作为cetp抑制剂的1,3-唑烷-2-酮衍生物的制作方法

专利名称：作为cetp抑制剂的1,3-唑烷-2-酮衍生物的制作方法
专利说明作为CETP抑制剂的1，3-唑烷-2-酮衍生物 发明领域 本发明涉及抑制胆固醇酯转运蛋白(CETP)并因此可用于提高HDL-胆固醇、降低LDL-胆固醇并用于治疗和预防动脉粥样硬化的一类化合物。

背景技术：
动脉粥样硬化及其临床后果、冠心病(CHD)、中风和周围血管疾病对工业化国家的健康护理体系造成相当巨大的负担。仅在美国，约有一千三百万患者被诊断患有CHD，每年死于CHD的患者超过50万。另外，预计这项花费在未来四分之一世纪仍会而随着肥胖症和糖尿病流行性的持续增长而增加。
很久以来，已经认识到，在哺乳动物中，循环脂蛋白分布的变化与动脉粥样硬化和CHD的危险有关。HMG-CoA还原酶抑制剂，尤其是他汀类药物，在减少冠状动脉事件方面的临床成功是基于减少循环低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，LDL-C的水平直接关系到增加的动脉粥样硬化危险。最近，流行病学研究显示，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平和动脉粥样硬化逆相关(inverse correlation)，得出的结论是低血清HDL-C水平与增加的CHD危险有关。
脂蛋白水平的代谢控制是牵涉多种因素的复杂的和动态的过程。人体内的一个重要的代谢控制是胆固醇酯转运蛋白(CETP)，一种血浆糖蛋白，其催化胆固醇酯从HDL向含apoB的脂蛋白(尤其是VLDL)的转移(参见Hesler，C.B.等人，(1987)Purification and characterizationof human plasma cholesteryl ester transfer protein.，J.Biol.Chem.262(5)，2275-2282))。在生理条件下，净反应是一种异源交换(heteroexchange)，其中CETP将甘油三酯从apoB脂蛋白中带向HDL并将胆固醇酯从HDL转运到apoB脂蛋白中。
在人体内中，CETP在反向胆固醇运输中起作用，通过该过程，胆固醇从外周组织返回肝脏。有趣的是，许多动物没有CETP，包括具有高HDL水平和已知对冠心病有抵抗力的动物，例如啮齿类动物(参见Guyard-Dangremont，V.等人，(1998)Phospholipid and cholesteryl estertransfer activities in plasma from 14 vertebrate species.Relation toatherogenesis susceptibility，Comp.Biochem.Physiol.B Biochem.Mol.Biol.120(3)，517-525)。已经进行了涉及CETP活性的自然变异对冠心病危险的影响的许多流行病学研究，包括对少数已知的人无效突变的研究(参见Hirano，K.-I.，Yamashita，S.和Matsuzawa，Y.，(2000)Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein，Curr.Opin.Lipidol.11(6)，589-596)。这些研究清楚表明血浆HDL-C浓度与CETP活性之间的逆相关(参见Inazu，A.等人，(2000)Cholesteryl estertransfer protein and atherosclerosis，Curr.Opin.Lipidol.11(4)，389-396)，得到的假说是对CETP脂质转移活性的药理学抑制可能通过提高HDL-C水平同时降低LDL水平而对人类有益。
尽管有了以他汀类药物如辛伐他汀(

)为代表的重大治疗学进步，但他汀类药物在动脉粥样硬化和随后发生的动脉粥样硬化疾病事件的治疗和预防中只实现了大约三分之一的危险降低。目前，仅有很少药理学治疗法可有利地升高HDL-C的循环水平。某些他汀类药物和一些贝特类药物提供HDL-C的适度增加。在临床上有据可查的提供用于提高HDL-C的最有效治疗的烟酸部分由于如潮红之类的副作用而存在患者依从性的问题。安全和有效地提高HDL胆固醇水平的药剂可以通过提供一种经由与现有疗法相互补充的机制显著改善循环脂质分布的药理学治疗手段来解决意义重大但迄今尚未满足的医疗需要。
几个制药公司正在研究或正在临床试验抑制CETP的新型化合物。目前没有CETP抑制剂上市。Pfizer的CETP抑制剂托彻普(torcetrapib)的临床试验最近由于在疗效研究中使用该药物的患者的增加的死亡率而被终止。需要新的化合物以便可以发现一种或多种安全有效的药用化合物。本文所用的新型化合物是非常强力的CETP抑制剂。
发明概述 具有式I的化合物，包括该化合物的可药用盐，是具有下述效用的CETP抑制剂，其中
Y选自-C(＝O)-和-(CRR1)-； X选自-O-、-NH-、-N(C1-C5烷基)-和-(CRR6)-； Z选自-C(＝O)-、-S(O)2-和-C(＝N-R9)-、其中R9选自H、-CN和任选被1-11个卤素取代的C1-C5烷基； 每个R独立地选自H、-C1-C5烷基和卤素，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代； B选自A1和A2，其中A1具有下列结构
R1和R6各自选自H、-C1-C5烷基、卤素和-(C(R)2)nA2，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代； R2选自H、-C1-C5烷基、卤素、A1和-(C(R)2)nA2，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代； 其中B和R2之一为A1；且B、R1、R2和R6之一为A2或-(C(R)2)nA2；使得式I的化合物包括一个基团A1和一个基团A2； A3选自 (a)选自苯基和萘基的芳环； (b)稠合到任选包含1-2个双键的5-7元非芳族环烷基环上的苯环； (c)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环，其中A3和与A3相连的苯环的连接点为碳原子；和 (d)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和-S(O)x-的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环，其中A3和与A3相连的苯环的连接点为碳原子； 其中A3被一个基团A4取代，且任选被1-4个基团Ra取代； A2选自 (a)选自苯基和萘基的芳环； (b)稠合到任选包含1-2个双键的5-7元非芳族环烷基环上的苯环； (c)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环； (d)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环；和 (e)任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基环； 其中A2任选被1-5个独立地选自Ra的取代基取代； A4选自 (a)选自苯基和萘基的芳环； (b)稠合到任选包含1-2个双键的5-7元非芳族环烷基环上的苯环； (c)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环；和 (d)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和-S(O)x-的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环； 其中当A4是(a)选自苯基和萘基的芳环；(b)稠合到任选包含1-2个双键的5-7元非芳族环烷基环上的苯环；(c)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环，其中该杂环与A3的连接点是A4的N原子；或(d)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和-S(O)x-的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环时；则A4任选被1-5个基团Ra取代； 且当A4是具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环且其中该杂环与A3的连接点是A4的碳原子时，则A4被一个基团Re取代并任选还被1-4个独立地选自Ra的基团取代； 各个Ra独立地选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6链烯基、-OC2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-OH、-NR3R4、-C(＝O)NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基、-NR3C(＝O)NR3R4、-S(O)xC1-C6烷基、-S(O)yNR3R4、-NR3S(O)yNR3R4、卤素、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，所述杂环任选还包含羰基并任选还包含1-3个双键，其中所述杂环和与Ra相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代； 其中，对于其中Ra选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6链烯基、-OC2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基的化合物来说，Ra任选被1-15个卤素取代，并任选被1-3个独立地选自下列基团的取代基取代(a)-OH、(b)-CN、(c)-NR3R4、(d)任选具有1-3个双键并任选被1-15个卤素取代的-C3-C8环烷基、(e)任选被1-9个卤素取代并任选被1-2个独立地选自-OC1-C2烷基和苯基的取代基取代的-OC1-C4烷基、(f)任选具有1-3个双键并任选被1-15个卤素取代的-OC3-C8环烷基、(g)-CO2H、(h)-C(＝O)CH3、(i)任选被1-9个卤素取代的-CO2C1-C4烷基，和(j)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基； 各个Re独立地选自-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC2-C6链烯基、-OC2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-OH、-NR3R4、-C(＝O)NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基、-NR3C(＝O)NR3R4、-S(O)xC1-C6烷基、-S(O)yNR3R4、-NR3S(O)yNR3R4、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，所述杂环任选还包含羰基并任选还包含1-3个双键，其中所述杂环和与Re相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代； 其中，对于其中Re选自-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC2-C6链烯基、-OC2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基的化合物来说，Re任选被1-15个卤素取代并任选被1-3个独立地选自下列基团的取代基取代(a)-OH、(b)-CN、(c)-NR3R4、(d)任选具有1-3个双键并且任选被1-15个卤素取代的-C3-C8环烷基、(e)任选被1-9个卤素取代并任选还被1-2个独立地选自-OC1-C2烷基和苯基的取代基取代的-OC1-C4烷基、(f)任选具有1-3个双键并任选被1-15个卤素取代的-OC3-C8环烷基、(g)-CO2H、(h)-C(＝O)CH3、(i)任选被1-9个卤素取代的-CO2C1-C4烷基和(j)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基； n为0或1； p为0-4的整数； x为0、1或2； y为1或2； R3和R4各自独立地选自H、-C1-C5烷基、-C(＝O)C1-C5烷基和-S(O)yC1-C5烷基，其中-C1-C5烷基在所有情况下任选被1-11个卤素取代；且 R5选自H、-OH、C1-C5烷基、和卤素，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代。
除非另行指明，否则在式I的化合物和在下述化合物中，烷基、链烯基和炔基是直链或支链的。
发明详述 在本发明的实施方案中，所述化合物具有式Ia、Ib或Id的通式，包括可药用盐。

在本发明的实施方案中，这些结构中的基团彼此独立地为如下 Y为-(CRR1)-。
R和R6各自独立地选自H和-C1-C5烷基，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代。
R1选自H、-C1-C5烷基和-(C(R)2)nA2，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代。
其中B和R2之一为A1；且B、R1和R2之一为A2或-(C(R)2)nA2；使得式I的化合物包括一个基团A1和一个基团A2。
A3选自 (a)选自苯基和萘基的芳环； (b)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环，其中A3和与A3相连的苯环的连接点为碳原子；和 (c)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和-S(O)x-的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环，其中A3和与A3相连的苯环的连接点为碳原子； 其中A3被一个基团A4取代，且任选被1-4个基团Ra取代。
A2选自 (a)选自苯基和萘基的芳环； (b)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环； (c)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环；和 (d)任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基环； 其中A2任选被1-5个独立地选自Ra的取代基取代。
各个Ra独立地选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-OH、-NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基、-S(O)xC1-C6烷基、卤素、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，所述杂环任选还包含羰基并任选还包含1-3个双键，其中所述杂环和与Ra相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代； 其中，对于其中Ra选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基的化合物来说，Ra任选被1-15个卤素取代，并任选被一个选自下列基团的取代基取代(a)-OH、(b)-NR3R4、(c)任选被1-9个卤素取代并任选被1-2个独立地选自-OC1-C2烷基和苯基的取代基取代的-OC1-C4烷基，和(d)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基。
各个Re独立地选自-C2-C6链烯基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-OH、-NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基、-S(O)xC1-C6烷基、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，所述杂环任选还包含羰基并任选还包含1-3个双键，其中所述杂环和与Re相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代； 其中，对于其中Re选自-C2-C6链烯基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基的化合物来说，Re任选被1-15个卤素取代并任选被一个选自下列基团的取代基取代(a)-OH、(b)-NR3R4、(c)任选被1-9个卤素取代并任选被1-2个独立地选自-OC1-C2烷基和苯基的取代基取代的-OC1-C4烷基，和(d)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基。
p为0-2的整数； R3和R4各自独立地选自H和-C1-C5烷基，其中-C1-C5烷基在所有情况下任选被1-11个卤素取代。
R5选自H、-OH和-C1-C5烷基，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代。
Z选自-C(＝O)-、-S(O)2和-C(＝N-R9)-，其中R9选自H、-CN和CH3。
各个R独立地选自H和C1-C2烷基。
R6选自H和-C1-C3烷基，其中-C1-C3烷基任选被1-5个卤素取代。
R1选自H、-C1-C3烷基和-(C(R)2)nA2，其中-C1-C3烷基任选被1-5个卤素取代。
R2选自H、-C1-C3烷基、A1和-(C(R)2)nA2，其中-C1-C3烷基任选被1-5个卤素取代，其中B和R2之一为A1；且B、R1和R2之一为A2或-(C(R)2)nA2；使得式I的化合物包括一个基团A1和一个基团A2。
A3选自 (a)苯基； (b)具有1-2个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子的5-6元芳族杂环，其中A3和与A3相连的苯环的连接点为碳原子；和 (c)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和-S(O)x-的杂原子的5元芳族杂环上的苯环的苯并杂环，其中A3和与A3相连的苯环的连接点为碳原子； 其中A3被一个基团A4取代，且任选被1-4个基团Ra取代。
A2选自 (a)苯基； (b)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含1-3个双键的5-6元杂环； (c)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子的5元杂环上的苯环的苯并杂环；和 (d)-C5-C6环烷基环； 其中A2任选被1-5个独立地选自Ra的取代基取代。
各个Ra独立地选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、环丙基、-OC1-C2烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C4烷基、-OH、-NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基、-S(O)xC1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和具有1-2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环和与Ra相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素的取代基取代； 其中，对于其中Ra选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、-OC1-C2烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、-CO2C1-C4烷基、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基和-S(O)xC1-C2烷基的化合物来说，Ra的烷基任选被1-5个卤素取代，并任选被一个选自下列基团的取代基取代(a)-OH、(b)-NR3R4、(c)任选被1-3个氟原子取代并任选还被一个苯基取代的-OCH3，和(d)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基。
各个Re独立地选自-C2-C4链烯基、环丙基、-C(＝O)C1-C2烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C4烷基、-OH、-NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基、-S(O)xC1-C2烷基、-CN、-NO2和具有1-2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环和与Re相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素的取代基取代； 其中，对于其中Re选自-C2-C4链烯基、-C(＝O)C1-C2烷基、-CO2C1-C4烷基、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基和-S(O)xC1-C2烷基的化合物来说，Re的烷基任选被1-5个卤素取代，并任选还被一个选自下列基团的取代基取代(a)-OH、(b)-NR3R4、(c)任选被1-3个氟原子取代的-OCH3，和(d)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基。
p为0-2的整数； R3、R4和R5各自独立地选自H和-C1-C3烷基。
在许多具体实施方案中采用下列定义 X是-O-； Z是-C(＝O)-； Y是-CHR1，其中R1选自H和C1-C2烷基； R和R5是H； R2和B各自选自A1和A2，其中R2和B之一是A1，且R2和B的另一个是A2； A2选自苯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、1，2，4-三唑基和咪唑基； A3选自苯基、噻唑基和吡唑基； A4选自苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、1，2，4-三唑基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基； A2任选被1-3个独立地选自卤素、-OCH3、-OCF3和任选被1-3个卤素取代的C1-C3烷基的取代基取代； A3被一个基团A4取代，并任选被1-2个独立地选自卤素、-OH、-OCH3、-OCF3和任选被1-3个卤素取代的C1-C3烷基的取代基取代； A4任选被1-3个独立地选自下列基团的取代基取代(a)任选被1-3个卤素取代且任选被-OH取代的-C1-C5烷基、(b)任选被1-3个卤素取代的-C2-C4链烯基、(c)任选被1-3个卤素取代且任选被一个选自-OH、-CO2CH3、-C(＝O)CH3、-NR3R4和-OC1-C2亚烷基OC1-C2烷基的基团取代的-C(＝O)C1-C2烷基、(d)-C(＝O)H、(e)-CO2H、(f)任选被一个选自-C(＝O)C1-C2烷基、-OH、-CO2CH3、-CO2H、-NR3R4和-OC1-C2亚烷基OC1-C2烷基的基团取代的-CO2C1-C4烷基、(g)-OH、(h)-S(O)xC1-C2烷基、(i)卤素、(j)-CN、(k)-NO2、(1)-C(＝O)NR3R4、(m)-OC1-C2亚烷基OC1-C2烷基、(n)任选被1-3个卤素取代的-OC1-C3烷基、(o)任选被1-3个卤素取代且任选被一个选自-OH、-CO2CH3、-NR3R4和-OC1-C2亚烷基OC1-C2烷基的基团取代的-C(＝O)OC1-C2烷基、(p)-NR3C(＝O)C1-C2烷基(q)-NR3R4和(r)-S(O)xNR3R4， 条件是如果A4是通过A4的环碳原子连接到A3上的杂环基，则A4上的至少一个取代基必须选自Re，其中Re选自(a)被-OH取代且任选被1-3个卤素取代的-C1-C5烷基、(b)任选被1-3个卤素取代的-C2-C4链烯基、(c)任选被1-3个卤素取代且任选被一个选自-OH、-CO2CH3、-C(＝O)CH3、-NR3R4和-OC1-C2亚烷基OC1-C2烷基的基团取代的-C(＝O)C1-C2烷基、(d)-C(＝O)H、(e)-CO2H、(f)任选被一个选自-C(＝O)C1-C2烷基、-OH、-CO2CH3、-CO2H、-NR3R4和-OC1-C2亚烷基OC1-C2烷基的基团取代的-CO2C1-C4烷基、(g)-OH、(h)-S(O)xC1-C2烷基、(i)-CN、(j)-NO2、(k)-C(＝O)NR3R4、(1)-OC1-C2亚烷基OC1-C2烷基、(m)任选被1-3个卤素取代且任选被一个选自-OH、-CO2CH3、-NR3R4和-OC1-C2亚烷基OC1-C2烷基的基团取代的-C(＝O)OC1-C2烷基、(n)-NR3C(＝O)C1-C2烷基、(o)-NR3R4；和(p)-S(O)xNR3R4； Ra选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3； R3和R4各自独立地选自H和CH3；且 x为0、1或2。
在具体实施方案中，B为A1且R2为A2。
在具体实施方案中，B为A2且R2为A1。
在具体实施方案中，A2、A3和A4为苯基。
在具体实施方案中，各个Ra选自(a)任选被1-5个氟原子取代且任选被一个选自-OH、-OCH3和NR3R4的基团取代的-C1-C4烷基；(b)任选被1-3个氟原子取代的-OC1-C2烷基；(c)-C2-C4链烯基；(d)-C1-C2烷基-O-C1-C2烷基-苯基；(e)环丙基；(f)-C(＝O)H；(g)-CO2H；(h)-CO2C1-C4烷基；(i)-OH；(j)-NR3R4；(k)-S(O)xC1-C2烷基；(1)卤素；(m)-CN；(n)-NO2；和(o)任选被C1-C2烷基取代的包含1-2个氧原子的5-6元杂环。
在另一些实施方案中，该化合物具有式Ic的结构，包括其可药用盐，其中
其中B1和B2之一为
且B1和B2另一个为Ar1(Rc)u； Ar1选自 (a)选自苯基和萘基的芳环； (b)稠合到任选包含1-2个双键的5-7元非芳族环烷基环上的苯环； (c)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子且任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环； (d)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环；和 (e)任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基环； Ar2选自 (a)选自苯基和萘基的芳环； (b)稠合到任选包含1-2个双键的5-7元非芳族环烷基环上的苯环； (c)含有稠合到具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环；和 (d)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子且任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环； R1选自H、-C1-C5烷基和卤素，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代； R3和R4各自独立地选自H、-C1-C5烷基、-C(＝O)C1-C5烷基和-S(O)yC1-C5烷基，其中-C1-C5烷基在所有情况下任选被1-11个卤素取代； 各个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6链烯基、-OC2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-OH、-NR3R4、-C(＝O)NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基、-NR3C(＝O)NR3R4、-S(O)xC1-C6烷基、-S(O)yNR3R4、-NR3S(O)yNR3R4、卤素、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，所述杂环任选还包含羰基并任选还包含1-3个双键，其中所述杂环和与Ra、Rb、Rc或Rd与相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代； 其中当Ra、Rb、Rc和Rd选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6链烯基、-OC2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基时，则Ra、Rb、Rc和Rd任选被1-15个卤素取代并任选被1-3个独立地选自下列基团的取代基取代(a)-OH、(b)-CN、(c)-NR3R4、(d)任选具有1-3个双键并任选被1-15个卤素取代的-C3-C8环烷基、(e)任选被1-9个卤素取代并任选被1-2个独立地选自-OC1-C2烷基和苯基的取代基取代的-OC1-C4烷基、(f)任选具有1-3个双键并任选被1-15个卤素取代的-OC3-C8环烷基、(g)-CO2H、(h)-C(＝O)CH3、(i)任选被1-9个卤素取代的-CO2C1-C4烷基，和(j)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基； Re选自-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC2-C6链烯基、-OC2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-OH、-NR3R4、-C(＝O)NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基、-NR3C(＝O)NR3R4、-S(O)xC1-C6烷基、-S(O)yNR3R4、-NR3S(O)yNR3R4、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，所述杂环任选还包含羰基并且任选还包含1-3个双键，其中所述杂环和与Re相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代； 其中当Re选自-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC2-C6链烯基、-OC2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基时，则Re任选被1-15个卤素取代并任选被1-3个独立地选自下列基团的取代基取代(a)-OH、(b)-CN、(c)-NR3R4、(d)任选具有1-3个双键并且任选被1-15个卤素取代的-C3-C8环烷基、(e)任选被1-9个卤素取代并任选被1-2个独立地选自-OC1-C2烷基和苯基的取代基取代的-OC1-C4烷基、(f)任选具有1-3个双键并任选被1-15个卤素取代的-OC3-C8环烷基、(g)-CO2H、(h)-C(＝O)CH3、(i)任选被1-9个卤素取代的-CO2C1-C4烷基和(j)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基； p为0-4的整数； q为0-4的整数； u为0-5的整数； x为0、1或2；和 y为1或2； 其中当Ar2选自下列基团时 (a)选自苯基和萘基的芳环； (b)稠合到任选包含1-2个双键的5-7元非芳族环烷基环上的苯环； (c)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环；和 (d)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子且任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环，其中该杂环和与该杂环相连的苯基的连接点是该杂环的杂原子； 则t为0-5的整数，且w为0； 并且当Ar2是具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环，且其中该杂环和与该杂环相连的苯基的连接点是该杂环的碳原子时，则t为0-4的整数且w为1。
该化合物的具体实施方案具有式Ie的结构，包括其可药用盐
在具体实施方案中，该化合物具有式If的结构，包括其可药用盐
在具体实施方案中，该化合物具有式Ig的结构，包括其可药用盐
在具体实施方案中，各个Rd独立地选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、环丙基、-OC1-C4烷基、-C(＝O)C1-C4烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C4烷基、-OH、-NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基、-S(O)xC1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和具有1-2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环和与Rd相连的环的连接点为碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素的取代基取代； 其中当Rd选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、环丙基、-OC1-C4烷基、-C(＝O)C1-C4烷基、-CO2C1-C4烷基、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基和-S(O)xC1-C2烷基时，则Rd的烷基、链烯基和环丙基任选被1-5个卤素取代并任选被一个选自下列基团的取代基取代(a)-OH、(b)-NR3R4、(c)任选被1-3个氟原子取代且任选被一个苯基取代的-OCH3，和(d)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基；且 t为0-5的整数。
具体实施方案可以具有式Ih，或其可药用盐
在独立的实施方案(包括可药用盐)中 R1选自H和-C1-C5烷基，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代。
R3和R4各自独立地选自H和-C1-C5烷基，其中-C1-C5烷基在所有情况下任选被1-11个卤素取代。
各个Ra、Rb和Rc独立地选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-OH、-NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基、-S(O)xC1-C6烷基、卤素、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，所述杂环任选还包含羰基并任选还包含1-3个双键，其中所述杂环和与Ra相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代； 其中当Ra、Rb和Rc选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基时，则Ra、Rb和Rc任选被1-15个卤素取代并任选被一个选自下列基团的取代基取代(a)-OH、(b)-NR3R4、(c)任选被1-9个卤素取代并任选被1-2个独立地选自-OC1-C2烷基和苯基的取代基取代的-OC1-C4烷基，和(d)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基。
各个Rd独立地选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、-OC1-C2烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C4烷基、-OH、-NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基、-S(O)xC1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和具有1-2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环和与Ra相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素的取代基取代； 其中当Rd选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、-OC1-C2烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、-CO2C1-C4烷基、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基和-S(O)xC1-C2烷基时，则Rd的烷基或链烯基任选被1-5个卤素取代并任选被一个选自下列的基团取代(a)-OH、(b)-NR3R4、(c)任选被1-3个氟原子取代并任选被一个苯基取代的-OCH3，和(d)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基。
在具体实施方案中 p为0-2的整数； q为0-2的整数； t为0-3的整数； u为0-2的整数； x为0、1或2；和 y为1或2。
在独立的实施方案(包括其可药用盐)中 R1选自H和-C1-C2烷基。
R3和R4各自独立地选自H和-C1-C3烷基。
各个Ra、Rb和Rc独立地选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、-OC1-C2烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C4烷基、-OH、-NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基、-S(O)xC1-C2烷基、卤素、-CN和-NO2； 其中当Ra、Rb和Rc选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、-OC1-C2烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、-CO2C1-C4烷基、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基和-S(O)xC1-C2烷基时，则Ra、Rb和Rc的烷基和链烯基任选被1-5个卤素取代并任选被一个选自下列的基团取代(a)-OH、(b)-NR3R4、(c)任选被1-3个氟原子取代并任选被一个苯基取代的-OCH3和(d)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基。
Rd选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、-NR3R4、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C4烷基、-OH、卤素、-CN和-NO2，其中-C1-C4烷基和-C2-C4链烯基在所有应用中任选被1-5个氟原子取代。
p为1-2的整数； q为1-2的整数； t为0-3的整数； u为1-2的整数； x为0、1或2。
在另外的具体实施方案(包括可药用盐)中 R1、R3和R4各自独立地选自H和CH3。
Ra、Rb和Rc各自独立地选自-C1-C3烷基、-OC1-C2烷基、卤素和-OH，其中-C1-C3烷基和-OC1-C2烷基任选被1-3个F取代。
Rd选自-C1-C3烷基、-NR3R4、-CO2H、-CO2C1-C3烷基、卤素和-CN，其中-C1-C3烷基和-CO2C1-C3烷基任选被1-3个F取代。
p为1-2的整数。
q为1-2的整数。
t为0-3的整数。
u为1-2的整数。
定义 “Ac”是乙酰基，其是CH3C(＝O)-。
除非碳链另行定义，否则“烷基”是指可为直链或支链或其组合的饱和碳链。具有前缀“烷”的其它基团如烷氧基和烷酰基，也可为直链或支链或其组合，除非碳链另行定义。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“亚烷基”是指双官能而非单官能的烷基。例如，甲基为烷基，而亚甲基(-CH2-)为相应的亚烷基。
“链烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，并且其可为直链或支链或其组合。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链，并且其可为直链或支链或其组合。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
除非另行说明(例如环烷基可以定义为具有一个或多个双键)，否则“环烷基”是指具有3至8个碳原子的饱和碳环。该术语还包括稠合到芳基上的环烷基环。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。“环烯基”是指具有一个或多个双键的非芳族碳环。
在用于描述结构中的取代基或基团时，“芳基”(和“亚芳基”)是指单环或双环化合物，其中所述环为芳环并且只含碳环原子。术语“芳基”还可指稠合到环烷基或杂环上的芳基。优选的“芳基”为苯基和萘基。一般，苯基是最优选的芳基。
“EDC”是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
除非另行说明，否则“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的完全饱和或部分饱和的或芳族的5-6元环。
“苯并杂环”表示稠合到具有1-2个各自为O、N或S的杂原子的5-6元杂环上的苯基环，其中杂环可为饱和的或不饱和的。实例包括吲哚、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃和喹啉。
“DIPEA”是二异丙基乙胺。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“HOBT”是1-羟基苯并三唑。
“IPAC”是乙酸异丙酯。
“Me”代表甲基。
“Weinreb胺”是N，O-二甲基羟胺。
术语“组合物”，如药物组合物中出现的，意在包括包含活性成分(a)和构成载体的惰性成分(b)的产物，以及直接或间接地由任何两种或更多种成分的组合、络合或集合或由一种或多种成分的离解或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用产生的任何产物。因此，本发明的药物组合物包含通过将本发明的化合物和可药用载体混合而制成的任何组合物。
取代基“四唑”是指2H-四唑-5-基取代基及其互变异构体。
光学异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体 式I的化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可作为外消旋物、外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和独立的非对映体存在。本发明意在包括式I化合物的所有这些异构形式和这些化合物的所有混合物。当以立体化学方式显示结构时，也独立和集体地包括其它立体化学结构，例如对映体、非对映异构体(当非对映体为可能时)、和对映体和/或非对映体的混合物，包括外消旋混合物。
本文所述的一些化合物可以包含烯属双键，除非另行指定，其意在包括E和Z两种几何异构体。
本文所述的一些化合物可以作为互变异构体存在。实例是酮及其烯醇形式，称为酮-烯醇互变异构体。独立的互变异构体及其混合物都包括在式I的化合物内。
具有一个或多个不对称中心的式I的化合物可通过本领域公知的方法分离为非对映异构体、对映体和类似物。
或者，具有手性中心的对映体和其它化合物可通过立体有择合成法使用具有已知构型的光学纯起始原料和/或试剂进行合成。
本文中的一些联苯和联芳化合物在NMR光谱中以阻转异构体(旋转异构体)混合物的形式被观察到。独立的阻转异构体及其混合物都包括在本发明的化合物内。
盐 术语“可药用盐”是指由可药用的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制成的盐。得自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌的盐等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠的盐。固体形式的盐可以以一种以上的晶体结构存在，并且也可以是水合物形式。得自可药用的无毒有机碱的盐包括伯胺、仲胺、叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等的盐。
当本发明的化合物为碱性时，可以由可药用的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备盐。这种酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应该理解的是，如本文中所用，提到式I的化合物时，还意在包括可药用盐。
代谢物-前药 治疗活性的代谢物，其中代谢物本身落在本发明的范围内，也是本发明的化合物。前药，即在施用于患者时或施用于患者之后转化成本发明化合物的化合物，也是本发明的化合物。
实用性 本发明的化合物为CETP的强力抑制剂。因此它们可用于治疗用CETP抑制剂治疗的疾病和症状。
本发明的一个方面提供通过对需要治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物来治疗可通过CETP的抑制而治疗或预防的疾病或症状或降低其发展危险的方法。患者为人或哺乳动物，最通常为人。“治疗有效量”是在特定疾病治疗中有效获得所需临床结果的化合物的量。
可用本发明的化合物治疗的疾病或症状，或者可通过用本发明的化合物治疗而降低患者发病危险的疾病包括动脉粥样硬化、周围血管疾病、异常脂血症、高β脂蛋白血症、高α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、绞痛、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压、糖尿病性血管并发症、肥胖症、内毒素血症和代谢综合征。
本发明的化合物在提高HDL-C和/或提高HDL-C与LDL-C的比率方面特别有效。该化合物还有效地降低LDL-C。HDL-C和LDL-C的这些变化可能有益于治疗动脉粥样硬化、减轻或逆转动脉粥样硬化的发展、减轻动脉粥样硬化发病危险或预防动脉粥样硬化。
给药和剂量范围 可采用任何适当的给药途径为哺乳动物(特别是人)提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可采用口服给药、直肠给药、局部给药、非肠道给药、经眼给药、经肺给药、经鼻给药等。剂型包括片剂、锭剂、分散体、悬浮液、溶液、胶囊、霜剂、膏剂、气雾剂等。优选地，式I的化合物口服给药。
所用活性成分的有效剂量可随所用的特定化合物、给药方式、治疗的症状和治疗的症状严重程度而定。这种剂量可由本领域技术人员容易地确定。
当治疗式I化合物适用的疾病时，通常在将本发明的化合物以每千克动物或人体重约0.01毫克至约100毫克日剂量给药时获得令人满意的结果，优选作为单次日剂量或每天分二到六次分剂量给药，或以缓释剂型给药。在70千克成人的情况下，总日剂量通常为约0.5毫克至约500毫克。对于特别有效的化合物，成年人的剂量可低至0.1毫克。剂量给药方案可在该范围之内，甚至在该范围之外进行调整以提供最佳治疗响应。
口服给药通常使用片剂进行。片剂中剂量的实例为0.5毫克、1毫克、2毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、250毫克和500毫克。其它口服剂型也可具有相同剂量(如胶囊)。
药物组合物 本发明的另一方面提供包括式I的化合物和可药用载体的药物组合物。本发明的药物组合物包含作为活性成分的式I的化合物或可药用盐，以及可药用载体和任选的其它治疗成分。术语“可药用盐”是指由可药用的无毒碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)制成的盐。如果施用前药，药物组合物也可包括前药或其可药用盐。药物组合物也可基本上由式I的化合物和可药用载体构成，而没有其它治疗成分。
所述组合物包括适合于口服给药、直肠给药、局部给药、非肠道给药(包括皮下、肌肉内和静脉内)、经眼给药(眼用)、经肺给药(经鼻或口颊吸入)或经鼻给药的组合物，但在任何给定情况中最适合的途径取决于所治疗症状的性质和严重程度和活性成分的性质。它们可方便地以单位剂型存在并通过药学领域公知的任何方法制备。
在实际应用中，可根据常规药学配制技术将式I的化合物作为活性成分在紧密的混合物中与药用载体结合。载体可为多种形式，取决于给药所需的制剂形式，如，口服或非肠道(包括静脉内)给药。在制备口服剂型的组合物时，可采用任何普通药学介质，例如，在口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液的情况下使用水、二醇、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂如粉剂、硬胶囊和软胶囊及片剂的情况下使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，其中固体口服制剂比液体制剂更优选。
由于片剂和胶囊易于给药，它们代表最有利的口服单位剂型，在这种情况下，显然使用固体药物载体。如果需要，片剂可通过标准的含水或非水技术进行包衣。这类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中活性化合物的百分比可以变化并可以方便地为单位剂型重量的约2％至约60％。这种治疗有用的组合物中活性化合物的量为获得有效剂量的量。活性化合物也可作为例如液体滴剂或喷雾剂经鼻给药。
片剂、丸剂、胶囊等还可以含有粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型为胶囊时，其除上述类型的材料外还可以含有液体载体，如脂肪油。
可存在各种其它材料作为包衣或用于改变单位剂型的物理形式。例如，片剂可用虫胶和/或糖进行包衣。糖浆剂或酏剂除活性成分外还可以含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂如樱桃调味剂或橙调味剂。
式I的化合物也可非肠道给药。可以在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备这些活性化合物的溶液或悬浮液。也可在油类中的甘油、液体聚乙二醇及其混合物中制备分散体。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适于注射用的药物剂型包括无菌水溶液或分散体以及用于临时配制无菌注射溶液和分散体的无菌粉末。在所有情况中，剂型必须是无菌的，且流动性必须达到容易注射的程度。其必须在生产和储存条件下稳定并且必须防腐以防止细菌和真菌之类微生物的污染。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适当的混合物，以及植物油。
联合治疗 本发明的化合物(如式I和Ia-Ij)可以与其它也可用于治疗或改善式I化合物适用的疾病或症状的药物联用。这些其它药物可通过其常用的途径和量与式I的化合物同时或相继给药。当式I的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有这类其它药物和式I化合物的单位剂型形式的药物组合物是优选的。但是，联合治疗还包括将式I的化合物和一种或多种其它药物按不同时间表给药的治疗法。
当使用口服制剂时，可将药物组合成单一组合片剂或其它口服剂型，或者可以将药物以单独片剂或其它口服剂型形式包装在一起。还考虑在与一种或多种其它活性成分联用时，本发明的化合物和其它活性成分的用量可以低于单独使用每一种时的剂量。因此，本发明的药物组合物包括除了式I的化合物外还含一种或多种其它活性成分的那些组合物。
可以与本发明的化合物(如式I)联合给药、和单独或在相同药物组合物中给药的其它活性成分的实例包括但不限于改善患者脂质分布的其它化合物，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(其通常为他汀类药物，包括洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、立伐他汀、伊伐他汀、匹伐他汀和其它他汀类药物)，(ii)胆汁酸螯合剂(考来烯胺、考来替泊、交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid

