专利名称：：调节门控离子通道的组合物和方法
技术领域：
：哺乳动物细胞膜对于许多细胞和组织的结构完整性和活性很重要。特别重要的是起到直接和间接控制多种药理学、生理学和细胞过程的作用的跨膜门控离子通道的研究。已识别和研究了众多门控离子通道以确定其在细胞功能中的作用。DEG/ENaC基因超家族的成员表现出高度的功能异质性，具有宽的23组织分布，其包括运输上皮细胞以及神经元可兴奋組织。DEG/ENaC蛋白是膜蛋白，其特征是两个跨膜结构域(transmembranespanningdomains)、细胞内N-和C-端以及富含半胱氨酸的细胞外环。取决于其在细胞中的功能，DEG/ENaC通道或如钠动态平衡中涉及的上皮钠通道(ENaC)那样为组成活化型的或如秀丽线虫(C.elegans)退化蛋白所要求的那样由机械刺激活化的或由配体例如肽活化(如螺旋蜗牛的FaNaC的情况，其为FMRF酰胺肽活化的通道并涉及在神经传递中)或由质子活化(如酸感受离子通道(ASICs)的情况)。迄今已知的该基因家族的哺乳动物成员为aENaC(也称SCNN1A或scnnlA)、卩ENaC(也称SCNN1B或scnnlB)、yENaC(也称SCNN1G或scnnlG)、6ENaC(也称ENaCd、SCNN1D、scnnlDdNaCh)、ASICla(也称ASIC、ASIC1、BNaC2、hBNaC2、ASICouACCN2、Accn2和accn2)、ASIClb(也称ASIC卩)、ASIC2a(也称BNC1、MDEG、mDEG、MDEG1、BNaCl、ASIC2、ACCN1、Accnl和accnl)、ASIC2b(也称MDEG2、ACCN1变体2)、ASIC3(也称hASIC3、DRASIC、TNaCl、SLNAC1、ACCN3、Accn3和accn3)、ASIC4(也称BNaC4、SPASIC、ACCN4、Accn4和accn4)、BLINaC(也称hINaC、ACCN5、Accn5和accn5)、和MNaC。近来关于该基因超家族的综述参见Kdlenberger,S.andSchild，L.(2002)Physiol.Rev.82:735，其通过引用结合到本文中。|071目前已知P2X基因超家族的七个成员；P2X!(也称P2RX1)、P2X2(也称P2RX2)、P2XJ也称P2RX3)、P2X^也称P2RX4)、P2Xs(也称P2RX5)、P2X6(也称P2RX6)和P2X7(也称P2RX7)。P2X蛋白结构类似于ASIC蛋白结构，类似之处在于其含两个跨膜结构域、细胞内N-和C-端以及富含半胱氨酸的细胞外环。所有P2X受体因对细胞外ATP的释放产生响应而开放，并为小离子可通透的，且一些具有明显的钙通透性。F2X受体大量分布于神经元、神经M^f、上皮、内皮、骨骼、肌肉和造血组织上。近来关于该基因超家族的综述参见North,R.A.(2002)Physiol.Rev.82:1013，其通过引用结合到本文中。08表达于感觉神经元中对智利辣椒中的辛辣成分反应产生烧灼痛的受体为辣椒素(TRPV或香草酸(vanilloid))受体，表示为TRPV1(也称VR1、TRPVla、TRPVip)。TRPV1受体形成非选择性的阳离子通道，其由辣椒素和类似物(RTX)以及热毒(M3)活化，具有被质子例如H+离子增强的诱导反应。酸pH也能引发与一些背才M申经节神经元中的天然质子敏感电流类似的緩慢钝化电流。虽然主要在初级感觉神经元中，但TRPV1的表达也在多种脑核和脊髄中发现(Physiol.Genomics4:165-174,2001)。|09两种结构相关受体TRPV2(也称VRL1和VRL)和TRPV4(也称VRL-2、Trpl2、VROAC、OTRPC4)不响应辣椒素、酸或中热，而是由高温活化(CaterinaM.J.，etal.(1999)Nature.398(6726):436-41)。此外，该受体家族例如TRPV或香草酸家族含ECAC-1(也称TRPV5和CAT2、CaT2)和ECAC-2(也称TRPV6、CaT、ECaC、CAT1、CATL和OTRPC3)受体，其为4丐选择性通道(Peng，J.B.，etal.(2001)Genomics76(1-3):99-109)。近来对于TRPV(香草酸)受体的综述参见Szallasi,A.andBlumberg，P.M.(1999)Pharmacol.Rev.51:159，其通过引用结合到本文中。|10门控离子通道的成员响应各种刺激例如化学(例如质子)、热和机械刺激的能力、其在整个身体里的位置(例如背根神经节和三叉神经节中的小直径初级感觉神经元)以及得自活体外和活体内模型的数据已暗示这些通道存在于多种神经疾病、疾患和病症中。例如，已经表明大鼠ASIC2a通道由与导致秀丽线虫中神经元退化的相同变异活化。此外，这些受体被细胞外质子例如H+浓度的增加活化。通过向皮肤或肌肉灌注低pH溶液以及延长真皮内低pH溶液的灌注将引起细胞外pH的改变，其模拟慢性疼痛的痛觉过敏。此外，转基因小鼠例如ASIC2a、ASIC3、P2X3转基因小鼠均具有对有害和无害刺激的改进反应。因此，门控离子通道的生物物理学、解剖学和药理学性质与其在伤害性感受中的涉及一致。11]研究已表明ASICs在疼痛、神经疾病和疾患、胃肠疾病和疾患、泌尿生殖器疾病和疾患以及炎症中起作用。例如，研究已表明ASICs在痛觉中起作用(Price,M.P.etal"Neuron.2001;32(6):1071-83;Chen，C.C.etal"Neurobiology2002;99(13)8992-8997)，包括内脏痛和躯体痛(Aziz，Q.，Eur.丄Gastroenterol.Hepatol.2001;13(8):891-6);伴随心脏局部缺血的胸痛(Sutherland,S.P.etal"(2001)ProcNatlAcadSciUSA98:711-716)和慢性痛觉过敏(Sluka，K.A.etal"Pain.2003;106(3):229-39)。近来已表明ASIC拮抗剂在炎性疼痛以及切开术后疼痛中有效(Dube，GR.etal.，Pain2005;117:88-96;VoileyN.CurrDrugTargetsInflammAllergy.2004;3:71-9)。