不对称还原方法

专利名称：不对称还原方法
技术领域：
本发明涉及作为糖尿病治疗药物有用的(2S)-2-苄基-3-(顺式全 氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸((2S)-2-benzyl-3-(cis-hexahydro-2-isoindolinyl carbonyl)propionic acid)或其盐的新的制造方法。更详细地说，本发明涉 及一种不对称还原2-亚苄基(benzylidene)-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基) 丙酸，制造(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸或其盐的制造 方法。
背景技术：
(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸(以下，有时称 为"米格列奈(mitiglinide)")或其盐，因其作为胰岛素释放因子起作 用，具有极强的降低血糖的作用(参照专利文献1)。特别是使用其钙盐 二水合物的制剂米格列奈钙水合物(产品名称夕W77只卜(Glufast)(注 册商标))，作为II型糖尿病的餐后血糖变化的改善药物获得了很高的 评价。对于米格列奈及其盐的制造方法，虽然已经提出了几种方案 (参照专利文献2和3)，但无论哪种方法在反应收率和光学纯度方面都 不够满意，为了进一步高效地制造医药级的米格列奈及其盐，需要进一 步的改进。此外，对米格列奈及其盐进行提纯遇到困难的情况很多，有 必要在制备阶段以足够的转化率制备收率高且光学纯度高的米格列奈。 作为光学活性的苄基琥珀酸的制备方法，使用钌等过渡金属的手性二膦 配合物作为不对称氢化的催化剂，通过催化还原亚苄基琥珀酸的制备方 法已被公知(参照专利文献4)，但在光学纯度方面并不能令人满意。为 了提高光学纯度，需要在催化还原结束后进一步增加提纯操作。
最近，报道了一种制备米格列奈的方法，所述方法使用不对称配体 为(2S,4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷(以 下，有时称为"BPPM")的铑配合物对2-亚苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉 -2-羰基)丙酸(参照专利文献5)的碳-碳双键部分进行不对称还原(参照 专利文献6)。但是，本发明人等对该方法进行重复试验时发现，由于该 方法在通常的催化剂用量下反应速度非常慢，所以需要很长时间才能使 反应结束，并且因为使得反应进行所需的基质与不对称催化剂的摩尔比 (以下记载为"S/C")低，必须大量使用昂贵的贵金属催化剂，该方法 作为工业制备方法不能令人满意。
作为不对称还原使用的铑配合物的不对称配体，吡咯垸4位的膦部
分为二环己基膦也已公知(参照专利文献7和8)，并且也已公知在吡咯 院的氮原子处的取代基不仅为BPPM中的叔丁氧羰基等的氨基甲酸酯 型，还可为叔丁基氨基羰基等的脲型(参照专利文献7 9)。
此外，因为米格列奈的熔点低，不易通过重结晶等进行提纯，所以 希望开发可以在制备过程中以尽可能的高纯度制备光学纯度优异的苄基 琥珀酸衍生物的方法。
专利文献1:特开平4-356459号公报 专利文献2:特开平6-340622号公报 专利文献3:特开平6-340623号公报 专利文献4:特开平5-170718号公报 专利文献5:特开平4-330055号公报 专利文献6:特表2002-507222号公报 专利文献7:特许第2544926号公报 专利文献8:特许第2617329号公报 专利文献9:特许第2816555号公报

发明内容
本发明把提供一种在工业上制备高光学纯度的米格列奈的方 法作为课题。本发明人等经过对米格列奈的工业制备方法进行各种研究， 结果发现通过使用(2S，4S)-N-苯基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦 基甲基吡咯烷(以下，有时称为"PCPPM")等分类为脲型吡咯烷二膦 化合物的不对称配体代替记载在专利文献6中的作为不对称配体的分类为氨基甲酸酯型吡咯烷二膦化合物的BPPM制备铑配合物，将该铑配合
物用于2-亚苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸的碳-碳双键部分的
还原，即使在高的基质浓度下，在极短时间内，且使用极少量的催化剂， 也能以极高的效率进行不对称还原反应，在工业上得到高光学纯度的米 格列奈。