、LoCholest

)，(iii)尼克酸和相关化合物，例如烟醇、烟酰胺和烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，例如吉非贝齐和非诺贝酸衍生物(贝特类)，包括氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特和依托贝特和，(v)胆固醇吸收抑制剂，例如stanol酯、β-谷甾醇、甾醇糖甙，例如替奎安；和氮杂环丁酮(azetidinone)，例如依泽替米贝，(vi)酰基CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂如阿伐麦布(avasimibe)和甲亚油酰胺，(vii)酚类抗氧化剂，例如普罗布考，(viii)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂，(ix)抗氧化剂维生素，例如维生素C和E和β胡萝卜素，(x)拟甲状腺素药(thyromimetics)，(xi)LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂，(xii)血小板凝集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa血纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林，(xiii)维生素B12(也称作氰钴胺素)，(xiv)叶酸或其可药用盐或酯，例如钠盐和甲基葡糖胺盐，(xv)FXR和LXR配体，包括抑制剂和激动剂，(xvi)提高ABCA1基因表达的试剂，和(xvii)回肠胆汁酸转运体。
可与本发明的化合物一起用于改善患者的脂质分布(即升高HDL-C和降低LDL-C)的治疗化合物的优选类别包括他汀类药物和/或胆固醇吸收抑制剂。特别优选的是本发明的化合物与辛伐他汀和/或依泽替米贝的组合。同样优选的是本发明的化合物与辛伐他汀以外的他汀类，例如洛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、立伐他汀、伊伐他汀和ZD-4522的组合。
最后，本发明的化合物可以与可用于治疗其它疾病如糖尿病、高血压和肥胖症的化合物以及其它抗动脉粥样硬化的化合物一起使用。这类组合可用于治疗一种或多种如糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化症和血脂异常症的疾病，或多于一种的与代谢综合征相关的疾病。这种组合可以在治疗这些疾病时表现出协同活性，从而有可能施用更少的活性成分剂量，例如本来可能不足以治疗的剂量。
可与本发明的化合物联合给药的其它活性成分的实例包括但不限于，主要抗糖尿病的化合物，包括 (a)PPAR γ激动剂和部分激动剂，包括格列酮类和非格列酮类(如吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、巴格列酮(balaglitazone)、萘格列酮(netoglitazone)、T-131、LY-300512和LY-818)； (b)双胍类如二甲双胍和苯乙双胍； (c)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂； (d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，包括维格列汀、西他列汀和saxagliptin； (e)胰岛素或胰岛素模拟物，例如赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌混悬液、和吸入式胰岛素制剂； (f)磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列美脲、乙酰磺环己脲、氯磺丙脲、格列本脲，以及相关物质； (g)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、adiposine；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖；普拉米星-Q和salbostatin)； (h)PPARα/γ双重激动剂，例如莫格他唑(muraglitazar)、tesaglitazar、法格列酮(farglitazar)和naveglitazar； (i)PPARδ激动剂，例如GW501516和在WO97/28149中公开的那些； (j)胰高血糖素受体拮抗剂； (k)GLP-1；GLP-1衍生物；GLP-1类似物，例如醋酸艾塞那肽类(exendins)，如exenitide(Byetta)；和非肽酰基GLP-1受体激动剂； (1)GIP-1；和 (m)非磺酰脲胰岛素促泌素，例如格列奈类(meglitinides)(例如那格列奈和rapeglinide。
可与本发明联用的这些其它活性成分还包括抗肥胖症化合物，包括5-HT(serotonin)抑制剂、神经肽Y5(NPY5)抑制剂、黑皮质素受体4受体(Mc4r)激动剂、大麻素受体1(CB-I)拮抗剂/反激动剂、和β3肾上腺素能受体激动剂。这些随后在该节中更详细列出。
这些其它活性成分还包括用于治疗炎症的活性成分，例如阿司匹林、非甾体抗炎药、糖皮质激素、杨柳氮磺吡啶和选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，包括依托考昔、塞来考昔、罗非考昔和Bextra。
抗高血压化合物也可以有利地用于与本发明的化合物联合治疗。可以与本发明的化合物一起使用的抗高血压化合物的实例包括(1) 血管紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦；(2)血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)，例如依那普利和卡托普利；(3)钙通道阻滞剂，例如硝苯地平和硫氮卓酮(diltiazam)；和(4)endothelian拮抗剂。
抗肥胖症化合物可以与本发明的化合物联合给药，包括(1)生长激素促泌素和生长激素促泌素受体激动剂/拮抗剂，例如NN703、海沙瑞林和MK-0677；(2)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-IB)抑制剂；(3)大麻素受体配体，例如大麻素CBi受体拮抗剂或反激动剂，例如利莫那班(Sanofi Synthelabo)、AMT-251、和SR-14778和SR 141716A(SanofiSynthelabo)、SLV-319(Solvay)、BAY 65-2520(Bayer)；(4)抗肥胖症血清素类药剂，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬他命(phentermine)和西布曲明；(5)β3-肾上腺素受体激动剂，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、曲卡君、ZenecaD7114和SR 59119A；(6)胰脂肪酶抑制剂，例如奥利司他(Xenical

)、Triton WR1339、RHC80267、泥泊司它汀、奥列司他(tetrahydrolipstatin)、茶皂素、和diethylumbelliferyl磷酸酯；(7)神经肽Y1拮抗剂，例如BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906和GI-264879A；(8)神经肽Y5拮抗剂，例如GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR226928、FR 240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A和JCF-104；(9)黑色素聚集激素(MCH)受体拮抗剂；(10)黑色素聚集激素1受体(MCH1R)拮抗剂，例如T-226296(Takeda)；(11)黑色素聚集激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂；(12)阿立新(orexin)-1受体拮抗剂，例如SB-334867-A；(13)黑皮素激动剂，例如MelanotanII；(14)其它Mc4r(melanocortin4受体)激动剂，例如CHIR86036(Chiron)、ME-10142、和ME-10145(Melacure)、CHIR86036(Chiron)；PT-141、和PT-14(Palatin)；(15)5HT-2激动剂；(16)5HT2C(5-羟色胺受体2C)激动剂，例如BVT933、DPCA37215、WAY161503和R-1065；(17)甘丙肽拮抗剂；(18)CCK激动剂；(19)CCK-A(胆囊收缩素-A)激动剂，例如AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR146131；(20)GLP-1激动剂；(21)促肾上腺皮质激素释放激素激动剂；(22)组胺受体-3(H3)调节剂；(23)组胺受体-3(H3)拮抗剂/反激动剂，例如hioperamide、N-(4-戊烯基)氨基甲酸3-(1H-咪唑-4-基)丙酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan和GT2394(Gliatech)；(24)β-羟类固醇脱氢酶-1抑制剂(11β-HSD-1抑制剂)，例如BVT 3498和BVT 2733，(25)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，如茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨利酮、甲氰吡酮、西洛酰胺、罗列普拉和西洛司特；(26)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制剂；(27)NE(去甲肾上腺素)转运抑制剂，如GW 320659、despiramine、他舒普仑和诺米芬辛；(28)脑肠肽受体拮抗剂；(29)瘦素，包括重组体人瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重组体甲硫氨酰基人瘦素(Amgen)；(30)瘦素衍生物；(31)BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂，如[D-Phe6，beta-Alall，Phel3，Nlel4]Bn(6-14)和[D-Phe6，Phel3]Bn(6-13)丙基酰胺；(32)CNTF(睫状神经营养因子)，如GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292和PD 149164(Pfizer)；(33)CNTF衍生物，如重组睫状神经营养因子(Regeneron)；(34)单胺再摄取抑制剂，如西布曲明；(35)UCP-1(解偶联蛋白-1、2或3)活化剂，如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)和视黄酸；(36)甲状腺激素β激动剂，如KB-2611(KaroBioBMS)；(37)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，如浅蓝菌素和C75；(38)DGAT1(二酰甘油酰基转移酶1)抑制剂；(39)DGAT2(二酰甘油酰基转移酶2)抑制剂；(40)ACC2(乙酰基-CoA羧化酶-2)抑制剂；(41)糖皮质素拮抗剂；(42)酰基-雌激素，如油酰基-雌酮；(43)二羧酸酯转运抑制剂；(44)肽YY、PYY 3-36、肽YY类似物、衍生物及片段，如BIM-43073D、BIM-43004C；(45)神经肽Y2(NPY2)受体激动剂，如NPY3-36、N乙酰基[Leu(28，31)]NPY24-36、TASP-V和环-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY；(46)神经肽Y4(NPY4)激动剂，如胰腺肽(PP)；(47)神经肽Y1(NPY1)拮抗剂，如BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906和GI-264879A；(48)阿片拮抗剂，例如纳美芬(Revex

)、3-甲氧基纳曲酮(methoxynaltrexone)、纳洛酮和纳曲酮；(49)葡萄糖转运子抑制剂；(50)磷酸盐转运子抑制剂；(51)5-HT(5-羟色胺)抑制剂；(52)β-阻断剂；(53)神经激肽-1受体拮抗剂(NK-1拮抗剂)；(54)氯苄雷司；(55)氯福雷司；(56)氯氨雷司；(57)邻氯苯丁胺；(58)cyclexedrine；(59)右旋苯丙胺；(60)diphemethoxidine，(61)N-乙基安非他命；(62)芬布酯；(63)非尼雷司；(64)芬普雷司；(65)氟多雷司；(66)氟氨雷司；(67)糠基甲基安非他命；(68)左苯丙胺；(69)左法哌酯；(70)美芬雷司；(71)甲胺苯丙酮；(72)甲基苯丙胺；(73)去甲基伪麻黄碱；(74)喷托雷司；(75)苯甲曲秦；(76)芬美曲秦；(77)匹西雷司；(78)phytopharm57；(79)唑尼沙胺、(80)阿米雷司；(81)胺非氯醛；(82)安非他明；(83)苄非他明；和(84)对氯苯丁胺。
使用本发明化合物的上述联合治疗也可用于治疗代谢综合征。根据一个广泛使用的定义，代谢综合征患者的特征在于具有选自以下五种症状的三种或更多症状(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酯血症；(3)低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL)；(4)高血压；和(5)禁食葡萄糖升高，如果患者还患有糖尿病，这可能在2型糖尿病的特征范围内。这些症状中的每一种都在最近发布的Third Report of the NationalCholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Evaluation andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III，或ATP III)，National Institutes of Health，2001，NIH Publication No.01-3670中作出临床上的定义。代谢综合征患者具有增加的发展为上述大血管和微血管并发症(包括动脉粥样硬化和冠心病)的危险。
CETP试验 根据Epps等人描述的方法的改进，采用BODIPY

-CE作为胆固醇酯脂质供体并采用BODIPY

-TG作为甘油三酯脂质供体，进行用于测定IC50值以鉴别CETP抑制剂化合物的体外连续试验。参见Epps等人，(1995)Methodfor measuring the activities of cholesteryl ester transferprotein(lipid transfer protein)，Chem.Phys.Lipids.77，51-63。
用于试验的粒子通过基本如Epps等人所述的探针超声处理法由下列材料产生包含DOPC(二油酰基磷脂酰基胆碱)、BODIPY

-CE(Molecular Probes C-3927)、三油精(甘油三酯)、dabcyl二乙酰基酰胺(dicetylamide)(用于降低背景荧光的非散射猝灭剂分子)和apoHDL的合成胆固醇酯(CE)供体HDL粒子。合成甘油三酯(TG)供体HDL粒子包含DOPC、BODIPY