中枢神经元中的ASICs已经表明可能参与伴随脑局部缺血、中风和癫痫症的神经元细胞死亡(Chesler，M.，Physiol.Rev.2003;83:1183-1221;Lipton，P.,Physiol.Rev.1999;79:1431-1568)。也已表明ASICs参与条件性恐惧、突触可塑性、学习和记忆的神经机制(Wemmie，J.A.etal.，PNAS2004;101:3621-6;Wemmie,J.etal"J.Neurosci.2003;23(13):5496-5502;Wemmie，J.etal.,Neuron.2002;34(3):463-77)。ASICs已经i明涉及在炎症相关持续痛和炎症性肠病(Wu，L.J.etal.，J.Biol.Chem.2004;279(42):43716-24;Yiangou，Y.etal"Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.2001;13(8):891-6;VoileyN.CurrDrugTargetsInflammAllergy.2004;3:71-9)以及胃肠郁滞(Holzer，Curr.Opin.Pharm.2003;3:618-325)中。近来对人所作的研究表明ASICs是酸诱导疼痛的基本传感器(Ugawaetal"J.Clin.Invest.2002;110:1185-卯；Jonesetal"J.Neurosci.2004;24:10974-9)。此外，也认为ASICs在果蝇的配子发育和早期胚胎发育中起作用(Darboux，I.etal.，J.Biol.Chem.1998;273(16):9424-9)，是肠管中酸感受和机械感受功能的基础(Page,A.J.etal.Gastroenterology.2004;127(6):1739-47;Page,A.J.etal"Gut.2005;54:1408-15;SuguiraT.etal"JNeurosci.2005;25:2617-27),并已表明涉及在内分泌腺中(Grunder，S.etal"Neuroreport.2000;11(8):1607-11)。近来的数据也表明，ASICs可通itA骨组织在酸感受中起作用(JahrH.etal"BiochemBiophysResCommun.2005;337:349-54)。因此，调节这些门控离子通道的化合物可用于这些疾病和疾患的治疗中。
发明内容12在一个方面中，本发明提供了式l化合物。在另一方面中，本发明提供了式2化合物。在另一方面中，本发明提供了式3化合物。在一个实施方案中，式3由化合物F、化合物31、化合物36、化合物37、化合物38、4匕合物39、化合物40、化合物50、化合物51、化合物52、化合物53或化合物54代表。在一个方面中，本发明提供了式4化合物。在一个实施方案中，式4由化合物35或化合物110代表。在一个方面中，本发明提供了式5化合物。在一个方面中，本发明提供了式5a化合物。在一个实施方案中，式5a由化合物K、化合物T、化合物32、化合物33、化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107、化合物108或化合物111代表。在一个方面中，本发明提供了式6化合物。在一个方面中，本发明提供了式6a化合物。在一个实施方案中，式6a由化合物C、化合物G、化合物34、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物48或化合物49代表。在一个方面中，本发明提供了式7化合物。在一个实施方案中，式7由化合物A、化合物D、化合物H、化合物L、化合物M、化合物N、化合物O、化合物P、化合物Q、化合物59、化合物60、化合物61或化合物116代表。在一个方面中，本发明提供了式8化合物。在一个实施方案中，式8由化合物B、化合物R、化合物S、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物IO、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、4匕合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、4t合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物55、化合物56、化合物57、化合物58、化合物62、化合物63、化合物64、化合物65、化合物66、化合物67、化合物68、化合物69、化合物70、化合物71、化合物72、化合物73、化合物74、化合物75、化合物76、化合物77、化合物78、化合物79、化合物80、化合物81、化合物82、化合物83、化合物84、化合物85、化合物86、化合物87、化合物88、化合物89、化合物90、化合物91、化合物92、化合物93、化合物94、化合物95、化合物96、化合物97、化合物98、化合物99、化合物IOO、化合物109、化合物112、化合物113、化合物114、化合物115、化合物117、化合物118、化合物119、化合物120、化合物121或化合物122代表。在本发明的另一实施方案中，使细胞与有效量的本发明化合物接触将抑制门控离子通道的活性。在又一实施方案中，门控离子通道由选自DEG/ENaC、P2X和TRPV基因超家族的成员的至少一种亚基组成。在另一实施方案中，门控离子通道由选自aENaC、卩ENaC、yENaC、SENaC、ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3、ASIC4、BLINaC、hINaC、P2XpP2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6、P2X7、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPV5和TRPV6的至少一种亚基组成。在另一实施方案中，门控离子通道为同源多聚体的(homomultimeric)。在又一实施方案中，门控离子通道为异源多聚体的(heteromultimeric)。