艮P:本发明涉及一种制备(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)
丙酸的方法，其特征在于在由吡咯烷二膦化合物和铑化合物制备的不 对称催化剂的存在下，催化还原2-亚苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基) 丙酸。此外，本发明还涉及一种制备(25>2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸的盐和/或水合物的方法，将使用所述的本发明的方法制备的 (2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸和氢氧化钙等碱性物质进 行反应来制备所述的盐和/或水合物。
更详细而言，本发明是以下的(1) (10)的发明。—种在由通式(I)表示的吡咯烷二膦化合物和铑化合物制备 的不对称催化剂的存在下，催化还原2-亚苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸，制备所述的(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸的 方法，<formula>complex formula see original document page 6</formula>(式中，W表示可具有取代基的碳数为1 10的直链或支链 的垸基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的芳烷基或可具有取代
基的芳基。je和RS分别独立地表示可具有取代基的芳基。吡咯烷环上的
*标记表示该位置的碳原子为S构型。)。
(2)根据上述(1)所述的方法，在通式(I)中，W是可具有取代 基的碳数为1 10的直链或支链的垸基；可具有取代基的碳数为3 7的 低级环垸基；可具有取代基的碳数为7 25的单环、多环或稠环的芳垸 基；或可具有取代基的碳数为6 20的单环、多环或稠环的芳基；R"和 RS分别独立地表示可具有取代基的碳数为6 20的单环、多环或稠环的 芳基。
(3) 根据上述的(1)或(2)所述的方法，用通式(I)表示的吡 咯垸二膦化合物的Ri是碳数为1 10的直链或支链的垸基、可具有取代 基为链烯基的苯垸基或可具有取代基为卤素原子的苯基。
(4) 根据上述的(1)至(3)任一项所述的方法，用通式(I)表 示的吡咯烷二膦化合物的^和R 分别独立地为可具有取代基是碳数为 1 10的垸基或烷氧基的苯基。
(5) 根据上述的(1)至(4)任一项所述的方法，用通式(I)表 示的吡咯烷二膦化合物的R1、 R2、 W中的烷基、环垸基、芳垸基或芳基 的取代基是从碳数为1 10的直链或支链的低级烷基、碳数为2 10的 低级链烯基、碳数为1 10的直链或支链的低级垸氧基、卤素原子以及 碳数为1 10的直链或支链的低级垸氧基与羰基结合的低级垸氧羰基构 成的组中选择的一种或两种以上的基团。
(6) 根据上述的(5)所述的方法，通式(I)中烷基的取代基是从 卤素原子、烷氧基以及烷氧羰基中选择的一种或两种以上的基团。
(7) 根据上述的(1)至(6)任一项所述的方法，用通式(I)表 示的吡咯垸二膦化合物选自(28,48)-^苯基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷、(2S,4S)-N-3,4-二氯苯基氨基羰基-4-二苯基膦基 -2-二苯基膦基甲基吡咯烷、(23,43)-^叔丁基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷、(2S，4S)-N-甲基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯 基膦基甲基吡咯垸、(2S,4S)-N-lS-苯基乙基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二 苯基膦基甲基吡咯烷、(23，45)-1^111-苯基乙基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷以及(2S，4S)-N-l-(3-异丙烯基苯基)-l-甲基乙基氨 基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷构成的组。
(8) 根据上述的(1)至(7)任一项所述的方法，所述铑化合物是 具有以乙烯、1，5-环辛二烯或2，5-降冰片二烯为配体的铑配合物。 200680049233.4