-TG和apoHDL。BODIPY

-TG在室温下由二油精和含有脂肪酸类似物4，4-二氟-5-(2-噻吩基)-4-bora-3a，4a-二氮杂-s-indacene-3-十二烷酸(Molecular Probes)的BODIPY在二氯甲烷中在二环己基碳二亚胺存在下合成。Dabcyl二乙酰基酰胺通过在二异丙胺催化剂存在下将dabcyl正琥珀酰亚胺与二鲸蜡胺在DMF中在95℃加热过夜来制备。使用来自人血液的天然脂蛋白作为受体粒子。通过超速离心收集密度小于1.063g/ml的粒子。这些粒子包括VLDL、IDL和LDL。粒子浓度以通过BCA试验(Pierce，USA)测定的蛋白质浓度表示。在使用前将粒子储存在4℃。
试验在Dynex Microfluor 2U型底黑色96孔板(Cat#7205)中进行。制备含有CETP、1X CETP缓冲液(50mM Tris，pH 7.4，100mM NaCl，1mM EDTA)、3％人血清和最终浓度的一半的受体粒子的试验混合剂(cocktail)，并向板的各个孔中加入100μL的试验混合剂。加入3μL的在DMSO中的试验化合物。将板在板振荡器上混合，然后在25℃下培养1小时。制备含有供体粒子、其余受体粒子和1X CETP缓冲液的第二试验混合剂。向反应孔中加入47μL第二试验混合剂以开始试验。试验以150μL的最终体积进行。如下进行CE转移反应材料的最终浓度为2.5ng/μLCE供体粒子、7.5ng/μL受体粒子(各自通过蛋白质含量表示)、1X CETP缓冲液、14-30nM重组人CETP(在CHO细胞中表达且部分纯化)和在测试化合物时最多为2％的DMSO；反应在荧光读板器(Molecular Devices Spectramax GeminiXS)中进行，该仪器设定为在25℃下45分钟的动力学运行，其在Ex＝480nm、Em＝511nm下每45秒读取样品，使用495nm的截止滤光片，介质的光电倍增管设置，校准打开，和每孔6次读数。TG转移反应如上所述进行，只是使用2.5ng/μLTG供体粒子。在538纳米激励波长下测量TG转移，同时在37℃下每45秒读取在568纳米下的发射，持续45分钟，使用550纳米的截止滤光片。
对于曲线的伪线性部分(通常是0-500或1000秒)，通过获得以相对荧光单位/秒表示的初始速率来评测数据。比较具有抑制剂的样品与未受抑制(只有DMSO)的阳性对照物的速率，得到抑制百分比。使用拟合到Sigmoidal 4参数方程中的抑制百分比相对于抑制剂浓度对数的图计算IC50。
实施例 提供下列图式和实施例以更充分理解和通晓本发明。使用已知程序或如下所示制造原材料。
这些实施例不应被视为以任何方式限制本发明。本发明的范围由所附权利要求限定。本发明的化合物具有小于或等于50μM的对CE转化反应和/或TG转化反应测得的IC50值。这两种反应之一或两者的IC50值通常为5nM-15μM，并且优选为5nM-5μM，更优选为5nM-1μM，再更优选为5nM-200nM，再更优选为5nM-100nM。
图式1
本发明中所用的中间体1-2、1-3、1-4、1-5、1-6和1-7(其中Ra如权利要求中所定义)可以购得或如图式1中所示制备。在升高的温度下用在DMF中的CuCN处理适当取代的2-卤代苯胺1-1，其中卤素优选为碘或溴，从而提供相应的2-氰基苯胺1-2。或者，可以通过在钯(II)盐存在下或在某些铜或镍络合物存在下用KCN和CuI处理1-1来制备腈(参见Smith，M.B.和March，J.＂March′s Advanced Organic Chemistry＂，第5版，John Wiley and Sons，New York，第867页(2001)和其中的参考文献)。碘化物1-3通过在二碘甲烷中用亚硝酸异戊基酯、亚硝酸正戊基酯、亚硝酸叔丁酯或类似物处理1-2来制备(参见例如Smith等人，J.Org.Chem.55，2543，(1990)和其中引用的参考文献)。或者，该碘化物可以首先通过使用亚硝酸异戊基酯、亚硝酸正戊基酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸钠、亚硝酸或类似物形成重氮化物(diazonium)然后在碘化物盐如碘化铜、碘化钠、碘化钾、碘化四丁基铵或类似物存在下加热来制备。在异丙醇和水中使用氢氧化钾进行碘代腈1-3的水解以提供碘代酸1-4。在醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或类似物中用硼烷、氢化锂铝、硼氢化锂或类似物进一步还原产生2-碘代醇1-5。
中间体1-5可以使用如三苯膦和四溴化碳之类的试剂在如二氯甲烷之类的溶剂中转化成苄基溴(参见M.B.和March，J.＂March′s AdvancedOrganic Chemistry＂，第5版，John Wiley and Sons，New York，第518-199页(2001)和其中的参考文献)。中间体1-6也可以通过在二氯甲烷中用戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷(periodinane)处理或通过斯文(Swern)氧化条件、过钌酸四丙铵、氯铬酸吡啶鎓、三氧化硫-吡啶或类似物转化成醛1-7(参见Smith，M.B.和March，J.＂March′s Advanced OrganicChemistry＂，第5版，John Wiley and Sons，New York，第1167-1171页(2001)和其中引用的参考文献)。
图式2
本发明中所用的中间体2-2和2-3(其中Ra、Rb和Ar2如权利要求中所定义)可以如图式2中所示制备。苄基醇2-1可购得或根据图式1中所列的程序制备。中间体2-2可以经由铃木(Suzuki)反应制备，其中2-1与适当取代的芳基硼酸或芳基硼酸酯在钯催化剂存在下偶联。该偶联反应可以使用乙酸钯(II)和碳酸钾在丙酮水溶液中在回流下进行。或者，该反应可以在碳酸钠存在下在乙醇/甲苯混合物中使用四(三苯膦)钯。或者，如本领域技术人员实施的那样，该反应可以在多种溶剂中和在各种配体、碱和助催化剂存在下使用多种钯(0)化合物和钯(II)盐，通常但不必然在加热和/或微波辐射下。一些适当的反应条件可见于Miyaua等人，Chem.Rev.95，2457(1995)和其中引用的参考文献和如Smith，M.B.和March，J.＂March′s Advanced Organic Chemistry＂，第5版，John Wiley and Sons，New York，第868-869页(2001)和其中引用的参考文献中所述。化合物2-3由中间体2-2如图式1中所述制备。
图式3
本发明的中间体3-4(其中R1和Ar1如权利要求中所定义)可以如图式3中所示制备。用格氏试剂或其它有机金属试剂如有机锂处理可购得或通过已知方法制得的氨基酸3-1的N-氨基甲酰基-(N-甲氧基-N-甲基)酰胺产生相应的酮3-2。用在醇溶剂或THF或类似物中的硼氢化钠或硼氢化锌或在THF中的其它还原剂如苯基二甲基硅烷还原该酮，产生醇3-3，其可以在如MeOH、EtOH之类的或如THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷之类的溶剂中用KOH之类的碱处理时环化成噁唑烷酮3-4。
图式4
本发明的中间体4-3(其中R1、Ra、Rb、Ar1和Ar2如权利要求中所定义)可以如图式4中所示制备。如图式3中所示制成的噁唑烷酮4-2可以使用如六甲基二甲硅烷基叠氮化钠(sodium hexamethyldisiliazide)或氢化钠之类的碱在类似四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚之类的溶剂中用如图式1中所示制成的苄基溴4-1烷基化以提供产物4-3。
图式5
本发明的中间体5-4(其中R1、Ra、Rb、Ar1和Ar2如权利要求中所定义)可以如图式5中所示制备。如图式10和11中所示制成的噁唑烷酮5-2可以使用如六甲基二甲硅烷基叠氮化钠或氢化钠之类的碱在类似四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚之类的溶剂中用如图式1中所示制成的苄基溴5-1烷基化以提供产物5-3。化合物5-5随后使用碘化物5-3与适当取代的芳基-或杂芳基-硼酸、-硼酸酯或-三烷基锡的钯催化的交叉偶联(cross coupling)经由Suzuki或Stille反应或其变体制备，如Miyaua等人，Chem.Rev.95，2457(1995)和其中引用的参考文献中所述和如deMeijere，A.和Diedrich，F.＂Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions＂，第2版，WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KgaA，Weinheim(2004)和其中引用的参考文献中所述。或者，芳基硼酸或芳基硼酸酯可以通过在钯或铂催化剂存在下用合适的试剂，例如二硼烷甲硅烷基硼烷或甲锡烷基硼烷或类似物处理芳基卤化物5-3来制备或通过金属卤素交换和用如deMeijere，A.和Diedrich，F.＂Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions＂，第2版，＂WTLEY-VCH Verlag GmbH & Co.KgaA，Weinheim(2004)，第2章中所述的合适的硼亲电子试剂处理来制备。芳基硼试剂5-4随后可以在合适的钯催化剂存在下用适当取代的芳基卤化物处理以提供化合物5-5。
图式6
本发明的中间体6-5(其中R1、Ra、Rb、Ar1和Ar2如权利要求中所定义)可以如图式6中所示制备。苄基醇6-1可购得或根据图式2中所列的程序制备。6-1与戴斯-马丁过碘烷的反应提供相应的苄基醛6-2。也可以使用用于将伯羟基氧化成醛的其它方法，例如斯文氧化条件、过钌酸四丙铵、氯铬酸吡啶鎓、三氧化硫-吡啶，或类似物(参见Smith，M.B.和March，J.＂March′s Advanced Organic Chemistry＂，第5版，John Wileyand Sons，New York，第1167-1171页(2001)和其中引用的参考文献)。2-氨基-1-苯基乙醇6-3可以由6-2经由相应的甲硅烷基化氰醇通过用三甲基甲硅烷基氰和催化性碘化锌处理然后用氢化锂铝或类似还原剂还原来制备。或者，2-氨基-1-苯基乙醇6-3可以由6-2经由相应的氰醇通过用氰化钾处理然后还原来制备。2-氨基-1-苯基乙醇6-3可以使用如光气(Y＝Cl)、三光气(Y＝OCCl3)或羰基二咪唑(Y＝咪唑)之类的试剂用如三乙胺、二异丙基乙胺之类的碱在类似二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷之类的试剂中环化成噁唑烷酮6-4。噁唑烷酮6-4可以使用如六甲基二甲硅烷基叠氮化钠或氢化钠之类的碱在类似四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚之类的溶剂中用烷基、杂烷基、芳基或杂芳基溴化物烷基化以提供产物6-5。可以经由手性色谱法获得对映体纯的产物。
图式7
本发明的中间体7-6(其中R1、Ra、Rb、Ar1和Ar2如权利要求中所定义)可以如图式7中所示制备。醛7-1可购得或如图式1中所述制备。7-1与硝基烷烃的缩合产生取代的硝基醇7-2。这种反应可以用如氢氧化钠之类的含水碱在如乙醇、甲醇之类的溶剂中催化。硝基醇7-2可以用还原剂，如阮内镍、活性炭载钯、或氧化铂在氢气和含水酸存在下在如甲醇、乙醇之类的醇溶剂中还原成氨基醇7-3(参见Langer，O.，等人，Bioorg.Med.Chem.，2001，9，677-694)。氨基醇7-3可以使用如光气(Y＝Cl)、三光气(Y＝OCCl3)或羰基二咪唑(Y＝咪唑)之类的试剂用如三乙胺、二异丙基乙胺之类的碱在类似二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷之类的试剂中环化成噁唑烷酮7-4。使用碘化物7-4与适当取代的芳基-或杂芳基-硼酸、-硼酸酯或-三烷基锡化合物的钯催化的交叉偶联经由Suzuki或Stille反应或其变体制备噁唑烷酮7-5，如Miyaua等人，Chem.Rev.95，2457(1995)和其中引用的参考文献中所述和如Smith，M.B.和March，J.＂March′s Advanced Organic Chemistry＂，第5版，John Wiley and Sons，New York，第868-869页(2001)和其中引用的参考文献中所述。噁唑烷酮7-5可以使用如六甲基二甲硅烷基叠氮化钠或氢化钠之类的碱在类似四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚之类的溶剂中用烷基、杂烷基、芳基或杂芳基溴化物烷基化以提供产物7-6。可以经由手性色谱法获得对映体纯的产物。
图式8
本发明的化合物8-5(其中R、R1、Ra、A2、A3和n如权利要求中所定义)可以如图式8中所示制备。醛8-1可购得或根据图式1中所述的程序制备。如Evans，D.A.等人，J.Am.Chem.Soc，2002，124，392-3中所述，8-1与手性N-酰基噁唑烷酮的缩合提供醛醇加合物8-2。手性N-酰基噁唑烷酮可购得或如Ager，DJ.；Allen，D.A.；Schaad，D.R.Synthesis1996，1283-5中所述制备。化合物8-2可以水解成相应的酸，然后用二苯基磷叠氮酸酯(diphenylphosphorazidate)和三烷基胺碱处理以产生库尔提斯(Curtius)重排，产生手性噁唑烷酮8-3。使用碘化物8-3与适当取代的芳基-或杂芳基-硼酸、-硼酸酯或-三烷基锡化合物的钯催化的交叉偶联经由Suzuki或Stille反应或其变体制备噁唑烷酮8-4，如Miyaua等人，Chem.Rev.95，2457(1995)和其中引用的参考文献中所述和如Smith，M.B.和March，J.＂March′s Advanced Organic Chemistry＂，第5版，JohnWiley and Sons，New York，第868-869页(2001)和其中引用的参考文献中所述。噁唑烷酮8-4可以使用如六甲基二甲硅烷基叠氮化钠或氢化钠之类的碱在类似四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚之类的溶剂中用烷基、杂烷基、芳基或杂芳基溴化物烷基化以提供产物8-5。或者，噁唑烷酮8-3用适当的溴化物烷基化以提供化合物8-6，其用适当取代的芳基-或杂芳基-硼酸、-硼酸酯或-三烷基锡化合物进行Suzuki或Stille反应或其变体以提供产物8-5。
中间体1
2-氨基-5-(三氟甲基)苄腈 在2升烧瓶中装入100克(0.348摩尔)4-氨基-3-碘代三氟甲苯、40克CuCN和750毫升DMF。将该混合物加热至回流然后在回流下保持1小时。将反应冷却并倒入含300毫升浓氢氧化铵的3升水中。在该混合物中加入1升CH2Cl2。然后将混合物经C盐过滤。分层并将水层用CH2Cl2反萃。合并有机萃取物并减压除去溶剂。将残留物溶解在1.5升醚中并将所得溶液用1N氢氧化铵、亚硫酸氢钠水溶液、1N HCl水溶液和盐水洗涤。将溶液在无水MgSO4上干燥并经顶部含有MgSO4层的硅胶柱过滤。将柱塞用0.5升醚洗涤。合并醚溶液并浓缩至750毫升并放置在室温下。2天后，收集所得固体，用己烷洗涤并减压干燥以提供2-氨基-5-(三氟甲基)苄腈。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.68(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，4.80(br s，2H). 中间体2
2-碘-5-(三氟甲基)苄腈 在2-氨基5-(三氟甲基)苄腈(中间体7，15.1克)和二碘甲烷(24毫升)在乙腈(150毫升)中的35℃溶液中，逐滴加入亚硝酸叔丁酯(21毫升)。反应在添加过程中保持在大约35℃。该反应陈化30分钟，然后加热至60℃ 30分钟。将反应混合物冷却，用醚稀释并用水洗涤两次，用亚硫酸氢钠水溶液洗涤两次，用水然后用盐水洗涤。将该溶液在无水MgSO4上干燥，经硅胶柱塞过滤，然后浓缩产生红色油。产物通过相继用己烷，3:1己烷/CH2Cl2和1:1己烷/CH2Cl2洗脱的硅胶色谱法提纯，产生2-碘-5-(三氟甲基)苄腈。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.5，1.8Hz,1H). 中间体3
2-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸 在2-碘-5-(三氟甲基)苄腈(中间体8；4克；0.0135摩尔)在1:1异丙醇:H2O溶液(60毫升)中的搅拌溶液中，加入氢氧化钾(3.78克，0.0673摩尔)。将反应在回流下加热14小时，然后在H2O(50毫升)和EtOAc(50毫升)之间分层。水层用EtOAc(50毫升)萃取，并用6N HCl酸化至pH 5。水层进一步用EtOAc(4 x 50毫升)萃取并将合并的萃取物用盐水(50毫升)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩以产生黄色固体状的2-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸。LCMS＝317.0(M+1)+.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.27(d，J＝1.6Hz，1H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H). 中间体4
[2-碘-5-(三氟甲基)苯基]甲醇 在N2下，向2-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(中间体3，2.97克；9.4毫摩尔)在THF(300毫升)中的0℃搅拌溶液中加入硼烷-THF(在THF中的1.0M溶液；94毫升；94毫摩尔)。将反应在回流下加热90分钟，然后仔细用6N HCl猝灭直至没有进一步气体释放。将反应用H2O(250毫升)稀释并用EtOAc(3 x 250毫升)萃取。将合并的萃取物用盐水(300毫升)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。粗材料通过在硅胶上的快速色谱法(0-25％ EtOAc/己烷梯度)洗脱以产生白色固体状的[2-碘-5-(三氟甲基)苯基]甲醇。
LCMS＝285.0(M-17)+.1HNMR(CDCl3，500MHz)δ 7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，4.75(s，2H). 中间体5
2-(溴甲基)-1-碘-4-(三氟甲基)苯 在N2下，向[2-碘-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(中间体10，1.13克；3.74毫摩尔)在CH2Cl2(25毫升)中的0℃搅拌溶液中，相继加入四溴化碳(1.86克；5.6毫摩尔)和三苯膦(1.47克；5.6毫摩尔)。将反应在室温下搅拌48小时。加入第二当量的四溴化碳(1.2克；3.74毫摩尔)和三苯膦(0.98克；3.74毫摩尔)并将反应再搅拌14小时。在真空中除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上的快速色谱法提纯(0-25％ EtOAc/己烷梯度)以产生透明油状的2-(溴甲基)-1-碘-4-(三氟甲基)苯。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，4.64(s，2H). 中间体6
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 如实施例66中所述用NaH(在油中60％，128毫克，3.2毫摩尔)和2-(溴甲基)-1-碘-4-(三氟甲基)苯(实施例70，466毫克，1.28毫摩尔)处理(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(400毫克，1.28毫摩尔)以提供白色固体状的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。 LCMS＝598.0(M+1)+.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.82(s，2H)，7.61(s，1H)，7.33(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，5.79(d，J＝7.8hz，1H)，4.91(d，J＝16Hz，1H)，4，40(d，J＝16Hz，1H)，4.16-4.06(m，1H)，0.83(d，J＝6.4Hz，3H). 中间体7
(4S，5R)-5-[3-5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 该中间体直接由手性原材料CBZ-L-丙氨酸通过下示3-步途径制造。化合物(4R，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮可以通过类似途径以CBZ-D-丙氨酸为原料制造。
步骤1
将CBZ-L-丙氨酸(6.5千克，28.5摩尔)、HOBT-水合物(4.8千克，34.8摩尔)、Weinreb胺-HCl盐(3.4千克，36.2摩尔)和THF(32升)在氮气下装入透明烧杯。(Weinreb胺是N，O-二甲基羟胺)。将该混合物冷却至0-10℃，然后在低于25℃的温度下缓慢加入DIPEA(12.4升)然后在15-25℃下冷却的同时缓慢加入EDC-HCl(7千克，36.2摩尔)。将该浆料在20-25℃下陈化过夜。然后将该混合物冷却至0-10℃并缓慢加入3N HCl(12升)。然后加入IPAC(32升)并分层。有机层用HCl(13升)洗涤一次，和用8％ NaHCO3(13升)洗涤两次(注意发泡)。然后将有机层在50℃下在真空下浓缩至大约15升。将该透明溶液缓慢冷却至室温，使产物结晶。然后缓慢加入庚烷(约70升)。将该浆料过滤，用庚烷(18升)洗涤，在过滤罐上在室温下干燥。获得通过手性HPLC测得>99.9％ee的产物。
步骤2
将来自步骤1的Weinreb酰胺(6千克，22.5摩尔)和3，5-双(三氟甲基)溴代苯(4.85升，28.1摩尔)溶解在无水THF(24升)中。将该溶液用氮气吹扫以除去氧。此时水含量应该<500ppm。如果必要，可以进行常压蒸馏以等沸除水。将该溶液冷却至-10℃并经由加料漏斗向该反应中缓慢加入(2小时)在THF中的异-PrMgCl(56.4摩尔)，保持反应温度<-5℃。将该溶液缓慢升温至20℃并在20℃下陈化过夜，直至酰胺<0.5LCAP。然后将该反应在氮气下冷却至-10℃并经过2小时缓慢猝灭到5N HCl(14升)中，其保持在0-5℃。加入MTBE(12升)并将该双相混合物搅拌5分钟。升温至20-25℃后，使其静置30分钟，然后分层。有机层用水洗涤两次(12升)。
将有机层经由1微米在线PTFE过滤器真空转移到蒸馏烧瓶中，然后在真空下浓缩至约12升(内部温度<40℃)至最低搅拌体积。然后将该溶液用甲苯共沸干燥并再达到最小搅拌体积。该溶液直接用在下一步骤中。
步骤3酮(步骤2)还原成手性噁唑烷酮
将来自前一步骤的酮(6千克)与0.3当量Al(O-i-Pr)3(790克)在12升IPA和18升甲苯中在50℃下加热15.5小时。将该溶液冷却至环境温度，在剧烈搅拌下缓慢加入固体KOH丸粒(1.35千克)，同时使温度保持<25℃。在大约2小时后，当HPLC表现出>99.5％环化时，加入33升1N HCl溶液以猝灭反应，其保持在<25℃。如果形成固体碎片(rag)层，应该将其滤除。碎片层是外消旋噁唑烷酮，其去除提高了对映体过量。然后将有机层首先用36升0.5N HCl洗涤，然后用6升IPA以及45升水洗涤，最后用6升IPA以及36升水洗涤。将有机层经由在线过滤器转移。将溶剂转移到在约40℃的庚烷(目标体积约42升)中直至留下<2v％甲苯。在室温下再陈化2小时，产生固体中间体7。
中间体8
2-甲氧基-4-氟-5-(2′-甲基苯基)硼酸 步骤A2-氟-2′-甲基联苯基-4-基甲基醚 将4-溴-3-氟苯甲醚、2-甲基苯基硼酸，四(三苯膦)钯(5摩尔％)和碳酸钠(0.23克，2.1毫摩尔)在20毫升水/EtOH/甲苯(1:2:4)中的混合物加热至回流5小时。TLC(EtOAc:己烷/2:98)表明反应结束。除去溶剂。加入水(10毫升)。将有机层用二氯甲烷(3x50毫升)萃取。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。用使用在己烷中的2％ EtOAc作为洗脱剂的制备TLC提纯后获得标题化合物。
步骤B2-氟-5-碘-2′-甲基联苯基-4-基甲基醚 在室温下在硫酸银(0.34克，1.11毫摩尔)、碘(0.28克，1.11毫摩尔)在MeOH(10毫升)中的混合物中，逐滴加入来自上文的2-氟-2′-甲基联苯基-4-基甲基醚(0.24克，1.11毫摩尔)在MeOH(5毫升)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌4小时直至颜色变成浅黄色。滤除固体并浓缩滤液。将残留物经由使用己烷作为洗脱剂的快速柱色谱法提纯以产生标题化合物。
步骤C2-甲氧基-4-氟-5-(2′-甲基苯基)硼酸 向2-氟-5-碘-2′-甲基联苯基-4-基甲基醚(0.32克，0.93毫摩尔)在THF中的-78℃溶液中，通过注射器逐滴加入n-BuLi(0.48毫升，1.22毫摩尔，2.5M在己烷中)。将该溶液在-78℃下搅拌30分钟。加入硼酸三甲酯(0.31毫升，2.8毫摩尔)。将该整体在-78℃下搅拌3小时。反应用饱和氯化铵溶液猝灭。将该混合物用EtOAc(3 x 15毫升)萃取。合并的EtOAc层经硫酸钠干燥。标题化合物在除去溶剂后使用。
中间体9
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-5-(三氟甲基)苄基]-1，3-噁唑烷-2-酮 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体6，0.75克，1.25毫摩尔)、双联频那醇硼酸酯(339毫克，1.5毫摩尔)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(214毫克，0.262毫摩尔)、乙酸钾(257毫克，2.616毫摩尔)和1，4-二氧杂环己烷(2.5毫升)密封在微波容器中。将反应混合物用微波在140℃下辐射20分钟，然后在130℃下30分钟。将反应粗产物用盐水处理然后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物在Na2SO4上干燥，然后过滤并在真空中浓缩以产生深色油。该混合物不经提纯即用于下一步骤。
中间体10
2-氯-3’-碘-4’-甲氧基联苯基-4-羧酸甲酯 步骤A 4-碘-3-氯苯甲酸甲酯 将4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯(1.0克，5.4毫摩尔)、亚硝酸正戊酯(0.95克，8.1毫摩尔)和碘(1.78克，7.0毫摩尔)的混合物在回流下搅拌1小时。将该混合物用二氯甲烷(30毫升)稀释。将该紫色溶液用饱和硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在使用EtOAc:己烷/2:98作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。
步骤B 2-氯-4′-甲氧基联苯基-4-羧酸甲酯 将来自步骤A的4-碘-3-氯苯甲酸甲酯(1.20克，4.05毫摩尔)、4-甲氧基苯基硼酸(1.23克，8.1毫摩尔)、四(三苯膦)钯(0.23克，5摩尔％)和碳酸钠(0.94克，8.9毫摩尔)在50毫升水/EtOH/甲苯(1:2:4)中的混合物加热至回流过夜。TLC(EtOAc:己烷/1:9)表明反应结束。除去溶剂。加入水(30毫升)。有机物用二氯甲烷(3x50毫升)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在使用EtOAc:己烷/1:9作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.16(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97(dd，J＝8，1.5Hz，1H)，7.43(m，3H)，7.01(d，J＝6.5Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.91(s，3H). 步骤C 2-氯-3′-碘-4′-甲氧基联苯基-4-羧酸甲酯 向硫酸银(0.97克，3.11毫摩尔)和碘(0.79克，3.11毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的在室温下的混合物中，加入2-氯-4′-甲氧基联苯基-4-羧酸甲酯(0.86克，3.11毫摩尔)在MeOH/EtOAc的1:1混合物(10毫升)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌6小时直至反应颜色变淡。滤除固体并浓缩滤液。在使用EtOAc:己烷/5:95作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ 8.15(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.89(d，J＝2Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.5，2Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，3.98(s，6H). 中间体11
4′-甲氧基-2-甲基-3′-(4，4，5，5-四甲基-1.3，2-二噁环戊硼烷-2-基)联苯基-4-羧酸甲酯 将3′-碘-4′-甲氧基-2-甲基联苯基-4-羧酸酯(500毫克，1.308毫摩尔)、双联频那醇硼酸酯(353毫克，1.57毫摩尔)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(214毫克，0.262毫摩尔)、乙酸钾(257毫克，2.616毫摩尔)和1，4-二氧杂环己烷(2.5毫升)装在密封管中并在140℃下真空辐射20分钟然后在130℃下30分钟。将反应粗产物用盐水处理然后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物在Na2SO4上干燥，然后过滤并在真空中浓缩以产生深色油状的4′-甲氧基-2-甲基-3′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)联苯基-4-羧酸甲酯，其不经进一步提纯即用于下一步骤。LCMS计算值＝382.20；实测值＝383.41(M+1)+。
中间体12
(4R，5R)-5-[2-碘-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 步骤A2-碘-5-(三氟甲基′)苯甲醛 向2-碘-5-(三氟甲基)苄腈(中间体2，42克)在CH2Cl2(300毫升)中的-78℃溶液中，经30分钟加入DIBAL在CH2Cl2中的溶液(175毫升，1M)。形成沉淀物。将反应升温至0℃。经30分钟逐滴加入另外25毫升DIBAL溶液。将该反应物倒入200毫升2N HCl水溶液中，用醚稀释并搅拌1小时。TLC分析表明，仍然存在亚胺并加入另外100毫升2N水溶液并将反应搅拌过夜。通过TLC分析表明仍然存在亚胺，加入200毫升2N HCl水溶液并将混合物搅拌2小时。分层并将水层用醚反萃。合并醚萃取物，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。产物通过用95:5己烷/EtOAc洗脱的硅胶色谱法提纯，产生白色固体状的2-碘-5-(三氟甲基)苯甲醛。 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 10.00(s，1H)，8.12(s，1H)，8.11(d，J＝8Hz，1H)，7.53(dd，J＝2Hz，8Hz，1H). 步骤B(4S)-4-苄基-3-{(2R，3S)-3-羟基-3-[2-碘-5-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}-1，3-噁唑烷-2-酮
将1.8克5’-异丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯基-2-甲醛(步骤A)、1.16克(4S)-4-苄基-3-丙酰基-1，3-噁唑烷-2-酮、0.048克氯化镁、1.40毫升三乙胺和0.91毫升氯三甲基硅烷在10毫升EtOAc中的混合物在室温下搅拌24小时，然后经10×10厘米硅胶柱过滤，用400毫升Et2O洗脱。浓缩滤液，并将10毫升MeOH与2滴三氟乙酸一起加入。将该溶液在室温下搅拌30分钟并浓缩成浅黄色油。残留物通过在Biotage Horizon，65i柱上的快速色谱法提纯，用15CV在己烷中的10％丙酮洗脱，以提供1.42克(53％)标题化合物。
质谱(ESI)516.2(M-OH).1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(d，J＝2Hz，1H)，7.22-7.32(m.4H)，7.07(br d，J＝6.5Hz，2H)，5.18(dd，J＝6.5Hz，7.5Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.46(dq，J＝6.5Hz，7.5Hz，1H)，4.17(t，J＝9Hz，1H)，4.11(dd，J＝3Hz，9Hz，1H)，3.97(d，J＝8Hz，1H)，3.19(dd，J＝7Hz，13.5Hz，1H)，2.57(dd，J＝9.5Hz，13.5Hz，1H)，1.34(d，J＝7.5Hz，3H). 步骤C(4R，5R)-5-[2-碘-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 向0.65克(4S)-4-苄基-3-{(2R，3S)-3-羟基-3-[2-碘-5-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}-1，3-噁唑烷-2-酮在6毫升3:1四氢呋喃-水中的0℃溶液中，加入0.102克在1.5毫升水中的氢氧化锂，然后加入0.554毫升30％过氧化氢水溶液。将该溶液在0℃下搅拌1小时，此时LC/MS分析表明没有原材料。在冷溶液中加入1.5M亚硫酸钠溶液(3.7毫升)，其随后倒入分液漏斗并用2 x 10毫升CH2Cl2萃取。将合并的CH2Cl2萃取物用20毫升3:1水-饱和NaHCO3水溶液反萃。合并的水层用6N HCl酸化(pH<1)并用4x10毫升EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取物用10毫升盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残留物溶解在10毫升甲苯中。加入二苯基磷酰叠氮(0.315毫升)和0.24毫升三乙胺，并将混合物在100℃下搅拌过夜，然后冷却并浓缩。残留物通过在Biotage Horizon，40S柱上的快速色谱法提纯，用1CV在己烷中的5％ EtOAc洗脱然后用在10CV上己烷中的EtOAc从5至100％的线性梯度洗脱，以提供0.302克(67％)标题化合物。质谱(ESI)372.1(M+1)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.61(d，J＝1.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.39(d，J＝4Hz，1H)，3.76(dq，J＝6Hz，4.5Hz，1H)，1.62(d，J＝6Hz，3H). 在Chiralpak AD 4.6 x 250毫米上用在庚烷中的4％乙醇以0.75毫升/分钟洗脱(对于R，R，tR＝21.56分钟；对于S，S，tR＝18.00分钟)的分析HPLC表明98％ e.e。
中间体13
2＂-(溴甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯基-4-羧酸甲酯 步骤A4′-甲氧基-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯 向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(92克，0.402摩尔)、(4-甲氧基苯基)硼酸(61.1克，0.402摩尔)、Na2CO3(85.2克，0.804摩尔)和PdCl2(PPh3)2(1410毫克，2.01毫摩尔)中加入EtOH(1.23升)和水(0.61升)。然后将该反应加热至80℃ 1小时。将反应冷却至室温，加入550毫升水，并将混合物静置1小时。过滤所得固体并用EtOH和H2O的溶液(1:1，750毫升)洗涤。固体使用研钵和研杵研磨，然后在室温下在250毫升H2O中制浆1小时，然后过滤并用水(2 x 125毫升)洗涤并干燥产生4′-甲氧基-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯。 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.95(s，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，2.33(s，3H). 步骤B3′-溴-4′-甲氧基-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯 向4′-甲氧基-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯(71.5克，0.279摩尔)在乙腈(1.43升)和水(572毫升)中的溶液中加入oxone(180.1克，0.293摩尔)。然后经30分钟缓慢加入KBr(38.2克，0.321摩尔)在水(143毫升)中的溶液。将该反应搅拌2.5小时，然后加入水(715毫升)，并将混合物静置1小时。过滤固体并如下洗涤用MeCN/水的溶液(1:1，350毫升，两次)、水(700毫升，两次，然后350毫升)并干燥产生3′-溴-4′-甲氧基-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.94(s，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝2.2Hz，1H)，7.3-7.2(m，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H)，2.32(s，3H). 步骤C2＂-(羟甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基′)-1，1′:3′，1＂-三联苯基-4-羧酸甲酯 向3′-溴-4′-甲氧基-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯(80.0克，0.239摩尔)、频哪醇硼烷(pinacole borane)(72.8克，0.287摩尔)、Pd(dba)2(4120毫克，7.17毫摩尔)、P(Cy)3(2140毫克，7.65毫摩尔)和KOAc(70.3克，0.717摩尔)中加入二氧杂环己烷(1.2升)。将该反应加热至80℃并搅拌3小时。然后将反应冷却至室温并过滤。将固体用EtOAc(800毫升)溶解，用盐水洗涤(400毫升，两次)并浓缩。
将残留物溶解在THF(300毫升)中，并加入[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(47.1克，0.223摩尔)和(t-Bu2P)2二茂铁PdCl2。加入K2CO3(83.7克，0.606摩尔)在水(214毫升)中的溶液，并将混合物加热至45℃，并搅拌9小时。将反应冷却至室温并用EtOAc(428毫升)稀释并用水(428毫升)和盐水(428毫升)洗涤。在有机材料中加入21.5克木炭(Darco KB-100目)并将该混合物搅拌1小时。过滤混合物，并将固体材料用EtOAc(428毫升)洗涤。浓缩滤液，然后再溶解在MeOH(677毫升)中并静置1小时。经2小时向该混合物中加入水(169毫升)，然后将混合物静置1小时。所得固体用MeOH和水的溶液洗涤(4:1，170毫升，3次)并干燥产生2＂-(羟甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯基-4-羧酸甲酯。
步骤D2＂-(溴甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1-1′:3′1＂-三联苯基-4-羧酸甲酯 向2＂-(羟甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基′)-1，1′:3′，1＂-三联苯基-4-羧酸甲酯(1.500克，3.49毫摩尔)在CH2C12(14毫升)中的0℃溶液中，加入CBr4(2.429克，7.33毫摩尔)，然后加入三苯膦(1.830克，6.98毫摩尔)在CH2Cl2(15毫升)中的溶液。将该溶液升温至室温并搅拌12小时。浓缩反应物，并将残留物通过在硅胶上的快速色谱法提纯(0至25％EtOAc/己烷)，产生2＂-(溴甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′:3′1＂-三联苯基-4-羧酸甲酯。Rf＝0.59(50％ EtOAc/己烷)。
LCMS＝494.8(M+1)+，1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.95(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.21(d，J＝2.3Hz，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，4.44-4.39(m，2H)，3.93(s，3H)，3.82(s，3H)，2.37(s，3H). 中间体14
(5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基′)联苯基-2-基]甲基}-4.4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 步骤A{2-[甲氧基(甲基)氨基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸苄酯 将N-甲基吗啉(682毫克，741微升，6.74毫摩尔)和异丁基氯甲酸酯(460毫克，441微升，3.37毫摩尔)在N2下相继加入N-苄酯基(carbobenzyloxy)-2-甲基丙氨酸(0.64克，2.69毫摩尔)在无水CH2Cl2中的0℃搅拌溶液中。将所得混浊混合物在0℃下搅拌90分钟。逐份加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(316毫克，3.24毫摩尔)并将混合物升温至室温并搅拌3小时。将混合物倒入1N HCl(30毫升)并用CH2Cl2(3x 40毫升)萃取。将合并的萃取物用1N HCl(30毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以产生粗产物。将其通过快速色谱法提纯(Si，40 x 160毫米，在己烷中0-80％ EtOAc梯度)以产生{2-[甲氧基(甲基)氨基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸苄酯。Rf＝0.47(50％ EtOAc在己烷中)。LCMS计算值＝303.1；实测值＝303.2(M+Na)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.37-7.29(m，5H)，5.82(s，1H)，5.09(s，2H)，3.60(s，3H)，3.18(s，3H}，1.60(s，6H). 步骤B(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯 在N2下，将二异丁基氢化铝(1.77毫升，在甲苯中的1M溶液，0.708毫摩尔)添加到{2-[甲氧基(甲基)氨基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸苄酯(198.5毫克，0.708毫摩尔)在无水THF(7.1毫升)中的-78℃搅拌溶液中。将该反应在-78℃下搅拌4小时。加入MeOH(100微升)和1N HCl(250微升)并将反应升温至室温。将混合物用Et2O(50毫升)稀释并用1N HCl(2 x 50毫升)、50％饱和NaHCO3(50毫升)和水(50毫升)洗涤，然后干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以产生(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯。Rf＝0.40(20％ EtOAc在己烷中)。LCMS计算值＝244.1；实测值＝244.1(M+Na)+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 9.43(s，1H)，7.38-7.30(m，5H)，5.34(s，1H)，5.09(s，2H)，1.37(s，6H). 步骤C{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基′]-2-羟基-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸苄酯 在N2下，将溴化乙基镁(1.63毫升，1M在THF中，1.63毫摩尔)逐滴添加到1-碘-3，5-双(三氟甲基)苯(608毫克，317微升，1.79毫摩尔)在无水THF(1毫升)中的在室温下的搅拌溶液中。将所得溶液添加到(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯(163.5毫克，0.739毫摩尔)在无水THF(1毫升)中的-20℃溶液中并使反应经3小时升温至室温。加入饱和NH4Cl(10毫升)和水(10毫升)并将混合物用EtOAc(3 x 20毫升)萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以产生粗产物。其通过快速色谱法(Si，25 x 160毫米，在己烷中0-40％ EtOAc梯度)提纯以产生{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基′]-2-羟基-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸苄酯。Rf＝0.40(20％ EtOAc在己烷中).LCMS计算值＝436.1；实测值＝436.0(M+1)+。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ 7.80(s，1H)，7.77(s，2H)，7.39-7.33(m，5H)，5.12-5.08(m，2H)，1.36(s，1H)，4.90(d，J＝4.4Hz，1H)，4.81(s，1H)，1.36(s，3H)，1.23(s，3H)， 中间体15
(4S，5R)-4-甲基-5-吡啶-4-基-1，3-噁唑烷-2-酮 步骤A{(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸苄酯 将CBZ-L-丙氨酸(6.5千克，28.5摩尔)、HOBT-水合物(4.8千克，34.8摩尔)、Me(MeO)NH2Cl(3.4千克，36.2摩尔)和THF(32升)装入在氮气下的干净烧瓶中。将混合物冷却至0-10℃并在低于20℃的温度下缓慢加入二异丙基乙胺(12.4升)。在15-25℃下略微冷却的同时缓慢加入EDC-HCl(7千克，36.2摩尔)。将该浆料在20-25℃下陈化过夜。将混合物冷却至0-10℃并缓慢加入3N HCl(13升)。加入乙酸异丙酯(45.5升)并分层。有机层用HCl(13升)洗涤一次并用8％ NaHCO3(13升)洗涤两次。有机层在真空中在50℃下浓缩至<20升。将该清澈溶液缓慢冷却至室温，使产物结晶。缓慢加入庚烷(约70升)。过滤浆料，用庚烷(18升)洗涤，并在过滤罐上在室温下干燥。获得通过手性HPLC测得>99.9％ee的{(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸苄酯。
步骤B[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-吡啶-4-基乙基]氨基甲酸苄酯 将异丙基氯化镁(1.6毫升，1M在THF中，3.23毫摩尔)的溶液在N2下逐滴添加到{(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸苄酯(879毫克，3.30毫摩尔)在无水THF(4.2毫升)中的-15℃溶液中。将反应在-15℃下搅拌30分钟然后用套管逐滴加入4-吡啶基溴化镁在无水THF中的悬浮液(其通过将乙基溴化镁(6毫升，2M在THF中，6.00毫摩尔)在N2下在室温下添加到4-碘吡啶(1.35克，6.60毫摩尔)在无水THF(45毫升)中的搅拌溶液中并搅拌30分钟来制备)。使反应升温至室温并搅拌5小时。加入1N HCl(15毫升)以猝灭反应并用饱和NaHCO3将混合物调节至碱性pH值。将该混合物用EtOAc(2×50毫升)和CH2Cl2(3×50毫升)萃取。将萃出的EtOAc和CH2Cl2单独用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，合并并在真空中浓缩，产生粗产物。其通过快速色谱法(Si，40×160毫米，在己烷中0-100％ EtOAc梯度)提纯以产生无色固体状的[(2R)-1-甲基-2-氧代-2-吡啶-4-基乙基]氨基甲酸苄酯。Rf＝0.33(50％ EtOAc/己烷)。LCMS计算值＝285.1；实测值＝285.3(M+1)+. 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.85(d，J＝3.3Hz，2H)，7.76(d，J＝5.5Hz，2H)，7.36-7.32(m，5H)，5.70(d，J＝6.8Hz，1H)，5.31-5.25(m，1H)，5.13(s，2H)，1.43(s，3H). 步骤C[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基乙基]氨基甲酸苄酯 将氢化锂三叔丁氧基铝(964毫克，3.79毫摩尔)在N2下添加到[(2R)-1-甲基-2-氧代-2-吡啶-4-基乙基]氨基甲酸苄酯(539.1毫克，1.90毫摩尔)在无水EtOH(40毫升)中的-78℃溶液中。将反应在-78℃搅拌2小时。加入2％乙酸水溶液以猝灭反应并用饱和NaHCO3(约50毫升)将混合物调节至碱性pH值。将该混合物用EtOAc(3×100毫升)萃取，并将合并的萃取物用盐水(50毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，产生粗产物。其通过快速色谱法(Si，40×160毫米，在己烷中0-100％ EtOAc梯度)提纯以产生无色固体状的[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基乙基]氨基甲酸苄酯。Rf＝0.49(EtOAc)。LCMS计算值＝287.1；实测值＝287.3(M+1)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.41(d，J＝5.7Hz，2H)，7.36-7.32(m，7H)，5.27(d，J＝7.4Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.89(s，1H)，4.02(brs，1H)，0.96(d，J＝6.7Hz，3H). 步骤D(4S，5R)-4-甲基-5-吡啶-4-基-1，3-噁唑烷-2-酮 将[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基乙基]氨基甲酸苄酯在7.5NKOH/MeOH/THF水溶液(1:2:4，7毫升)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应用水(20毫升)稀释并用EtOAc(3×20毫升)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以产生(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮。LCMS计算值＝179.1；实测值＝179.2(M+1)+。
中间体16
3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯 在圆底烧瓶中装入4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(200毫克，0.878毫摩尔)、双联频哪醇硼酸酯(277毫克，1.089毫摩尔)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(70毫克，0.0873毫摩尔)、KOAc(171毫克，1.75毫摩尔)和DMSO(10毫升)。将反应物用N2脱气并在40℃下加热1小时，在60℃下加热1小时，然后在80℃下加热12小时。反应用EtOAc(25毫升)和己烷(75毫升)稀释并将有机物用水(2×25毫升)和盐水(50毫升)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物在硅胶上通过快速色谱法提纯(0至15％ EtOAc/己烷)，产生3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.82(s，1H)，7.80(s，2H)，3.91(s，3H)，2.57(s，3H)，1.35(s，12H). 中间体17
4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶 步骤A1-苄基-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇 向4-溴-3-氟苯甲醚(1克；4.88毫摩尔)在无水THF(7毫升)中的搅拌和冷却(0℃)溶液中逐滴加入氯化异丙基镁(2.0M在THF中；2.22毫升；4.43毫摩尔)。将反应在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃。逐滴加入1-苄基-4-哌啶酮(0.72毫升；4.03毫摩尔)，并将反应在室温下搅拌14小时。将反应用饱和NH4Cl猝灭并在EtOAc(50毫升)和H2O(30毫升)之间分配。水层用EtOAc(3×50毫升)萃取，合并的萃取物用盐水(50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/己烷梯度)提纯以获得浅橙色固体状的1-苄基-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇。LCMS＝315.9(M+1)+。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.38-7.31(m，5H)，7.28-7.24(m，1H)，6.66(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.61(dd，J＝14.4，2.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.56(s，2H)，2.77(brd，J＝10.6Hz，2H)，2.54-2.48(m，2H)，2.31-2.24(m，2H)，1.84(d，J＝12.3Hz，2H). 步骤B1-苄基-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶 将1-苄基-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇(步骤A；300毫克；0.952毫摩尔)和一水合对甲苯磺酸(18毫克；0.0952毫摩尔)在苯(20毫升)中的搅拌混合物在80℃下加热14小时。加入另外100毫克一水合对甲苯磺酸并将反应在80℃下加热1小时。将反应在EtOAc(50毫升)和H2O(50毫升)之间分配。水层用EtOAc(3×50毫升)萃取，并将合并的萃取物用H2O(3×50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速硅胶色谱法(0-10％ EtOAc/己烷梯度)提纯以产生黄色油状的1-苄基-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)1，2，3，6-四氢吡啶。LCMS＝297.9(M+1)+。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 9.56(brs，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.34(t，J＝7.3Hz，2H)，7.28(d，J＝73Hz，1H)，7.17(t，J＝8.7Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.59(dd，J＝13.0，2.5Hz，1H)，5.91-5.89(m，1H)，3.78(s，3H)，3.66(br s，2H)，3.18(br s，2H)，2.71(br s，2H)，2.54(br s，2H). 步骤C4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶 将1-苄基-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)1，2，3，6-四氢吡啶(步骤B；117mg；0.393毫摩尔)在MeOH(10毫升)中的溶液用催化量的10％ Pd/C处理并将反应置于H2气氛下(Parr摇振器；45PSI)48小时。将反应物经C盐过滤并在真空中浓缩滤液。残留物通过快速硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷梯度)提纯以产生黄褐色固体状的4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶。LCMS＝210.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.16(t，J＝8.7Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.60(dd，J＝12.3，2.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.63(d，J＝12.6Hz，2H)，3.09-2.98(m，2H)，2.18(q，J＝12.1Hz，2H)，2.02(d，J＝13.3Hz，2H). 中间体18
[4-(2-氟-5-碘-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙酸乙酯 步骤A[4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙酸乙酯 在N2气氛下向4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶(40毫克；0.19毫摩尔)在DMF(1毫升)中的搅拌溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(33微升；0.19毫摩尔)，然后加入溴乙酸乙酯(21微升；0.19毫摩尔)。将所得溶液在室温下搅拌2.5小时。将反应在EtOAc(10毫升)和H2O(10毫升)之间分配。水层用EtOAc(3×10毫升)萃取，并将合并的萃取物用盐水(10毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速硅胶色谱法(0-25％EtOAc/己烷梯度)提纯以产生无色油状的[4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙酸乙酯。LCMS＝295.9(M+1)+。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.14(t，J＝8.7Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.58(dd，J＝12.43，2.5Hz，1H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.26(s，2H)，3.06(d，J＝11.4Hz，2H)，2.80(tt，J＝12.1，3.7Hz，1H)，2.32(t，J＝11.2Hz，2H)，1.87(qd，J＝12.3，3.3Hz，2H)，1.78(d，J＝12.1Hz，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H). 步骤B[4-(2-氟-5-碘-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙酸乙酯 将[4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙酸乙酯(步骤A；21.6毫克；0.073毫摩尔)、碘(45.6毫克；0.146毫摩尔)和硫酸银(37毫克；0.146毫摩尔)在MeOH(1.5毫升)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应物经C盐过滤并在真空中浓缩滤液。残留物再溶于醚(25毫升)并用H2O(25毫升)洗涤。水层用醚(3×25毫升)萃取并将合并的萃取物用盐水(25毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速硅胶色谱法(0-10％ EtOAc/己烷梯度)提纯以产生黄色油状的[4-(2-氟-5-碘-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙酸乙酯。LCMS＝421.8(M+1)+。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ 7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，6.45(d，J＝11.9Hz，I H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.26(s，2H)，3.05(d，J＝11.2Hz，2H)，2.80(tt，J＝12.0，3.9Hz，1H)，2.33(t，J＝10.6Hz，2H)，1.87(qd，J＝12.3，3.2Hz，2H)，1.78(d，J＝12.1Hz，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H). 中间体19
4-(2-氟-5-碘-4-甲氧基苯基)哌啶 步骤A4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 将4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶(200毫克；0.957毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(183微升；1.053毫摩尔)的混合物如上所述用二碳酸叔丁酯(230毫克；1.053毫摩尔)处理以产生无色油状的4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。LCMS＝254.0(M+1-100+44)+。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.07(t，J＝8.7Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝12.3，2.3Hz，1H)，4.23(br s，2H)，3.78(s，3H)，2.91(tt，J＝12.2，3.2Hz，1H)，2.84-2.76(m，2H)，1.79-1.75(m，2H)，1.65-1.56(m，2H)，1.48(s，9H). 步骤B4-(2-氟-5-碘-4-甲氧基苯基)哌啶和4-(2-氟-5-碘-4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 将4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(步骤A；255毫克；0.825毫摩尔)在MeOH(15毫升)中的搅拌混合物用碘(345毫克；1.107毫摩尔)和硫酸银(281毫克；1.107毫摩尔)处理。将反应在室温下搅拌2小时。将反应物经C盐过滤并在真空中浓缩滤液。残留物再溶于醚(50毫升)并用H2O(50毫升)洗涤。水层用醚(3×50毫升)萃取并将合并的萃取物用盐水(50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速硅胶色谱法(0-10％ EtOAc/己烷梯度)提纯以产生无色玻璃状的4-(2-氟-5-碘-4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。然后将水层用EtOAc(3×100毫升)再萃取，并将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂直至形成沉淀物。通过过滤收集该固体并在真空炉中干燥以提供灰白色固体状的4-(2-氟-5-碘-4-甲氧基苯基)哌啶。
4-(2-氟-5-碘-4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯LCMS＝379.7(M+1-100+44)+。 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝12.2Hz，1H)，4.23(brs，2H)，3.85(s，3H)，2.91(tt，J＝12.3，3.5Hz，1H)，2.79(t，J＝12.1Hz，2H)，1.78-1.74(m，2H)，1.59(qd，J＝12.6，4.1Hz，2H)，1.48(s，9H). 4-(2-氟-5-碘-4-甲氧基苯基)哌啶LCMS＝335.7(M+1)+. 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.62(brs，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝12.2Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.64(d，J＝12.1Hz，2H)，3.06-3.97(m，3H)，2.21-2.12(m，2H)，2.05-2.00(m，2H). 中间体20
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-(2-溴丁酰基)-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 步骤A2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 将乙酸钯(II)(0.109克，0.486毫摩尔)、DPPF(0.269克，0.486毫摩尔)、K2CO3(2.013克，14.57毫摩尔)和Et3N(0.677毫升，4.86毫摩尔)添加到(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(2.9克，4.86毫摩尔)在MeCN(30毫升)和MeOH(10毫升)中的溶液中。将反应混合物用N2吹扫，将烧瓶加盖并连上CO气囊。在通过连接到气囊上的针向溶液中鼓入CO气体5分钟后，将混合物在CO气囊下在70℃下加热过夜。将混合物用EtOAc(300毫升)稀释，经C盐过滤，然后用水(3×50毫升)、盐水(1×)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。残留物通过在硅胶上的快速色谱法提纯以产生2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。LCMS计算值＝530.1；实测值＝529.9(M+1)+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.09(d，J＝8.1Hz，1H)；7.92(s，1H)；7.82(s，2H)；7.79(s，1H)；7.69(d，J＝8.1Hz，1H)；5.75(d，J＝7.8Hz，1H)；5.10(d，J＝16.2Hz，1H)；4.81(d，J＝16.2Hz，1H)；4.19-4.11(m，1H)；3.99(s，3H)；1.81(d，J＝6.5Hz，3H). 步骤B(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-(2-羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 在N2下向2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.55克，2.93毫摩尔)在THF(65毫升)中的0℃溶液中逐滴加入在THF中的1N Super氢化物(5.86毫升，5.86毫摩尔)。将反应在0℃下搅拌1小时。加入更多super氢化物以推进反应完成。
小心地用水将反应猝灭，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。残留物通过在硅胶上的快速色谱法提纯以产生(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-(2-羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。LCMS计算值＝502.1；实测值＝502.0(M+1)+。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.91(s，1H)；7.78(s，2H)；7.65(t，J＝9.5Hz，2H)；7，55(s，1H)；5.72(d，J＝8.1Hz，1H)；5.09(d，J＝15.5Hz，1H)；4.86(d，J＝3.7Hz,2H)；4.29(d，J＝15.5Hz，1H)；4.06-4.00(m，1H)；2.59(s，1H)；0.82(d，J＝6.6Hz，3H). 步骤C2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯甲醛 在N2下向(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-(2-羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(510毫克，1.017毫摩尔)在CH2Cl2(20毫升)中的0℃溶液中逐份加入戴斯-马丁过碘烷(647毫克，1.526毫摩尔)。将反应在0℃下搅拌1小时。小心地用饱和NaHCO3将反应猝灭并将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。残留物通过在硅胶上的快速色谱法提纯以产生白色固体状的2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS计算值＝500.1；实测值＝500.0(M+1)+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 10.29(s，1H)；8.04(d，J＝7.8Hz，1H)；7.93(s，1H)；7.85(d，J＝8.0Hz，1H)；7.83(s，1H)；7.82(s，2H)；5.77(d，J＝7.9Hz，1H)；5.11(d，J＝16.5Hz，1H)；4.94(d，J＝16.5Hz，1H)；4.23-4.18(m，1H)；0.84(d，J＝6.5Hz，3H). 步骤D(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-丁酰基-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 在N2下向2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(654毫克，1.310毫摩尔)在甲苯(25毫升)中的-78℃溶液中逐滴加入2M正丙基氯化镁(0.655毫升，1.310毫摩尔)。将反应在-78℃下搅拌4小时。将反应小心地用水猝灭并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂以产生产物(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-丁酰基-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮和副产物(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮的3∶1比率混合物。将如上获得的混合物在N2下在0℃溶解在CH2Cl2(50毫升)中并逐份加入戴斯-马丁过碘烷(834毫克，1.965毫摩尔)。将反应在0℃下搅拌1小时。将反应小心地用饱和NaHCO3猝灭并用CH2Cl2(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。残留物通过在硅胶上的快速色谱法提纯以产生(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-丁酰基-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。LCMS计算值＝542.1；实测值＝542.0(M+1)+。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 7.91(s，1H)；7.81(s，2H)；7.79(d，J＝8.2Hz，2H)；7.69(d，J＝8.0Hz，1H)；5.74(d，J＝7.8Hz，1H)；4.91(d，J＝16.1Hz，1H)；4.57(d，J＝16.1Hz，1H)；4.24-4.19(m，1H)3.01-2.89(m，2H)；1.82-1.72(m，2H)；1.03(t，J＝7.4Hz，3H)；0.80(d，J＝6.5Hz，3H). 步骤E(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-(2-溴丁酰基)-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 在N2下向(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-丁酰基-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(300毫克，0.554毫摩尔)在CHCl3(3毫升)中的0℃溶液中逐滴加入溴(0.030毫升，0.582毫摩尔)在CHCl3(2毫升)中的溶液。将反应在0℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中蒸发。残留物通过在硅胶上的快速色谱法提纯以产生白色固体状的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-(2-溴丁酰基)-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。LCMS计算值＝622.0；实测值＝621.7(M+1)+。
1HNMR(500MHz，CDCl3，1:1阻转异构体混合物)δ 7.91(s，1H)；7.85(d，J＝5.1Hz，1H)；7.83-7.77(m，2.5H)；7.74-7.69(m，1.5H)；5.79(d，J＝7.8Hz，0.5H)；5.74(d，J＝7.9Hz，0.5H)；5.06-4.92(m，2H)；4.57(d，J＝16.4Hz，0.5H)；4.47(d，J＝16.0Hz，0.5H)；4.24-4.16(m，1H)；2.35-2.25(m，1H)；2.19-2.09(m，1H)；1.18-1.16(m，3H)；0.80(d，J＝6.6Hz，1.5H)；0.78(d，J＝6.6Hz，1.5H). 中间体21
4-(氨基碳硫酰基(carbonothioyl))-3-甲基苯甲酸甲酯 步骤A4-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯 向微波管中加入4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(100毫克，0.437毫摩尔)、Pd(Ph3P)4(25.2毫克，0.022毫摩尔)、Zn(CN)2(51.3毫克，0.437毫摩尔)和DMF(2毫升)。将混合物用N2吹洗并紧密加盖。使反应混合物在150℃暴露于微波辐射中5分钟。将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。残留物通过在硅胶上的快速色谱法提纯以产生4-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯。LCMS计算值＝176.1；实测值＝176.1(M+1)+。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 8.02(s，1H)；7.95(d，J＝8.1Hz，1H)；7.71(d，J＝8.0Hz，1H)；7.29(s，1H)；3.98(s，3H)；2.64(s，3H). 步骤B4-(氨基碳硫酰基)-3-甲基苯甲酸甲酯 向4-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯(36毫克，0.205毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(0.5毫升)和水(0.500毫升)中的溶液中，加入硫化氢钠(0.019毫升，0.616毫摩尔)和三乙胺盐酸盐(170毫克，1.233毫摩尔)。将反应混合物在55℃下加热过夜。使反应冷却并加入水。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂以产生黄色固体状的产物。LCMS计算值＝210.1；实测值＝210.2(M+1)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)7.86(s，1H)；7.84(d，J＝8.1Hz，1H)；7.42(d，J＝7.9Hz，1H)；7.16(s，2H)；3.93(s，3H)；2.51(s，3H). 中间体22
2′，4′-二氟-2-甲基-5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)联苯基-4-羧酸甲酯
步骤A5′-氨基2′，4′-二氟-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯 将5-溴-2，4-二氟苯胺(500毫克，2.40毫摩尔)、3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(中间体16，797毫克，2.88毫摩尔)、碳酸钠(2.40毫升，水溶液，2M，2.88毫摩尔)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(196毫克，0.24毫摩尔)和乙醇(15毫升)在80℃油浴中加热3小时，然后冷却至环境温度过夜。减压除去挥发物。将罐残留物后处理DCM/盐水/Na2SO4/过滤/浓缩以产生深色油。将所得油通过快速色谱法提纯(SiO2，Biotage 40+M柱体(cartridge))。该柱用0％至40％ EtOAc/己烷梯度混合物洗脱。汇集相关级分并在真空中浓缩以提供标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝277.09；实测值＝278.03(M+1)+。

步骤B2′，4′-二氟-5′-碘-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯 将5′-氨基2′，4′-二氟-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯(步骤A，500毫克，1.80毫摩尔)、3-甲基丁腈(317毫克，2.71毫摩尔)、碘(549毫克，2.16毫摩尔)和氯仿(15毫升)在油浴中回流5小时，然后使其冷却至环境温度过夜。将反应粗产物通过快速色谱法(SiO2，Biotage 40+M柱体)提纯，用EtOAc/己烷梯度混合物洗脱。汇集相关级分并在真空中浓缩以提供标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝387.98；实测值＝388.92(M-H)+。