在另一实施方案中，DEG/ENaC门控离子通道由选自aENaC、卩ENaC、yENaC、SENaC、BLINaC、hINaC、ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4的至少一种亚基组成。在另一实施方案中，DEG/ENaC门控离子通道由选自ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4的至少一种亚基组成。在另一实施方案中，门控离子通道包含ASICla和/或ASIC3。在另一实施方案中，P2X门控离子通道包M自P2X^P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6和P2X7的至少一种亚基。在另一实施方案中，TRPV门控离子通道包含选自TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPV5和TRPV6的至少一种亚基。在另一实施方案中，异源多聚体门控离子通道包括下列门控离子通道的组合(xENaC、卩ENaC和yENaC;aENaC、卩ENaC和SENaC;ASICla和ASIC3;ASIClb和ASIC3;ASIC2a和ASIC3;ASIC2b和ASIC3;ASICla、ASIC2a和ASIC3;P2Xt和P2X2;P2&和P2Xs;P2X2和P2X3;P2X2和P2X6;P2X4和P2X^;TRPV1和TRPV2;TRPV5和TRPV6;和TRPV1和TRPV4。在另一实施方案中，异源多聚体门控离子通道包括下列门控离子通道的组合ASICla和ASIC2a;ASIC2a和ASIC2b;ASIClb和ASIC3;和ASIC3和ASIC2b。在另一实施方案中，所述生殖泌尿系统的疾病或疾患选自膀胱炎、28尿路感染、肾小球肾炎、多嚢性肾病、肾结石和生殖泌尿系统癌症。在再一实施方案中，所述躯体痛选自关节痛、肌痛、慢性腰背痛、幻肢痛、癌症伴随疼痛、牙痛、纤维肌痛、自发性疼痛病、慢性非特异性疼痛、慢性骨盆疼痛、术后疼痛和牵涉性痛。在又一实施方案中，神经性痛与神经系统的损伤、疾病或疾患有关。在另一实施方案中，所述神经系统的损伤、疾病或疾患选自神经性痛、神经病、头痛、偏头痛、心因性疼痛、慢性头部疼痛和脊髓损伤。在另一方面中，本发明提供了一种治疗病对象炎性疾患的方法，其包括向对象拖用有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，所述对象为哺乳动物。在再一实施方案中，所述哺乳动物为人。在又一实施方案中，所述神经疾患选自精神分裂症、双相型障碍、抑郁症、阿尔茨海默氏症、癫痫症、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、中风、成瘾、脑缺血、神经病、视网膜色素退化、青光眼、心脏心律不齐、带状疱渗、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏症、焦虑症、恐慌症、恐惧症、焦虑性歇斯底里、广泛性焦虑症和神经官能症。在又一实施方案中，所述胃肠系统的疾病或疾患选自胃炎、十二指肠炎、过敏性肠综合征、结肠炎、克罗恩氏病、溃疡和憩室炎。在另一实施方案中，所述生殖泌尿系统的疾病或疾患选自膀胱炎、尿路感染、肾小球肾炎、多囊性肾病、肾结石和生殖泌尿系统癌症。图3A、3B和3C给出了如实施例2中所述化合物R对hASICl和hASIC3电流的影响更详细的分析。在该实施例中，CHO细胞用hASICla或hASIC3单独转染并用膜片钳法的全细胞模式(电压钳模式)记录有和没有化合物的情况下酸诱导的内向电流。在图3A中，1jiM的化合物R能将hASICla电流降低约一半，而在图3B中，30nM的化合物R未抑制hASIC3-介导的电流。图3C表明化合物R对酸诱导的重组同源hASICla通道活性具有剂量依赖性抑制效果而对hASIC3却没有。这些数据一起表明，相对于hASIC3，化合物R对hASICla有选择性。图5示出了化合物A对大鼠中跖内注射福尔马林所引起化学诱导自发痛的效果(实施例5中所述福尔马#型)。这些结果表明该化合物使疼痛强度(由回缩行为评价)发生剂量依赖性降低。图7示出了化合物R对福尔马林诱导疼痛的剂量依赖性效果。给出了化合物A与福尔马林试验第IIa阶段中舔爪和咬爪次数的剂量依赖关系。使疼痛得分减半(ED5。)的有效剂量为50mg/kg。图9A、9B、9C和9D示出了化合物39和47的合成示意图以及本发明的一般化合物的预言性合成示意图。43图10示出了化合物108的制备的合成示意图。图11A和11B示出了化合物103和104的制备的合成示意图。图14A和14B示出了化合物111和109的制备的合成示意图。48图15A、15B和15C示出了化合物12、112和110的制备的合成示意图。发明详述本文中用到的术语"酸"指羧酸、磺酸、亚磺酸、氨基磺酸、膦酸和硼酸官能团。术语"烷基"包括饱和脂族基，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷(脂环)基(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代环烷基和环烷基取代烷基。此外，表达"Cx-Cy-烷基"(其中x为1-5，y为2-10)表示具有特定碳范围的特定烷基(直链或支链)。例如，表达d-CV烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基和异丁基。术语烷基还包括可进一步含取代烃主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的烷基。在一个实施方案中，直链或支链烷基主链中有10个或以下碳原子(例如，对于直链，Qrdo;对于支链，C3-C10)，更优选6个或以下碳。同样，优选的环烷基在其环结构中有4-7个碳原子，更优选在其环结构中有5或6个碳。[56]此外，烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)包括"未取代烷基"和"取代烷基"，后者指具有取代烃主链一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分，其使分子可发挥其预期功能。