说明书第5/13页
(9) 一种通过使上述的(1)至(8)任一项所述的方法制备的(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异喷哚啉-2-羰基)丙酸和碱性物质反应，制备(2S)-2-节 基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸的盐的方法。
(10) 根据上述的(9)所述的方法，(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲 哚啉-2-羰基)丙酸的盐是钙盐。在本说明书中，垸基表示碳数为1 10、优选碳数为4 10的 直链或支链的低级垸基。作为本发明的烷基的具体例子，例如可以举出 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异 戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
在本说明书中，环垸基表示碳数为3 7、优选碳数为5 7的低级 环烷基。本发明的环烷基的具体例子，例如可以举出环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基等。
在本说明书中，芳基表示碳数为6 20、优选碳数为6 12的单环、 多环或稠环的芳基。更详细地说，可以举出碳数为6 20、优选碳数为6 12的单环、多环或稠环的碳芳香环基。作为本发明的芳基的具体例子， 例如可以举出苯基、萘基等。
在本说明书中，芳烷基表示碳数为7 25、优选碳数为7 13的单 环、多环或稠环的芳烷基。作为本发明的芳烷基优选为苯烷基，作为苯 烷基的具体例子，例如可以举出苯甲基、l-苯乙基、2-苯乙基、a,oc-
二甲基苯甲基等。
在本说明书中，烷氧基表示在碳数为1 10、优选碳数为1 7的直 链或支链的烷基上结合了氧原子的低级烷氧基。作为本发明的烷氧基的 具体例子，例如可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
在本说明书中，卤素原子表示从氟原子、氯原子、溴原子、碘原子 构成的组中选择的原子。作为本发明优选的囟素原子，例如可以举出， 氯原子、溴原子等。
在本说明书中，链烯基表示碳数为2 10、优选碳数为2 6的低级 链烯基。作为本发明的链烯基的具体例子，例如可以举出，乙烯基、正 丙烯基、异丙烯基等。
8在本说明书中，垸氧羰基表示在碳数为1 10、优选碳数为1 7的
直链或支链的低级垸基与氧羰基(oxycarbonyl)结合的低级烷氧羰基。 作为本发明的垸氧羰基的具体例子，可以举出甲氧羰基、乙氧羰基、
叔丁氧羰基等。在本发明中使用的脲型吡咯垸二膦化合物是用下述通式(I) 表示的(2S,4S)-N-取代氨基羰基-4-二芳基膦基-2-二芳基膦基甲基吡咯 烷，<formula>complex formula see original document page 9</formula>
(式中，W表示可具有取代基的碳数为1 10的直链或支链 的烷基、可具有取代基的环垸基、可具有取代基的芳垸基或可具有取代 基的芳基。^和RS分别独立地表示可具有取代基的芳基。吡咯烷环上的 *标记表示该位置的碳原子为S构型)。
通式(I)中的垸基、环垸基、芳垸基、芳基，根据需要可具有取代 基，作为这样的取代基可以举出从上述的垸基、链烯基、烷氧基、卤素 原子以及院氧羰基构成的组中选择的一种或两种以上的基团。更详细地 说，作为垸基可具有的取代基，例如可以举出卤素原子、垸氧基以及 垸氧羰基等。
作为环烷基、芳基或芳垸基可具有的取代基，例如可以举出卤素
原子、烷基、链烯基、烷氧基以及烷氧羰基等。
作为通式(I)中优选的R1，可以举出低级垸基、可具有取代基为链 烯基的苯垸基或可具有取代基为卤素原子的苯基等。作为具有取代基为
链烯基的苯烷基，例如可以举出l-(3-异丙烯基苯基)-l-甲基乙基等。此 外，作为具有取代基为卤素原子的苯基，例如可以举出3，4-二氯苯基等。
此外，通式(I)中的优选的f或R3，可以举出可具有取代基为烷
基或烷氧基的苯基，作为更优选的基团可以举出苯基。作为优选的脲型吡咯垸二膦化合物，例如可以举出
(2S，4S)-N-苯基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷
(PCPPM);
(2S,4S)-N-3，4-二氯苯基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基 吡咯烷(以下，称为"DCPCPPM");