步骤C2′，4′-二氟-2-甲基-5′-(4.4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)联苯基-4-羧酸甲酯 将2′，4′-二氟-5′-碘-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯(步骤B，1.551克，4.55毫摩尔)、双联频哪醇硼酸酯(1.385克，5.46毫摩尔)、乙酸钾(0.892克，9.09毫摩尔)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(0.743克，0.909毫摩尔)和1，4-二氧杂环己烷(10毫升)装在密封管中并在微波炉中在140℃下加热30分钟。反应等分试样的LCMS迹线表明形成脱溴副产物和所需硼酸盐/硼酸。将反应粗产物用乙酸乙酯稀释并过滤。将滤液用盐水后处理，用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发产生深色混合物，其是标题化合物的粗制混合物，就这样用于下一阶段。LCMS(ESI)计算值＝388.17；实测值＝389.11(M+1)+。
中间体23
通过下列多步法制造上示甲苯磺酸三芳基酯 联芳基二氯苄基醇1
在配有置顶搅拌器、热电偶、氮气入口、滴液漏斗和蒸汽罐的100升烧瓶中装入30升DMF、8升GMP水、5000克苄醇原材料和4458克乙酸钾。通过用氮气鼓泡将该混合物脱气，然后置于氮气下。向反应混合物中加入PdCl2(DTBPF)(64.8克)，并将该批料加热至40-45℃。(DTBPF是1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁)。
在配有置顶搅拌器和氮气入口的20升烧瓶中装入10升DMF和4114克二氯苯基硼酸。通过用氮气鼓泡将该混合物脱气，然后置于氮气下。将该溶液使用滴液漏斗经大约1小时缓慢转移到反应物中。通过HPLC监测反应并在大约2小时内完成。在反应完成后，向反应混合物中加入甲苯(20升)和0.2M乙酸(20升)。将该两相混合物转移到170升量筒中。向反应烧瓶中加入甲苯(20升)和0.2M乙酸(20升)，并将该混合物也转移到170升量筒中。分层，并将有机层(上层)用10重量％氯化钠水溶液(2×40升)然后用GMP水(40升)洗涤。然后将有机相经硅胶床(3千克)过滤并将硅胶用更多甲苯(2×20升)漂洗直至回收所有产物。将甲苯溶液分批浓缩至20升体积，然后用2×50升的庚烷冲洗。将批料体积调节至60升，并将该批料升温以完全溶解任何沉淀产物。
将来自早先批次的晶体作为晶种加入该批料，并使其冷却至环境温度过夜。将混合物冷却至0℃并过滤。湿滤饼用冷庚烷(0℃，15升)漂洗并在漏斗中在氮气和真空下干燥，产生所需联芳基苄醇1。
苯甲酸联芳基苄基酯2
在配有置顶搅拌器、热电偶、氮气入口、滴液漏斗和蒸汽罐的100升烧瓶中装入51升甲苯、4869毫升三乙胺、5100克来自前一步骤的联芳基苄醇1和102克4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。将溶液冷却至0℃。经大约1小时从滴液漏斗向该批料中缓慢加入苯甲酰氯(2120毫升)。加料过程是放热的。在加料完成后，将该批料升温至环境温度。形成粘稠的白色浆料。通过HPLC监测反应并在升温至环境温度后大约2小时时完成。
向反应烧瓶中加入HCl水溶液(1.0M，20L)，并将该批料转移到100升萃取器中。分离下方水层，并将该批料相继用2×12升1.0M HCl然后用2×12升GMP水洗涤。将甲苯溶液在无水硫酸钠上干燥，然后经烧结玻璃漏斗过滤。将该甲苯溶液分批浓缩至10升体积，然后加入51升庚烷，同时使温度保持在40-45℃。使该批料冷却至环境温度过夜。然后将该批料冷却至-5℃并过滤。将湿滤饼用冷庚烷(-5℃，16升)漂洗，在漏斗中在氮气下然后在真空下干燥，产生苯甲酸联芳基苄基酯2。
硼酸3
在配有机械搅拌器、热电偶和加料漏斗的3升圆底烧瓶中装入100克固体4-碘-3-甲基苯甲酸甲酯和1.0升无水THF。将该混合物冷却至-25℃，并经25分钟逐滴加入218毫升i-PrMgCl(2M在THF中)，同时使内部温度保持在<-15℃。在加入格氏试剂后使该批料在<-10℃下保持1小时。水解等分试样的分析表明大于97％的脱碘率。
然后将该反应冷却至大约-20℃并用硼酸三甲酯(77克)猝灭。硼酸三甲酯反应是放热的。在经大约3分钟时间添加硼酸三甲酯的过程中温度升至大约-4℃。所得溶液在<0℃下陈化1小时。然后将该批料冷却至大约-20℃并进一步用1.0升1M H3PO4猝灭。这种猝灭也是放热的，到猝灭结束时温度升至3℃。该批料在室温下陈化过夜。
然后通过在<45℃下在减压下蒸馏，除去THF。使产物浆料冷却至室温，然后过滤。将滤饼用水(3×500毫升)和甲苯(2×250毫升)洗涤，然后在真空下在氮气吹扫下干燥18小时以产生灰白色结晶固体状的硼酸3。
硼酸三芳基酯4
首先在氮气填充手套箱中通过将氯化双(乙腈)钯(107毫克)和1，2-双(二叔丁基膦基甲基)苯(292毫克)装入配有搅拌棒的容器中来制造催化剂。然后加入乙腈(35毫升)。所得悬浮液在使用前在环境温度下搅拌约2小时。
在配有搅拌棒、氮气/真空入口和隔膜的100毫升Schlenk容器中装入硼酸3(6.79克，35.3毫摩尔)和苯甲酸联芳基酯2(9.45克)。将该烧瓶用氮气吹扫并转移到手套箱中。然后在手套箱中向该Schlenk容器中装入如上一段中所述制成的催化剂悬浮液。制造催化剂悬浮液用的容器用乙腈(5毫升)漂洗；洗液也转移到Schlenk容器中。
在手套箱中，向该Schlenk容器中的粘稠浆料中加入K3PO4水溶液(15.0克50％ w K3PO4，7.5克K3PO4)。将该Schlenk容器密封，从手套箱中取出，并连接到氮气鼓泡器上。在保持在55℃的油浴中将所得双相混合物搅拌并升温22小时，此时通过HPLC分析，残留的未反应苯甲酸联芳基酯的量为苯甲酸三芳基酯产物的1.7％。在约30℃下加入乙腈(40毫升)，并分离底部水层。将水层用乙腈(3毫升)反萃，并将该萃取物与主有机层合并。将反应混合物浓缩至原始体积的约40％，同时保持40-42℃和190-200毫巴的外部温度和压力。将该批料冷却至约30℃，并将有机层经烧结玻璃漏斗直接过滤到结晶容器中。将反应容器用CH3CN(17毫升)漂洗，并将洗液过滤到反应容器中。一旦批料冷却，观察到苯甲酸三芳基酯4迅速开始结晶。
在配有机械搅拌器、氮气入口/鼓泡器和加料漏斗的100毫升3颈圆底烧瓶中的迅速结晶混合物用43毫升附加CH3CN稀释，产生约6毫升CH3CN/克苯甲酸三芳基酯产物的化验结果。在环境温度下经60分钟向该粘稠浆料中加入水(25毫升)以获得约27体积％水(相对于CH3CN)。将该悬浮液在环境温度下搅拌直至上清液中苯甲酸三芳基酯的浓度通过HPLC分析达到大约5.5克/升(陈化一整夜)。将该批料在冰浴中冷却至约2℃并搅拌大约2小时，此时上清液中苯甲酸三芳基酯4的浓度达到约1.6克/升。将悬浮液在烧结漏斗上过滤并将滤饼用46毫升75:25v/v冷却的CH3CN:水洗涤，其用作置换洗液。将苯甲酸三芳基酯滤饼在真空和氮气覆盖下在室温下干燥直至获得恒定重量。
三芳基醇(5)
在带有置顶搅拌器、氮气管道和温度探针的100升烧瓶中加入2千克固体苯甲酸三芳基酯(4)和无水甲醇(20升)。在搅拌下将浆料用氮气在液面下鼓泡5分钟。在浆料中加入甲醇钠(30重量％在MeOH中的溶液，210毫升)，并将反应混合物在室温下陈化直至留下<0.15％原料苯甲酸三芳基酯(大约3-4小时)。反应混合物在反应结束前大约1小时变均匀。加入5M HCl(250毫升)，然后是甲苯(10升)和水(15升)。分离各相，并将有机层用水(10升)洗涤一次。然后将该批料浓缩以除去水和残留甲醇。三芳基醇5不经进一步提纯即用在下一步骤中。
甲苯磺酸三芳基酯6
在配有置顶搅拌器、氮气入口、热电偶和滴液漏斗的75升圆底烧瓶中装入1490克在甲苯(22.2升)中的三芳基醇5。在该溶液中加入TsCl(1232克)并搅拌，然后经由加料漏斗经3分钟加入三乙胺溶液(1197毫升)、DABCO(19.3克)和甲苯(2.5升)。内部温度升至32℃。通过HPLC监测反应，在2小时内达到>99.7％转化率。
一旦原料三芳基醇被消耗，将溶液经硅胶垫(1700克，Merck Grade9385)过滤，从而使混浊悬浮液变为清澈溶液。将滤饼用5.0升甲苯洗涤，并将合并的洗液添加到100升反应器/萃取器中。将搅拌的溶液与6.0升10％ w NaHSO4(900克在9.0升GMP水中)混合并剧烈搅拌。分配各相，并将水相馏出(pH＝1)。有机层(顶层)用GMP水(2×9.0升)洗涤，并分离水层。2个洗液的pH值分别为1和4。
将有机层浓缩成油并溶解在10-14体积的在庚烷中的3-7％甲苯中。将有机物加热直至溶液变清澈均匀(根据甲苯浓度，在60-80℃之间)，随后缓慢冷却至室温。在50℃将溶液接种(晶种获自早先的批次)，并立即观察到晶体生长。在冷却至室温过夜后，滗析母液，并将晶体用10.0升10％甲苯/庚烷洗涤，然后用6.0升庚烷洗涤。亮白色固体在真空中在氮气覆盖下干燥72小时，产生甲苯磺酸酯6。
实施例1
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[6′-甲氧基-4-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 步骤A
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5′-溴-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯基-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(6.80克，11.39毫摩尔)、2-甲氧基-5-溴-苯基硼酸(3.00克，12.99毫摩尔)和碳酸钠(2.65克，25.0毫摩尔)在200毫升水:EtOH:甲苯的1:2:4混合物中的混合物在室温下搅拌30分钟。加入催化量的四(三苯膦)钯(0.66克，5％摩尔)。将该混合物在回流下搅拌24小时。TLC(CH2Cl2:己烷/1:1)表明没有原材料。除去溶剂。加入水(100毫升)。将该混合物用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在使用CH2Cl2:己烷/6:4作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。 1HNMR(CDCl3，500MHz)δ 1:1 阻转异构体混合物 7.88(s，1H)，7.74(s，1H)，7.72(s，1H)，7.67(t，J＝7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.54(m，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.31-7.34(m，1H)，6.90-6.93(m，1H)，5.63(d，J＝8Hz，0.5H)，5.25(d，J＝8Hz，0.5H)，4.98(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.88(d，J＝16Hz，0.5H)，4.12(d，J＝15.5Hz，0.5H)，3.88(d，J＝16.5Hz，0.5H)，3.84(s，3H)，3，81(s，3H)，3.73(m，1H)，0.59(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.45(d，J＝6.5Hz，1.5H). 步骤B (4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[6′-甲氧基-4-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将来自步骤A的标题化合物(0.05克，0.076毫摩尔)、苯基硼酸(0.014克，0.11毫摩尔)、四(三苯膦)钯(5％摩尔)和碳酸钠(0.018克，0.17毫摩尔)在7毫升水/EtOH/甲苯(1:2:4)中的混合物加热至回流4小时。TLC(CH2Cl2:己烷/1:1)表明反应结束。除去溶剂。加入水(30毫升)。将有机物用二氯甲烷(3×40毫升)萃取。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在使用CH2Cl2:己烷/6:4作为洗脱剂的制备TLC后获得标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 1:1阻转异构体混合物 7.86(s，0.5H)，7.84(s，0.5H)，7.26-7.71(m，10H)，7.10(dd，J＝8.5，3Hz，1H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，6.86(d，J＝9Hz，1H)，5.57(d，J＝8Hz，0.5H)，5.10(d，J＝7.5Hz，0.5H)，5.05(d，J＝16Hz，0.5H)，4.92(d，J＝16Hz，0.5H)，4.19(d，J＝15.5Hz，0.5H)，3.99(d，J＝16Hz，0.5H)，3.90(s，1.5H)，3.88(s，1.5H)，3.72(m，1H)，0.564(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.40(d，J＝6.5Hz，1.5H).LC-MS(M+1)654.3. 使用实施例1中相同的程序制备下列化合物(表1)。
表1