术语"胺"或"氨基"应理解为广泛适用于分子或部分或官能团，如本领域内的广义理解那样，并可为伯、仲或叔的。术语"胺"或"氨基"包括其中氮原子与至少一个碳、氢或杂原子共^h键合的化合物。该术语包括例如但不限于"烷基猛"、"芳基絲"、"二芳基絲"、"烷基芳基絲"、"烷基M芳基"、"芳基M烷基"、"烷基^烷基"、"酰胺"、"酰氨基"和"氨基g"。术语"烷基氨基"包括其中氮与至少一个其他烷基键合的基团和化合物。术语"二烷基氩基"包括其中氮原子与至少两个其他烷基鍵合的基团。术语"芳基氨基"和"二芳基絲"包括其中氮与至少一个或分别两个芳基键合的基团。术语"烷基芳基絲"、"烷基綠芳基"或"芳基絲烷基"指与至少一个烷基和至少一个芳基键合的絲。术语"烷基氨基烷基"指与也与烷基键合的氮原子键合的烷基、烯基或炔基。在优选的实施方案中，本发明的化合物调节ASICla和/或ASIC3的活性。"躯体痛"包括"皮肤痛，，和"深部躯体痛"。皮肤痛由皮肤和相关器官的损伤、疾病和疾患引起。与皮肤痛有关的病症的实例包括但不限于切伤、烧伤、感染、裂伤、以及外伤性损伤和术后或手术疼痛(例如切口位置)。77]"深部躯体痛，，由肌肉骨胳组织的损伤、疾病或疾患引起，所述肌肉骨胳组织包括韌带、腱、骨、血管和结締组织。与深部躯体痛有关的深部躯体痛或病症的实例包括但不限于扭伤、骨折、关节痛、脉管炎、肌痛和肌筋膜痛。关节痛指由受伤(如扭伤、骨折或错位)和/或发炎(例如关节炎)的关节引起的疼痛。血管炎指带疼痛的血管炎症。肌痛指源于肌肉的疼痛。肌筋膜痛指源自筋膜和/或肌肉的损伤或炎症的疼痛。"内脏"痛与身体器官和内腔的损伤、炎症或疾病有关，其中所述身体器官和内腔包括但不限于循环系统、呼吸系统、胃肠系统、生殖泌尿系统、免疫系统以及耳、鼻和喉。内脏痛也可与侵袭身体器官和组织的传染性和寄生性疾病有关。内脏痛特别难以定位，内脏组织的若干损伤表现出牵涉性痛，其中感觉发生在与损伤位置完全不相关的区域。例如，心肌局部缺血(部分心肌组织缺血)可能是牵涉性痛最好的已知实例；感觉可能发生在胸上部，感觉为受限或左肩、臂或甚至手中的疼痛。幻肢痛为来自不再拥有或不再自其得到物理信号的肢体的疼痛感觉，这是截肢者和四肢瘫痪者几乎普遍都有的体验。术语"神经疾患"和"神经变性疾患，，指神经系统(包括周围神经系统和中枢神经系统)的损伤、疾病和机能障碍。神经疾患和神经变性疾患包括但不限于与门控离子通道介导生物活性有关的疾病和疾患。神经疾患的实例包括但不限于阿尔茨海默氏症、癫痫症、癌症、神经肌肉疾病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、中风、脑局部缺血、神经病(如化疗引发神经病、糖尿病性神经病)、视网膜色素变性、亨廷顿氏舞蹈病和帕金森氏症、学习障碍、焦虑症(如恐怖症(如广场恐怖症、幽闭恐怖症)、恐慌症、恐'溪症、焦虑症、广泛性焦虑症和神经官能症)、和共济失调性毛细血管扩张症。本文中用到的"神经病，，定义为至和自脑和脊髓传送信息的神经的故障，其导致一种或多种疼痛、感觉缺失以及对肌肉控制的无能为力。有时，控制血管、肠和其他器官的神经的故障导致异常的血压、消化问题以及其他基本身体过程的缺失。周围神经病可涉及单个神经或神经组的损伤(单神经病)或可影响多个神经(多神经病)。术语"治疗"包括至少一种与被治疗的疼痛、炎性疾患、神经疾患、泌尿生殖器疾患或胃肠疾患有关的症状(如与门控离子通道介导活性有关或由其所引起的症状)的减轻或緩和。在某些实施方案中，治疗包括用门控离子通道调节化合物调节门控离子通道(如ASICla和/或ASIC3)的相互作用，其又将减轻或緩和至少一种与被治疗的门控离子通道介导活性有关或由其所引起的症状。例如，治疗可为一种或数种疾患症状的减轻或疾患的完全根除。术语"对象"包括能患门控离子通道相关病症或门控离子通道相关疾患或任何直接或间接涉及门控离子通道活性的疾患或受其烦扰的动物。对象的实例包括哺乳动物，例如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、老鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在某些实施方案中，对象为人，如患、有风险患或可能患疼痛、炎症、神经疾患、胃肠疾患或泌尿生殖器疾患(如伴随门通道相关活性)的人。术语"门控离子通道调节剂"指调节即抑制、促进或以其他方式改变门控离子通道活性的化合物。例如，门控离子通道调节剂可抑制、促进或以其他方式改变门控离子通道对例如电压(如膜去极化或过极化)、温度(如高于或低于37。C)、pH(如高于或低于7.4的pH值)、配体浓度改变和/或机械刺激的响应。门控离子通道调节剂的实例包括本发明的化合物(即式1、2、3、4、5、5a、6、6a、7和8，包括其盐，如药学上可接受的盐)。门控离子通道调节剂的其他实例包括表A、表B、表C、表D、表E和表F的化合物或其衍生物和片段，包括其盐，如药学上可接受的盐。在特定的实施方案中，本发明的门控离子通道调节剂(包括式l、2、3、4、5、5a、6、6a、7和8化合物以及表A、表B、表C、表D、表E和表F的化合物)可用来治疗病对象中与疼痛、炎症、神经疾患、胃肠疾患或泌尿生殖器疾患有关的疾病或疾患。在另一实施方案中，本发明的化合物可用来治疗病对象中的炎性疾患。离子通道活性调节剂本发明提供了调节门控离子通道活性的化合物。在一些实施方案中，本发明的化合物调节由属于DEG/ENaC、TRPV和/或P2X基因超家族的至少一种亚基组成的门控离子通道的活性。在一些实施方案中，本发明的化合物调节由选自aENaC、卩ENaC、yENaC、SENaC、ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3、ASIC4、BLINaC、hINaC、P2X^P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6、P2X7、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPV5和TRPV6的至少一种亚基构成的门控离子通道的活性。