(2S，4S)-N-叔丁基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷 (以下，称为"BCPPM");
(2S,4S)-N-甲基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷 (以下，称为"MCPPM");
(2S,4S)-N-(lS)-l-苯基乙基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲 基吡咯烷(以下，称为"SSS-C*PPM");
(2S,4S)-N-(lR)-l-苯基乙基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲 基吡咯烷(以下，称为"SSR-C*PPM");
(2S，4S)-N-l-(3-异丙烯基苯基)-l-甲基乙基氨基羰基-4-二苯基膦基 -2-二苯基膦基甲基吡咯烷(以下，称为"DMPCPPM")等。
作为本发明方法中的原料化合物的2-亚苄基-3-(顺式全氢异H引哚啉 -2-羰基)丙酸，可以用专利文献6中记载的方法来制备，但不限于这些方 法。在本发明的方法中使用的不对称催化剂是由用上述通式(I) 表示的光学活性的吡咯烷二膦化合物和铑化合物制备的催化剂，优选由 铑配合物制备的催化剂，优选把用通式(I)表示的光学活性的吡咯烷二 膦化合物作为配体的铑配位化合物。按照专利文献8 9的任一篇文献所 记载的方法，例如由用通式(I)表示的脲型吡咯烷二膦化合物和铑化合 物、优选一价的铑配合物，可以容易地制备这样的铑配位化合物。
对在本发明的催化剂制备中所使用的铑化合物、优选的铑配合物并
没有特别的限定。作为铑配合物，例如优选具有以乙烯、1,5-环辛二烯或 2,5-降冰片二烯为配体的铑配合物。作为这样的铑配合物，例如可以举出 二(乙烯)铑-氯配合物、(乙酰丙酮)(Ti-l,5-环辛二烯)铑配合物、(乙酰丙酮) 二羰基铑配合物、铑-l，5-环辛二烯-氯配合物、铑-l,5-环辛二烯-四氟硼酸 配合物、铑-2，5-降冰片二烯-氯配合物、铑-2,5-降冰片二烯-四氟硼酸配合 物、铑-l，5-环辛二烯-三氟甲磺酸配合物、铑-l，5-环辛二烯-六氟磷酸配合 物等。此外，铑配合物也可以担载于硅胶或氧化铝等不溶性的固体表面
上，例如可以举出CATAXA/铑-l,5-环辛二烯配合物等。
通过将吡咯烷二膦化合物和铑化合物、优选铑配合物在溶剂中混合， 可以制备不对称催化剂。此外，也可以把它们混合到反应溶剂中在反应 体系中直接制备。
铑化合物与吡咯垸二膦化合物的比例为相对于1摩尔铑原子为
0.5 10摩尔；优选相对于l摩尔铑原子为1 5摩尔。
不对称反应中的铑金属的量，相对于l摩尔的原料2-亚苄基-3-(J顿式 全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸，使用铑金属为1/2000 1/100000摩尔，优选 为1/5000 1/30000摩尔，更优选为1/10000 1/20000摩尔。如果表示为 基质与不对称催化剂的摩尔比(s/C) ， S/C为2000 100000，优选为 5000 30000，更优选为10000 20000。
可以把催化剂固定化后实施本发明的方法。通过成为固定化催化剂， 不仅使催化剂的分离变得容易，还可以在不对称还原反应中重复使用。 用于固定化催化剂的不对称催化剂，优选为担载于硅胶或氧化铝等担体 上的固定床的催化剂。作为用于制备这样的催化剂的优选的铑配合物， 可以举出CATAXA/铑-l,5-环辛二烯配合物等。此外，固定化催化剂的基 质与不对称催化剂的摩尔比(S/C)，优选为均相催化剂体系时的值的 1/2 1/10左右，例如，200 10000，优选500 5000左右，但不限于这 些。作为用于本发明的不对称还原反应的溶剂，可以举出甲醇、 乙醇、异丙醇等醇类；甲苯、四氢呋喃、丙酮、甲基异丁基酮、氯仿等
有机溶剂与醇类的混合溶剂；或水与醇类的混合溶剂等。
此外，不对称还原反应的氢气压力一般为0.1 15MPa，优选为0.1 2MPa，更优选为0.2 1MPa。反应温度可以举出0 150°C，优选10 IO(TC，更优选10 5(TC左右。
由用上述通式(I)表示的吡咯烷二膦化合物和铑化合物制备的本发 明的不对称催化剂，对作为本发明原料化合物的2-亚苄基-3-(顺式全氢异
吲哚啉-2-羰基)丙酸的催化活性极强，如后面描述的实施例所记载的那