实施例21
步骤A
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[2′-甲氧基-5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5′-溴-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(500毫克，0.762毫摩尔)、双联频哪醇硼酸酯(388毫克，1.53毫摩尔)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(150毫克，0.184毫摩尔)、乙酸钾(150毫克，1.53毫摩尔)和1，4-二氧杂环己烷(5毫升)密封在微波容器中。通过微波辐射反应混合物至140℃ 40分钟。加入额外的双联频哪醇硼酸酯(388毫克，1.53毫摩尔)，随后在140℃下微波辐射20分钟。加入附加乙酸钾(150毫克，1.53毫摩尔)，随后在140℃下微波辐射20分钟。反应粗产物用水后处理。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，获得深色固体。固体通过用MeCN/H2O梯度混合物洗脱的反相制备HPLC(柱Kromasil 100-5C18，100×21.1毫米)提纯，获得深色油状(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[2′-甲氧基-5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。LCMS计算值＝703.22；实测值＝704.47(M+1)+。
步骤B
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[2′-甲氧基-5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(60毫克，0.085毫摩尔)、4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(29毫克，0.128毫摩尔)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(28毫克，30％)、氢氧化钾水溶液(57微升，3M，0.171毫摩尔)和1，4-二氧杂环己烷(1毫升)的混合物装在密封管中，并在140℃下微波辐射15分钟。反应粗产物通过在SiO2上(用在己烷中的30％ EtOAc洗脱)的制备TLC提纯，获得固体泡沫状2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯。LCMS计算值＝725.18；实测值＝726.49(M+1)+。由于阻转异构化(atropoisomerism)，1H NMR信号加倍。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88-7.83(m，2H)，7.71(s，0.5H)，7.69(s，0.5H)，7.68-7.60(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.38，7.37(d，J＝2Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，0.5H)，7.24(d，J＝8Hz，0.5H)，7.14(d，J＝2Hz，1H)，7.07(t，J＝8Hz，1H)，5.58(d，J＝8.5Hz，0.5H)，5.28(d，J＝8Hz，0.5H)，4.96(d，J＝10Hz，0.5H)，4.93(d，J＝9.5Hz，0.5H)，4.16(d，J＝15.5Hz，0.5H)，3.96(d，J＝16Hz，0.5H)，3.92(s，3H)，3.86(s，3H)，3.82-3.93(m，1H)，2.37(s，1.5H)，2.31(s，1.5H)，0.54(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.42(d，J＝6.5Hz，1.5H). 实施例22
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[6′-氯-2＂-甲基-4-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 步骤A
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[2′-氯-5′-硝基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)-苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(1.0克，1.68毫摩尔)、2-氯-5-硝基苯基硼酸(0.67克，3.3毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(97毫克，5％摩尔)和碳酸钠(0.39克，3.68毫摩尔)在50毫升水/EtOH/甲苯(1:2:4)中的混合物加热至回流4小时。TLC(CH2Cl2:己烷/1:1)表明反应完全。除去溶剂。加入水(30毫升)。有机物用二氯甲烷(3×40毫升)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在用CH2Cl2:己烷/6:4作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 1:1旋转异构体(roamers)混合物 8.16-8.31(m，1H)，8.21(d，J＝2.5Hz，1/2H)，8.16(d，J＝2.5Hz，1/2H)，7.90(s，1H)，7.71-7.78(m，5H)，7.42-7.46(m，1H)，5.66(d，J＝4.5Hz，1/2H)，5.64(d，J＝4.5Hz，1/2H)，4.93(d，J＝15.5Hz，1/2H)，4.79(d，J＝16Hz，1/2H)，4.03(d，J＝16Hz，1/2H)，3.94(m，1H)，3.91(d，J＝15.5Hz，1/2H)，0.70(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.64(d，J＝6.5Hz，1.5H). 步骤B
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[2′-氯-5′-碘-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 在室温下向来自步骤A的标题化合物(1.14克，1.82毫摩尔)在EtOH(20毫升)中的溶液中加入SnCl2·H2O(5当量)。溶液在室温下搅拌4小时。TLC(CH2Cl2:己烷/1:1)表明反应结束。加入EtOAc(50毫升)。混合物用水(2×20毫升)、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，残留物用氯仿(30毫升)稀释。加入亚硝酸正戊酯(0.36毫升，2.73毫摩尔)和碘(0.55克，2.18毫摩尔)。混合物在回流下搅拌1小时。混合物用二氯甲烷(30毫升)稀释。该紫色溶液用饱和硫代硫酸钠溶液、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用EtOAc:己烷/2:98作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 1:1阻转异构体的混合物7.90(s，1H)，7.77(s，1H)，7.70-7.75(m，4H)，7.65(d，J＝2.5Hz，1/2H)，7.61(d，J＝2.5Hz，1/2H)，7.40(m，1H)，7.28(m，1H)，5.66(d，J＝8Hz，1/2H)，5.64(d，J＝8Hz，1/2H)，4.85(d，J＝15.5Hz，1/2H)，4.82(d，J＝14Hz，1/2H)，4.02(d，J＝16Hz，1/2H)，3.96(m，1/2H)，3.95(d，J＝15.5Hz，1/2H)，3.79(m，1/2H)，0.64(d，J＝6.5Hz，，1.5H)，0.57(d，J＝6.5Hz，1.5H). 步骤C (4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[6′-氯-2＂-甲基-4-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将来自步骤B的标题化合物(0.064克，0.9毫摩尔)、2-甲基苯基硼酸(0.018克，0.14毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(10毫克，5％摩尔)和碳酸钠(0.048克，0.45毫摩尔)在7毫升水/EtOH/甲苯(1:2:4)中的混合物加热至回流2小时。TLC(CH2Cl2:己烷/8:2)表明反应结束。除去溶剂。加入水(10毫升)。有机物用二氯甲烷(3×20毫升)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在用使用18％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂的制备TLC提纯后获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的1:1混合物 7.89(s，1H)，7.72(m，3H)，7.60(d，J＝1.5Hz，0.5H)，7.67.59(d，J＝1.5Hz，0.5H)，7.48(m，1H)，7.38(m，IH)，7.21-7.32(m，4H)，7.14(d，J＝7.5Hz，0.5H)，7.10(t，J＝7.5Hz，0.5H)，6.87(t，J＝7.5Hz，0.5H)，6.80(d，J＝7.5Hz，0.5H)，5.62(t，J＝8.0Hz，1H)，5.00(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.83(d，J＝16Hz，0.5H)，4.12(d，J＝16Hz，0.5H)，4.02(d，J＝15.5Hz，0.5H)，3.95(m，0.5H)，3，87(m，0.5H)，2.33(s，1.5H)，2.33(s，1.5H)，0.61(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.57(d，J＝6.5Hz，1.5H).LC-MS(M+)672.2. 实施例23 使用上述程序制备下列化合物(LC/MS 730.4)
已经通过下列程序由中间体7和23制造该化合物(实施例23)
将该手性噁唑烷酮(中间体7)(1.35千克)和无水DMF(30.8升)加入100升烧瓶中。冷却到-15至-20℃后，加入NaHMDS(1.96升的2M溶液)，并将该混合物陈化15-30分钟。将在DMF中的甲苯磺酸三芳基酯(中间体23，2.2千克)加入到所得噁唑烷酮的钠盐中，使混合物升温至0至5℃。在甲苯磺酸三芳基酯消耗后，加入2.44升5M HCl，随后加入22升20％庚烷/乙酸乙酯。最后，缓慢加入水(11升)。分层，然后用DMF水洗涤有机层两次，随后用水洗涤两次。化验有机层以确定收率，随后经硅胶塞过滤以除去过量噁唑烷酮。随后将该溶液的溶剂转化成甲醇以用于后继步骤。
实施例24
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4＂-氯-4′-甲氧基-2-甲基-1，1′:3′，1＂-三苯基-4-羧酸甲酯 步骤A 1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯 将2-溴-5-氯-甲苯(2.00克，9.75毫摩尔)、NBS(2.08克，11.7毫摩尔)和催化量的AIBN在四氯化碳(50毫升)中的混合物加热至回流并在回流下保持4小时。TLC(EtOAc:己烷/5:95)表明没有原材料。将混合物过滤，并将滤液浓缩。在使用EtOAc:己烷/5:95作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得白色固体状的标题化合物(2.20g)。 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.60(s，2H). 步骤B (4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-(2-溴-5-氯苄基)-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 在0℃下向(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(0.050克，0.16毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液中加入NaH(7.6毫克，0.19毫摩尔，60％)。混合物在0℃下搅拌30分钟。加入来自步骤A的标题化合物(0.059克，0.21毫摩尔)。整体在0℃下搅拌1小时，并升温至室温4小时。用饱和氯化铵猝灭反应。有机物用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在使用EtOAc:己烷/2:8作为洗脱剂的制备TLC提纯后获得标题化合物。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.92(s，1H)，7.82(s，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝2.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，5.77(d，J＝8.0Hz，1H)，4.86(d，J＝16.0Hz，1H)，4.36(d，J＝16.0Hz，1H)，4.11(m，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H). 步骤C 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4＂-氯-4′-甲氧基-2-甲基-1，1′:3′，1＂-三苯基-4-羧酸甲酯 将来自步骤B的标题化合物(0.068克，0.13毫摩尔)、4′-甲氧基-2-甲基-3′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)联苯基-羧酸甲酯(中间体11)(0.075克，0.19毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(15毫克，5％摩尔)和碳酸钠(0.07克，0.65毫摩尔)在7毫升水/EtOH/甲苯(1:2:4)中的混合物加热至回流5小时。TLC(EtOAc:己烷/1:3)表明反应结束。除去溶剂。加入水(10毫升)。有机物用二氯甲烷(3×20毫升)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在用使用10％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂的制备TLC提纯后获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的1:1混合物 7.96(d，J＝9Hz，1H)，7.88(m，2H)，7.72(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝2Hz，0.5H)，7.39(m，2H)，7.36(d，J＝2Hz，0.5H)，7.24-7.28(m，2H)，7.15(m，1H)，7.70(m，1H)，5.62(d，J＝8Hz，0.5H)，5.52(d，J＝8Hz，0.5H)，4.91(t，J＝16Hz，1H)，4.08(d，J＝15.5Hz，0.5H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.87(d，J＝16Hz，0.5H)，3.84(m，1H)，2.39(s，1.5H)，2.33(s，1.5H)，0.56(d，J＝7Hz，1.5H)，0.43(d，J＝6.5Hz，，1.5H). 实施例25
根据实施例24中所述的程序以(4S，5R)-5-[3，5-双(氯)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮为原料获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的1:1混合物 7.96(d，J＝6.5Hz，1H)，7.89(dd，J＝8，IHz，1H)，7.45(m，2H)，7.34-7.40(m，3H)，7.22-7.31(m，2H)，7.13(d，J＝2.5Hz，0.5H)，7.12(d，J＝2.5Hz，0.5H)，7.01-7.07(m，2H)，5.45(d，J＝8.5Hz，0.5H)，5.20(d，J＝8Hz，0.5H)，4.88(d，J＝16Hz，0.5H)，4.83(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.08(d，J＝15.5Hz，0.5H)，3.95(s，3H)，3.87(s，3H)，3.85(d，J＝16Hz，0.5H)，3.75(m，1H)，2.38(s，1.5H)，2.33(s，1.5H)，0.58(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.44(d，J＝6Hz，1.5H).LC-MS(M+1)626.38. 实施例26
2＂-{[(4S，5R)-5-(3，5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4′-甲氧基-2-甲基]-4＂-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 将((4S，5R)-5-(3，5-二氯苯基)-3-[2-碘-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(100毫克，0.1886毫摩尔)、4′-甲氧基-2-甲基-3′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)联苯基-4-羧酸甲酯(108毫克，0.283毫摩尔)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(46毫克，0.056毫摩尔)、碳酸钠水溶液(190微升，2M，0.380毫摩尔)和1，4-二氧杂环己烷(2毫升)装在密封管中，并在130℃下微波辐射30分钟，随后在135℃下辐射15分钟以完成反应。粗制反应混合物通过在SiO2上的制备TLC(相继用30％在己烷中的乙酸乙酯、70％在己烷中的二氯甲烷和随后的80％在己烷中的二氯甲烷洗脱)提纯，获得白色固体状的2＂-{[(4S，5R)-5-(3，5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯。LCMS计算值＝657.13；实测值＝658.46(M+1)+。由于阻转异构体化，1H NMR信号加倍。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.94(d，J＝7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(s，0.5H)，7.65-7.61(m，1.5H)，7.47-7.36(m，3H)，7.32(d，J＝2Hz，0.5H)，7.29-7.23(m，1.5H)，7.11(dd，J＝6.3，2.0Hz，1H)，7.08-7.02(m，1.5H)，7.00(dd，J＝8.3，2.0Hz，0.5H)，5.41(d，J＝8.5Hz，0.5H)，5.16(d，J＝8.0Hz，0.5H)，4.91(d，J＝16Hz，0.5H)，4.85(d，J＝16.5Hz，0.5H)，4.17(d，J＝16Hz，0.5H)，3.98-3.90(m，3.5H)，3.856，3.851(s，3H)，3.74-3.66(m，1H)，2.36，2.32(s，3H)，0.55(d，J＝7Hz，1.5H)，0.43(d，J＝6Hz，1.5H). 实施例27
步骤A
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-(2-溴-5-氟苄基)-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 向(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(2.0克，6.39毫摩尔)在THF(40毫升)中的0℃溶液中一次性加入NaH(285毫克，60w％在矿物油中，7.13毫摩尔，1.1当量)。所得的发泡混合物在冰浴中搅拌。向反应中加入追加的THF(50毫升)。混合物在0℃下搅拌30分钟。加入2-溴-5-氟苄基溴(1.712克，6.39毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液。将所得混合物搅拌冷却30分钟，随后使其升温至室温。反应在3小时内完成。反应用NH4Cl(水溶液，饱和，80毫升)猝灭。在真空中除去挥发物。粗混合物用EtOAc萃取并在Na2SO4上干燥。残留物通过在SiO2上的快速色谱法(Biotage 40+M柱体，EtOAc/己烷，梯度)提纯。获得清澈油状的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-(2-溴-5-氟苄基)-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。LC-MS500.09(M+1)+。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.88(s，1H)，7.79(s，2H)，7.55(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.7，4.5Hz，1H)，6.95(m，1H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.83(d，J＝15.8，1H)，4.54(d，J＝16.0Hz，1H)，4.11(m，1H)，0.80(d，J＝6.6Hz，3H). 步骤B
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(5′-溴-4-氟-2′-甲氧基联苯基-2-基)甲基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-(2-溴-5-氟苄基)-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(600毫克，1.2毫摩尔)、(5-溴-2-甲氧基苯基)硼酸(319毫克，1.38毫摩尔)、碳酸钠水溶液(1.27毫升，2M，2.54毫摩尔)、甲苯(3.5毫升)和乙醇(400微升)混合并在室温下搅拌45分钟，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(87毫克，4.5摩尔％)。将所得混合物在90℃油浴中加热24小时以完成反应。粗反应产物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物在Na2SO4上干燥，随后过滤并在真空中浓缩，获得深色的油。通过用MeCN(0.1％ TFA，v/v)/H2O(0.1％ TFA，v/v)梯度混合物洗脱的反相制备HPLC提纯粗制油，获得(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(5′-溴-4-氟-2′-甲氧基联苯-2-基)甲基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。LCMS计算值＝607.04；实测值＝607.98(M+1)+。
步骤C (4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟-6′-甲氧基-2＂-甲基-1，1′；3′，1＂-三联苯-2-基)甲基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(5′-溴-4-氟-2′-甲氧基联苯-2-基)甲基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(50毫克，0.082毫摩尔)、(2-甲基苯基)硼酸(22毫克，0.165毫摩尔)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(20毫克，0.024毫摩尔)、氢氧化钾水溶液(55微升，3M，0.165毫摩尔)和1，4-二氧杂环己烷(1毫升)装在密封管中，在140℃下微波辐射20分钟以完成反应。通过在SiO2上的制备TLC(用20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱)提纯该粗制反应混合物，获得无色玻璃状的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟-6′-甲氧基-2＂-甲基-1，1′:3′，1＂-三联苯-2-基)甲基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。LCMS计算值＝617.18；实测值＝618.16(M+1)+。由于阻转异构化，1H NMR信号加倍。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ 7.84(s，1H)，7.68(s，1H)，7.62(s，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.30-7.22(m，4H)，7.22-7.18(m，1.5H)，7.18-7.14(m，0.5H)，7.14-7.11(m，1H)，7.11-7.05(m，1H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，5.58(d，J＝8.5Hz，0.55H)，5.28(d，J＝8Hz，0.45H)，4.90(d，J＝3.5Hz，0.45H)，4.09(d，J＝15.5Hz，0.45H)，3.88(d，J＝16.5Hz，0.55H)，3.844，3.838(s，3H)，3.82-3.75(m，1H)，2.32，2.56(s，3H)，0.52(d，J＝6.5Hz，1.35H)，0.38(d，J＝6.5Hz，1.65H). 实施例28
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[6′-氟-2＂-甲基-4-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 步骤A
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5′-溴-2′-氟-4-(三氟甲基)-联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(500毫克，0.837毫摩尔)与(5-溴-2-氟苯基)硼酸(211毫克，0.963毫摩尔)、甲苯(5毫升)、乙醇(278微升)和碳酸钠水溶液(2M，0.89毫升，1.78毫摩尔)混合。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟，随后加入四(三苯膦)钯(0)(43.5毫克，0.0376毫摩尔，4.5摩尔％)。反应混合物在90℃油浴中加热40小时以完成反应。所得粗制混合物通过快速色谱法(SiO2，Biotage 40+M柱体)提纯。该柱用乙酸乙酯/己烷混合物洗脱。汇集相关级分并在真空中浓缩，获得(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5′-溴-2′-氟-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。LCMS计算值＝645.02；实测值＝645.94(M+1)+。
步骤B (4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[6′-氟-2＂-甲基-4-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5′-溴-2′-氟-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(79毫克，0.123毫摩尔)、(2-甲基苯基)硼酸(25毫克，0.182毫摩尔)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(10毫克，0.0122毫摩尔)、氢氧化钾水溶液(82微升，3M，0.246毫摩尔)和1，4-二氧杂环己烷(1毫升)装在密封管中，并在140℃下微波辐射15分钟以完成反应。粗制反应混合物通过在SiO2上的制备TLC提纯(用30％在己烷中的乙酸乙酯洗脱)以获得透明玻璃状的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[6′-氟-2＂-甲基-4-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。LCMS计算值＝655.16；实测值＝656.11(M+1)+。由于阻转异构化，1H NMR信号加倍。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.86(s，1H)，7.73(s，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.29-7.23(m，4H)，7.19-7.23(m，3H)，5.56(br s，1H)，4.96(br s，1H)，4.13(br d，J＝46.5Hz，1H)，3.83(br d，J＝43.5Hz，1H)，2.29(s，3H)，0.56，0.51(br s，3H). 实施例29
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[4′-氟-6′-甲氧基-2＂-甲基-4-(三氟甲基)-1，1′3′、1＂-三联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)-苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(0.050克，0.084毫摩尔)、2-甲氧基-4-氟-5-(2′-甲基苯基)硼酸(过量)、四(三苯膦)钯(5％摩尔)和碳酸钠(19.5毫克，0.18毫摩尔)在7毫升水/EtOH/甲苯(1:2:4)中的混合物加热至回流4小时。TLC(CH2Cl2:己烷/1:1)表明反应结束。除去溶剂。加入水(10毫升)。有机物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用CH2Cl2:己烷/6:4作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。LC-MS(M+1)686.1。
实施例30
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 将2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(20毫克，0.0276毫摩尔)、氢氧化钾水溶液(300μL，3M，0.90毫摩尔)和乙醇(2毫升)在20℃下搅拌2小时20分钟以完成水解。反应混合物用乙酸酸化。混合物通过在硅胶上的制备TLC(用AcOH/EtOAc/己烷＝5/25/70，v/v洗脱)提纯以获得2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸。LCMS计算值＝711.17；实测值＝712.10(M+1)+。由于阻转异构化，1H MR信号加倍。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝5Hz，1H)，7.72-7.68(m，1.5H)，7.67-7.60(m，2.5H)，7.47-7.36(m，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.28(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.15(s，1H)，7.08(d，.J＝8.5，7.0Hz，1H)，5.58(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.29(d，J＝6.5Hz，0.5H)，4.97(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.94(d，J＝14Hz，0.5H)，4.16(d，J＝16Hz，0.5H)，3.96(d，J＝15.5Hz，0.5H)，3.87(s，3H)，3.83-3.74(m，1H)，2.38，2.33(s，3H)，0.55(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.42(d，J＝7Hz，1.5H). 实施例31
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-2-羧酸 将2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-2-羧酸甲酯(50毫克，0.07毫摩尔)、氢氧化钾水溶液(1.1毫升，3M，3.3毫摩尔)、水(1.5毫升)和乙醇(3.6毫升)在20℃下搅拌23小时。反应混合物用HCl(水溶液，1N)酸化。减压除去挥发物。所得混合物用乙酸乙酯后处理，用盐水洗涤。将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩成油。该油通过用MeCN(0.1％ v/v TFA缓冲的)/H2O(0.1％ v/v TFA缓冲的)梯度混合物洗脱的反相制备HPLC(柱Kromasil 100-5C18，100×21.1毫米)提纯，获得2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-2-羧酸。LCMS计算值＝697.15；实测值＝698.16(M+1)+。由于阻转异构化，1HNMR信号加倍。
1H NMR(CDCI3，500MHz)δ 7.94(t，J＝7.0Hz，1H)，7.85(d，J＝7.0Hz，1H)，7.68-7.63(m，2.5H)，7.63-7.59(m，1.5H)，7.59-7.54(m，1H)，7.47-7.35(m，4H)，7.14(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.04(d，.J＝8.5Hz，1H)，5.53(d，J＝8.0Hz，0.4H)，5.42(d，J＝8.0Hz，0.6H)，5.02(d，J＝15.5Hz，0.6H)，4.85(d，J＝15.5Hz，0·4H)，4.11-4.02(m，0.4H)，3.87-3.77(m，3.6H)，0.99(d，J＝6.5Hz，0.6H)，0.93(d.J＝7.0Hz，0.4H)，0，58(d，J＝7.0Hz，1.2H)，0.54(d，J＝6.5Hz，1.8H). 实施例32
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-3-羧酸 将来自实施例15的标题化合物与LiOH(3当量)在二氧杂环己烷和水的2:1混合物中在室温下搅拌过夜。除去溶剂，水溶液用1N HCl酸化至pH约4。该混合物用EtOAc(3×10毫升)萃取。合并的EtOAc层在硫酸钠上干燥。在硅胶上使用EtOAc:己烷/1:1作为洗脱剂的制备TLC后，获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的1:1混合物 8.32(s，0.5H)，8.29(s，0.5H)，8.08(m，1H)，7.46-7.85(m，10H)，5.61(d，J＝8Hz，0.5H)，5.20(d，J＝8Hz，0.5H)，5.04(d，J＝16Hz，0.5H)，4.95(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.17(d，J＝16Hz，0.5H)，3.97(d，J＝15.5Hz，0.5H)，3.91(s，1.5H)，3.83(s，1.5H)，3.79(m，1H)，0.58(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.42(d，J＝6.5Hz，1.5H).LC-MS(M+1)698.18. 实施例33
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 将2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(10毫克，0.014毫摩尔)、氢氧化钾水溶液(150微升，3M，0.45毫摩尔)和乙醇(1毫升)在20℃下搅拌2小时30分钟以完成水解。反应混合物用HCl(水溶液，1N)酸化，随后用碳酸氢钠碱化。减压除去挥发物。所得混合物用乙酸乙酯后处理，用盐水洗涤。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩成油。该油通过在SiO2上的制备TLC(用50％在己烷中的EtOAc洗脱)提纯以获得2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸。LCMS计算值＝697.15；实测值＝698.03(M+1)+.由于阻转异构化，1H NMR信号加倍。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ 8.16-8.11(m，2H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.69-7.65(m，2.5H)，7.65-7.61(m，1.5H)，7.57(s，1H)，7.48-7.42(m，2.0H)，7.11(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，5.57(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.17(d，J＝8.0Hz，0.5H)，4.97(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.93(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.16(d，J＝16Hz，0.5H)，3.95(d，J＝16.0Hz，0.5H)，3，88，3.87(s，3H)，3.80-3.72(m，1H)，0.55(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.41(d，J＝6.5Hz，1.5H). 实施例34
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-氯-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 将2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-氯-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(25毫克，0.034毫摩尔)、氢氧化钾水溶液(300微升，3M，0.90毫摩尔)和乙醇(2毫升)在20℃下搅拌过夜。减压除去挥发物。所得残留物用盐水处理，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物在Na2SO4上干燥，随后过滤并在真空中浓缩产生油。该油通过在SiO2上的制备TLC(用50％在己烷中的EtOAc洗脱)提纯以获得透明玻璃。该玻璃通过用MeCN(0.1％ TFA，v/v)/H2O(0.1％ TFA，v/v)的梯度混合物洗脱的反相制备HPLC(Kromasil 100-5C18，100×21.1毫米)提纯，获得2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-氯-2-甲基-4＂-(三氟苯基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸。LCMS计算值＝715.12；实测值＝716.12(M+1)+。由于阻转异构化，1H NMR信号加倍。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝5Hz，1H)，7.72-7.68(m，1.5H)，7.67-7.60(m，2.5H)，7.47-7.36(m，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.28(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.15(s，1H)，7.08(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H)，5.58(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.29(d，J＝6.5Hz，0.5H)，4.97(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.94(d，J＝14Hz，0.5H)，4.16(d，J＝16Hz，0.5H)，3.96(d，J＝15.5Hz，0.5H)，3.87(s，3H)，3.83-3.74(m，1H)，2.38，2.33(s，3H)，0.55(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.42(d，J＝7Hz，1.5H). 上述化合物(实施例34)已经由其甲酯(实施例23)采用下列程序制得 将THF(12升)装在配有置顶搅拌器、热电偶、氮气入口、滴液漏斗和含有约12升三芳基噁唑烷酮甲酯(实施例23，2190克，3摩尔)的乙醇溶液的蒸汽罐的75升烧瓶中。加入过氧化氢(1800毫升35重量％溶液)。加料为放热的，批料温度从16℃升高至23℃。
随后将一水合氢氧化锂(378克，9摩尔)加入反应容器中，并将反应加热至60℃。通过HPLC监测反应，并在15-16小时内完成。将反应混合物冷却至0-10℃，并经2小时缓慢加入亚硫酸氢钠水溶液(2185克在约18升水中)以猝冷过氧化氢。加料过程大量放热。使用EM Quant过氧化物试片确保不存在过氧化物。
随后加入MTBE(22升)和GMP水(8升)，将混合物转移到100升萃取器中。除去下方水层，上方有机层用10wt％盐水(2010克NaCl在约18升GMP水中)洗涤。除去下方的层，并将混浊的有机层在无水硫酸钠上干燥。
干燥的有机相经在线过滤器(1微米)转移到连接到间歇式冷凝器上的100升烧瓶中。除去MTBE并代之以环己烷。将体积调节至20升。将批料加热至50-65℃以完全溶解任何沉淀固体，随后冷却至大约60℃，并加入从早先批次中获得的晶体作为晶种。使溶液冷却至环境温度过夜，产生白色固体。过滤分离白色固体，用2×2升环己烷冲洗，并在氮气袋下用真空干燥。
此时获得的固体羧酸是无水产物与环己烷溶剂合物(通常3-5wt％的环己烷)的混合物。通过在真空炉中在110-135℃的温度下加热将该溶剂合物转化成无水材料，精确温度取决于所用的炉的设计与尺寸。
实施例35
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-氯-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 步骤A2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-氯-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 将中间体9(0.1克)、中间体10(0.1克，0.25毫摩尔)、四(三苯膦)钯(5％摩尔)和碳酸钠(58毫克，0.55毫摩尔)在7毫升水/EtOH/甲苯(1:2:4)中的混合物加热至回流2小时。TLC(EtOAc:己烷/1:9)表明反应结束。除去溶剂。加入水(10毫升)。有机物用二氯甲烷(3×15毫升)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用CH2Cl2:己烷/8:2作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的1:1混合物 7.10-8.20(m，12H)，5.60(d，J＝8.5Hz，0.5H)，5.29(d，J＝8Hz，0.5H)，5.01(d，J＝16.5Hz，0.5H)，4.97(d，J＝16.5Hz，0.5H)，4.21(d，J＝16Hz，0.5H)，4.00(d，J＝16Hz，0.5H)，3.97(s，3H)，3.91(s，1.5H)，3.90(s，1.5H)，3.78(m，1H)，0.55(d，J＝7Hz，1.5H)，0.43(d，J＝6.5Hz，1.5H). 步骤B2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-氯-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 将来自实施例25的标题化合物与LiOH(5当量)在二氧杂环己烷与水的2:1混合物中在室温下搅拌过夜。除去溶剂，并将水溶液用1N HCl酸化至pH约4。有机物用EtOAc(3×10毫升)萃取。将合并的EtOAc层在硫酸钠上干燥。在制备反相HPLC后获得标题化合物。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的1:1混合物 8.21(d，J＝12Hz，1H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝5.5Hz，1H)，7.76(s，0.5H)，7.72(s，1H)，7.69(s，0.5H)，7.67(d，J＝3.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.44-7.58(m，3H)，7.37(d，J＝2Hz，0.5H)，7.35(d，J＝0.5Hz，0.5H)，7.13(d，J＝4Hz，0.5H)，7.12(d，J＝5Hz，0.5H)，5.61(d，.J＝8Hz，0.5H)，5.30(d，J＝12.5Hz，0.5H)，5.01(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.98(d，J＝13Hz，0.5H)，4.21(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.00(d，J＝16Hz，0.5H)，3.91(s，1.5H)，3.90(s，1.5H)，3.80(m，1H)，0.56(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.44(d，J＝6.5Hz，1.5H).LC-MS(M+1)732.1. 实施例36
将来自实施例24的标题化合物与LiOH(3当量)在二氧杂环己烷与水的2:1混合物中在室温下搅拌过夜。除去溶剂，并将水溶液用1N HCl酸化至pH约4。有机物用EtOAc(3×10毫升)萃取。将合并的EtOAc层在硫酸钠上干燥。在使用EtOAc:己烷/1:1作为洗脱剂的制备TLC板后获得标题化合物。 1HNMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的1:1混合物 8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.72(s，1H)，7.66(s，1H)，7.49(s，1H)，7.24-7.41(m，4H)，7.15(s，1H)，7.08(d，J＝7Hz，0.5H)，7.06(d，J＝8Hz，0.5H)，5.62(d，J＝8.5Hz，0.5H)，5.35(d，J＝8Hz，0.5H)，4.93(d，J＝16Hz，0.5H)，4.90(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.08(d，J＝15.5Hz，0.5H)，3，88(s，3H)，3.85(m，1.5H)，2.39(s，1.5H)，2.34(s，1.5H)，0.57(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.44(d，J＝6.5Hz，1.5H).LC-MS(M)678.3. 实施例37
将来自实施例25的标题化合物与LiOH(3当量)在二氧杂环己烷与水的2:1混合物中在室温下搅拌过夜。除去溶剂，并将水溶液用1N HCl酸化至pH约4。有机物用EtOAc(3×10毫升)萃取。合并的EtOAc层在硫酸钠上干燥。在使用EtOAc:己烷/1:1作为洗脱剂的制备TLC板后获得标题化合物。LC-MS(M+1)612.0。
实施例38
2＂-{[(4S，5R)-5-(3，5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 将2＂-{[(4S，5R)-5-(3，5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(实施例26)(50毫克，0.076毫摩尔)、氢氧化钾水溶液(600微升，3M，1.8毫摩尔)和乙醇(4毫升)在20℃搅拌6小时。反应混合物用HCl(水溶液，1N)酸化，并随即用碳酸氢钠碱化。减压除去挥发物。所得混合物用乙酸乙酯后处理，用盐水洗涤。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以获得油。该油通过制备TLC(用EtOAc/己烷洗脱)提纯以获得2＂-{[(4S，5R)-5-(3，5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸。LCMS计算值＝643.11；实测值＝644.14(M+1)+。由于阻转异构化，1H NMR信号加倍。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.01(d，J＝5.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.65-7.61(m，1.5H)，7.44-7.37(m，3H)，7.34-7.31(m，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.29(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.27-7.24(m，0.5H)，7.14(dd，J＝7.0，2.5Hz，1H)，7.09-7.03(m，1.5H)，7.00(dd，J＝8.25，2.0Hz，1H)，5.42(d，J＝8.5Hz，0.55H)，5.17(d，J＝8.0Hz，0.45H)，4.92(d，J＝16.0Hz，0.55H)，4.86(d，J＝16.0Hz，0.45H)，4.18(d，J＝15.5Hz，0.55H)，3.96(d，J＝15.5Hz，0.45H)，3.86(s，3H)，3.75-3.66(m，1H)，2.38，2.34(s，3H)，0.56(d，J＝6.5Hz，1.35H)，0.44(d，J＝6.5Hz，1.65H). 实施例39
5-[2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯-3-基]-6-甲基吡啶-2-羧酸 步骤A
5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-胺 将(4-甲氧基苯基)硼酸(1克，6.58毫摩尔)、5-溴-6-甲基吡啶-2-胺(1.23克，6.58毫摩尔)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(537毫克，0.658毫摩尔)、乙酸钾(1.29克，13.16毫摩尔)和1，4-二氧杂环己烷(5毫升)装在在密封管中，该混合物在140℃下微波辐射30分钟。所得粗制混合物通过在SiO2上的快速柱色谱法(Biotage40+M柱体，乙酸乙酯)提纯以获得紫色固体5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-胺。LCMS计算值＝214.11；实测值＝215.17(M+1)+。
步骤B
6-碘-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶 将5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-胺(500毫克，2.33毫摩尔)和碘(710毫克，2.8毫摩尔)在氯仿(10毫升)中在室温下搅拌12分钟，随后加入亚硝酸正戊酯(545.9毫克，4.66毫摩尔)。将所得混合物在82℃油浴中加热1.5小时以结束转化。加入饱和NaS2O3水溶液以猝灭反应。反应混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，随后过滤并浓缩。所得粗产物通过在SiO2上的快速柱色谱法(Biotage40+M柱体，二氯甲烷/己烷，梯度)提纯以获得黄色的油。该油通过在SiO2上的制备TLC(用80％在己烷中的二氯甲烷洗脱)进一步提纯以获得6-碘-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶。LCMS计算值＝325.00；实测值＝326.06(M+1)+。
步骤C
5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-羧酸苄酯 将6-碘-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶(100毫克，0.308毫摩尔)、二氯双(三苯膦)钯(II)(22毫克，0.031毫摩尔)、三乙胺(46.7毫克，0.462毫摩尔)、苯甲醇(1毫升，9.66毫摩尔)在乙腈(3毫升)中混合。将所得混合物放置在45psi、60℃下的一氧化碳下18小时。所得反应粗产物通过在SiO2上的制备TLC(用25％在己烷中的乙酸乙酯，随后用在己烷中的10％三乙胺、20％乙酸乙酯洗脱)提纯以获得5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-羧酸苄酯。LCMS计算值＝333.14；实测值＝334.13(M+1)+。
步骤D
5-(3-碘-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-羧酸苄酯 将5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-羧酸苄酯(150毫克，0.45毫摩尔)、碘(228毫克，0.898毫摩尔)、硫酸银(402毫克，1.29毫摩尔)在甲醇(3毫升)中在室温下搅拌过夜。在25小时后向反应混合物中加入更多的碘(57毫克，0.22毫摩尔)和硫酸银(100毫克，0.32毫摩尔)。在另外1.5小时后向反应混合物中加入NaHSO3水溶液(饱和，20毫升)以猝灭该反应。反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物在Na2SO4上干燥，随后过滤并浓缩获得清澈的油。该粗制油通过在SiO2上的制备TLC(用30％在己烷中的乙酸乙酯洗脱)提纯以获得5-(3-碘-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-羧酸苄酯。LCMS计算值＝459.03；实测值＝460.17(M+1)+。
步骤E
5-[2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯-3-基]-6-甲基吡啶-2-羧酸苄酯 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苄基]-1，3-噁唑烷-2-酮-甲烷(385毫克，0.644毫摩尔)(中间体9)、5-(3-碘-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-羧酸苄酯(148毫克，0.322毫摩尔)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(71毫克，0.097毫摩尔)、氢氧化钾水溶液(215微升，3M，0.645毫摩尔)和1，4-二氧杂环己烷(2毫升)装入管中。容器用氮气吹扫，随后密封。反应混合物在120℃下微波辐射20分钟，随后在140℃下辐射30分钟。将反应混合物用水处理，随后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物在Na2SO4上干燥，随后过滤并在真空中浓缩以获得深色的油。该油通过在SiO2上的制备TLC(用45％在己烷中的乙酸乙酯洗脱)提纯以获得深色的油。所得油通过用MeCN(0.1％ TFA，v/v)/H2O(0.1％ TFA，v/v)梯度混合物洗脱的反相制备HPLC(Kromasi1 100-5C 18，100×21.1毫米)进一步提纯。汇集适当的级分，并蒸发成深色的油。该油用碳酸氢钠水溶液(饱和)处理，接着是乙酸乙酯萃取。合并的萃取物在Na2SO4上干燥，随即过滤并在真空中浓缩以获得深色的油。该油仍含有一些基线(baseline)杂质。所得油再通过再SiO2上的制备TLC(用50％在己烷中的乙酸乙酯洗脱)提纯以获得5-[2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯-3-基]-6-甲基吡啶-2-羧酸苄酯。LCMS计算值＝802.21；实测值＝803.21(M+1)+。
步骤F 5-[2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯-3-基]-6-甲基吡啶-2-羧酸 将5-[2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯-3-基]-6-甲基吡啶-2-羧酸苄酯(52毫克，0.065毫摩尔)、钯/活性炭(10％，w)(25毫克)在乙醇(10毫升)中混合。将所得混合物脱气，并在帕尔(Parr)振荡器上在室温下施以45psi H2 3小时以完成反应。反应混合物经C盐垫(521)过滤。滤液在真空中浓缩以获得浅棕色玻璃。残留物通过用MeCN/H2O梯度混合物洗脱的制备反相HPLC(Kromasil 100-5C18，100×21.1毫米)提纯。汇集适当的级分，并蒸发成含水残留物。所得残留物进一步冻干以获得5-[2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯-3-基]-6-甲基吡啶-2-羧酸。LCMS计算值＝712.16；实测值＝713.19(M+1)+。由于阻转异构化，1H NMR信号加倍。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ 8.07(s，1H)，7.86(s，1H)，7.77(s，1H)，7.71-7.62(m，4H)，7.45-7.36(m，2H)，7.19-7.07(m，2H)，5.55(d，J＝7.0Hz，0.55H)，5.42(d，J＝7Hz，0.45H)，4.99(d，J＝13Hz，0.5H)，4.85(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.14(d，J＝13.5Hz，0.5H)，3.95(d，J＝13.5Hz，0.5H)，3.92-3.80(m，4H)，2.61，2.58(s，3H)，0.58(d，J＝5.0Hz，1.35H)，0.49(d，J＝5.5Hz，1.65H). 实施例40
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6＂-碘-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 步骤A
2-甲基-4-三氟甲基苯胺 将2-碘-4-三氟甲基苯胺(5.0克，17.42毫摩尔)、三甲基硼氧烷(3.64毫升，26.1毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(1.0克，0.87毫摩尔)和碳酸钾(4.82克，34.8)在DMF(10毫升)中的混合物加热至100℃ 48小时。该反应用水(50毫升)猝灭，并用EtOAc(3×50毫升)萃取。将合并的EtOAc层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用EtOAc:己烷/1:9作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.13(s，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，IH)，3.98(brs，2H)，2.21(s，3H). 步骤B 2-甲基-4-三氟甲基苯基碘 在室温下向2-甲基-4-三氟甲基苯胺(步骤A)(2.2克，12.6毫摩尔)在氯仿(20毫升)中的溶液中加入亚硝基正戊酯(2.2克，18.9毫摩尔)和碘(6.38克，25.1毫摩尔)。将混合物加热至回流1小时。混合物用二氯甲烷(50毫升)稀释。溶液用饱和硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用己烷作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。
步骤C 2-甲基-4-三氟甲基-6-硝基-苯基碘 将H2SO4/HNO3的1:1混合物(20毫升)在0℃下加入2-甲基-4-三氟甲基苯基碘中。该混合物在0℃下搅拌，随后升温至室温过夜。LC/MS分析表明没有残留的原料。混合物用水稀释，并用EtOAc(3×50毫升)萃取。合并的EtOAc层用碳酸氢钠和盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在除去溶剂后获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.71(s，1H)，7.69(s，1H)，2.68(s，3H). 步骤D
1-(溴甲基)-2-碘-3-硝基-5-(三氟甲基)苯 将来自步骤C的标题化合物(0.38克，1.15毫摩尔)、NBS(0.24克，1.38毫摩尔)和催化量的AIBN在四氯化碳(5毫升)中的混合物加热至回流3天。在此期间每天加入更多AIBN。将混合物冷却并浓缩。在使用己烷作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.91(s，1H)，7.80(s，1H)，4.75(s，2H). 步骤E
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 在0℃下向(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(0.14克，0.44毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液中加入NaH(21毫克，0.53毫摩尔，60％)。混合物在0℃下搅拌30分钟。加入来自步骤D的标题化合物(0.15克，0.37毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液。混合物在室温下搅拌过夜。该反应用饱和氯化铵水溶液(5毫升)猝灭，并用EtOAc(3×15毫升)萃取。合并的EtOAc层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用EtOAc:己烷/15:85作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.95(s，1H)，7.87(d，J＝1.5Hz，1H)，7.83(s，2H)，7.79(d，J＝1.5Hz，1H)，5.83(d，J＝8Hz，1H)，4.95(d，J＝16.5Hz，1H)，4.53(d，J＝16.5Hz，1H)，4.19(m，1H)，0.87(d，J＝6.5Hz，3H). 步骤F
2＂-氨基-6＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 向来自步骤E的标题化合物(0.17克，0.26毫摩尔)在EtOH(5毫升)中的溶液中加入二水合氯化锡(0.30克，1.32毫摩尔)。混合物在室温下搅拌4小时。LC-MS分析表明原料完全消耗。除去EtOH。向残留物中加入EtOAc(20毫升)。将混合物用水、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。除去溶剂获得白色固体，其与4′-甲氧基-2-甲基-3′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)联苯基-4-羧酸甲酯(中间体11，过量)、四(三苯膦)钯(5％摩尔)和碳酸钠(0.062克，0.58毫摩尔)在7毫升水/EtOH/甲苯(1:2:4)中混合，并加热至回流2小时。TLC(EtOAc:己烷/1:3)表明反应结束。除去溶剂。加入水(10毫升)。有机物用二氯甲烷(3×20毫升)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在用使用20％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂的制备TLC提纯后获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的2:1混合物7.96(m，1H)，7.88(m，2H)，7.73(s，0.66H)，7.66(s，0.33H)，7.44(m，1H)，7.28(m，2H)，7.16(m，2H)，7.02-7.07(m，2H)，5.59(d，J＝8Hz，0.66H)，5.42(d，J＝8Hz，0.33H)，4.80(d，J＝12Hz，0.33H)，4.77(d，J＝12Hz，0.66H)，3.95(s，3H)，3.94(m，1H)，3.90(s，2H)，3.87(s，1H)，3.82(d，J＝12Hz，1H)，2.38(s，1H)，2.37(s，2H)，0.59(d，J＝6.5Hz，1H)，0.54(d，J＝6.5Hz，2H). 步骤G
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6＂-碘-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 在室温下向来自步骤F的标题化合物(0.10克，0.135毫摩尔)在氯仿(5毫升)中的溶液中加入亚硝酸正戊酯(0.024克，0.20毫摩尔)和碘(0.044克，0.17毫摩尔)。将混合物加热至回流1小时。将混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释。溶液用饱和硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。残留物通过制备反相HPLC提纯以获得标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的2:1混合物 8.21(s，1H)，7.97(s，1H)，7.88(s，2H)，7.72(s，1H)，7.76(m，IH)，7.44(m，1H)，7.29(m，1H)，7.20(m，1H)，7.12(m，1H)，7.00(m，1H)，5.59(d，J＝8Hz，0.66H)，5.53(d，J＝8Hz，0.33H)，4.80(d，J＝16Hz，1H)，3.96(d，J＝15.5Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.90(m，1H)，3.89(s，2H)，3.86(s，1H)，2.04(s，1H)，2.38(s，2H)，0.60(d，J＝6.5Hz，1H)，0.54(d，J＝6.5Hz，2H).LC-MS(M+1)852.1. 步骤H 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6＂-碘-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 在室温下向来自步骤G的标题化合物(0.016克，0.0188毫摩尔)在二氧杂环己烷(2毫升)中的溶液中加入LiO H.H2O水溶液(0.007克，0.16毫摩尔)(1毫升)。混合物在室温下搅拌5小时。TLC(EtOAc:己烷/2:8)表明没有原材料。除去溶剂。加入1N HCl(1毫升)。混合物用EtOAc(3×15毫升)萃取。合并的EtOAc层在硫酸钠上干燥。通过制备反相HPLC获得标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的2:1混合物 8.21(s，1H)，8.01(s，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.72(s，1H)，7.69(s，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.37(m，1H)，7.14(m，1H)，7.00(m，1H)，5.60(d，J＝8Hz，0.66H)，5.54(d，J＝8Hz，0.33H)，4.82(d，J＝7.5Hz，0.33H)，4.79(d，J＝8Hz，0.66H)，3.99(d，J＝10Hz，0.33H)，3.96(d，J＝9.5Hz，0，66H)，3.91(m，1H)，3.90(s，2H)，3.86(s，1H)，2.42(s，1H)，2.41(s，2H)，0.60(d，J＝7Hz，1H)，0.55(d，J＝6.5Hz，2H). 实施例41
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[6′-羟基-2＂-甲基-4-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 向(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[6′-甲氧基-2＂-甲基-4-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(75毫克，0.11毫摩尔)在二氯甲烷(1毫升)中的冷溶液(-78℃浴)中加入三溴化硼(106.6毫克，0.426毫摩尔)。所得混合物陈化冷却(-78℃浴)1小时，随后使其升温至环境温度过夜。将反应用冰猝灭，随后用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，随后在Na2SO4上干燥。将所得混合物过滤并浓缩。残留物通过在SiO2上的制备TLC提纯(用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱)以获得(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[6′-羟基-2＂-甲基-4-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。LCMS计算值＝653.16；实测值＝654.19(M+1)+。由于阻转异构化，1HNMR信号加倍。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.87-7.84(m，1H)，7.76(s，0.5H)，7.72-7.65(m，2.5H)，7.63(s，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.23-7.16(m，2H)，7.12(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.02(d，J＝8.5Hz，0.5H)，5.64(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.32(d，J＝7.5Hz，0.5H)，4.98，4.92(d，J＝16Hz，1H)，4.23(d，.J＝15.5Hz，0.5H)，4.07(d，J＝15.5Hz，0.5H)，3.89-3.82(m，0.5H)，3.74-3.67(m，0.5H)，2.32。2.28(s，3H)，0.58(d，J＝7Hz，1.5H)，0.49(d，J＝6.5Hz，1.5H). 实施例42
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-{[3′-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)-苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(0.05克，0.084毫摩尔)、3-(1H-吡唑-1-基)苯基硼酸(0.031克，0.167毫摩尔)、四(三苯膦)钯(5％摩尔)和碳酸钠(0.019克，0.18毫摩尔)在7毫升水/EtOH/甲苯(1:2:4)中的混合物加热至回流4小时。TLC(EtOAc:己烷/1:1)表明反应结束。除去溶剂。加入水(10毫升)。有机物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用EtOAc:己烷/1:1作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。 1HNMR(CDCl3，500MHz)δ 8.02(d，J＝2.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.76(s，1H)，7.75(s，2H)，7.73(m，1H)，7.71(m，1H)，7.61(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(m，1H)，6.54(t，J＝2Hz，1H)，5.55(d，J＝7.5Hz，1H)，5.02(d，J＝16Hz，1H)，4.21(d，J＝16Hz，1H)，3.82(m，1H)，0.54(d，J＝6.5Hz，3H).LC-MS(M+1)614.3. 实施例43
4-[2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯-3-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯 步骤A
2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯基-3-甲醛 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)-苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(0.50克，0.84毫摩尔)、5-甲酰基-2-甲氧基苯基硼酸(0.22克，1.25毫摩尔)、四(三苯膦)钯(48毫克，5％摩尔)和碳酸钠(0.19克，1.84毫摩尔)在20毫升水/EtOH/甲苯(1:2:4)中的混合物加热至回流4小时。TLC(CH2Cl2:己烷/1:1)表明反应结束。除去溶剂。加入水(30毫升)。有机物用二氯甲烷(3×40毫升)萃取。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用EtOAc:己烷/3:7作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的1:1混合物 9.95(s，1H)，7.62-7.98(m，6H)，7.42(m，1H)，7.17(m，2H)，5.65(d，J＝8Hz，0.5H)，5.20(d，J＝8Hz，0.5H)，4.96(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.92(d，J＝16.5Hz，0.5H)，3.85-4.10(m，2H)，3.98(s，1.5H)，3.92(s，1.5H)，0.59(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.42(d，J＝6Hz，1.5H). 步骤B
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5′-(1-羟基丙基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 向来自步骤A的标题化合物(0.44克，0.73毫摩尔)在THF中的0℃溶液中加入EtMgBr(0.87毫升，0.87毫摩尔，1M在THF中)。将溶液在0℃下搅拌2小时。该反应用饱和氯化铵溶液(10毫升)猝灭。有机物用EtOAc(3×15毫升)萃取。合并的EtOAc层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用EtOAc:己烷/1:1作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。 1H NMR(CDCl3，500MHz)δδ阻转异构体与非对映异构体的混合物 7.86(s，1H)，7.61-7.71(m，4H)，7.18-7.47(m，4H)，6.99(m，1H)，5.28-5.49(m，1H)，4.92-5.07(m，1H)，4.61(m，1H)，3.92-4.14(m，1H)，3.97(m，3H)，3.66-3.79(m，1H)，1.80(m，，2H)，0.98(m，3H)，0.50-0.60(m，3H). 步骤C
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[2′-甲氧基-5′-丙酰基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 在室温下向来自步骤B的标题化合物(0.32克，0.50毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入戴斯-马丁过碘烷(0.28克，0.65毫摩尔)。混合物在室温下搅拌4小时。TLC表明反应结束(EtOAc:己烷/2:8)。将混合物过滤，将滤液浓缩。在使用EtOAc:己烷/2:8作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的1:1混合物 8.06(m，1H)，7.86(m，2H)，7.62-7.75(m，4H)，7.40(m，1H)，7.07(m，1H)，5.65(d，J＝8Hz，0.5H)，5.20(d，J＝8Hz，0.5H)，4.97(d，J＝15Hz，0.5H)，4.90(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.09(d，J＝15Hz，0.5H)，3.94(s，1.5H)，3.90(s，1.5H)，3.84(d，J＝15.5Hz，0.5H)，3.70-3.82(m，1H)，3.00(m，2H)，1.22(m，3H)，0.59(d，J＝7Hz，1.5H)，0.41(d，J＝6.5Hz，1.5H). 步骤D
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5′-(2-溴丙酰基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 在室温下向来自步骤C的标题化合物(0.28克，0.44毫摩尔)在1:1MeOH/CH2Cl2混合物(5毫升)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(0.28克，0.57毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌24小时。加入水。将混合物用EtOAc(3×15毫升)萃取。合并的EtOAc层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用EtOAc:己烷/2:8作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体与非对映异构体的混合物 8.10-8.18(m，1H)，7.85-7.98(m，2H)，7.62-7.77(m，4H)，7.39-7.46(m，1H)，7.08-7.12(m，1H)，4.88-5.65(m，3H)，4.06-4.12(m，1H)，3.90(m，3H)，3.65-3.86(m，2H)，1.90(m，3H)，0.37-0.59(m，3H). 步骤E 4-[2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯-3-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯 将来自实施例67步骤D的标题化合物(0.040克，0.056毫摩尔)和硫代草氨酸乙酯(11毫克，0.084毫摩尔)在EtOH(2毫升)中的混合物加热至回流过夜。将反应混合物浓缩。在使用EtOAc:己烷/3:7作为洗脱剂的制备TLC板后获得标题化合物。LC-MS(M+1)747.2。
实施例44
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[2′-甲氧基-5′-哌啶-1-基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)-苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(0.05克，0.084毫摩尔)、3-(哌啶子基)苯基硼酸(0.040克，0.167毫摩尔)、四(三苯膦)钯(5％摩尔)和碳酸钠(0.019克，0.18毫摩尔)在7毫升水/EtOH/甲苯(1:2:4)中的混合物加热至回流4小时。TLC(EtOAc:己烷/1:1)表明反应结束。除去溶剂。加入水(10毫升)。有机物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用EtOAc:己烷/6:4作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。LC-MS(M+1)631.1。
实施例45
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-{[3′-吡咯烷-1-基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)-苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(0.05克，0.084毫摩尔)、3-(吡咯烷基)苯基硼酸(0.032克，0.167毫摩尔)、四(三苯膦)钯(5％摩尔)和碳酸钠(0.019克，0.18毫摩尔)在7毫升水/EtOH/甲苯(1:2:4)中的混合物加热至回流4小时。TLC(EtOAc:己烷/1:1)表明反应结束。除去溶剂。加入水(10毫升)。有机物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用EtOAc:己烷/6:4作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。LC-MS(M+1)617.0。
实施例46
2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 步骤A
4′-甲氧基-2-甲基-2＂-[(4R，5R)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 将(4R，5R)-5-[2-碘-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体12，100毫克，0.269毫摩尔)、4′-甲氧基-2-甲基-3′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)联苯基-4-羧酸甲酯(中间体11，124毫克，0.323毫摩尔)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(44毫克，0.054毫摩尔)、碳酸钾水溶液(270微升，2M，0.538毫摩尔)和1，4-二氧杂环己烷(2毫升)密封在微波容器中。在140℃下微波辐射该容器30分钟。等分试样的LCMS表明初始的碘完全消耗。粗制混合物通过SiO2提纯(制备TLC板，50％在己烷中的乙酸乙酯)获得玻璃状残留物。残留物通过SiO2进一步提纯(制备TLC板，10％在二氯甲烷中的乙酸乙酯)以获得4′-甲氧基-2-甲基-2＂-[(4R，5R)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯。LCMS计算值＝499.16；实测值＝500.08(M+1)。
步骤B
2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-羧酸甲酯 将初始4′-甲氧基-2-甲基-2＂-[(4R，5R)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(40毫克，0.080毫摩尔)溶解在无水THF(1毫升)中，并在冰浴中冷却。向混合物中加入氢化钠(矿物油中60％ w，3，5毫克，0.088毫摩尔)。将反应混合物冷(冰浴)搅拌10分钟，随后加入1-(溴甲基)-3，5-双(三氟甲基)苯(22微升，36.8毫克，0.120毫摩尔)。将所得混合物冷搅拌20分钟，随后撤去冷浴。反应时间2.5小时时的等分试样表明转化率为大约50％。将反应粗产物冷却(冰浴)，并用NH4Cl(水溶液，饱和)猝灭。所得两相混合物用乙酸乙酯后处理。将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩以获得油。通过用MeCN(0.1％ TFA，v/v)/H2O(0.1％ TFA，v/v)梯度混合物洗脱的制备反相HPLC(Kromasil 100-5 C18，100×21.1毫米)提纯该油。汇集相关级分并蒸发以产生2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-羧酸甲酯。还回收未反应的原料。LCMS计算值＝725.18；实测值＝726.19(M+1)。
步骤C
2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 将2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-羧酸甲酯(21毫克，0.029毫摩尔)、一水合氢氧化锂(9毫克，0.21毫摩尔)、水(0.4毫升)和1，4-二氧杂环己烷(1毫升)在20℃下搅拌2小时以完成水解。将反应混合物用HCl(水溶液，1毫升)酸化。所得粗制混合物用乙酸乙酯后处理。将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩成清澈的油。该油通过用MeCN(0.1％ TFA，v/v)/H2O(0.1％ TFA，v/v)梯度混合物洗脱的制备反相HPLC(Kromasil 100-5C18，100×21.1毫米)提纯。汇集相关级分，并蒸发获得2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸。LCMS计算值＝711.17；实测值＝712.28(M+1)+。由于阻转异构化，1H NMR信号加倍。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.01(s，0.4H)，7.97(s，0.6H)，7.95(d，J＝7.0Hz，0.4H)，7.93(d，J＝6.5Hz，0.6H)，7.81(s，0.4H)，7.77(s，0.6H)，7.75(s，0.4H)，7.71(s，0.6H)，7.68(d，J＝6.5Hz，0.6H)，7.66(d，J＝6.5Hz，0.4H)，7.62(s，1H)，7.55(s，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.32(d，J＝6.5Hz，0.4H)，7.23(d，J＝6.5Hz，0.6H)，7.16(d，J＝2Hz，0.4H)，7.08(d，J＝7.5Hz，0.6H)，7.02(d，J＝7.5Hz，0.4H)，6.98(d，J＝2.0Hz，0.6H)，5.22(d，J＝4Hz，0.6H)，5.13(d，J＝4.5Hz，0.4H)，4.82，4.75(d，J＝13.5Hz，IH)，4.29，4.26(d，J＝15.5Hz，1H)，3.86(s，1.8H)，3.59(s，1.2H)，3.53-3.48(m，0.4H)，3.30-3.24(m，0.6H)，，2.36，2.22(s，3H)，0.89，0.75(d，J＝5.5Hz，3H). 实施例47
步骤A
(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-5-[2-碘-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将(4R，5R)-5-[2-碘-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体12，1.451克，3.910毫摩尔)溶解在无水THF(30毫升)中，并在冰浴中冷却。向反应混合物中一次性加入氢化钠(60％w在矿物油中，172毫克，4.301毫摩尔)。将反应冷(冰浴)搅拌30分钟，随后加入1-(溴甲基)-3，5-双(三氟甲基)苯(1.078毫升，1.80毫克，5.865毫摩尔)。将粗制混合物冷却(冰浴)并在反应时间为5小时时通过加入NH4Cl(水溶液，饱和)猝灭。反应粗产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩成油。该油通过快速色谱法(SiO2，Biotage40+M柱体，EtOAc/己烷)提纯以获得(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-5-[2-碘-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。LCMS计算值＝596.98；实测值＝598.05(M+1)+。还回收132.6毫克未反应的原料。
步骤B
(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-5-[5′-溴-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯基-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-5-[5′-溴-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯基-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(500毫克，0.837毫摩尔)、(5-溴-2-甲氧基苯基)硼酸(222毫克，0.962毫摩尔)、碳酸钠水溶液(0.885毫升，2M，1.77毫摩尔)、乙醇(300微升)和甲苯(2.5毫升)在室温下搅拌0.5小时，随后加入四(三苯膦)钯(0)(44毫克，4.5摩尔％)。将所得混合物在90℃油浴中加热28.5小时，随后使其在室温下搅拌过夜。将反应粗产物用水处理，随后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物在Na2SO4上干燥、过滤并减压浓缩以获得黄色的油。该油通过快速色谱法(SiO2，Biotage 40+M柱体，EtOAc/己烷，梯度)提纯以获得(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-5-[5′-溴-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯基-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。LCMS计算值＝657.04；实测值＝597.95(M+1)+。
步骤C
2-氨基-2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 将(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-5-[5′-溴-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯基-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(358毫克，0.545毫摩尔)、[2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(214毫克，1.1毫摩尔)、二氯双(三苯膦)钯(II)(76.5毫克，0.109毫摩尔)、碳酸钾水溶液(545微升，2M，1.09毫摩尔)和乙醇(5毫升)混合并在80℃油浴中加热。反应时间为2小时和3.5小时时的等分试样显示大约6％的未反应原料。当反应时间为3小时45分钟时，加入更多[2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(50毫克，0.256毫摩尔)。等分试样没有显示进一步的进展。将粗制混合物冷却并与盐水混合。在减压下从该粗制混合物中除去挥发物。所得混合物用水处理，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物在Na2SO4上干燥、过滤并减压浓缩以获得深色的油。所得油通过快速色谱法(SiO2，Biotage40+M柱体，EtOAc/己烷，梯度)和随后的制备TLC提纯法(SiO2，10％二氯甲烷中的乙酸乙酯)提纯以获得2-氨基-2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯。LCMS计算值＝726.18；实测值＝727.29(M+1)+。
步骤D
2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-2-氯-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 将亚硝酸戊酯(33微升，29毫克，0.248毫摩尔)和氯化铜(II)(27毫克，0.198毫摩尔)溶解在无水乙腈(1毫升)中并密封在微波容器中。该容器在65℃油浴中加热。在大约1分钟内向该热溶液中加入初始2-氨基-2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(120毫克，0.165毫摩尔，在1毫升MeCN中)。密封容器随后在65℃油浴中加热1小时。等分试样(LCMS)表明反应完全。将粗溶液过滤，并通过用MeCN(0.1％ TFA，v/v)/H2O(0.1％ TFA，v/v)梯度混合物洗脱的制备反相HPLC(Kromasil 100-5C18，100×21.1毫米)提纯。汇集适当的级分，并在真空中蒸发以获得2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-2-氯-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯。LCMS计算值＝745.13；实测值＝746.12(M+1)+。
步骤E 2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-2-氯-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 向初始2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-2-氯-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(65毫克，0.087毫摩尔)的1，4-二氧杂环己烷(2毫升)溶液中加入一水合氢氧化锂(36.5毫克，0.87毫摩尔)在水(1毫升)中的溶液。所得混合物转为混浊、略微紫色的混合物(由浅黄色溶液)。反应时间等于22分钟时的等分试样表明反应完全。将反应粗产物酸化(1N HCl，水溶液)。从粗制混合物中除去挥发物。所得混合物通过用MeCN(0.1％ TFA，v/v)/H2O(0.1％TFA，v/v)梯度混合物洗脱的制备反相HPLC(Kromasil100-5C18，100×21.1毫米)提纯。汇集相关级分，并在真空中蒸发以获得无色玻璃。将该玻璃溶解在二氯甲烷中，并用水洗涤。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩以获得2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-2-氯-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸。LCMS计算值＝731.11；实测值＝732.08(M+1)+。由于阻转异构化，1H NMR信号加倍。
1H NMR(CDCl3，500MHz)8.22，8.13(d，J＝1.5Hz，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.79(s，1H)，7.74(s，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.60(s，0.6H)，7.54-7.51(m，1.8H)，7.50-7.44(m，1H)，7.42-7.30(m，2H)，7.13(d，J＝2.5Hz，0.6H)，7.10(d，J＝9.0Hz，0.6H)，7.17(d，J＝8.5Hz，0.4H)，5.22(d，J＝4.5Hz，1H)，4.82，4.77(d，J＝16Hz，1H)，4.27，4.22(d，J＝16Hz，1H)，3.87(s，1.8H)，3.59(s，1.2H)，3.49-3.43(m，0.4H)，3.32-3.25(m，0.6H)，0.86(d，J＝6.0Hz，1.2H)，0.73(d，J＝6.5Hz，1.8H). 实施例48
步骤A
3′-氨基-4′-氯-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯 将(3-氨基-4-氯苯基)硼酸(1.0克，5.834毫摩尔)、4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1.337克，5.834毫摩尔)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(476毫克，0.583毫摩尔)、碳酸钾水溶液(11.57毫升，1M，11.57毫摩尔)和丙酮(53毫升)混合，并在70℃油浴中加热1.5小时以完成偶联。在减压下从粗制混合物中除去挥发物。将所得混合物用水处理，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物在Na2SO4上干燥、过滤并减压浓缩以获得深色的油。所得的油通过快速色谱法(SiO2，Biotage40+M柱体，0-40％在己烷中的EtOAc)提纯以获得3′-氨基-4′-氯-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯。LCMS计算值＝275.07；实测值＝276.23(M+1)+。
步骤B
3′-溴-4′-氯-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯 将3′-氨基-4′-氯-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯(946毫克，3.43毫摩尔)溶解在CHBr3(5毫升)和二氯甲烷(5毫升)的混合物中。向上述搅拌的混合物中加入亚硝酸叔丁酯(680微升，530.6毫克，5.145毫摩尔)。将反应混合物加热至80℃30分钟。等分试样(LCMS)表明原料完全消耗。粗制混合物通过快速色谱法(SiO2，Biotage 40+S柱体)提纯以获得3′-溴-4′-氯-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯。LCMS计算值＝339.97；实测值＝340.98(M+1)+。
步骤C
4′-氯-2-甲基-3′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)联苯基-4-羧酸甲酯 将3′-溴-4′-氯-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯(699毫克，2.06毫摩尔)、双联硼酸频哪醇酯(556毫克，2.47毫摩尔)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(226毫克，0.277毫摩尔)、乙酸钾(404毫克，4.12毫摩尔)和1，4-二氧杂环己烷(10毫升)密封在微波容器中。反应混合物在140℃下微波辐射45分钟。等分试样(LCMS)表明反应完成。反应粗产物用水处理，接着用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物在Na2SO4上干燥，随后过滤并浓缩以获得深色油，其为4′-氯-2-甲基-3′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)联苯基-4-羧酸甲酯的粗制混合物，其不经进一步提纯即用在下一步骤中。LCMS计算值＝386.15；实测值＝387.13(M+1)+。
步骤D
2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-4′-氯-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 将(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-5-[2-碘-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(103毫克，0.172毫摩尔，在515微升甲苯中)、4′-氯-2-甲基-3′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)联苯基-4-羧酸甲酯(100毫克，0.259毫摩尔)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(14毫克，10％)、碳酸钾水溶液(344微升，2M，0.688毫摩尔)和乙醇(2毫升)密封在微波容器中。反应混合物在140℃下微波辐射45分钟。LC/MS分析表明原料完全消耗。粗材料通过SiO2(制备TLC 30％ EtOAc/己烷)提纯以获得黄色残留物。残留物通过用MeCN(0.1％ TFA，v/v)/H2O(0.1％ TFA，v/v)梯度混合物洗脱的制备反相HPLC(Kromasil 100-5C18，100×21.1毫米)进一步提纯，获得2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-4′-氯-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯。LCMS计算值＝729.13；实测值＝730.14(M+1)+。
步骤E
2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-4′-氯-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 向2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-4′-氯-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(65毫克，0.089毫摩尔)的1，4-二氧杂环己烷(3毫升)溶液中加入一水合氢氧化锂(26毫克，0.623毫摩尔)在水(1.2毫升)中的溶液。反应时间2小时时的等分试样表明反应完全(存在阻转异构体)。将粗制混合物用HCl(水溶液，1N，1毫升)酸化。将混浊的沉淀物用MeCN(2毫升)溶解。所得溶液通过用MeCN(0.1％ TFA，v/v)/H2O(0.1％ TFA，v/v)梯度混合物洗脱的反相制备-HPLC(Kromasil 100-5C18，100×21.1毫米)提纯，获得2＂-{(4R，5R)-3-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-4′-氯-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸。LCMS计算值＝715.12；实测值＝716.20(M+1)+。由于阻转异构化，1H NMR信号加倍。
1H NMR(CDCl3，500MHz)8.04(s，0.5H)，8.00(s，0.5H)，7.98-7.93(m，1H)，7.80-7.75(m，1.5H)，7.75(s，0.5H)，7.74-7.69(m，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.58，7.56(d，J＝3.5Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，0.5H)，7.40-7.34(m，1.5H)，7.31(d，J＝7.5Hz，0.4H)，7.28(d，J＝2Hz，0.6H)，7.24(d，J＝8.0Hz，0.6H)，7.09(d，J＝2.5Hz，0.4H)，5.14(d，J＝5.5Hz，0.4H)，5.10(d，J＝4.5Hz，0.6H)，4.83(d，J＝16z，0.6H)，4.73(d，J＝16Hz，0.4H)，4.28(d，J＝16Hz，1H)，3.57-3.51(m，0.4H)，3.42-3.35(m，0.6H)，2.35，2.25(s，3H)，0.91(d，J＝6.5Hz，1.8H)，0.85(d，J＝6Hz，1.2H). 实施例49
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[6′-氯-4＂-(羟基甲基)-2＂-甲基-4-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 在-78℃下向实施例34的酸(1.0克，1.40毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液中加入硼烷(2.79毫升，2.79毫摩尔，在THF中的1M溶液)。该溶液在-78℃下搅拌30分钟，并缓慢升温至室温2小时。TLC显示没有原料(EtOAc/己烷3:7)。加入水(10毫升)。混合物用EtOAc(3×20毫升)萃取。将合并的EtOAc层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。除去溶剂，残留物通过在硅胶上，用EtOAc/己烷(30:70)洗脱的快速柱色谱法提纯，获得无色固体状的标题化合物。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的1:1混合物 7.89(s，1H)，7.73(s，1H)，7.72(s，2H)，7.70(m，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，0.5H)，7.47(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.39-7.36(m，2H)，7.32(s，1H)，7.25(m 1.5H)，7.20(d，J＝2.0Hz，0.5H)，5.62(d，J＝8.0Hz，1H)，4.99(d，J＝15.0Hz，0.5H)，4.83(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.73(s，2H)，4.15(s，1H)，4.10(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.01(d，J＝15.5Hz，0.5H)，3.96(m，0.5H)，3.86(m，0.5H)，2，34(s，1.5H)，2.33(s，1.5H)，0.61(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.58(d，J＝6.5Hz，1.5H). 实施例50
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-氯-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-甲醛 在室温下将戴斯马丁过碘烷(145毫克，0.34毫摩尔)加入来自实施例49的醇(200毫克，0.285毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中。所得浆料在室温下搅拌1小时。通过TLC(EtOAc/己烷2:8)没有发现原料。将固体过滤。浓缩滤液。残留物通过在硅胶上的、用EtOAc/己烷(30:70)洗脱的快速柱色谱法提纯以获得无色固体状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的6:4混合物 10.03(s，1H)，7.90(s，2/5H)，7.89(s，3/5H)，7.83(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，3/5H)，7.75(d，J＝8.0Hz，2/5H)，7.74(s，1.2H)，7.73(s，0.8H)，7.72(s，2/5H)，7.70(s，3/5H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，3/5H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2/5H)，7.46(d，J＝8.0Hz，3/5H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2/5H)，7.40(m，1H)，7.28(m，1.5H)，7.23(d，J＝2.0Hz，0.5H)，5.64(d，J＝8.0Hz，1H)，5.04(d，J＝15.5Hz，3/5H)，4.83(d，J＝16Hz，2/5H)，4.09(d，J＝16Hz，2/5H)，4.01(d，J＝15.0Hz，3/5H)，4.00(m，2/5H)，3.91(m，3/5H)，2.43(s，1.8H)，2.41(s，1.2H)，0.65(d，J＝6.5Hz，1.8H)，0.61(d，J＝7.0Hz，1.2H). 实施例51
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[6′-氯-4＂-(1-羟基乙基)-2＂-甲基-4-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 在-78℃下将MeMgBr(0.274毫升，0.274毫摩尔，1M溶液)加入来自实施例50的醛(160毫克，0.229毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液中。该溶液在-78℃下搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液。将混合物用EtOAc(3×10毫升)萃取。合并的EtOAc层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。残留物通过在硅胶上用EtOAc/己烷(30:70)洗脱的快速柱色谱法提纯以获得无色固体状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的1:1混合物 7.89(s，1H)，7.72(m，4H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.38(m，1H)，7.32-7.20(m，4H)，5.62(d，J＝8.0Hz，1H)，5.00(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.93(m，1H)，4.82(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.10(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.01(d，J＝15.5Hz，0.5H)，3.88(m，0.5H)，3.87(m，0.5H)，2.34(s，1.5H)，2.33(s，1.5H)，1.55(m，3H)，0.61(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.58(d，J＝6.5Hz，1.5H).LC/MSM+-18698.16. 实施例52
(4S，5R)-3-{[4＂-乙酰基-6′-氯-2＂-甲基-4-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-2-基]甲基}-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 在室温下将戴斯马丁过碘烷(58.3毫克，0.137毫摩尔)加入来自实施例51的醇(82毫克，0.115毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中。所得浆料在室温下搅拌1小时。通过TLC(EtOAc/己烷2:8)没有观察到原料。将固体过滤。浓缩滤液。残留物通过在硅胶上用EtOAc/己烷(20:80)洗脱的快速柱色谱法提纯以获得无色固体状的标题化合物。 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的1:1混合物7 .90(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，J＝8Hz，1H)，7.72(m，4H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.46(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.40-7.34(m，2H)，7.26(d，J＝2.5Hz，0.5H)，7.21(d，J＝2.5Hz，0.5H)，5.62(d，J＝8.0Hz，1H)，5.02(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.83(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.08(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.01(d，J＝15.5Hz，0.5H)，3.99(m，0.5H)，3.90(m，0.5H)，2.64(s，3H)，2.40(s，1.5H)，2.39(s，1.5H)，0.64(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.62(d，J＝6.5Hz，1.5H).LC/MSM+714.01. 实施例53
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[6＇-氯-4＂-(1-羟基-1-甲基乙基)-2＂-甲基-4-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 在-78℃下将MeMgBr(0.168毫升，0.168毫摩尔，1M的溶液)加入来自实施例52的酮(80毫克，0.112毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液中。该溶液在-78℃下搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液。混合物用EtOAc(3×10毫升)萃取。将合并的EtOAc层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。残留物通过在硅胶上用EtOAc/己烷(30:70)洗脱的快速柱色谱法提纯以获得无色固体状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的1:1混合物 7.89(s，2H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.72(m，4H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7·51(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.46(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.40-7.34(m，2H)，7.27(d，J＝2.0Hz，0.5H)，7.21(d，J＝2.5Hz，0.5H)，5.64(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.63(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.02(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.83(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.08(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.01(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.00(m，0.5H)，3.90(m，0.5H)，2.41(s，1.5H)，2.39(s，1.5H)，1.60(m，3H)，1.28(m，3H)，0.64(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.62(d，J＝6.5Hz，1.5H). 实施例54
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6′-氟-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸
步骤A 2′-氟-4′-甲氧基-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯 将4-溴-3-氟苯甲醚(500毫克，2.44毫摩尔)、4′-甲氧基-2-甲基-3′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)联苯基-4-羧酸甲酯(875毫克，3.17毫摩尔)、四(三苯膦)钯(282毫克，5％摩尔)和碳酸钠(569毫克，5.37毫摩尔)在20毫升水/EtOH/甲苯(1:2:4)中的混合物加热至回流4小时。TLC(CH2Cl2:己烷/1:1)表明反应完成。除去溶剂。加入水(10毫升)。有机物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用CH2Cl2:己烷/6:4作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ 7.98(s，1H)，7.92(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(t，J＝8.5Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，2.28(s，3H).
步骤B 2′-氟-5′-碘-4′-甲氧基-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯 在室温下将来自步骤A的标题化合物(1.30克，4.74毫摩尔)在MeOH/EtOAc(10:1)(10毫升)中的溶液加入Ag2SO4(1.47克，4.74毫摩尔)和I2(1.20克，4.74毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的混合物中。混合物在室温下搅拌4小时。溶液颜色从棕色转为浅黄色。将混合物过滤。浓缩滤液。残留物通过用EtOAc/己烷(5:95)洗脱的快速柱色谱法提纯以获得无色固体状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ 7.98(s，1H)，7.92(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，6.69(d，J＝11.5Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.95(s，3H)，2.27(s，3H).
步骤C 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6′-氟-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苄基]-1，3-噁唑烷-2-酮-甲烷(1.30克，2.18毫摩尔)(中间体9)、来自步骤B的标题化合物(1.30克，3.25毫摩尔)、四(三苯膦)钯(250毫克，10％摩尔)和碳酸钠(507毫克，4.79毫摩尔)在50毫升水/EtOH/甲苯(1:2:4)中加热至回流4小时。TLC(CH2Cl2:己烷/1:1)表明反应完成。除去溶剂。加入水(20毫升)。有机物用二氯甲烷(3×30毫升)萃取。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用CH2Cl2:己烷/8:2作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的1:1混合物 7.98(d，J＝4.5Hz，1H)，7.89(s，2H)，7.68(m，4H)，7.42(1，J＝6.0Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，0.5H)，7.26(d，J＝7.5Hz，0.5H)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝5.5Hz，0.5H)，6.85(d，J＝6.0Hz，0.5H)，5.63(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.41(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.00(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.92(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.17(d，J＝15.5Hz，0.5H)，3.95(d，J＝16.0Hz，0.5H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.84(m，1H)，2.32(s，1.5H)，2.28(s，1.5H)，0.64(d，J＝7.0Hz，1.5H)，0.62(d，J＝6.5Hz，1.5H).LC/MS M+744.2
步骤D 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6′-氟-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 在室温下将来自步骤C的标题化合物(1.97克，毫摩尔)与LiOH(5当量)在二氧杂环己烷与水的2:混合物中搅拌过夜。除去溶剂，水溶液用1N HCl酸化至pH约4。有机物用EtOAc(3×30毫升)萃取。合并的EtOAc层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在用EtOAc/己烷(1:1)洗脱的快速柱色谱法后获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的1:1混合物 8.03(d，J＝4.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.73-7.65(m，4H)，7.43(m，1H)，7.34(d，J＝7.5Hz，0.5H)，7.29(d，J＝7.5Hz，0.5H)，7.08(t，J＝8.5Hz，1H)，6.88(d，J＝5·5Hz，0.5H)，6.86(d，J＝6.5Hz，0.5H)，5.63(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.42(d，J＝8.5Hz，0.5H)，5.01(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.93(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.17(d，J＝16.0Hz，0.5H)，3.95(d，J＝16.0Hz，0.5H)，3.89(s，3H)，3.84(m，1H)，2.34(s，1.5H)，2.30(s，1.5H)，0.61(d，J＝7.0Hz，1.5H)，0.50(d，J＝6·5Hz，1.5H). 实施例55
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸
步骤A (4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[3′-溴-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 在室温下将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(2.0克，3.35毫摩尔)、3-溴-苯基硼酸(0.74克，3.68毫摩尔)和碳酸钠(0.71克，6.70毫摩尔)在21毫升水:EtOH:苯的1:2:4混合物中的混合物搅拌30分钟。加入催化量的四(三苯膦)钯(0.193克，5％摩尔)。混合物在回流下搅拌3小时。除去溶剂。加入水(10毫升)。混合物用二氯甲烷(3×30毫升)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用CH2Cl2:己烷/1:1作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。