在其他实施方案中，本发明的化合物调节由选自aENaC、卩ENaC、yENaC、SENaC、BLINaC、hINaC、ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4的至少一种亚基构成的DEG/ENaC门控离子通道的活性。在某些实施方案中，本发明的化合物调节由选自ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4的至少一种亚基构成的DEG/ENaC门控离子通道的活性。在某些实施方案中，本发明的化合物调节由选自ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4的至少两种亚基构成的DEG/ENaC门控离子通道的活性。在其他实施方案中，本发明的化合物调节由选自ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4的至少三种亚基构成的DEG/ENaC门控离子通道的活性。在某些实施方案中，本发明的化合物调节由ASIC(即ASICla或ASIClb)构成的门控离子通道的活性。在某些实施方案中，本发明的化合物调节由ASIC3构成的门控离子通道的活性。在某些实施方案中，本发明的化合物调节由ASICla和ASIC2a;ASICla和ASIC2a;ASICla和ASIC3;ASIClb和ASIC3;ASIC2a和ASIC2b;ASIC2a和ASIC3;ASIC2b和ASIC3;ASICla和ASIC3;以及ASICla、ASIC2a和ASIC3构成的门控离子通道的活性。在其他实施方案中，本发明的化合物调节由选自P2X"P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6和P2X7的至少一种亚基构成的P2X门控离子通道的活性。在某些实施方案中，本发明的化合物调节由P2X2、P2X3或P2X4构成的门控离子通道的活性。在某些实施方案中，本发明的化合物调节由P2&和P2X2、P2X!和P2Xs、P2X2和P2Xs、P2X;j和P2Xg以及P2X4>P2Xs构成的门控离子通道的活性。在本发明的另一方面中，本发明的化合物调节由选自TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPV5和TRPV6的至少一种亚基构成的TRPV门控离子通道的活性。在某些实施方案中，本发明的化合物调节由TRPV1或TRPV2构成的门控离子通道的活性。在某些实施方案中，本发明的化合物调节由TRPV1和TRPV2、TRPV1和TRPV4以及TRPV5和TRPV6构成的门控离子通道的活性。或其药学上可接受的盐，其中虛线代表单或双键，其中当虚线代表单键时，环的氮可键合到H或R!上。112选自氢、取代或未取代胺、酰胺、卣素、硝基、取代或未取代芳基、取代或未取代环烷基、取代或未取代杂环、羟基、Cw-烷基(其中d-5-烷基可为O、S或N(H)所中断)、羟基-d.s-烷基、CVs-烯基、Cw-炔基、磺酰基、磺酰胺、磺酸和-C02X、其中Xi选自氢、Cw-烷基、^J^和取代或未取代芳基)；和其任意組合，或W选自式I、II和III:其中，R1、R3和R4各自独立地选自氢、取代或未取代胺、氰基、硝基、COOH、酰胺、囟素、卣素-d.5-烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代环烷基、取代或未取代杂环、幾基、d.s-烷基(其中d.s-烷基可为O、S或N(H)所中断)、羟基-d.s-烷基、d.s-烯基、d.5-炔基、磺酰基、磺酰胺、磺酸、(CH2)Q.5OX6、(CH2V5C02X6、N(H)(CH2)。.5OX6和(CH2VsC(0)N(X6)2(其中X^虫立地选自氢、d.s-烷基、胺和-C02X1，其中^选自氢、Cw烷基、氨基和取代或未取代芳基)；其中，〖103]R8选自O、S和CH2;二氧杂环戊烯，其中d.s-烷基或CH2基团可为羰基或-C(O)O-基团所中断，其中CH2基团可为d.5-烷基、卣素或CF3基团所取代；a、b和c各自独立地为0或1;X为C(H)、N或O;乂8为11、d-5-烷基、芳基、OH、-O-d.s-烷基或O-芳基；和RS为N、C或C(H);在式l的另一实施方案中，式III的虚线代表单键。在式l的再一实施方案中，R2为式IH，m=0，乂3和乂4为]\，虚线代表单键。在式l的另一实施方案中，式1由式2代表其中R1、R2、R3、R"和RS具有与式1中相同的含义。[111在式2的一个实施方案中，式2由式3代表W选自氢、取代或未取代胺、酰胺、卤素、硝基、取代或未取代芳基、取代或未取代环烷基、取代或未取代杂环、羟基、C^-烷基(其中d_5-烷基可为O、S或N(H)所中断)、羟基-C^烷基、d.s-烯基、d.5-炔基、磺酰基、磺酰胺、磺酸和-C02X、其中^选自氢、Cw-烷基、M和取代或未取代芳基)；或R2选自式I、II和III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>R8选自O、S和CHs;R6、R7、R9和R"各自独立地选自氢、d-5-烷基(其中Cw烷基可为O、S或N(H)所中断)、胺、取代或未取代芳基以及取代或未取代环烷基；n为0或l;m为0或l;乂2为<:112、O、N(Cls-烷基)或N(H);X"和X"各自独立地为N、C或C(H);虚线代表单或双键；乂5选自氢、Cw-烷基、d-5-烷狄、(CH2)。-4-取代或未取代苯基、(CH2)0.4-取代或未取代环己基、(CH2)(m-苯并[1，3二氧杂环戊烯，其中Cw-烷基或CH2基团可为絲或-C(0)0-基团所中断；rs为N或C(H)。二氧杂环戊烯，其中CVs-烷基或CH2基团可为羰基或-C(O)O-基团所中断；R5为N或C(H)。R4选自H、Cl、Br和F;在另一实施方案中，式3由式Sa代表:其中R4选自氢、卤素、d.s-烷基、C02H和(CH2)。-30H;W选自氢、Cy烷基、氟、溴、三氟甲基、取代或未取代哌啶、取代或未取代哌溱、取代或未取代吗啉、取代或未取代咪哇、取代或未取代吡唑、取代或未取代二氮杂庚烷和取代或未取代苯基；RS为N或C(H);w为0或l;义5选自氢、d.5-烷基、d.5-烷氧基、(CH2)(M-取代或未取代苯基、(CH2)(M-取代或未取代环己基、(CH2)(M-苯并[1，3]二氧杂环戊烯，其中d.s-烷基或CH2基团可为a^或-c(o)o-基团所中断。