样，即使S/C在10000以上，反应也充分地进行，作为反应时间，用约4 小时的极短的时间，原料的转化率可以达到97%以上， 一般可以达到约 100%的转化率。可以认为这是因为本发明的不对称催化剂与作为本发明 原料化合物的2-亚苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸有优异的基质 特异性。因此，使用本发明的不对称催化剂的2-亚苄基-3-(顺式全氢异口引 哚啉-2-羰基)丙酸的不对称还原反应，与一般的不对称还原反应相比可以 在极短时间内完成反应。本发明的方法的反应时间为0.5 100小时、 0.5 10小时、优选2 20小时、更优选2 10小时就足够的情况很多。
根据本发明的方法，可以在极短的反应时间内达到大体上100%的转 化率，可以高纯度、高收率制备目的物质。本发明的(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸的盐 的制备方法，可以用通常的制盐反应进行。即可以将氢氧化钙等碱性 物质添加到用上述不对称还原制备的游离的酸中，通过搅拌混合进行反 应。作为溶剂可以使用水、含水醇等。
该方法虽然可以把用上述不对称还原反应制备的游离的酸分离后进 行，但因如上所述的在本发明的不对称还原反应方法中可以制备高纯度 的目的物，因此可以不分离目的物，根据需要将不对称还原反应完成后 的反应混合物用水或醇稀释后，向反应混合物直接添加碱性物质来进行。
用本发明的方法制备的盐可以是包含结晶水的水合物。根据本发明的不对称还原方法，可以高的光学纯度、短时间 以及少量的催化剂由2-亚苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸制备米 格列奈。
具体实施例方式以下用实施例具体说明本发明，但本发明不受这些实施例的 任何限定。
此外，按照专利文献6中记载的方法制备了 2-亚苄基-3-(顺式全氢异 吲哚啉-2-羰基)丙酸。
实施例1
(1) S/C为10000的制备例
将2-亚苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸15g和甲醇59ml放 入高压釜，加入用PCPPM3.02mg、铑-l，5-环辛二烯-氯配合物1.18mg、 甲醇lml制备的催化剂(S/C=10000)，以0.5MPa的氢气压力，在室温 下反应了 4小时。用高效液相色谱没有检测出2-亚苄基-3-(顺式全氢异口引 哚啉-2-羰基)丙酸，并且得到的米格列奈的光学纯度是95.1% e.e.。 (2) S/C为20000的制备例
用S/C为20000、 16小时的反应时间进行了上述(1)的方法。其结 果是，用高效液相色谱测得原料的残留率是1.27%，生成物的光学纯度 是95.2%e.e.。
实施例2 (1) S/C为10000的制备例
除了用DCPCPPM 3.38mg (S/C= 10000)代替实施例1中的PCPPM 3.02mg外，进行了与实施例1相同的反应。反应后，用高效液相色谱测 得2-亚苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸的残留率是0.44%，得到 的米格列奈的光学纯度是94.6%e.e.。 (2) S/C为20000的制备例
用S/C为20000、 16小时的反应时间进行了上述(1)的方法。其结 果是，用高效液相色谱没能检测到原料，生成物的光学纯度是94.4。/。e.e.。
实施例3除了用BCPPM2.91mg代替实施例1中的PCPPM 3.02mg夕卜，
进行了与实施例l相同的反应。反应后，没有检测到2-亚节基-3-(顺式全 氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸，得到的米格列奈的光学纯度是96.6%e.e.。
实施例4除了用SSR-C*PPM 3.16mg代替实施例1中的PCPPM 3.02mg夕卜，进行了与实施例l相同的反应。反应后，2-亚节基-3-(顺式全 氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸的残留率是0.55%，得到的米格列奈的光学纯度 是96.3%e.e.。
实施例5 (1) S/C为10000的制备例
除了用DMPCPPM 3.44mg (S/C= 10000)代替实施例1中的PCPPM 3.02mg外，进行了与实施例1相同的反应。反应后，用高效液相色谱测 得2-亚节基-3-(顺式全氢异喷哚啉-2-羰基)丙酸的残留率是0.02%，得到 的米格列奈的光学纯度是96.4%e.e.。 (2) S/C为20000的制备例