步骤B 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 将4′-甲氧基-2-甲基-3′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)联苯基-4-羧酸甲酯(150毫克，0.542毫摩尔)、来自步骤A的标题化合物(224毫克，0.358毫摩尔)、四(三苯膦)钯(20.66毫克，5％摩尔)和碳酸钠(76毫克，0.715毫摩尔)在14毫升水/EtOH/甲苯(1:2:4)中的混合物加热至回流1小时。TLC(CH2Cl2:己烷/1:1)表明反应完成。除去溶剂。加入水(10毫升)。有机物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用CH2Cl2:己烷/8:2作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.99(s，1H)，7.92(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.75(s，1H)，7.71(s，2H)，7.67(m，1H)，7，57(t，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.35-7.28(m，3H)，5.53(d，J＝8.0Hz，1H)，4.97(d，J＝15.5Hz，1H)，4.25(d，J＝16.0Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.80(m，1H)，2.36(s，3H)，0.48(d，J＝6.5Hz，3H).
步骤C 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 在室温下，将来自步骤B的标题化合物(30毫克，0.043毫摩尔)与LiOH(5当量)在二氧杂环己烷与水的21混合物中搅拌过夜。除去溶剂，并用1N HCl将水溶液酸化至pH约4。有机物用EtOAc(3×10毫升)萃取。合并的EtOAc层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在反相HPLC后获得无色固体状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.05(s，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.75(s，1H)，7.72(s，2H)，7.67(m，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.37(m，2H)，7.30(m，1H)，5.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.98(d，J＝15.5Hz，1H)，4.25(d，J＝16.0Hz，1H)，3.81(m，1H)，2.40(s，3H)，0.49(d，J＝6.5Hz，3H).LC/MS(M+1)682.1. 实施例56
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6′-氟-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸
步骤A (4S，5R)-3-{[3′-氨基-4′-氟-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(1.1克，1.84毫摩尔)、3-氨基-4-氟苯基硼酸(0.43克，2.76毫摩尔)、碳酸钠(0.39克，3.68毫摩尔)和催化量的四(三苯膦)钯(0.213克，10％摩尔)在14毫升水:EtOH:甲苯1:2:4混合物中的混合物在回流下搅拌2小时。除去溶剂。加入水(10毫升)。混合物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用CH2Cl2:己烷/7:3作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.89(s，1H)，7.73(s，2H)，7.70(s，tH)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝11，8.5Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，6.62(m，1H)，5.55(d，J＝8.5Hz，1H)，4.94(d，J＝15.5Hz，1H)，4.23(d，J＝16.0Hz，1H)，3.80(m，1H)，1.60(brs，2H)，0.51(d，J＝6.5Hz，3H).
步骤B (4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[4′-氟-3′-碘-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将亚硝酸正戊酯(0.42克，3，58毫摩尔)和碘(0.68克，2.69毫摩尔)加入来自步骤A的标题化合物(1.04克，1.79毫摩尔)在氯仿(10毫升)中的溶液中。混合物在回流下搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释。该紫色溶液用饱和硫代硫酸钠溶液、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在用EtOAc:己烷/1:9作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.90(s，1H)，7.75(s，2H)，7.74(m，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.20(t，J＝8.0，Hz，1H)，5.55(d，J＝8.0Hz，1H)，4.89(d，J＝16.0Hz，1H)，4.15(d，J＝16.0Hz，1H)，3.84(m，1H)，0.51(d，J＝6.5Hz，3H).
步骤C 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6′-氟-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 将来自步骤B的标题化合物(60毫克，0.087毫摩尔)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(31.2毫克，0.174毫摩尔)、碳酸钠(18.4毫克，0.174毫摩尔)和催化量的四(三苯膦)钯(20毫克，20％摩尔)在7毫升水:EtOH:甲苯1:2:4混合物中的混合物在回流下搅拌2小时。除去溶剂。加入水(10毫升)。混合物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用CH2Cl2:己烷/7:3作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ 8.15(d，J＝8.5Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.74(s，1H)，7.72(s，2H)，7.67(m，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，5.57(d，J＝8.0Hz，1H)，4.97(d，J＝16.0Hz，1H)，4.23(d，J＝16.0Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.85(m，1H)，0.53(d，J＝6.5Hz，3H).
步骤D 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6′-氟-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 在室温下，将来自步骤C的标题化合物(60毫克，0.086毫摩尔)与LiOH(10当量)在二氧杂环己烷与水的2:1混合物搅拌过夜。除去溶剂，并将水溶液用1N HCl酸化至pH约4。有机物用EtOAc(3×10毫升)萃取。合并的EtOAc层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在反相HPLC后获得无色固体状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.18(d，J＝7.0Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.72(s，1H)，7.70(s，2H)，7.68(m，2H)，7.47(d，J＝6.5Hz，1H)，7.42(d，J＝5.5Hz，1H)，7.32(d，J＝6.5Hz，2H)，5.55(d，J＝6.5Hz，1H)，4.96(d，J＝13.0Hz，1H)，4.21(d，J＝13.0Hz，1H)，3.85(m，1H)，0.52(d，J＝5.0Hz，3H).LC/MS M+686.06. 按照实施例56中所述的一般程序获得下列实施例。

使用来自实施例21步骤A的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[2′-甲氧基-5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(100毫克，0.14毫摩尔)和相应的溴化物，按照实施例56步骤C中所述的一般程序，获得下列实施例。


实施例61
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-氯-6＂-碘-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸
步骤A 2＂-氨基-6＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-氯-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 向来自实施例40步骤E的标题化合物(500毫克，0.779毫摩尔)在EtOH(10毫升)中的溶液中加入二水合氯化锡(1.64克，7.27毫摩尔)。混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS分析表明原料完全消耗。除去EtOH。向残留物中加入EtOAc(200毫升)。将混合物用水、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。除去溶剂获得白色固体，将其与4′-氯-2-甲基-3′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)联苯基-4-羧酸甲酯(实施例48，步骤C，281毫克，0.727毫摩尔)、四(三苯膦)钯(10％摩尔)和碳酸钠(0.154克，1.45毫摩尔)在32毫升的水/EtOH/甲苯(1:2:4)中混合，并加热至回流48小时。TLC(EtOAc:己烷/2:8)表明反应结束。除去溶剂。加入水(10毫升)。有机物用二氯甲烷(3×30毫升)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用20％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂的快速柱色谱法提纯后获得标题化合物。 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.99(s，1H)，7.91(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.74(s，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.07(s，1H)，7.01(s，1H)，5.70(d，J＝8.0Hz，1H)，4.83(d，J＝15.0Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.96(s，3H)，3.83(d，J＝15.0Hz，1H)，3.81(brs，2H)，2.42(s，3H)，0.68(d，J＝6.0Hz，3H).
步骤B 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-氯-6＂-碘-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 在室温下向来自步骤A的标题化合物(285毫克，0.383毫摩尔)在氯仿(10毫升)中的溶液中加入亚硝酸正戊酯(67.2毫克，0.574毫摩尔)和碘(126毫克，0.497毫摩尔)。混合物加热至回流1小时。混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释。该溶液用饱和硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。残留物通过制备反相HPLC提纯以获得无色固体状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.24(s，1H)，7.99(s，1H)，7.92(d，J＝8.0，Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.74(s，2H)，7.66(s，1H)，7.42(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.217.14(m，1H)，5.71(d，J＝8.0Hz，1H)，4.78(d，J＝15.5Hz，1H)，3.99(m，2H)，3.96(s，3H)，2.41(s，3H)，0.65(d，J＝6.5Hz，3H).
步骤C 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-氯-6＂-碘-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 在室温下向来自步骤B的标题化合物(30毫克，0.035毫摩尔)在二氧杂环己烷(2毫升)中的溶液中加入LiO H.H2O(7.36毫克，0.175毫摩尔)水溶液。混合物在室温下搅拌过夜。TLC(EtOAc:己烷/2:8)表明无原料。除去溶剂。加入1N HCl(1毫升)。混合物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的二氯甲烷层在硫酸钠上干燥。通过制备反相HPLC获得无色固体状的标题化合物。
实施例62
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′，6′-二氟-6＂-碘-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 使用来自实施例40步骤E的标题化合物和4′-氟-2-甲基-3′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)联苯基-4-羧酸甲酯(中间体22)，按照实施例61中所述的程序，获得标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的1:1混合物 8.26(s，0.5H)，8.24(s，0.5H)，8.06(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(s，1H).7.75(s，2H)，7.69(s，0.5H)，7.65(s，0.5H)，7.39(m，1H)，7.16-7.04(m，2H)，5.66(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.64(d，J＝8.5Hz，0.5H)，4.88(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.81(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.02(m，1H)，3.91(m，1H)，2.39(s，1.5H)，2.36(s，1.5H)，0.70(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.69(d，J＝6.5Hz，1.5H).LC/MS M+1 844.04. 使用来自实施例56步骤B的标题化合物和相应的硼酸，按照实施例56步骤C中所述的一般程序，获得下列实施例。

实施例65
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[4＂-羟基-6′-甲氧基-2＂，4-双(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 使用来自实施例1步骤A的中间体和4-羟基-2-三氟甲基苯基硼酸，按照实施例56步骤C中所述的程序，获得标题化合物。LC/MS(M+1)737.98。
实施例66
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[6′-氯-4＂-羟基-2＂，4-双(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 使用来自实施例22步骤B的中间体和4-羟基-2-三氟甲基苯基硼酸，按照实施例56步骤C中所述的程序，获得标题化合物。LC/MS(M+)741.70 实施例68
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-磺酰胺 在室温下向4-溴-3-甲基-苯磺酰氯(120毫克，0.37毫摩尔)在二氧杂环己烷(5毫升)中的溶液中加入浓NH4OH(1毫升)。将该混合物在室温下搅拌4小时。将来自实施例21步骤A的标题化合物(100毫克，0.14毫摩尔)、碳酸钠(30毫克，0.28毫摩尔)与催化量的四(三苯膦)钯(5％摩尔)在14毫升水:EtOH:甲苯1:2:4混合物中的溶液在回流下搅拌6小时。除去溶剂。加入水(10毫升)。混合物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在反相HPLC后获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的11混合物 7.89(s，1H)，7.86(d，J＝7.5Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，2H)，7.68(m，2H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.13(m，2H)，5.60(d，J＝8.5Hz，0.5H)，5.38(d，J＝8.5Hz，0.5H)，5.00(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.94(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.17(d，J＝16.0Hz，0.5H)，3.99(d，J＝16.0Hz，0.5H)，3.90(s，1.5H)，3.89(s，1.5H)，3.84(m，1H)，2.42(s，1.5H)，2.37(s，1.5)，1.75(br s，2H)，0.59(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.48(d，J＝7.0Hz，1.5H).LC/MS(M+1)747.20. 实施例69
5-[2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-氯-4′-(三氟甲基)联苯基-3-基]-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺
步骤A 2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-氯-4′-(三氟甲基)联苯-3-腈 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(0.5克，0.837毫摩尔)、2-氯-5-氰基苯基硼酸(0.228克，1.26毫摩尔)、碳酸钠(0.18克，1.67毫摩尔)和催化量的四(三苯膦)钯(0.097克，10％摩尔)在14毫升水:EtOH:甲苯的1:2:4混合物中的混合物在回流下搅拌2小时。除去溶剂。加入水(10毫升)。该混合物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在使用CH2Cl2:己烷/8:2作为洗脱剂的快速柱色谱法后获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 阻转异构体的1:1混合物 7.91(s，1H)，7.77-7.69(m，6H)，7.61(d，J＝2.0Hz，0.5H)，7.58(d，J＝2.0Hz，0.5H)，7.42(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.38(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.68(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.65(d，J＝8.0Hz，0.5H)，4.89(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.74(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.03(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.00(m，0.5H)，3.91(d，J＝16.0Hz，0.5H)，3.90(m，0.5H)，0.67(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.65(d，J＝6.5Hz，1.5H).
步骤B 2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-氯-4′-(三氟甲基)联苯-3-羧酰亚胺酸(carboximidoate)乙酯盐酸化物 将来自步骤A的标题化合物(100毫克，0.165毫摩尔)与HCl在EtOH(10毫升)中的饱和溶液混合。将该溶液在室温下搅拌2小时。TLC(EtOAc/己烷2:8)表明无原料残留。除去溶剂以获得白色固体。该材料不经提纯即可用于下一步骤。

步骤C 5-[2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-氯-4′-(三氟甲基)联苯-3-基]-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 将来自步骤B的标题化合物(100毫克，0.145毫摩尔)、草氨酰肼(16.5毫克，0.16毫摩尔)和KOAc(17.1毫克，0.174毫摩尔)在EtOH(5毫升)中的混合物在回流下搅拌2小时。LC/MS表明反应完成。除去溶剂，并在用反相HPLC提纯后获得标题化合物。LC/MS(MB-I)+692.38。
实施例70
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[4＂-(羟基甲基)-6′-甲氧基-2＂-甲基-4-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸(2克，2.81毫摩尔)和THF(18.74毫升)在0℃(冰浴)下搅拌。在3分钟后向该混合物中加入硼烷四氢呋喃络合物(5.90毫升，5.90毫摩尔)。所得混合物在0℃下停留(staged)15分钟。随后撤去冰浴。反应混合物在室温下再搅拌1小时。TLC表明反应完全。通过水(冰浴)猝灭反应。将粗制混合物用碳酸氢钠水溶液后处理，用乙酸乙酯萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发以获得深色混合物。所得深色混合物通过快速色谱法(SiO2，Biotage 40M柱体)提纯。该柱用EtOAc/己烷混合物(0％至40％)洗脱。汇集相关级分并蒸发，获得标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝697.19；实测值＝680.29(M-OH)+。1H NMR(CDCl3，400MHz，阻转异构体的1:1混合物)δ 7.83(d，J＝4Hz，1H)，7.71(s，0.5H)，7.67(s，1H)，7.66-7.58(m，2.5H)7.43(d，J＝8Hz，0.5H)，7.40(d，J＝8Hz，0.5H)，7.38-7.32(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.22-7.14(m，2H)，7.12(s，1H)，7.05(d，J＝5.6Hz，0.5H)，7.03(d，J＝5.6Hz，0.5H)，5.56(d，J＝8.4Hz，0.5H)，5.23(d，J＝8Hz，0.5H)，4.97(d，J＝10.8Hz，0.5H)，4.93(d，J＝10.8Hz，0.5H)，4.68(s，2H)，4.15(d，J＝15.6Hz，0.5H)，3.95(d，J＝15.6Hz，0.5H)，3.85(s，1.5H)，3.83(s，1.5H)，3.80-3.66(m，1H)，2.32(s，1.5H)，2.26(s，1.5H)，0.52(d，J＝6.8Hz，1.5H)，0.38(d，J＝6.8Hz，1.5H). 实施例71
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-2，6′-二氟-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸
步骤A 2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1.3，2-二氧杂环戊硼烷 将1-溴-2-氟-4-甲氧基苯(750毫克，3.658毫摩尔)、乙酸钾(718毫克，7.32毫摩尔)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(300毫克，0.367毫摩尔)、双联硼酸频哪醇酯(984毫克，4.39毫摩尔)和1，4-二氧杂环己烷(10毫升)密封，并在140℃下微波辐射总计50分钟(40分钟+10分钟)。等分试样的LCMS表明原料完全消耗。反应粗产物经C盐垫(521)过滤。滤液用盐水后处理，用乙酸乙酯萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发以获得作为标题化合物粗制混合物的深色油。其原样用于下一步骤。LCMS(ESI)计算值＝252.13；实测值＝253.09(M+1)+。

步骤B 2，2′-二氟-4′-甲氧基联苯基-4-羧酸甲酯 将2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(600毫克，2.38毫摩尔)、4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(665毫克，2.856毫摩尔)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(292毫克，0.358毫摩尔)、碳酸钾(2.38毫升，水溶液，2M，4.76毫摩尔)和1，4-二氧杂环己烷(10毫升)密封，并在145℃下微波辐射15分钟。等分试样表明生成所需化合物。TLC(20％ EtOAc/己烷)在Rf＝0.4处显示出亮紫色点。将粗制混合物干燥/Na2SO4，然后通过快速色谱法(SiO2，Biotage 40+M柱体)提纯。该柱用0％至20％ EtOAc/己烷混合物洗脱。汇集相关级分并在真空中浓缩以获得标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝278.08；实测值＝279.09(M+1)+。

步骤C 2，2′-二氟-5′-碘-4′-甲氧基联苯基-4-羧酸甲酯 将2，2′-二氟-4′-甲氧基联苯基-4-羧酸甲酯(585毫克，2.10毫摩尔)、甲醇(10毫升)、碘(534毫克，2.10毫摩尔)、硫酸银(655毫克，2.10毫摩尔)在室温下搅拌。LCMS表明生成所需化合物。反应粗产物用Na2HSO3(水溶液，饱和)后处理。从所得混合物中除去所有挥发物。罐残留物用Na2SO4/EtOAc后处理/过滤/浓缩以获得浅棕色固体。该粗制固体通过快速色谱法(SiO2，Biotage 40+M柱体)提纯。该柱用0％至20％ EtOAc/己烷混合物洗脱。偶然流出5种主要级分。汇集剩余的相关级分，并在真空中浓缩以获得标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝403.97；实测值＝404.92(M+1)+。

步骤D 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-2，6′-二氟-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 将2，2′-二氟-5′-碘-4′-甲氧基联苯基-4-羧酸甲酯(100毫克，0.247毫摩尔)、(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基]-3-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苄基]-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体9，179.2毫克，0.30毫摩尔)、碳酸钠(247微升，水溶液，2M，0.494毫摩尔)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(40毫克，0.049毫摩尔)和1，4-二氧杂环己烷(2.1毫升)在80℃油浴中加热8小时。等分试样表明生成所需产物。将粗制混合物减压浓缩。将罐残留物用H2O/EtOAc/Na2SO4后处理/过滤随后浓缩以获得深色的油。该油通过用MeCN(0.05％ TFA，v/v)/H2O(0.05％T FA，v/v)梯度混合物(在12分钟内10至100％，保持100％ 3分钟)洗脱的反相制备-HPLC(WatersSunFire PrepC18 OBD 5μ，30×100毫米)提纯。汇集相关级分，并在真空中蒸发以获得深色的油。该油通过SiO2(制备TLC 30％EtOAc/己烷)进一步提纯以获得标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝747.15；实测值＝748.20(M+1)+。

步骤E 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-2，6′-二氟-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯-4-羧酸 将2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-2，6′-二氟-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(50毫克，0.067毫摩尔)、一水合氢氧化锂(28毫克，0.67毫摩尔)、水(1毫升)和1，4-二氧杂环己烷(2毫升)在室温下搅拌2.5小时。等分试样的LCMS表明生成所需产物且原料完全消耗。将粗制混合物酸化(1N HCl，水溶液)。减压除去挥发物。将罐残留物溶解在MeCN中，并通过用MeCN(0.1％ TFA，v/v)/H2O(0.1％ TFA，v/v)洗脱的反相制备-HPLC(Kromasil 100-5C1 8，100×21.1毫米)提纯。汇集相应级分，并在真空中蒸发以获得混合物。所得混合物用EtOAc萃取。将分离的有机相用水回洗，分离，干燥/Na2SO4，过滤并蒸发以获得标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝733.13；实测值＝734.14(M+1)+。
1H NMR(CDCl3，500MHz，阻转异构体的1:1混合物)δ 7.95(t，J＝6Hz，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.73(s，0.5H)，7.71(s，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.62(s，0.5H)7.58(t，J＝7Hz，0.5H)，7.53(t，J＝7.5Hz，0.5H)，7.42(d，J＝8Hz，0.5H)，7.39(d，J＝8Hz，0.5H)，7.31-7.23(m，1H)，6.89(d，J＝4Hz，0.5H)，6.87(d，J＝3.5Hz，0.5H)，5.61(d，J＝8Hz，0.5H)，5.29(d，J＝8Hz，0.5H)，5.05(d，J＝16Hz，0.5H)，4.93(d，J＝16Hz，0.5H)，4.16(d，J＝16.5Hz，0.5H)，3.94(d，J＝16Hz，0.5H)，3.89(s，1.5H)，3.87(s，1.5H)，3.85-3.72(m，1H)，0.59(d，J＝7Hz，1.5H)，0.43(d，J＝6Hz，1.5H). 实施例72
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-氯-6′-氟-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸
步骤A2-氨基-2′-氟-4′-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯 将1-溴-2-氟-4-甲氧基苯(750毫克，3.66毫摩尔)、[2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(856毫克，4.39毫摩尔)、乙酸钾(3.66毫升，2M水溶液，7.32毫摩尔)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(299毫克，10摩尔％)和乙醇(30毫升)在80℃油浴中加热3小时。将反应粗产物用盐水后处理，用乙酸乙酯萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发以产生深色油。该油通过SiO2(Biotage Horizon Flash系统，40+M柱体，0-25％ EtOAc/己烷，v/v)提纯以产生标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝275.10；实测值＝276.09(M+1)+。