在另一实施方案中，式Sa由式"代表R5为N或C(H);w为0或l;义5选自氢、d.s-烷基、C^-烷氧基、(CH2)(M-取代或未取代苯基、(CH2)(M-取代或未取代环己基、(CH2)0-4-苯并二氧杂环戊烯，其中d.s-烷基或CH2基团可为羰基或-C(0)0-基团所中断。在式6a的一个实施方案中，w为l;xS为(CH2)。-4-取代或未取代的苯基、(CH2)(M-C(0)-取代或未取代的苯基、(CH2V4-苯并[1，3二氧杂环戊烯、CH3或酰胺；W为吡咬基、为OCHs、Cl或OH—次或多次独立取代的苯基；R4为氢、卤素或OH。在式2的另一实施方案中，式6a由式7代表HiRi(7)R4选自氢、卣素、d-5-烷基、O-d-s-烷基、C02H和(CH2)(^OH;W选自氢、d.s-烷基、氟、溴、三氟甲基、取代或未取代哌啶、取代或未取代p底溱、取代或未取代吗啉、取代或未取代咪哇、取代或未取代吡唑、取代或未取代二氮杂庚烷和取代或未取代苯基；R5为N或C(H);乂5选自氢、d.s-烷基、Cw烷氧基、(CH2)(m-取代或未取代苯基、(CH2)(m-取代或未取代环己基、(CH:0(m-苯并[1,3二氧杂环戊烯，其中C^-烷基或CH2基团可为g或-C(O)O-基团所中断。在式7的另一实施方案中，X5为H、C(O)O-叔丁基或为CN或N02所取代的苯基；R"为卣素，Ri为d.s-烷基。158在式3的另一实施方案中，式3由式8代表R5为N或C(H);R!选自氢、d-s-烷基、氟、溴、三氟甲基、取代或未取代哌咬、取代或未取代派溱、取代或未取代吗啉、取代或未取代咪唑、取代或未取代吡唑、取代或未取代二氮杂庚梡和取代或未取代苯基；其中x和y各自独立地为0或1;其中X5选自氢、Q-5-烷基、d-s-烷氧基、(CH2)(M-取代或未取代芳基、(CH2)。-4-取代或未取代环己基、(CH2)0-4-取代或未取代杂环、(CH2)0_4-苯并[1，3二氧杂环戊烯，其中d.s-烷基或CH2基团可为H^或-C(0)0-基团所中断；其中x和y各自独立地为0或1;其中由R"和R"形成的环可再为Cw烷基、卤素或C02H所取代。式l、2、3、4、5、5a、6、6a、7和8(包括其药学上可接受的盐及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻转异构体或外消旋物)的优选实施方案在下面的表A、表B、表C、表D、表E和表F中给出，并也视为"本发明的化合物"。本发明的化合物在本文中<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>[172本发明的化合物的酸加成盐最适宜自药学上可接受的酸形成，包括例如与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸和有机酸如琥珀酸、马来酸、乙酸或富马酸形成的那些。其他非药学上可接受的盐如草酸盐可例如用在本发明的化合物的分离中供实验室使用或供后续转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明的溶剂化物和7JC合物也包括在本发明的范围内。测定本发明范围内的化合物调节门控离子通道活性的能力的检测法是本领域内熟知的，并在本文的实施例部分中描述。用于确定化合物调节门控离子通道活性的能力的其他检测法对于熟练技术人员来说也是容易的。可通过用任何方便的酸或緩冲液包括有机酸(如曱酸、乙酸、柠檬酸、抗坏血酸、2-吗啉乙磺酸(MES)和乳酸)和无机酸(如盐酸、氢溴酸和硝酸、高氯酸和磷酸)调节pH至酸性水平使含门控离子通道的细胞受到质子的作用。本发明的方法可在活体外实施，例如在细胞培养筛选检测中以筛选可能结合、活化或调节门控离子通道功能的化合物。在这样的方法中，所述调节化合物可通过与样品或培养基中的门控离子通道相互作用并消除其任何特定功能而起作用。所述调节化合物也可用来控制神经元细胞培养中的门控离子通道活性。哺乳动物表达栽体的实例包括pCDM8(Seed,1987，JVflm"329:840)、pMT2PC(Kaufmane^/.，1987，/.6:187-195)、pCDNA3。当用于哺乳动物细胞中时，所*达栽体的控制功能通常由病毒调控元件提供。例如，常用的启动子源自多瘤病毒、腺病毒2、细胞肥大病毒和猿猴病毒40。对于真核细胞的其他适宜表达体系，参见Sambrook等的第16和17章。B.活体内检测如本文中所述用以调节一种或多种门控离子通道活性的本发明的化合物(如门控离子通道调节剂，如本发明的化合物)的活性可在动物模型中检测以确定使用这类药剂治疗的功效、毒性或副作用。或者，按本文中所述识别出的药剂可用在动物;f莫型中以确定这类药剂的作用机制。12141用于确定本发明的化合物调节门控离子通道生物活性的能力的动物模型是本领域技术人员熟知并易于得到的。用于研究疼痛和炎症的动物模型的实例包括但不限于表l中所列的模型。用于研究神经疾病的动物模型包括但不限于Morris(Learn.Motiv.1981;12:239-60)和AbdiovitchW"/.,Cdl1993;75:1263-71)中所描述的那些。用于研究精神和行为异常的动物模型的实例为如Psychopharmacology(精神药理学)(Berl),1979Apr11;62(2):117-21中所述的Geller誦Seifter模型。也可用同源重组动物来评估本发明的化合物。这类动物可按众所周知的才支术产生(参见例如ThomasandCapecchi，1987，Ce//51:503;Li"cr/.，1992,CW/69:915;Bradley,rcfltocflrc//JO/wflS五m6fjow/c5te附Ce/Zs:4iVfl"/c"/柳訓d(^應;^和胚廯"f勿應；^才法,Robertson,Ed"IRL,Oxford,1987，pp.113-152;Bradley(1991)0/油w/w祝o/T"A"o/ogv(^參/戎^,的^^^识J2:823-829;及PCT公开WO90/11354、WO91/01140、WO92/0968和WO93/04169)。本发明也提供了药物组合物。