用S/C为20000、 16小时的反应时间进行了上述(1)的方法。其结 果是，用高效液相色谱没能检测到原料，生成物的光学纯度是96.4。/。e.e.。
实施例6除了用铑-2，5-降冰片二烯-氯配合物1.10mg (S/C=10000)代 替实施例1中的铑-l，5-环辛二烯-氯配合物1.18mg夕卜，进行了与实施例1 相同的反应。反应后，没有检测到2-亚苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰 基)丙酸，得到的米格列奈的光学纯度是95.5%e.e.。
实施例7除了用铑-2,5-降冰片二烯-四氟硼酸配合物1.79mg (S/C=10000)代替实施例1中的铑-l，5-环辛二烯-氯配合物1.18mg夕卜， 进行了与实施例l相同的反应。反应后，2-亚苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉 -2-羰基)丙酸的残留率是0.12%，得到的米格列奈的光学纯度是 96.0%e.e.。
实施例8除了用铑-1,5-环辛二烯-三氟甲磺酸配合物2.24mg (S/C=10000)代替实施例1中的铑-l,5-环辛二烯-氯配合物1.18mg夕卜， 进行了与实施例l相同的反应。反应后，没有检测到2-亚苄基-3-(顺式全 氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸，得到的米格列奈的光学纯度是95.9%e.e.。
实施例9除了用铑-1,5-环辛二烯-四氟硼酸配合物水合物1.94mg (S/C=10000)代替实施例1中的铑-l,5-环辛二烯-氯配合物1.18mg夕卜， 进行了与实施例1相同的反应。反应后，2-亚苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉 -2-羰基)丙酸的残留率是2.21%，得到的米格列奈的光学纯度是
95.9%e.e.。
实施例10除了用PCPPM 10.04mg代替实施例1中的PCPPM 3.02mg、 用作为固定化铑的CATAXA/铑-l，5-环辛二烯配合物328mg (S/C=3000) 代替实施例1中的铑-l,5-环辛二烯-氯配合物1.18mg夕卜，进行了与实施 例1相同的反应。反应后，没有检测到2-亚苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸，得到的米格列奈的光学纯度是95.5%e.e.。
r00311比较例1
除了用(2S,4S)-N-苯氧羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯垸 (PPPM) 3.02mg代替实施例1中的PCPPM 3.02mg夕卜，进行了与实施 例1相同的反应。反应后，2-亚苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸 的残留率是9.74%，得到的米格列奈的光学纯度是94.5%e.e.。
「00321比较例2
除了用BPPM2.92mg代替实施例1中的PCPPM 3.02mg夕卜，进行了 与实施例1相同的反应。反应后，2-亚苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基) 丙酸的残留率是10.85%，得到的米格列奈的光学纯度是96.1。/。e.e.。
如上所述，作为不对称配体的脲型吡咯烷二膦化合物比氨基甲酸酯 型吡咯烷二膦化合物在光学纯度、反应速度、S/C的任一方面都优异。因 此，本发明的制备方法是使高光学纯度、反应时间縮短、催化剂量的降 低成为可能的、在工业上极优异的制备方法。
实施例11将2-亚节基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸15g和甲醇 59ml放入高压釜，加入用PCPPM7.5mg、铑-l,5-环辛二烯-氯配合物2.9mg 制备的催化剂，用0.5MPa的氢气压力，在室温下反应。4小时后取出反 应液，加入甲醇60ml和氢氧化钙1.7g搅拌30分钟后，加入水120ml。 搅拌2小时后，把结晶过滤，用水洗净后，干燥得到米格列奈钙盐二水 合物。
工业实用性本发明的方法提供一种作为糖尿病治疗药物有用的、以式(I) 表示的(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸或其盐的高效且高 纯度的新的制备方法，在制药领域极其有用，在工业上具有利用的可能 性。
权利要求