步骤B 2-氯-2′-氟-4′-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯 将亚硝酸戊酯(420微升，3.19毫摩尔)和氯化酮(II)(343毫克，2.55毫摩尔)悬浮在乙腈中(5毫升)并在65℃油浴中在磁搅拌下加热。在大约1分钟后向该热混合物中加入2-氨基-2′-氟-4′-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯(585毫克，2.13毫摩尔，在5毫升MeCN中)。将所得混合物在65℃油浴中加热2小时。将反应粗产物通过SiO2(Biotage Horizon Flash系统，40+M柱体，0-20％ EtOAc/己烷，v/v)提纯以产生标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝294.05；实测值＝295.03(M+1)+。

步骤C 2-氯-2′-氟-5′-碘-4′-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯 将2-氯-2′-氟-4′-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯(550毫克，1.87毫摩尔)、甲醇(8毫升)、碘化物(474毫克，1.87毫摩尔)和硫酸银(583毫克，1.87毫摩尔)在室温下搅拌2小时。将反应粗产物用NaHSO3(水溶液)后处理。减压除去挥发物。罐残留物用盐水后处理，用乙酸乙酯萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发以提供浅棕色固体。将该固体通过SiO2(Biotage Horizon Flash系统，40+M柱体，0-20％ EtOAc/己烷，v/v)提纯以产生标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝419.94；实测值＝420.86(M+1)+。

步骤D 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-氯-6′-氟-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 将2-氯-2′-氟-5′-碘-4′-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯(177毫克，0.42毫摩尔)、(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苄基]-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体9，250毫克，0.42毫摩尔)、碳酸钾(0.42毫升，水溶液，2M，0.84毫摩尔)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(51毫克，0.06毫摩尔)和1，4-二氧杂环己烷(2毫升)密封并在140℃下微波辐射15分钟。等分试样表明(LCMS)原材料完全消耗并形成所需产物。将粗产物用H2O/EtOAc/Na2SO4后处理/过滤/浓缩以提供深色油。将该油通过SiO2(制备TLC，5％ EtOAc/5％己烷/90％ DCM)提纯以提供作为产物和杂质的混合物的深色油。将该油通过用MeCN(0.1％ TFA，v/v)/H2O(0.1％ TFA，v/v)梯度混合物洗脱的反相制备HPLC(Kromasil 100-5C18，100×21.1毫米)进一步提纯。汇集相应的级分&在真空中蒸发以产生205毫克深绿色玻璃。TLC(30％ EtOAc/己烷)在化合物点上方和下方显示出深色基线点和杂质痕迹。将该绿色玻璃通过SiO2(制备TLC，100％DCM)进一步提纯以产生标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝763.12；实测值＝764.09(M+1)+。

步骤E 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-氯-6′-氟-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)-1，1′；3′，1＂-三联苯-4-羧酸 将2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-氯-6′-氟-4′-甲氧基-4＂-(三氟甲基)1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(84.5毫克，0.11毫摩尔)、一水合氢氧化锂(46.2毫克，1.1毫摩尔)、水(1毫升)和1，4-二氧杂环己烷(2毫升)在室温下搅拌。等分试样在2小时反应时间时的LCMS表明反应完全。减压除去挥发物。将粗制混合物溶解在MeCN中，并用HCl(1N，水溶液)酸化以产生清澈溶液。将该溶液通过用MeCN(0.1％ TFA，v/v)/H2O(0.1％ TFA，v/v)梯度混合物洗脱的反相制备-HPLC(Kromasil 100-5C18，100×21.1毫米)提纯。汇集相应的级分&在真空中蒸发以产生无色玻璃。将该玻璃溶解在DCM中并用水洗涤。合并有机萃取物，干燥/Na2SO4，过滤并蒸发以提供标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝749.10；实测值＝750.06(M+1)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，阻转异构体的1:1混合物)δ.8.21(dd，J＝10，2Hz，1H)，8.03(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.73-7.68(m，1.5H)，7.68-7.62(m，2.5H)，7.48(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝11，8Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5，2Hz，1H)，6.86(dd，J＝11，3.5Hz，1H)，6.60(d，J＝8Hz，0.5H)，5.40(d，J＝8Hz，0.5H)，4.94(t，J＝15Hz，1H)，4.18(d，J＝16Hz，0.5H)，3.95(d，J＝16Hz，0.5H)，3.87(s，3H)，3.85-3.74(m，1H)，0.56(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.46(d，J＝6.5Hz，1.5H). 实施例73
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′，6′-二氟-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸
步骤A 5′-氨基-2′，4′-二氟-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯 将5-溴-2，4-二氟苯胺(500毫克，2.40毫摩尔)、3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(中间体16，797毫克，2.88毫摩尔)、碳酸钠(2.40毫升，水溶液，2M，2.88毫摩尔)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(196毫克，0.24毫摩尔)和乙醇(15毫升)在80℃油浴中加热3小时，然后冷却至环境温度过夜。减压除去挥发物。将罐残留物用DCM/盐水/Na2SO4后处理/过滤/浓缩以提供深色油。将所得油通过快速色谱法(SiO2，Biotage 40+M柱体)提纯。该柱用0％至40％ EtOAc/己烷梯度混合物洗脱。汇集相关级分并在真空中浓缩以提供标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝277.09；实测值＝278.03(M+1)+。

步骤B 2′，4′-二氟-5′-碘-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯 将5′-氨基-2′，4′-二氟-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯(500毫克，1.80毫摩尔)、亚硝酸3-甲基丁基酯(317毫克，2.71毫摩尔)、碘(549毫克，2.16毫摩尔)和氯仿(15毫升)在油浴中回流5小时然后使其冷却至环境温度过夜。将反应粗产物通过用EtOAc/己烷梯度混合物洗脱的快速色谱法提纯(SiO2，Biotage 40+M柱体)。汇集相关级分并在真空中浓缩以提供标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝387.98；实测值＝388.92(M+1)+。

步骤C 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′，6′-二氟-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 将2′，4′-二氟-5′-碘-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯(100毫克，0.26毫摩尔，溶解在1毫升乙醇中)、(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苄基]-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体9，185毫克，0.31毫摩尔，溶解在2.2毫升1，4-二氧杂环己烷中)、碳酸钠(258微升，水溶液，2M，0.516毫摩尔)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(42毫克，0.05毫摩尔)在80℃油浴中加热2小时。反应等分试样的LCMS迹线表明反应完全。将反应粗产物干燥/Na2SO4，然后沉积在2个制备TLC板(SiO2)上。将该板用20％ EtOAc/己烷混合物显影以产生透明玻璃。将该玻璃通过用MeCN(0.1％ TFA，v/v)/H2O(0.1％ TFA，v/v)梯度混合物洗脱的反相制备HPLC(Kromasil 100-5C18，100×21.1毫米)进一步提纯。汇集相应级分&在真空中蒸发以提供无色玻璃。将该玻璃溶解在DCM中并用水洗涤。合并有机萃取物，干燥/Na2SO4，过滤并蒸发以产生标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝731.15；实测值＝732.06(M+1)+。

步骤D 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′，6′-二氟-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 将2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′，6′-二氟-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(73.5毫克，0.10毫摩尔)、一水合氢氧化锂(42毫克，1毫摩尔)、水(1毫升)和1，4-二氧杂环己烷(2毫升)在室温下搅拌2小时。减压除去挥发物。将罐残留物溶解在MeCN/1N HCl(水溶液)混合物中并通过用MeCN(0.1％ TFA，v/v)/H2O(0.1％ TFA，v/v)梯度混合物洗脱的反相制备HPLC(Kromasil 100-5C18，100×21.1毫米)提纯。汇集相应级分&在真空中蒸发以提供标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝717.14；实测值＝718.17(M+1)+。1H NMR(CDCl3，500MMHz)δ 8.04(s，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.74-7.67(m，4H)，7.51-7.45(m，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.19(brs，1H)，7.09(t，J＝9Hz，1H)，5.59(d，J＝8Hz，1H)，5.08-4.80(m，1H)，4.20-3.78(m，2H)，2.32(s，3H)，0.62(s，3H). 实施例74
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6′-氟-4′-甲氧基-3-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸
步骤A 2′-氟-4′-甲氧基-3-甲基联苯-4-胺 将(2-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(356.7毫克，2.1毫摩尔)、4-溴-2-甲基苯胺(391毫克，2.1毫摩尔)、碳酸钾(3.15毫升，2M水溶液，6.3毫摩尔)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(257毫克，0.31摩尔％)和乙醇(12毫升)在80℃油浴中加热。通过TLC(40％ EtOAc/己烷)和LCMS，反应在1小时内完成。减压除去挥发物。粗制残留物用DCM/盐水/Na2SO4后处理/过滤/浓缩以提供深色油。将该油通过快速色谱法(SiO2，Biotage 40+M柱体)提纯。该柱通过0％至40％ EtOAc/己烷混合物洗脱。汇集相关级分并在真空中浓缩以提供标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝231.11；实测值＝232.09(M+1)+。

步骤B 2-氟-4′-碘-3′-甲基联苯基-4-基甲基醚 将2′-氟-4′-甲氧基-3-甲基联苯-4-胺(190毫克，0.822毫摩尔)、3-甲基丁腈(144.4毫克，1.233毫摩尔)、碘(251毫克，0.986毫摩尔)和氯仿(7毫升)在油浴中回流3.5小时，然后使其冷却至环境温度过夜。反应粗产物通过用EtOAc/己烷梯度混合物洗脱的快速色谱法(SiO2，Biotage 40+M柱体)提纯。汇集相关级分并在真空中浓缩以提供标题化合物。LCMS显示固体纯度为大约70A％。LCMS(ESI)计算值＝LCMS(ESI)计算值＝341.99；实测值＝341.94(M)+。

步骤C 2′-氟-4′-甲氧基-3-甲基联苯-4-羧酸甲酯 将2-氟-4′-碘-3′-甲基联苯-4-基甲基醚(289毫克，0.845毫摩尔)、反式-氯化双(三苯膦)钯(II)(59.3毫克，0.08毫摩尔)、三乙胺(177微升，1.27毫摩尔)和甲醇(5毫升)在一氧化碳(50psi)下在60℃下摇振17小时。等分试样表明原材料完全消耗和m/e 275峰(主峰)。将粗制混合物通过SiO2(制备TLC，20％ EtOAc/己烷)提纯以产生标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝274.10；实测值＝275.09(M+1)+。

步骤D 2′-氟-5′-碘-4′-甲氧基-3-甲基联苯-4-羧酸甲酯 将2′-氟-4′-甲氧基-3-甲基联苯-4-羧酸甲酯(100毫克，0.365毫摩尔)、甲醇(3毫升)、碘化物(93毫克，0.366毫摩尔)和硫酸银(114毫克，0.366毫摩尔)在室温下搅拌1.5小时。将反应粗产物用Na2SO3(饱和水溶液)猝灭。从灰棕色混合物中除去挥发物。罐残留物用H2O/EtOAc/Na2O4后处理/过滤/浓缩。LCMS(ESI)计算值＝400.00；实测值＝400.96(M+1)+。

步骤E 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6′-氟-4′-甲氧基-3-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 将2′-氟-5′-碘-4′-甲氧基-3-甲基联苯-4-羧酸甲酯(135毫克，0.337毫摩尔)、(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苄基]-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体9，403毫克，0.675毫摩尔，溶于4.75毫升1，4-二氧杂环己烷中)、碳酸钠(337微升，水溶液，2M，0.674毫摩尔)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(55毫克，0.07毫摩尔)在80℃油浴中加热2小时，然后冷却至环境温度过夜。加入追加的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苄基]-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体9，200毫克，0.335毫摩尔，溶于2.35毫升1，4-二氧杂环己烷中)并继续再加热2小时。反应等分试样表明存在M+23(LCMS)。将粗制混合物冷却，干燥/Na2SO4，沉积在制备TLC板(SiO2)上。将该板用30％ DCM/己烷混合物显影以产生350毫克绿色油。将该绿色油通过制备TLC(SiO2，30％DCM/己烷)进一步提纯以产生绿色玻璃。将绿色油/玻璃通过制备TLC(SiO2，20％ DCM/己烷)进一步提纯以产生标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝743.17；实测值＝744(M+1)+。

步骤F 2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6′-氟-4′-甲氧基-3-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 将2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-6′-氟-4′-甲氧基-3-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(55毫克，0.074毫摩尔)、一水合氢氧化锂(31毫克，0.74毫摩尔)、水(1毫升)和1，4-二氧杂环己烷(2毫升)在室温下搅拌过夜。反应等分试样的LCMS迹线表明反应完全。粗制混合物用HCl(1N水溶液)酸化。减压除去挥发物。将罐残留物溶解在水/MeCN混合物中并通过用MeCN(0.1％ TFA，v/v)/H2O(0.1％ TFA，v/v)梯度混合物洗脱的反相制备HPLC(Kromasil 100-5C18，100×21.1毫米)提纯。汇集相应级分&在真空中蒸发以提供浅黄色玻璃。将该残留物溶解在EtOAc中并用水洗涤(10毫升×2)，分离，干燥/Na2SO4，过滤并浓缩以提供标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝729.16；实测值＝730.15(M+1)+。
1HNMR(CDCl3，500MHz，阻转异构体的1:1混合物)δ 8.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝5Hz，1H)，7.70(s，1.5H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.62(s，1.5H)，7.47-7.38(m，3H)，7.30-7.25(m，1H)，6.85(dd，J＝12.5，3Hz，1H)，5.61(d，J＝8Hz，0.5H)，5.31(d，J＝8Hz，0.5H)，4.94(d，J＝4.5Hz，0.5H)，4.91(d，J＝4Hz，0.5H)，4.15(d，J＝16.5Hz，0.5H)，3.93(d，J＝16Hz，0.5H)，3.86(s，3H)，3.86-3.76(m，1H)，2.68(s，3H)，0.57(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.46(d，J＝6.5Hz，1.5H). 实施例75
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-N，N，2-三甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酰胺 将2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸(实施例30，300毫克，0.42毫摩尔)、N-甲基甲胺盐酸盐(41毫克，0.50毫摩尔)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(121毫克，0.63毫摩尔)、一水合1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(86毫克，0.56毫摩尔)和三乙胺(146微升，1.05毫摩尔)在DCM(5毫升)中在室温下搅拌1.5小时。此时等分试样的LCMS表明形成所需产物且原材料完全消耗。将粗制混合物用MeCN稀释并通过用(乙腈+0.1％v/v TFA)/(水+0.1％v/vTFA)洗脱的反相制备HPLC(Kromasil 100-5C18，100×21.1毫米)提纯(10％至100％有机物10分钟，保持100％ 2分钟，20毫升/分钟)以产生固体泡沫。将固体泡沫溶解在EtOAc中并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤然后用水洗涤。从萃取物中分离水层。将合并的水相用EtOAc反萃。将合并的萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并然后在真空中浓缩以提供标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝738.21；实测值＝739.41(M+1)+。 凝土 1HNMR(CDCl3，500MHz，阻转异构体的1:1混合物)δ 7.85(s，0.5H)，7.71(s，0.5H)，7.69(s，1H)，7.67-7.62(m，2.5H)，7.44(d，J＝8Hz，0.5H)，7.41(d，J＝8.5Hz，0.5H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8Hz，1H)，7.25(s，0.5H)，7.23(s，1H)，7.19(d，J＝8Hz，0.5H)，7.12(t，J＝2Hz，1H)，7.07(d，J＝7Hz，0.5H)，7.05(d，J＝7Hz，0.5H)，5.58(d，J＝8Hz，0.5H)，5.30(d，J＝8Hz，0.5H)，4.96(d，J＝16Hz，1H)，4.16(d，J＝16Hz，0.5H)，3.97(d，J＝15.5Hz，0.5H)，3.86(s，3H)，3.81-3.73(m，1H)，3.11(s，3H)，3.02(s，3H)，2.33(s，1.5H)，2.27(s，1.5H)，0.54(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.41(d，J＝6.5Hz，1.5H). 根据实施例21中所列的一般程序制备下列化合物。



根据实施例1中所列的一般程序制备下列化合物

实施例83
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基-3-{[4′-氟-5′-(1-甘醇酰基(glycoloyl)哌啶-4-基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮步骤A乙酸2-[4-(2-氟-5-碘-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基酯 将4-(2-氟-5-碘-4-甲氧基苯基)哌啶(50毫克；0.149毫摩尔)在DMF(1.2毫升)中的搅拌溶液在N2下用N，N-二异丙基乙胺(26微升；0.149毫摩尔)处理，然后用乙酰氧基乙酰基氯(16微升，0.149毫摩尔)处理。将所得溶液在室温下搅拌5小时。反应在EtOAc(25毫升)和饱和NaHCO3(25毫升)之间分配。水层用EtOAc(3 x 25毫升)萃取，合并的有机级分用水和盐水(各25毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。残留物通过用EtOAC/己烷洗脱的快速硅胶色谱法提纯，以获得无色油状的乙酸2-[4-(2-氟-5-碘-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基酯。LCMS＝435.8(M+1)+。LCMS＝435.8(M+1)+.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，6.56(d，J＝12.2Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.76-4.70(m，1H)，3.85(s，3H)，3.76(brd，J＝13Hz，1H)，3.17(t，J＝12.6Hz，1H)，2.98(tt，J＝12.1，3.4Hz，1H)，2.68(t，J＝12.4Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.90-1.82(m，2H)，1.70-1.62(m，2H). 步骤B乙酸2-{4-[2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-氟-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯-3-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基酯 将乙酸2-[4-(2-氟-5-碘-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基酯(步骤A；33毫克；0.076毫摩尔)和(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苄基]-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体9；68毫克，0.114毫摩尔)的混合物如上所述用1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(约5毫克)处理。产物通过手性HPLC(ChiralPak IA柱，15％ IPA/庚烷)提纯以产生无色玻璃状的乙酸2-{4-[2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-氟-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯-3-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基酯。LCMS＝779.0(M+1)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，阻转异构体的混合物)δ 7.86(s，1H)，7.69(s，2H)，7.68-7.60(m，2H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96-6.91(m，1H)，6.72(dd，J＝11.9，2.1Hz，1H)，5.59-5.54(m，1H)，4.90(d，J＝15.6Hz，1H)，4.80-4.65(m，3H)，4.13-4.04(m，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.78(s，3H)，3.21-3.04(m，2H)，2.72-2.67(m，1H)，2.17(s，3H)，1.96-1.83(m，2H)，1.70-1.59(m，2H)，0，42-0.39(m，3H) 步骤C(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基-3-{[4′-氟-5′-(1-甘醇酰基哌啶-4-基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 在N2下向乙酸2-{4-[2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-氟-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯-3]-哌啶-1-基}-2-氧代乙基酯(24毫克，0.031毫摩尔)在MeOH(1毫升)中的搅拌溶液中加入甲醇钠(6.66毫克，0.031毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。加入水(10毫升)，并将混合物用EtOAc(3×10毫升)萃取。将合并的有机级分用盐水(10毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速硅胶色谱法提纯(0-100％ EtOAC/己烷)以获得黄色树胶状的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基-3-{[4′-氟-5′-(1-甘醇酰基哌啶-4-基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。LCMS＝737.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，阻转异构体的混合物)δ 7.87(s，1H)，7.69(s，2H)，7.68-7.60(m，2H)，7.34-7.30(m，1H)，6.96-6.91(m，1H)，6.72(d，J＝11.9Hz，1H)，5.44(d，J＝7.8Hz，1H)，4.90(d，J＝15.8Hz，1H)，4.78-4.70(m，1H)，4.18-4.13(m，2H)，3.78(s，3H)，3.62-3.54(m，1H)，3.15-3.05(m，2H)，2.82-2.73(m，1H)，1.96-1.84(m，2H)，1.70-1.52(m，4H)，0.43-0.39(m，3H). 通过与实施例83所述类似的方法制备下列化合物。




实施例94
4-[2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-氟-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 将4-(2-氟-5-碘-4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(58毫克；0.133毫摩尔)和(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苄基]-1，3-噁唑烷-2-酮(111毫克，0.187毫摩尔)的混合物如上所述用1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(约10毫克)处理。产物通过手性HPLC(ChiralPak OD柱，10％IPA/庚烷)提纯以产生无色玻璃状的4-[2′-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-氟-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。LCMS＝678.8(M+1-100)+。 1H NMR(CDCl3，500MHz，阻转异构体的混合物)δ 7.86(s，1H)，7.69(s，2H)，7.64-7.61(m，2H)，7.32(d，J＝8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝11.9Hz，1H)，5.57(d，J＝8Hz，1H)，4.88(d，J＝15.8Hz，1H)，4.26-4.17(m，2H)，3.86(d，J＝15.8Hz，1H)，3.83-3.78(m，1H)，3.77(s，3H)，3.01-2.93(m，1H)，2.84-2.75(m，2H)，1.84-1.69(m，2H)，1.64-1.50(m，2H)，1.45(s，9H)，0.38(d，J＝6.7Hz，3H)， 实施例95
2＂-{[(4S，5R)-5-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4′-甲氧基-2-甲基-4″-(三氟甲基)-1，1′:3，1″-三联苯-4-羧酸甲酯 向(4S，5R)-5-(3-氟苯基)-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(16.2毫克，0.0830毫摩尔)在DMA(1毫升)中的0℃溶液中加入NaHMDS(83微升，0.083毫摩尔)。接着，经由套管加入2＂-(溴甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(49毫克，0.0996毫摩尔)在DMA(1毫升)中的溶液。在5分钟后，将反应用饱和NH4Cl溶液(10毫升)猝灭并用EtOAc(20毫升)稀释。水层用EtOAc(20毫升)萃取并将合并的有机萃取物用盐水(10毫升)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上的快速色谱法(5至25％ EtOAc/己烷)提纯，产生2＂-{[(4S，5R)-5-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′:3，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯。LCMS＝608.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，存在旋转异构体)δ 7.94(d，J＝5.9Hz，1H)，7.87(d，.J＝7.8Hz，1H)，7.71-7.61(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.33-7.24(m，2H)，7.14-7.12(m，1H)，7.07-7.05(m，1H)，7.02-6.90(m，3H)，5.46(d，J＝8.2Hz)，5.24(d，J＝8.2Hz)，4.90(d，J＝15.8Hz)，4.82(d，J＝15.8Hz)，4.20(d，J＝15.8Hz)，3.97(d，J＝15.8Hz)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，3.75-3.69(m，1H)，2.36(s)，2.31(s)，0.53(d，J＝6.6Hz)，0.43(d，J＝6.6Hz). 实施例96
2＂-{[(4S，5S)-5-(5-氯-2-噻吩基)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 向(4S，5S)-5-(5-氯-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(39.9毫克，0.184毫摩尔)在DMF(1.8毫升)中的溶液中加入t-BuOK(21.1毫克，0.183毫摩尔)。将该反应搅拌15分钟，然后经由套管加入2＂-(溴甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(90毫克，0.184毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液。将反应在室温下搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl溶液(10毫升)猝灭，用EtOAc(20毫升)稀释，用盐水(10毫升)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残留物通过反相色谱法(C-18，10至95％ MeCN/水，含有0.1％ TFA)提纯以产生2＂-{[(4S，5S)-5-(5-氯-2-噻吩基)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯。Rf＝0.43(50％ EtOAc/己烷)。
1H NMR(CDCl3，500MHz，存在旋转异构体)δ 7.88-7.71(m，3H)，7.67-7.48(m，2H)，7.28-7.12(m，2H)，7.00-6.92(m，2H)，6.66-6.55(m，2H)，5.42(d，J＝8.0Hz)，5.21(d，J＝8.0Hz)，4.70(d，J＝16.0Hz)，4.58(d，J＝16.0Hz)，4.14(d，J＝16.0Hz)，3.88(d，J＝16.0Hz)，3.79(m，3H)，3.72-3.71(m，3H)，3.58-3.55(m，1H)，2.23(s)，2.20(s)，0.59(d，J＝6.4Hz)，0.51(d，J＝6.4Hz). 按照类似方式，合成下列化合物
实施例98
4’-甲氧基-2＂-{[(4S，5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1-3-噁唑烷-3-基]甲基}-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 向[(1S，2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基甲酸苄酯(40毫克，0.126毫摩尔)在DMA(1.5毫升)中的0℃溶液中加入NaHMDS(0.246毫升的在THF中的1M溶液，0.246毫摩尔)。5分钟后，经由套管加入2＂-(溴甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(68毫克，0.138毫摩尔)在DMA(2.5毫升)中的溶液。在5分钟后，该反应用饱和NH4Cl溶液(10毫升)猝灭，用EtOAc稀释(20毫升)，用盐水洗涤(10毫升)，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上的快速色谱法(0至25％丙酮/己烷)然后反相色谱法(C-18，10至95％ MeCN/水，含有0.1％ TFA)提纯，产生4’-甲氧基-2＂-{[(4S，5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，500MHz，存在旋转异构体)δ 7.94-7.86(m，2H)，7.71-7.62(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.31-7.22(m，2H)，7.3(m，1H)，7.08-7.05(m，1H)，6.85-6.83(m，1H)，6.75-6.68(m，2H)，5.45(d，J＝8.0Hz)，5.23(d，J＝8.0Hz)，4.89(d，J＝16.0Hz)，4.82(d，J＝16.0Hz)，4.20(d，J＝15.8Hz)，3.96(d，J＝15.8Hz)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，3.77-3.75(m，3H)，3.72-3.69(m，1H)，2.31(s)，2.08(s)，0.54(d，J＝6.4Hz)，0.44(d，J＝6.4Hz). 按照类似方式，合成下列化合物。

实施例100
4′-甲氧基-2-甲基-2＂-{[(4S，5R)-4-甲基-2-氧代-5-(3，4，5-三氟苯基)-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 向4′-甲氧基-2-甲基-2＂-{[(4S，5R)-4-甲基-2-氧代-5-(3，4，5-三氟苯基)-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(23毫克，0.0358毫摩尔)在MeOH(1毫升)中的溶液中加入4M KOH溶液(0.5毫升)。反应在室温下搅拌3小时，然后用1N HCl(5毫升)猝灭并用EtOAc稀释(15毫升)。水相用EtOAc(10毫升)萃取，合并的有机萃取物用盐水(10毫升)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残留物通过反相色谱法提纯(C-18，10至95％ MeCN/水，含有0.1％TFA)以获得4′-甲氧基-2-甲基-2＂-{[(4S，5R)-4-甲基-2-氧代-5-(3，4，5-三氟苯基)-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸。
1H NMR(CDCl3，500MHz，存在旋转异构体)δ 8.01-7.93(m，2H)，7.70-7.62(m，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.33-7.30(m，1H)，7.14-7.12(m，1H)，7.09-7.06(m，1H)，6.88-6.80(m，2H)，5.39(d，J＝8.0Hz)，5.15(d，J＝8.0Hz)，4.92(d，J＝15.6Hz)，4.86(d，J＝15.6Hz)，4.16(d，J＝15.8Hz)，3.95(d，J＝15.8Hz)，3.86(m，3H)，3.72-3.69(m，1H)，2.38(s)，2.34(s)，0.57(d，J＝6.6Hz)，0.46(d，J＝6.6Hz). 按照类似方式，合成下列化合物
实施例105
2＂-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(′三氟甲基)1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 向(4S)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮(29.8毫克，0.168毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液中加入t-BuOK(17.5毫克，0.152毫摩尔)。在10分钟后，通过套管加入2＂-(溴甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(75毫克，0.152毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液。将反应搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl溶液(10毫升)猝灭，用EtOAc稀释(15毫升)，用盐水洗涤(10毫升)，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残留物用MeOH(2毫升)溶解并加入4M KOH溶液(0.5毫升)。将该反应在室温下搅拌2小时，然后在冰箱中储存16小时。将反应升温至室温，搅拌2小时。将反应用1N HCl溶液(5毫升)猝灭，用EtOAc稀释(15毫升)，用盐水洗涤(5毫升)，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残留物通过反相色谱法提纯(C-18，10至95％ MeCN/水，含有0.1％ TFA)，然后冻干以获得2＂-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸。
LCMS＝576.0(M+1)+.1H NMR(CDCl3，500MHz，存在旋转异构体)δ 8.01-7.86(m，2H)，7.67-7.50(m，2H)，7.44-7.32(m，3H)，7.23-7.07(m，5H)，6.91-6.85(m，2H)，4.92-4.58(m，2H)，4.27(d，J＝15.6Hz)，4.11(d，J＝15.6Hz)，4.06-3.82(m，5H)，3.64-3.51(m，1H)，2.86-2.71(m，1H)，2.47-2.28(m，4H). 按照类似方式，合成下列化合物
实施例107
2＂-{[(4S，5R)-5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3，1＂-三联苯-4-羧酸 向[(1S，2R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸苄酯(51.4毫克，0.152毫摩尔)在DMA(1毫升)中的0℃溶液中加入NaHMDS(0.296毫升的在THF中的1M溶液，0.296毫摩尔)。在5分钟后，经由套管加入2＂-(溴甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(75毫克，0.152毫摩尔)在DMA(2.5毫升)中的溶液。在5分钟后，加入饱和NaOH水溶液(3毫升)，并使混合物升温至室温。在3小时后，将混合物用6N HCl酸化并浓缩。残留物通过反相色谱法(C-18，10至95％ MeCN/水，含有0.1％ TFA)提纯以获得2＂-{[(4S，5R)-5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3，1＂-三联苯-4-羧酸。LCMS＝6279(M+1)+。
1H NMR(CDCl3，500MHz，存在旋转异构体)δ 7.95-7.62(m，2H)，7.69-7.52(m，2H)，7.43-7.37(m，2H)，7.30-7.24(m，1H)，7.18-7.11(m，2H)，7.08-6.86(m，3H)，5.44(d，J＝8.0Hz)，5.18(d，J＝8.0Hz)，4.92-4.85(m，1H)，4.18(d，J＝15.5)，3.96(d，J＝15.5)，3.93-3.85(m，3H)，3.73-3.66(m，1H)，2.36(s)，2.32(s)，0.55(d，J＝6.6Hz)，0.44(d，J＝6.6Hz). 实施例108
2＂-({5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 向{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-羟基-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸苄酯(65毫克，0.149毫摩尔)在THF(1.5毫升)中的溶液中加入NaH(13毫克，0.542毫摩尔)和2＂-(溴甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(91.1毫克，0.185毫摩尔)。将反应搅拌72小时，然后加入追加的NaH(36.2毫克，1.51毫摩尔)。在室温下再过6小时后，将反应用饱和NH4Cl溶液(10毫升)猝灭并用EtOAc稀释(20毫升)。水层用EtOAc(20毫升)萃取并将合并的有机萃取物用盐水洗涤(10毫升)，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残留物通过反相色谱法(C-18，10至95％ MeCN/水，含有0.1％ TFA)提纯，获得2＂-({5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4.4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸。LCMS＝726.0(M+1)+。
1H NMR(CDCl3，500MHz，存在旋转异构体)δ 8.03-8.02(m，1H)，7.80-7.96(m，1H)，7.89(s，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.62-7.59(m，1H)，7.42-7.31(m，3H)，7.22-7.08(m，3H)，5.26-5.28(m，1H)，4.81(d，J＝16.6Hz)，4.44-4.42(m，1H)，4.02(d，J＝16.6Hz)，3.85(s，3H)，2.37-2.35(m，3H)，1.24(s)，1.06(s)，0.56-0.54(m，3H). 实施例109
4-{2-[2[({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}-3-甲基苯甲酸 步骤1(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1.3-噁唑烷-2-酮 在管中装入(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苄基]-1，3-噁唑烷-2-酮(59毫克，0.099毫摩尔)、2，4-二溴噻唑(60毫克，0.247毫摩尔)、DME(420微升)、EtOH(140微升)和1M Na2CO3(296微升，0.296毫摩尔)。将该混合物用N2脱气，然后加入Pd(PPh3)4(5.7毫克，4.94×10-3毫摩尔)。将该混合物再用N2脱气，然后将该管密封，将反应在100℃下加热90分钟。将反应冷却至室温并用EtOAc稀释(30毫升)。将有机层用水和盐水(各10毫升)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上的快速色谱法(5至25％ EtOAc/己烷提纯)，产生(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1.3-噁唑烷-2-酮。Rf＝0.33(25％ EtOAc/己烷)。LCMS＝635.0(M+1)+。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.89(bs，2H)，7.78(s，2H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，5.66(d，J＝8.0Hz，1H)，5.02(d，J＝15.8Hz，1H)，4.84(d，J＝15.8Hz，1H)，4.20(m，1H)，0.78(d，J＝6.7Hz，3H). 步骤24-{2-[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}-3-甲基苯甲酸甲酯 在管中装入(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1.3-噁唑烷-2-酮(46.0毫克，0.073毫摩尔)、3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(30毫克，0.11毫摩尔)、1，1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5毫克，7.3×10-3毫摩尔)、THF(1毫升)和1M K2CO3(1毫升，1毫摩尔)。将混合物用N2脱气，将该管密封，并将反应加热至90℃ 90分钟。将反应冷却至室温，并用EtOAc稀释(30毫升)。将有机层用水和盐水(各10毫升)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上的快速色谱法(5至40％EtOAc/己烷)提纯，产生4-{2-[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}-3-甲基苯甲酸甲酯。Rf＝0.29(25％ EtOAc/己烷)。LCMS＝702.9(M+1)+.1H NMR(CDCl3，600MHz)δ 7.97(s，1H)，7.92(dd，.J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.85-7.86(m，3H)，7.69-7.72(m，4H)，7.53(s，1H)，5.66(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(d，J＝16.2Hz，1H)，4.95(d，J＝16.2Hz，1H)，4.11(m，1H)，3.93(s，3H)，2.54(s，3H)，0.60(d，J＝6.6Hz，3H). 步骤34-{2-[2[({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}-3-甲基苯甲酸 向4-{2-[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}-3-甲基苯甲酸甲酯(35.2毫克，0.05毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液中加入水(800微升)、4N KOH(75微升，0.3毫摩尔)和EtOH(200微升)。将反应在室温下搅拌24小时然后用1N HCl酸化并用EtOAc(30毫升)萃取。将有机层用水和盐水(各10毫升)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上的快速色谱法(10至100％ EtOAc/己烷)提纯，产生4-{2-[2[({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}-3-甲基苯甲酸。LCMS＝688.8(M+1)+。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.04(s，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84-7.87(m，3H)，7.70-7.75(m，4H)，7.56(s，1H)，5.67(d，J＝8.1Hz，1H)，5.14(d，J＝16.2Hz，1H)，4.96(d，J＝16.2Hz，1H)，4.10(m，1H)，2.56(s，3H)，0.62(d，J＝6.6Hz，3H). 实施例110
2＂-{[(4S，5R)-5-(2-氯吡啶-4-基)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4＇-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 在N2下向4′-甲氧基-2-甲基-2＂-{[(4S，5R)-4-甲基-2-氧代-5-吡啶-4-基-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4＂-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(175毫克，0.296毫摩尔)在CH2Cl2(15毫升)中的0℃溶液中加入粉末状的3-氯过苯甲酸(146毫克，0.593毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌15分钟。然后使其升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释并用饱和Na2SO3(1×)洗涤然后用饱和K2CO3(2×)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。将所得残留物溶于POCl3(10毫升)。将所得溶液在110℃下在N2下加热2小时。然后使其升温至室温并搅拌2小时。将反应物在真空中浓缩。残留物用EtOAc(50毫升)和水(10毫升)稀释并用饱和NaHCO3(20毫升)洗涤。水层用EtOAc(2 x 40毫升)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。残留物通过在硅胶上的快速色谱法提纯以产生2＂-{[(4S，5R)-5-(2-氯吡啶-4-基)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯。LCMS计算值＝625.2；实测值＝625.0(M+1)+。
1H NMR(500MHz，CDCl3，阻转异构体的1:1混合物)δ 8.40(s，0.5H)；8.39(s，0.5H)；7.97(s，1H)；7.90(t，J＝5.8Hz，1H)；7.72(s，0.5H)；7.69-7.63(m，1.5H)；7.48(d，J＝11.8Hz，0.5H)；7.44(s，0.5H)；7.43-7.37(m，1H)；7.32-7.26(m，1H)；7.24(s，0.5H)；7.20(s，0.5H)；7.16(d，J＝2.2Hz，0.5H)；7.14(d，J＝2.2Hz，0.5H)；7.12-7.06(m，1.5H)；7.05(d，J＝5.1Hz，0.5H)5.42(d，J＝8.1Hz，0.5H)；5.18(d，J＝8.1Hz，0.5H)；4.92(dd，J＝15.9，18.5Hz，1H)；4.19(d，J＝15.8Hz，0.5H)；3.99(d，J＝15.8Hz，0.5H)；3.95(3，3H)；3.88(s，3H)；3.81-3.75(m，1H)；2.39(s，1.5H)；2.35(s，1.5H)；0.60(d，J＝6.5Hz，1.5H)；0.49(d，J＝6.5Hz，1.5H). 实施例111
4′-甲氧基-2-甲基-2＂-{[(4S，5R)-4-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯 向2＂-{[(4S，5R)-5-(2-氯吡啶-4-基)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(48毫克，0.077毫摩尔)在THF(1毫升)和K2CO3(1N)(1毫升)中的溶液中加入三甲基环硼氧烷(boroxine)(0.107毫升，0.768毫摩尔)和1，1-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(7.1毫克，0.011毫摩尔)。将混合物密封并在80℃下加热过夜。将混合物用水和EtOAc稀释并经C盐过滤。分离有机层并将水层用Et0Ac(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(1×)，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。残留物通过在硅胶上的快速色谱法提纯以产生4′-甲氧基-2-甲基-2＂-{[(4S，5R)-4-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯。LCMS计算值＝605.2；实测值＝605.0(M+1)+。
1HNMR(500MHz，CDCl3，阻转异构体的1:1混合物)δ 8.49(t，J＝4.3Hz，1H)；7.98(t，J＝6.6Hz，1H)；7.91(t，J＝10.0Hz，1H)；7.73(s，0.5)；7.67(s，0.5H)；7.65(s，1H)；7.47-7.39(m，2H)；7.33-7.26(m，1H)；7.15(dd，J＝2.2，5.7Hz，1H)；7.09(dd，J＝6.8，8.4Hz，1H)；7.06(s，0.5H)；7.00(s，0.5H)；6.95(d，J＝4.8Hz，0.5H)；6.90(d，J＝4.7Hz，0.5H)；5.43(d，J＝8.2Hz，0.5H)；5.18(d，J＝8.1Hz，0.5H)；4.92(d，J＝15.8Hz，0.5H)；4.87(d，J＝15.8Hz，0.5H)；4.22(d，J＝15.8Hz，0.5H)；4.00(d，J＝15.8Hz，0.5H)；3.95(s，3H)；3.89(s，1.5H)；3.88(s，1.5H)；3.81-3.73(m，1H)；2.57(s，1.5H)；2.56(s，1.5H)；2.39(s.1.5H)；2.34(s，1.5H)；0.57(d，J＝6.6Hz，1.5H)；0.47(d，J＝6.6Hz，1.5H). 实施例112
4′-甲氧基-2-甲基-2＂-{[(4S，5R)-4-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸 向4′-甲氧基-2-甲基-2＂-{[(4S，5R)-4-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸甲酯(30.1毫克，0.050毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(1.5毫升)和水(1.5毫升)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(0.498毫升，0.498毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物用1N HCl酸化。水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。粗材料通过用MeCN/水洗脱的制备HPLC反相色谱法(C-18)提纯。收集级分并冻干以产生4′-甲氧基-2-甲基-2＂-{[(4S，5R)-4-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酸。LCMS计算值＝591.2；实测值＝591.1(M+1)+。
1HNMR(500MHz，CDCl3，阻转异构体的1:1混合物)δ 8.83(s，1H)；8.02(s，1H)；7.94(t，J＝10.0Hz，1H)；7.72(s，0.5H)；7.69(t，J＝6.0Hz，1H)；7.64(s，0.5H)；7.49-7.43(m，3H)；7.40(d，J＝5.2Hz，0.5H)；7.35(d，J＝5.4Hz，0.5H)；7.31(m，1H)；7.16(dd，J＝2.1，6.0Hz，1H)；7.12(t，J＝8.8Hz，1H)；5.56(d，J＝8.1Hz，0.5H)；5.26(d，J＝8.2Hz，0.5H)；4.94(dd，J＝8.7，15.7Hz，1H)；4.77(brs，1H)；4.20(d，J＝15.8Hz，0.5H)；4.00(d，J＝15.7Hz，0.5H)；3.90(s，1.5H)；3.89(s，1.5H)；3.89-3.81(m，1H)；2.82(s，1.5H)；2.81(s，1.5H)；2.41(s，1.5H)；2.36(s，1.5H)；0.62(d，J＝6.5Hz，1.5H)；0.49(d，J＝6.5Hz，1.5H). 实施例113
4′-甲氧基-2-甲基-2＂-{[(4S，5R)-4-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酰胺 向4′-甲氧基-2-甲基-2＂-{[(4S，5R)-4-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4＂-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯-4-羧酸(15毫克，0.025毫摩尔)在CH2Cl2(2毫升)中的溶液中加入2M在CH2Cl2中的草酰氯(0.038毫升，0.076毫摩尔)和2滴DMF。将混合物在室温下在N2下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩。将残留物再溶于THF(2毫升)中，然后加入氢氧化铵(0.035毫升，0.254毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.013毫升，0.076毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，残留物通过用MeCN/水洗脱的制备HPLC反相色谱法(C-18)提纯。收集级分并冻干以产生白色粉末状的4′-甲氧基-2-甲基-2＂-{[(4S，5R)-4-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]甲基}-4＂-(三氟甲基)-1，1′3′，1＂-三联苯-4-羧酰胺。LCMS计算值＝590.2；实测值＝590.0(M+1)+。1H NMR(500MHz，CDCl3，阻转异构体的11混合物)δ 8.49(t，J＝4.3Hz，1H)；7.77(br s，1H)；7.72(s，0.5H)；7.66(br s，1.5H)；7.46-7.38(m，3H)；7.33-7.29(m，1H)；7.14(dd，J＝2.2，7.7Hz，1H)；7.09(dd，J＝6.2，8.5Hz，1H)；7.06(s，0.5H)；7.01(s，0.5H)；6.95(d，J＝4.3Hz，0.5H)；6.90(d，J＝4.4Hz，0.5H)；6.17(br s，1H)；5.79(br s，1H)；5.43(d，J＝8.1Hz，0.5H)；5.20(d，J＝8.0Hz，0.5H)；4.92(d，J＝15.9Hz，0.5H)；4.86(d，J＝15.8Hz，0.5H)；4.22(d，J＝15.8Hz，0.5H)；4.00(d，J＝15.8Hz，0.5H)；3.88(s，1.5H)；3.87(s，1.5H)；3.80-3.75(m，1H)；2.57(s，1.5H)；2.56(s，1.5H)；2.39(s，1.5H)；2.35(s，1.5H)；0.58(d，J＝6.5Hz，1.5H)；0.47(d，J＝6.5Hz，1.5H). 下列实施例114-123根据上述程序制备