这类组合物包含治疗学(或预防上)有效量的门控离子通道调节剂(优选上面所述的一种或多种本发明的化合物)和药学上可接受的载体或赋形剂。适宜的药学上可接受的载体包括但不限于盐水、緩冲盐水、右旋糖、水、甘油、乙醇和其组合。所述载体和组合物可为无菌的。制剂应与给药形式相适宜。术语"药学上可接受的栽体"是本领域内公认的，包括适于向哺乳动物施用本发明的化合物的药学上可接受的材料、组合物或媒介物。所述载体包括自一个器官或身体的部分向另一器官或身体的部分携带或输运目标药剂中所涉及的液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包嚢材料。各载体在与制剂的其他成分相容的意义上必须是"可接受的"并对对象无害。可用作药学可接受载体的材料的一些实例包括糖，如乳糖、葡萄糖、右旋糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、a油、,油、玉米油、蓖麻油、四甘醇和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯、聚乙二醇的酯和月桂酸乙酯；琼脂；緩沖剂，如氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸盐、三乙醇胺、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸钾和氢氧化铝；褐藻酸；超纯水；等渗盐水；Ringer溶液；乙醇；磷酸盐緩冲溶液；和药物制剂中采用的其他无毒相容物质。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚-危酸钠、硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、a-生育酚和衍生物如维他命E生育酚等；和金属螯合剂，如梓檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸、柠檬酸钠等。本发明也涉及本文所公开门控离子通道调节剂的前药以及包含这类前药的药物组合物。例如，含酸官能团或羟基官能团的本发明化合物也可作为与适宜醇或酸的相应酯制备和给药。所述酯然后可通iM"象内的内源酶分裂产生活性剂。本发明的制剂包括适于口服、鼻腔、局部、粘膜、透皮、口腔、舌下、直肠、阴道和/或肠胃外给药的那些。所述制剂可方i更地呈单位剂型并可通过药学领域熟知的任何方法制备。可与载体物质合用以产生单位剂型的活性成分的量一般为产生治疗效果的化合物的量。通常，在总的百分之百中，活性成分的量占约1%到约99%，优选约5%到约70%,最优选约10%到约30%。制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体以及任选一种或多种辅助成分混合的步骤。一般来说，所述制剂通过均匀紧密混合本发明的化合物与液体载体或细小的固体载体或二者、然后使产品成型(如果需要)制备。本发明的化合物的口服液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分外，液体剂型可还含常用于本领域内的惰性稀释剂(如水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂(如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯曱酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、歉脱油、蓖麻油和芝眛油)、甘油、四氢呋喃曱醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物)。238除惰性稀释剂外，口服组合物也可含佐剂如润湿剂、乳化和悬浮剂、增甜、调味、着色、加香和防腐剂。239混悬剂除含活性成分外还含悬浮剂如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、；敞晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶及其混合物。适于阴道给药的本发明的制剂也包括含本领域内已知的适宜载体的阴道栓剂、棉塞、膏剂、皿剂、糊剂、泡沫或喷剂。本发明的化合物用于局部或透皮给药的剂型包括粉剂、喷剂、软膏剂、糊剂、膏剂、洗剂、^剂、溶液剂、贴片剂和^^剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、緩冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉剂、溶液剂等也涵盖在本发明的范围之内。247适于肠胃外给药的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、混悬体或乳剂或可在使用前即刻复合进无菌可注射溶液或^t体中的无菌粉，其可含抗氧化剂、緩冲剂、抑菌剂、赋予制剂与预期受体的血液等渗性的溶质或悬浮或增稠剂。可用于本发明的药物组合物中的适宜的水性或非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其适宜的混合物、植物油如橄榄油、和可注射的有机酯如油酸乙酯。适宜的流动性可例如通过使用包衣材料如卵磷脂、在*体的情况下通过保持所需粒径以及通过表面活性剂的使用保持。可积存注射剂型通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成目标化合物的微嚢母体制备。取决于药物与聚合物的比率以及所用特定聚合物的性质，药物^^放的速率可以得到控制。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚(酸酐)。可积存注射制剂也通过使药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中制备。给药方法本发明提供了一种治疗对象中由门控离子通道活性介导的病症的方法，所述疾病包括但不限于疼痛、炎性疾患、神经疾患、胃肠疾患和泌尿生殖器疾患。