1.一种在由通式(I)表示的吡咯烷二膦化合物和铑化合物制备的不对称催化剂的存在下，催化还原2-亚苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸，制备所述的(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸的方法，[化学式3]式中，R1表示可具有取代基的碳数为1～10的直链或支链的烷基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的芳烷基或可具有取代基的芳基；R2和R3分别独立地表示可具有取代基的芳基；吡咯烷环上的＊标记表示该位置的碳原子为S构型。
2. 根据权利要求1所述的方法，用通式(I)表示的吡咯烷二膦化合 物的W是碳数为1 10的直链或支链的烷基、可具有取代基为链烯基的 苯烷基或可具有取代基为卤素原子的苯基。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，用通式(I)表示的吡咯垸二膦 化合物的W和RS分别独立地为可具有取代基是碳数为1 10的烷基或 烷氧基的苯基。
4. 根据权利要求1至3任一项所述的方法，用通式(I)表示的吡咯 垸二膦化合物选自(2S,4S)-N-苯基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦 基甲基吡咯烷、(2S，4S)-N-3,4-二氯苯基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基 膦基甲基吡咯垸、(2S，4S)-N-叔丁基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦 基甲基吡咯垸、(2S，4S)-N-甲基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲 基吡咯烷、(2S,4S)-N-lS-苯基乙基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基 甲基吡咯垸、(2S,4S)-N-lR-苯基乙基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯垸以及(2S，4S)-N-l-(3-异丙烯基苯基)-l-甲基乙基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷构成的组。
5. 根据权利要求1至4任一项所述的方法，所述的铑化合物是具有 以乙烯、1,5-环辛二烯或2,5-降冰片二烯为配体的铑配合物。
6. —种通过使权利要求1至5任一项所述的方法制备的(2S)-2-苄基 -3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸和碱性物质反应，制备(2S)-2-苄基 -3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸的盐的方法。
7. 根据权利要求6所述的方法，所述的(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异 口引哚啉-2-羰基)丙酸的盐是钙盐。
全文摘要
本发明提供一种作为糖尿病治疗药有用的(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸的新的制造方法。本发明涉及一种(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸的制造方法，其特征在于在由用通式(I)表示的吡咯烷二膦化合物(I)和铑化合物制备的不对称催化剂的存在下，使2-亚苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸进行催化还原反应，制造所述的(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚啉-2-羰基)丙酸，(式中，R¹分别表示可具有取代基的碳数为1～10的直链或支链的烷基、环烷基、芳烷基或芳基。R²和R³独立地表示可具有取代基的芳基。吡咯烷环上的*标记表示该位置的碳原子为S构型)。
文档编号C07B53/00GK101346352SQ20068004923
公开日2009年1月14日 申请日期2006年12月26日 优先权日2005年12月27日
发明者山本浩之, 松本义则, 竹内祐希 申请人:橘生药品工业株式会社