实施例124
4-{4-[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-5-乙基-1，3-噻唑-2-基}-3-甲基苯甲酸甲酯 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-(2-溴丁酰基)-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(25毫克，0.040毫摩尔)和4-(氨基碳硫酰基)-3-甲基苯甲酸甲酯(16.87毫克，0.081毫摩尔)在EtOH(450微升)中的溶液在70℃下加热过夜。将反应在真空中浓缩且残留物通过制备TLC(Si，1000微米，己烷/EtOAc(80:20))提纯以产生4-{4-[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-5-乙基-1，3-噻唑-2-基}-3-甲基苯甲酸甲酯，为无色油。LCMS计算值＝731.2；实测值＝731.0(M+1)+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.99(s，1H)；7.92(d，J＝8.1Hz，1H)；7.86(d，J＝8.0Hz，2H)；7.79(s，1H)；7.72(d，J＝7.9Hz，1H)；7.69(s，1H)；7.55(d，J＝7.9Hz，1H)；7.29(s，1H)；5.59(d，J＝8.0Hz，1H)；4.91(d，J＝15.7Hz，1H)；4.27(d，J＝15.7Hz，1H)；4.04-3.99(m，1H)；3.95(s，3H)；2.88-2.76(m，2H)；2.68(s，3H)；1.36(t，J＝7.5Hz，3H)；0.57(d，J＝6.5Hz，3H). 实施例125
4-{4-[2({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-5-乙基-1，3-噻唑-2-基}-3-甲基苯甲酸 向4-{4-[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-5-乙基-1，3-噻唑-2-基}-3-甲基苯甲酸甲酯(11毫克，0.015毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(0.4毫升)和水(0.4毫升)中的溶液中，加入1N LiOH(0.151毫升，0.151毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用1N HCl酸化。水层用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。残留物通过用含有0.1％ TFA的MeCN/水洗脱的制备HPLC反相色谱法(C-18)提纯。收集级分并冻干以产生4-{4-[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-5-乙基-1，3-噻唑-2-基}-3-甲基苯甲酸。LCMS计算值＝717.1；实测值＝717.0(M+1)+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 8.05(s，1H)；7.99(d，J＝8.1Hz，1H)；7.89(d，J＝8.1Hz，1H)；7.87(s，1H)；7.78(s，1H)；7.74(d，J＝8.0Hz，1H)；7.71(s，2H)；7.57(d，J＝7.9Hz，1H)；5.61(d，J＝8.0Hz，1H)；4.94(d，J＝15.7Hz，1H)；4.25(d，J＝15.7Hz，1H)；4.04-3.98(m，1H)；2.89-2.76(m，2H)；2.69(s，3H)；1.37(t，J＝7.5Hz，3H)；0.60(d，J＝6.5Hz，3H). 根据实施例124中所述的程序由中间体20和相应的硫代酰胺合成下列化合物。



实施例136
(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-(4-乙基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-丁酰基-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(300毫克，0.554毫摩尔)(46.3毫克，0.086毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.5毫升，3.78毫摩尔)中的溶液在110℃下加热过夜。将反应在真空中浓缩以产生粗制烯胺酮。将所得烯胺酮溶解在EtOH(200微升)中并加入苯肼(16.97微升，0.171毫摩尔)。将混合物在80℃下加热3小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物通过用MeCN/水洗脱的制备HPLC反相色谱法(C-18)提纯。收集从第二峰至流出物的级分并冻干以产生标题化合物的非对映异构体混合物。通过制备TLC(Si，1000微米，己烷/EtOAc(70:30))分离非对映异构体以产生(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-(4-乙基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。LCMS计算值＝6422；实测值＝641.9(M+1)+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)；7.87(s，1H)；7.84(s，1H)；7.74-7.65(m，5H)；7.57(d，J＝7.9Hz，1H)；7.46(t，J＝7.9Hz，2H)；7.31(d，J＝7.9Hz，1H)；5.59(d，J＝8.0Hz，1H)；4.97(d，J＝15.5Hz，1H)；4.36(d，J＝15.5Hz，1H)；4.05-4.00(m，1H)；2.50(q，J＝7.5Hz，2H)；1.22(t，J＝7.5Hz，3H)；0.53(d，J＝6.5Hz，3H). 实施例137
其通过实施例75的方法制造。
LC/MS 725.2。
实施例138
2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′:3′，1＂-三联苯-4-羧酸2-甲氧基-2-氧代乙基酯 将2＂-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}甲基)-4′-甲氧基-2-甲基-4＂-(三氟甲基)-1，1′:3′1＂-三联苯-4-羧酸(实施例30，200毫克，0.281毫摩尔)、羟基乙酸甲酯(0.022毫升，0.281毫摩尔)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(81毫克，0.422毫摩尔)和三乙胺(0.059毫升；0.422毫摩尔)在DCM(2.811毫升)中在室温下搅拌过夜。等分试样的LCMS表明形成所需产物且原材料完全消耗。从反应粗产物中蒸发掉挥发物。将罐残留物通过制备HPLC提纯以产生浅黄色固体标题化合物。LCMS(ESI)计算值＝783.19；实测值＝784.0(M+1)+。 1HNMR(CDCl3，400MHz，阻转异构体的1:1混合物)δ 7.99(d，J＝6.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.72-7.68(m，1.5H)，7.67-7.61(m，2.5H)，7.45-7.36(m，2H)，7.32·7.26(m，1H)，7.13(s，1H)，7.08(d，J＝5.6Hz，0.5H)，7.06(d，J＝5.6Hz，0.5H)，5.59(d，J＝8Hz，0.5H)，5.30(d，J＝8Hz，0.5H)，4.97(d，J＝14Hz，0.5H)，4.93(d，J＝14Hz，0.5H)，4.87(s，2H)，4.16(d，J＝15.6Hz，0.5H)，3.95(d，J＝16Hz，0.5H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，3.80-3.75(m，1H)，2.37(s，1.5H)，2.32(s，1.5H)，0.54(d，J＝6.8Hz，1.5H)，0.42(d，J＝6.8Hz，1.5H). 使用实施例138的方法制造下列化合物。



权利要求
1.具有式I的化合物，或其可药用盐，
其中
Y选自-C(＝O)-和-(CRR1)-；
X选自-O-、-NH-、-N(C1-C5烷基)-和-(CRR6)-；
Z选自-C(＝O)-、-S(O)2-和-C(＝N-R9)-，其中R9选自H、-CN和任选被1-11个卤素取代的C1-C5烷基；
各个R独立地选自H、-C1-C5烷基和卤素，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代；
B选自A1和A2，其中A1具有下列结构
R1和R6各自选自H、-C1-C5烷基、卤素和-(C(R)2)nA2，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代；
R2选自H、-C1-C5烷基、卤素、A1和-(C(R)2)nA2，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代；
其中B和R2之一为A1；且B、R1、R2和R6之一为A2或-(C(R)2)nA2；使得式I的化合物包括一个基团A1和一个基团A2；
A3选自
(a)选自苯基和萘基的芳环；
(b)稠合到任选包含1-2个双键的5-7元非芳族环烷基环上的苯环；
(c)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环，其中A3和与A3相连的苯环的连接点为碳原子；和
(d)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和-S(O)x-的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环，其中A3和与A3相连的苯环的连接点为碳原子；
其中A3被一个基团A4取代，且任选被1-4个基团Ra取代；
A2选自
(a)选自苯基和萘基的芳环；
(b)稠合到任选包含1-2个双键的5-7元非芳族环烷基环上的苯环；
(c)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环；
(d)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环；和
(e)任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基环；
其中A2任选被1-5个独立地选自Ra的取代基取代；
A4选自
(a)选自苯基和萘基的芳环；
(b)稠合到任选包含1-2个双键的5-7元非芳族环烷基环上的苯环；
(c)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环；和
(d)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和-S(O)x-的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环；
其中当A4是(a)选自苯基和萘基的芳环；(b)稠合到任选包含1-2个双键的5-7元非芳族环烷基环上的苯环；(c)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环，其中该杂环与A3的连接点是A4的N原子；或(d)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和-S(O)x-的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环时；则A4任选被1-5个基团Ra取代；
且当A4是具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环，且其中该杂环与A3的连接点是A4的碳原子时，则A4被一个基团Re取代并任选还被1-4个独立地选自Ra的基团取代；
各个Ra独立地选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6链烯基、-OC2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-OH、-NR3R4、-C(＝O)NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基、-NR3C(＝O)NR3R4、-S(O)xC1-C6烷基、-S(O)yNR3R4、-NR3S(O)yNR3R4、卤素、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，所述杂环任选还包含羰基并任选还包含1-3个双键，其中所述杂环和与Ra相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代；
其中，对于其中Ra选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6链烯基、-OC2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基的化合物来说，Ra任选被1-15个卤素取代，并任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代(a)-OH、(b)-CN、(c)-NR3R4、(d)任选具有1-3个双键并任选被1-15个卤素取代的-C3-C8环烷基、(e)任选被1-9个卤素取代并任选被1-2个独立地选自-OC1-C2烷基和苯基的取代基取代的-OC1-C4烷基、(f)任选具有1-3个双键并任选被1-15个卤素取代的-OC3-C8环烷基、(g)-CO2H、(h)-C(＝O)CH3、(i)任选被1-9个卤素取代的-CO2C1-C4烷基和(j)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基；
各个Re独立地选自-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC2-C6链烯基、-OC2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-OH、-NR3R4、-C(＝O)NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基、-NR3C(＝O)NR3R4、-S(O)xC1-C6烷基、-S(O)yNR3R4、-NR3S(O)yNR3R4、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，所述杂环任选还包含羰基并任选还包含1-3个双键，其中所述杂环和与Re相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代；
其中，对于其中Re选自-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC2-C6链烯基、-OC2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基的化合物来说，Re任选被1-15个卤素取代并任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代(a)-OH、(b)-CN、(c)-NR3R4、(d)任选具有1-3个双键并且任选被1-15个卤素取代的-C3-C8环烷基、(e)任选被1-9个卤素取代并任选还被1-2个独立地选自-OC1-C2烷基和苯基的取代基取代的-OC1-C4烷基、(f)任选具有1-3个双键并任选被1-15个卤素取代的-OC3-C8环烷基、(g)-CO2H、(h)-C(＝O)CH3、(i)任选被1-9个卤素取代的-CO2C1-C4烷基，和(j)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基；
n为0或1；
p为0-4的整数；
x为0、1或2；
y为1或2；
R3和R4各自独立地选自H、-C1-C5烷基、-C(＝O)C1-C5烷基和-S(O)yC1-C5烷基，其中-C1-C5烷基在所有情况下任选被1-11个卤素取代；且
R5选自H、-OH、C1-C5烷基、和卤素，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代。
2.权利要求1的化合物，其选自具有式Ia、Ib或Id的化合物或其可药用盐
和
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
Y为-(CRR1)-；
R和R6各自独立地选自H和-C1-C5烷基，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代；
R1选自H、-C1-C5烷基和-(C(R)2)nA2，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代；
其中B和R2之一为A1；且B、R1和R2之一为A2或-(C(R)2)nA2；使得式I的化合物包括一个基团A1和一个基团A2；
A3选自
(a)选自苯基和萘基的芳环；
(b)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环，其中A3和与A3相连的苯环的连接点为碳原子；和
(c)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和-S(O)x-的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环，其中A3和与A3相连的苯环的连接点为碳原子；
其中A3被一个基团A4取代，且任选被1-4个基团Ra取代；
A2选自
(a)选自苯基和萘基的芳环；
(b)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环；
(c)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环；和
(d)任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基环；
其中A2任选被1-5个独立地选自Ra的取代基取代；
各个Ra独立地选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-OH、-NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基、-S(O)xC1-C6烷基、卤素、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，所述杂环任选还包含羰基并任选还包含1-3个双键，其中所述杂环和与Ra相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代；
其中，对于其中Ra选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基的化合物来说，Ra任选被1-15个卤素取代，并任选被一个选自下列的取代基取代(a)-OH、(b)-NR3R4、(c)任选被1-9个卤素取代并任选被1-2个独立地选自-OC1-C2烷基和苯基的取代基取代的-OC1-C4烷基，和(d)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基；
各个Re独立地选自-C2-C6链烯基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-OH、-NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基、-S(O)xC1-C6烷基、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，所述杂环任选还包含羰基并任选还包含1-3个双键，其中所述杂环和与Re相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代；
其中，对于其中Re选自-C2-C6链烯基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基的化合物来说，Re任选被1-15个卤素取代并任选被一个选自下列的取代基取代(a)-OH、(b)-NR3R4、(c)任选被1-9个卤素取代并任选还被1-2个独立地选自-OC1-C2烷基和苯基的取代基取代的-OC1-C4烷基，和(d)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基；
p为0-2的整数；
R3和R4各自独立地选自H和-C1-C5烷基，其中-C1-C5烷基在所有情况下任选被1-11个卤素取代；和
R5选自H、-OH和-C1-C5烷基，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代。
4.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中
Y为-(CRR1)-；
Z选自-C(＝O)-、-S(O)2和-C(＝N-R9)-，其中R9选自H、-CN和CH3；
各个R独立地选自H和C1-C2烷基；
R6选自H和-C1-C3烷基，其中-C1-C3烷基任选被1-5个卤素取代；
R1选自H、-C1-C3烷基和-(C(R)2)nA2，其中-C1-C3烷基任选被1-5个卤素取代；
R2选自H、-C1-C3烷基、A1和-(C(R)2)nA2，其中-C1-C3烷基任选被1-5个卤素取代，
其中B和R2之一为A1；且B、R1和R2之一为A2或-(C(R)2)nA2；使得式I的化合物包括一个基团A1和一个基团A2；
A3选自
(a)苯基；
(b)具有1-2个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子的5-6元芳族杂环，其中A3和与A3相连的苯环的连接点为碳原子；和
(c)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和-S(O)x-的杂原子的5元芳族杂环上的苯环的苯并杂环，其中A3和与A3相连的苯环的连接点为碳原子；
其中A3被一个基团A4取代，且任选被1-4个基团Ra取代；
A2选自
(a)苯基；
(b)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含1-3个双键的5-6元杂环；
(c)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子的5元杂环上的苯环的苯并杂环；和
(d)-C5-C6环烷基环；
其中A2任选被1-5个独立地选自Ra的取代基取代；
各个Ra独立地选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、环丙基、-OC1-C2烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C4烷基、-OH、-NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基、-S(O)xC1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和具有1-2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环和与Ra相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素的取代基取代；
其中，对于其中Ra选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、-OC1-C2烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、-CO2C1-C4烷基、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基和-S(O)xC1-C2烷基的化合物来说，Ra的烷基任选被1-5个卤素取代，并任选被一个选自下列的取代基取代(a)-OH、(b)-NR3R4、(c)任选被1-3个氟原子取代并任选还被一个苯基取代的-OCH3，和(d)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基；
各个Re独立地选自-C2-C4链烯基、环丙基、-C(＝O)C1-C2烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C4烷基、-OH、-NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基、-S(O)xC1-C2烷基、-CN、-NO2和具有1-2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环和与Re相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素的取代基取代；
其中，对于其中Re选自-C2-C4链烯基、-C(＝O)C1-C2烷基、-CO2C1-C4烷基、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基和-S(O)xC1-C2烷基的化合物来说，Re的烷基任选被1-5个卤素取代，并任选还被一个选自下列的取代基取代(a)-OH、(b)-NR3R4、(c)任选被1-3个氟原子取代并任选被一个苯基取代的-OCH3，和(d)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基；
p为0-2的整数；和
R3、R4和R5各自独立地选自H和-C1-C3烷基。
5.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中
X是-O-；
Z是-C(＝O)-；
Y是-CHR1，其中R1选自H和C1-C2烷基；
R和R5是H；
R2和B各自选自A1和A2，其中R2和B之一是A1，且R2和B的另一个是A2；
A2选自苯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、1，2，4-三唑基和咪唑基；
A3选自苯基、噻唑基和吡唑基；
A4选自苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、1，2，4-三唑基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；
A2任选被1-3个独立地选自卤素、-OCH3、-OCF3和任选被1-3个卤素取代的C1-C3烷基的取代基取代；
A3被一个基团A4取代，并任选被1-2个独立地选自卤素、-OH、-OCH3、-OCF3和任选被1-3个卤素取代的C1-C3烷基的取代基取代；
A4任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代(a)任选被1-3个卤素取代且任选被-OH取代的-C1-C5烷基、(b)任选被1-3个卤素取代的-C2-C4链烯基、(c)任选被1-3个卤素取代且任选被一个选自-OH、-CO2CH3、-C(＝O)CH3、-NR3R4和-OC1-C2亚烷基OC1-C2烷基的基团取代的-C(＝O)C1-C2烷基、(d)-C(＝O)H、(e)-CO2H、(f)任选被一个选自-C(＝O)C1-C2烷基、-OH、-CO2CH3、-CO2H、-NR3R4和-OC1-C2亚烷基OC1-C2烷基的基团取代的-CO2C1-C4烷基、(g)-OH、(h)-S(O)xC1-C2烷基、(i)卤素、(j)-CN、(k)-NO2、(l)-C(＝O)NR3R4、(m)-OC1-C2亚烷基OC1-C2烷基、(n)任选被1-3个卤素取代的-OC1-C3烷基、(o)任选被1-3个卤素取代且任选被一个选自-OH、-CO2CH3、-NR3R4和-OC1-C2亚烷基OC1-C2烷基的基团取代的-C(＝O)OC1-C2烷基、(p)-NR3C(＝O)C1-C2烷基(q)-NR3R4和(r)-S(O)xNR3R4，
条件是如果A4是通过A4的环碳原子连接到A3上的杂环基，则A4上的至少一个取代基必须选自Re，其中Re选自(a)被-OH取代且任选被1-3个卤素取代的-C1-C5烷基、(b)任选被1-3个卤素取代的-C2-C4链烯基、(c)任选被1-3个卤素取代且任选被一个选自-OH、-CO2CH3、-C(＝O)CH3、-NR3R4和-OC1-C2亚烷基OC1-C2烷基的基团取代的-C(＝O)C1-C2烷基、(d)-C(＝O)H、(e)-CO2H、(f)任选被一个选自-C(＝O)C1-C2烷基、-OH、-CO2CH3、-CO2H、-NR3R4和-OC1-C2亚烷基OC1-C2烷基的基团取代的-CO2C1-C4烷基、(g)-OH、(h)-S(O)xC1-C2烷基、(i)-CN、(j)-NO2、(k)-C(＝O)NR3R4、(l)-OC1-C2亚烷基OC1-C2烷基、(m)任选被1-3个卤素取代且任选被一个选自-OH、-CO2CH3、-NR3R4和-OC1-C2亚烷基OC1-C2烷基的基团取代的-C(＝O)OC1-C2烷基、(n)-NR3C(＝O)C1-C2烷基、(o)-NR3R4和(p)-S(O)xNR3R4；
p是0、1或2；且
Ra选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3；
R3和R4各自独立地选自H和CH3；且
x为0、1或2。
6.权利要求5的化合物，或其可药用盐，其中B为A1且R2为A2。
7.权利要求5的化合物，或其可药用盐，其中B为A2且R2为A1。
8.权利要求4的化合物，或其可药用盐，其中A2、A3和A4为苯基；且
各个Ra选自(a)任选被1-5个氟原子取代且任选被一个选自-OH、-OCH3和-NR3R4的基团取代的-C1-C4烷基；(b)任选被1-3个氟原子取代的-OC1-C2烷基；(c)-C2-C4链烯基；(d)-C1-C2烷基-O-C1-C2烷基-苯基；(e)环丙基；(f)-C(＝O)H；(g)-CO2H；(h)-CO2C1-C4烷基；(i)-OH；(j)-NR3R4；(k)-S(O)xC1-C2烷基；(l)卤素；(m)-CN；(n)-NO2；和(o)任选被C1-C2烷基取代的包含1-2个氧原子的5-6元杂环。
9.权利要求1的化合物，其具有式Ic，或其可药用盐，其中
其中B1和B2之一为
且B1和B2另一个为Ar1(Rc)u；
Ar1选自
(a)选自苯基和萘基的芳环；
(b)稠合到任选包含1-2个双键的5-7元非芳族环烷基环上的苯环；
(c)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子且任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环；
(d)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环；和
(e)任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基环；
Ar2选自
(a)选自苯基和萘基的芳环；
(b)稠合到任选包含1-2个双键的5-7元非芳族环烷基环上的苯环；
(c)含有稠合到具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环；和
(d)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子且任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环；
R1选自H、-C1-C5烷基和卤素，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代；
R3和R4各自独立地选自H、-C1-C5烷基、-C(＝O)C1-C5烷基和-S(O)yC1-C5烷基，其中-C1-C5烷基在所有情况下任选被1-11个卤素取代；
各个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6链烯基、-OC2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-OH、-NR3R4、-C(＝O)NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基、-NR3C(＝O)NR3R4、-S(O)xC1-C6烷基、-S(O)yNR3R4、-NR3S(O)yNR3R4、卤素、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，所述杂环任选还包含羰基并任选还包含1-3个双键，其中所述杂环和与Ra、Rb、Rc或Rd相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代；
其中当Ra、Rb、Rc和Rd选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6链烯基、-OC2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基时，则Ra、Rb、Rc和Rd任选被1-15个卤素取代并任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代(a)-OH、(b)-CN、(c)-NR3R4、(d)任选具有1-3个双键并任选被1-15个卤素取代的-C3-C8环烷基、(e)任选被1-9个卤素取代并任选被1-2个独立地选自-OC1-C2烷基和苯基的取代基取代的-OC1-C4烷基、(f)任选具有1-3个双键并任选被1-15个卤素取代的-OC3-C8环烷基、(g)-CO2H、(h)-C(＝O)CH3、(i)任选被1-9个卤素取代的-CO2C1-C4烷基，和(j)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基；
Re选自-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC2-C6链烯基、-OC2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-OH、-NR3R4、-C(＝O)NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基、-NR3C(＝O)NR3R4、-S(O)xC1-C6烷基、-S(O)yNR3R4、-NR3S(O)yNR3R4、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，所述杂环任选还包含羰基并且还任选包含1-3个双键，其中所述杂环和与Re相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代；
其中当Re选自-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC2-C6链烯基、-OC2-C6炔基、任选具有1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基时，则Re任选被1-15个卤素取代并任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代(a)-OH、(b)-CN、(c)-NR3R4、(d)任选具有1-3个双键并且任选被1-15个卤素取代的-C3-C8环烷基、(e)任选被1-9个卤素取代并任选被1-2个独立地选自-OC1-C2烷基和苯基的取代基取代的-OC1-C4烷基、(f)任选具有1-3个双键并任选被1-15个卤素取代的-OC3-C8环烷基、(g)-CO2H、(h)-C(＝O)CH3、(i)任选被1-9个卤素取代的-CO2C1-C4烷基，和(j)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基；
p为0-4的整数；
q为0-4的整数；
u为0-5的整数；
x为0、1或2；和
y为1或2；
其中当Ar2选自下列基团时
(a)选自苯基和萘基的芳环；
(b)稠合到任选包含1-2个双键的5-7元非芳族环烷基环上的苯环；
(c)包含稠合到具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选具有1-2个双键的5-6元杂环上的苯环的苯并杂环；和
(d)具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子且任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环，其中该杂环和与该杂环相连的苯基的连接点是该杂环的杂原子；
则t为0-5的整数，且w为0；
并且当Ar2是具有1-4个独立地选自N、S、O和-N(O)-的杂原子并任选还包含羰基和1-3个双键的5-6元杂环，其中该杂环和与该杂环相连的苯基的连接点是该杂环的碳原子时，则t为0-4的整数且w为1。
10.权利要求9的化合物，具有式Ie，或其可药用盐
11.权利要求9的化合物，具有式If，或其可药用盐
12.权利要求10的化合物，具有式Ig，或其可药用盐
其中
各个Rd独立地选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、环丙基、-OC1-C4烷基、-C(＝O)C1-C4烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C4烷基、-OH、-NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基、-S(O)xC1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和具有1-2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环和与Rd相连的环的连接点为碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素的取代基取代；
其中当Rd选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、环丙基、-OC1-C4烷基、-C(＝O)C1-C4烷基、-CO2C1-C4烷基、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基和-S(O)xC1-C2烷基时，则Rd的烷基、链烯基和环丙基任选被1-5个卤素取代并任选被一个选自下列的取代基取代(a)-OH、(b)-NR3R4、(c)任选被1-3个氟原子取代且任选被一个苯基取代的-OCH3，和(d)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基；且
t为0-5的整数。
13.权利要求12的化合物，具有式Ih，或其可药用盐
14.权利要求9-13任一项的化合物，或其可药用盐
其中R1选自H和-C1-C5烷基，其中-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代；
R3和R4各自独立地选自H和-C1-C5烷基，其中-C1-C5烷基在所有情况下任选被1-11个卤素取代；
各个Ra、Rb和Rc独立地选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-OH、-NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基、-S(O)xC1-C6烷基、卤素、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，所述杂环任选还包含羰基并任选还包含1-3个双键，其中所述杂环和与Ra相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代；
其中当Ra、Rb和Rc选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、任选具有1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基时，则Ra、Rb和Rc任选被1-15个卤素取代并任选被一个选自下列的取代基取代(a)-OH、(b)-NR3R4、(c)任选被1-9个卤素取代并任选被1-2个独立地选自-OC1-C2烷基和苯基的取代基取代的-OC1-C4烷基，和(d)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基；
各个Rd独立地选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、-OC1-C2烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C4烷基、-OH、-NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基、-S(O)xC1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和具有1-2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环和与Ra相连的环的连接点是碳原子，其中所述杂环任选被1-5个独立地选自卤素的取代基取代；
其中当Rd选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、-OC1-C2烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、-CO2C1-C4烷基、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基和-S(O)xC1-C2烷基时，则Rd的烷基或链烯基任选被1-5个卤素取代并任选被一个选自下列的取代基取代(a)-OH、(b)-NR3R4、(c)任选被1-3个氟原子取代并任选被一个苯基取代的-OCH3，和(d)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基；
p为0-2的整数；
q为0-2的整数；
t为0-3的整数；
u为0-2的整数；
x为0、1或2；和
y为1或2。
15.权利要求9-13任一项的化合物，或其可药用盐，其中
R1选自H和-C1-C2烷基；
R3和R4各自独立地选自H和-C1-C3烷基；
各个Ra、Rb和Rc独立地选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、-OC1-C2烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C4烷基、-OH、-NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基、-S(O)xC1-C2烷基、卤素、-CN和-NO2；
其中当Ra、Rb和Rc选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、-OC1-C2烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、-CO2C1-C4烷基、-NR3C(＝O)OC1-C4烷基和-S(O)xC1-C2烷基时，则Ra、Rb和Rc的烷基和链烯基任选被1-5个卤素取代并任选被一个选自下列的取代基取代(a)-OH、(b)-NR3R4、(c)任选被1-3个氟原子取代并任选被一个苯基取代的-OCH3，和(d)任选被1-3个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代的苯基；
Rd选自-C1-C4烷基、-C2-C4链烯基、-NR3R4、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C4烷基、-OH、卤素、-CN和-NO2，其中-C1-C4烷基和-C2-C4链烯基在所有应用中任选被1-5个氟原子取代；
p为1-2的整数；
q为1-2的整数；
t为0-3的整数；
u为1-2的整数；和
x为0、1或2。
16.权利要求9-13任一项的化合物，或其可药用盐，其中
R1、R3和R4各自独立地选自H和CH3；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自-C1-C3烷基、-OC1-C2烷基、卤素和-OH，其中-C1-C3烷基和-OC1-C2烷基任选被1-3个F取代；
Rd选自-C1-C3烷基、-NR3R4、-CO2H、-CO2C1-C3烷基、卤素和-CN，其中-C1-C3烷基和-CO2C1-C3烷基任选被1-3个F取代；
p为1-2的整数；
q为1-2的整数；
t为0-3的整数；和
u为1-2的整数。
17.权利要求9-11任一项的化合物，或其可药用盐，其中Ar2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基和苯并呋喃基。
18.包含式1的化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。
19.权利要求1的化合物，其选自下列化合物，或其可药用盐
实施例1
实施例21
实施例22
实施例23
实施例24
实施例25
实施例26
实施例27
实施例28
实施例29
实施例30
实施例31
实施例32
实施例33
实施例34
实施例35
实施例36
实施例37
实施例38
实施例39
实施例40
实施例41
实施例42
实施例43
实施例44
实施例45
实施例46
实施例47
实施例48
实施例49
实施例50
实施例51
实施例52
实施例53
实施例54
实施例55
实施例56
实施例138
实施例62
实施例65
实施例66
实施例68
实施例69
实施例70
实施例71
实施例72
实施例73
实施例74
实施例75
实施例83
实施例94
实施例95
实施例96
实施例97
20.权利要求1的化合物，其选自下列化合物，或其可药用盐
其中R1选自
其中R选自
其中R选自
其中R选自
其中Rx选自
其中R选自
其中R和R’如下定义
其中R选自
其中Rx选自
21.治疗需要治疗的患者的动脉粥样硬化症的方法，包括对所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
22.提高需要治疗的患者的HDL-C的方法，包括对所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
23.降低需要治疗的患者的LDL-C的方法，包括对所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
24.权利要求1的化合物或其可药用盐用于制造治疗动脉粥样硬化症的药物的用途。
25.药物组合物，包含权利要求1的化合物或其可药用盐、可药用载体、和一种或多种选自下列的活性成分
(i)HMG-CoA还原酶抑制剂；
(ii)胆汁酸螯合剂；
(iii)尼克酸和相关化合物；
(iv)PPARα激动剂；
(v)胆固醇吸收抑制剂；
(vi)酰基CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；
(vii)酚类抗氧化剂；
(viii)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂；
(ix)抗氧化剂维生素；
(x)拟甲状腺素药；
(xi)LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；
(xii)血小板凝集抑制剂；
(xiii)维生素B12(也称作氰钴胺素)；
(xiv)叶酸或其可药用盐或酯；
(xv)FXR和LXR配体；
(xvi)提高ABCA1基因表达的试剂；和
(xvii)回肠胆汁酸转运体。
全文摘要
具有式I的结构的化合物，包括该化合物的可药用盐，是CETP抑制剂并可用于提高HDL-胆固醇，降低LDL-胆固醇并用于治疗或预防动脉粥样硬化。该化合物具有3个由单键相连的环状基团，例如三苯基，它们直接连接到式I的环上或连接在位置B处。
文档编号C07D417/14GK101365689SQ200680050138
公开日2009年2月11日 申请日期2006年12月29日 优先权日2005年12月30日
发明者A·阿利, 吕志俭, P·J·辛克莱尔, 陈奕亨, C·J·史密斯, 虹 李 申请人:默克公司