杂硼烷0.5 M-甲苯溶液。将混合物冷却至0 至-5。C的温度，在该温度下，加入1.9 ml 1.0 M硼烷-二甲基的二氯 甲烷溶液6小时。在该温度下将反应混合物搅拌直至依照薄层色谱研 究发现起始酮的斑点消失时。然后加入10ml甲醇，0.5 ml 5%过氧 化氢溶液和10ml2M硫酸。将混合物搅拌0. 5小时后，将各相分开。 用50 ml 2N硫酸清洗有机相，然后用50 ml 5 。/。亚硫酸盐溶液清洗。 用无水硫酸钠干燥溶液，过滤并蒸发。
产率5. 05 g无色油
非对映体过量>98%de (手性HPLC)
力NMR数据(500 MHz， DMSO-《，5 0.17 (s， 3H) ， 0.18 (s， 3H)， 0.93 (s， 9H)， 1. 65-1. 94 (m, 4H) ， 3.07-3.15 (m， 1H)， 4.46-4.54 (m， 1H)， 4.88 (d， / = 2. 3 Hz， 1H)， 5.29 (d， / = 4. 5
Hz， 1H)， 6.83-6.89 (m， 2H)， 7.07-7.17 (m， 4H) ， 7.19-7.25 (m， 2H)， 7. 27-7. 34 (m, 4H) ppm。
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^丙差卜成杀环T處-2-薪a，依泽替米贝J #賴备
将5. 0 g( 9. 6 mmol ) (3R, 4S) -4- [4-(炎7"差-二甲基-硅烷基-氧)-苯基]+ (4-氟苯基)-3- [ (S) -3- (4-氟苯基)-3-羟丙基] -氮杂环丁烷 -2-酮(XI, R4=TBDMS)溶解于35 ml 2-丙醇中，并加入10 ml 2M硫 酸溶液。将溶液在60-70^C加热1-2小时，然后使其冷却。通过加入 去离子水使产物结晶。将结晶产物滤出，用水洗至中性。
产率3. 2g(81%，步骤7和8—起)
力NMR数据(500 MHz， DMS0-A， 25°C) 5 1.65-1.92 (m， 4H)， 3.05-3.13 (m， 1H)， 4.46-4.55 (m， 1H) ， 4.81 (d， /=2. 3Hz， 1H)， 5.29 (d， /=3. 7Hz, 1H)， 6.74-6.80 (m， 2H) ， 7.08-7.17 (m， 4H)， 7.19-7.26 (m， 4H) ， 7.28-7.35 (m， 2H) ， 9.54 (s， 1H) ppm。
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将21.5 g (0.1 mol) (E)-(4-羟基-苯亚甲基)-(4-氟苯基)-胺 (VIIb)溶解于125ml无水四氢呋喃中，将10. 2 g ( 0. 15 mol )咪唑 加入到溶液中，然后将40 ml 18. 8 g ( 0. 125 mol )叔丁基-二曱基-硅烷基-氯化物的四氢呋喃溶液在20-25。C逐滴加入其中。在该温度下 搅拌反应混合物直至通过薄层色谱在反应混合物中检测不到原料。预 期的反应时间为1-2小时。用50ml甲苯稀释反应混合物，然后倒到 100ml水上。用50ml甲苯萃取水相，然后用3 x 50水将合并的有机 相洗至中性。将溶液蒸发，并且从冷正己烷中结晶产物。
产率28g (85%)。
权利要求
1、式I的依泽替米贝的制备方法，包括以下步骤a)将式II的4-(4-氟苯甲酰)-丁酸乙二醇通过未制备的式III的过渡化合物转变成式IV的4-[2-(4-氟-苯基)-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基]-丁酸，b)用式IV的化合物酰化式V的手性化合物来获得式VI的酰化的噁唑烷酮衍生物，其中式V的化合物选自式Va，Vb，Vc或Vd的化合物，并且其中R1，R2和R3表示在Va的情况中R1＝Ph，R2＝R3＝H，在Vb的情况中R1＝R2＝R3＝Ph，在Vc的情况中R1＝甲基，R2＝Ph，R3＝H，和在Vd的情况中R1＝异丙基，R2＝R3＝Ph，并且其中Ph代表苯基c)将式VI的酰化的噁唑烷酮化合物与式VII的受保护的亚胺化合物反应，并且分离式VIII的化合物，其中R4表示硅烷基基团，环化式VIII的化合物来获得通式IX的受保护的氮杂环丁酮衍生物，d)水解式IX的化合物的缩酮基来获得式X的化合物，e)对映选择性地还原通式X的化合物来获得式XI的化合物，其中选择式XIIa，XIIb，XIIc，XIId的手性CBS-氧氮杂硼烷化合物之一作为催化剂，以及f)除去通式XI化合物的硅烷基保护基团来获得式I的终产物依泽替米贝
2.式Villa的化合物的制备方法，<formula>complex formula see original document page 4</formula>包括将式VIIIb的化合物在Ti (IV)化合物存在下异构化 <formula>complex formula see original document page 5</formula>
3. 式III的化合物<formula>complex formula see original document page 5</formula>其中<formula>complex formula see original document page 5</formula>-R表示基团-O-CH厂CH2-0H或-H a)式IV的化合物<formula>complex formula see original document page 5</formula>VI其中R丄，112和R3表示在Va的情况中 R产Ph, R2=R3=H，在Vb的情况中 R严R产R产Ph，在Vc的情况中 R严曱基，R产Ph， R产H，和在Vd的情况中 R产异丙基，R产R产Ph， 并且其中Ph-苯基。
4.式VIII的化合物，<formula>complex formula see original document page 6</formula>VIII其中R1， R2， R3的含义独立地是Va， Vb， Vc或Vd，并且R4是硅烷基保护基团。
5.通式IX的化合物<formula>complex formula see original document page 6</formula>IX其中R4是硅烷基保护基团。
6. 式Xa的化合物<formula>complex formula see original document page 6</formula>Xa
7. 式XIa的化合物<formula>complex formula see original document page 7</formula>
全文摘要
本发明根据以下反应方案提供了一种新的、工业上容易实现的、只包括很少步骤并建立在新的中间体上的经济方法，该方法用于生产1-(4-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮(依泽替米贝)如右式，其中通式II，IV，VI，VIII，IX，X和XI的物质是新的，式III是未分离的中间体，R1，R2和R3由式Va-Vd的化合物来表示，如右式，而R4是硅烷基，例如叔丁基-二甲基-硅烷基，叔丁基-二苯基-硅烷基基团。
文档编号C07F7/02GK101346349SQ200680048575
公开日2009年1月14日 申请日期2006年12月18日 优先权日2005年12月20日
发明者D·凯斯-巴图斯, J·伯迪, J·埃勒斯, K·乌齐克斯, K·斯佐克, K·特梅斯瓦里, T·加提 申请人:吉瑞工厂