所述方法包括向对象施用治疗学有效量的门控离子通道调节剂的步骤。待治疗的所述病症可为任何至少部分由门控离子通道(如ASICla和/或ASIC3)的活性介导的病症。l2531待施用的给定化合物的量将以个体为基础确定并至少部分考虑个体的大小、待治疗的症状的严重性以及想要的结果。本文中所述门控离子通道活性调节剂可单独给药或在包含所述调节剂、可接受的载体或稀释剂以及任选一种或多种其他药物的药物组合物中给药。|254这些化合物可通过任何适宜的给药途径施用给待治疗的人和其他动物。所述门控离子通道调节剂可以皮下、静脉内、肠胃外、腹膜内、真皮内、肌内、局部、消化道(如口服)、直肠、鼻腔、口腔、舌下、全身、阴道方式、通过雾化吸入、通过药泵或通过含常规无毒生理学可接受的载体或媒介物的埋植式给药装置给药。优选的给药方法为经口给药。给药的剂型(如糖浆剂、酏剂、胶囊剂、片剂、溶液剂、泡沫剂、乳剂、凝胶、溶胶剂)将部分取决于给药的途径。例如，对于粘膜(如口腔粘膜、直肠粘膜、肠粘膜、支气管粘膜)给药，可使用滴鼻剂、气雾剂、吸入剂、喷雾剂、滴眼剂或栓剂。本发明的化合物和药剂可与其他生物活性剂如镇痛剂(如阿片剂)、抗炎剂(如NSAID)、麻醉剂和能控制门控离子通道介导病症的一种或多种症状或诱因的其他药剂一起施用。255在特定的实施方案中，可能需要向需要治疗的局部区域局部地施用本发明的药剂；这可通过例如但不限于手术期间局部灌注、局部施用、透皮贴片、通过注射、借助导管、借助栓剂或借助移植物达到，所述移植物为多孔、非多孔或胶状材料，包括膜如硅橡胶(sialastic)膜或纤维。例如，所述药剂可注射到关节或膀胱中。12561本发明的化合物可任选与一种或多种已知的治疗和/或减轻门控离子通道(如ASICla和/或ASIC3)介导病症的症状用的其他药物一起施用。所述其他药物可与本发明的化合物同时或顺序施用。例如，本发明的化合物可结合镇痛剂、抗炎剂、麻醉剂、皮质类固醇(如地塞米松、倍氯美松双丙酸酯(BDP)治疗剂)、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗恶心剂、精神病药、心血管作用药(如P-阻断剂)或癌症治疗剂中的至少一种施用。在一些实施方案中，本发明的化合物结合疼痛药施用。本文中用到的术语"疼痛药"指镇痛剂、抗炎剂、麻醉剂、皮质类固醇、抗癫痫剂、巴比妥酸盐、抗抑郁剂和大麻。12571上述结合治疗可在施用本发明的组合物之前、同时或之后开始。因此，本发明的方法可还包括施用第二治疗剂的步骤，如用于疾病或疾患的第二治疗剂以改善其他治疗剂的副作用。这类第二治疗剂可包括例如抗炎药物和针对疼痛治疗的任何治疗剂。此外或或者，进一步的治疗可包括施用药物以进一步治疗疾病或治疗疾病或其他治疗剂(如抗恶心药、抗炎药、抗抑郁剂、精神病药、抗癫痫药、类固醇、心血管作用药和癌症化疗剂)的副作用。12581本文中用到的"镇痛剂"为解除或减轻疼痛或其任何体征或症状(如痛觉过敏、痛觉异常、感觉迟钝、感觉过敏、痛觉过敏、感觉异常)并也可使炎症减轻的药剂，如抗炎剂。镇痛剂可细分为NSAIDs(非类固醇抗炎药)、麻醉性镇痛剂(包括阿片类镇痛剂)和非麻醉性镇痛剂。NSAIDs可再细分为非选择性COX(环加氧酶)抑制剂和选择性COX2抑制剂。阿片类镇痛剂可为天然的、合成的或半合成的阿片类镇痛剂，包括例如吗啡、可待因、度冷丁、右丙氧芬、氧可酮、二氢吗啡酮、海洛因、曲马多和芬太尼。非麻醉性镇痛剂(也称非阿片类镇痛剂)包括例如醋氨酚、可乐定、NMDA拮抗剂、香草酸受体拮抗剂(如TRPV1拮抗剂)、普瑞巴林(pregabalin)、大麻素(endocaimabinoid)和大麻素(cannabinoid)。非选择'性COX抑制剂包括但不限于乙酰水杨酸(ASA)、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡罗昔康、依托度酸和溴芬酸。选择性COX2抑制剂包括但不限于塞来昔布(celecoxib)、戊地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)和依托昔布(etoricoxib)。2591本文中用到的"麻醉剂"为干扰给药点附近感性知觉(局部麻醉剂)或导致知觉改变或失去(如全身性麻醉剂)的药剂。局部麻醉剂包括但不限于利多卡因和布比卡因。抗炎药的非限制性实例包括皮质类固醇(如氢化可的松、可的松、强的松、强的松龙、甲基强的松龙、醋酸去炎松、氟强的松龙、倍他米松和地塞米*>)、水杨酸盐、NSAIDs、抗组胺剂和H2受体拮抗剂。1262]术语"肠胃外给药"在本文中指非消化道和局部给药的给药方式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、内、气管内、皮下、表皮下、关节内、包囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和灌注。|2631本文中用到的术语"全身给药""外周给药"指非直接向中枢神经系统中施用化合物、药物或其他物质，以便其进入对象全身并经历代谢和其他类似过程，例如皮下给药。可改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得针对特定对象、组合物和给药方式而言有效达到所需治疗反应而对对象无毒的活性成分的量。本领域内具有一般技术的医师或兽医可轻易确定所需药物组合物的有效量并开处方。例如，本发明的化合物的剂量可用针对待治疗病症的动物才莫型通过剂量-反应曲线推导确定。例如，医师或兽医可从药物组合物中所用本发明化合物的剂量比为获得所需治疗效果所需水平低的水平开始并逐渐增大剂量至获得所需的效果。上述化合物可用来施用给对象以调节疼痛、炎性疾患、神经疾患以及至少部分通过门控离子通道介导活性调节的细胞、器官或生理学系统的任何功能异常中(但不限于此)所涉及的门控离子通道介导活性。此外，应理解本发明的化合物也可减轻或治疗本文中所讨论的疾病或疾患的一种或多种其他症状。在本发明的该方面的另一实施方案中，本发明的化合物可用来治疗伴随肌肉骨骼和结締组织的损伤、炎症、疾病和疾患(包括但不限于关节痛、肌痛、纤维肌痛、肌筋膜疼痛综合征、牙痛、腰脊痛、M过程中的疼痛、手术痛、术后痛、头痛、偏头痛、自发痛疾患、扭伤、骨折、骨损伤、骨质疏松、重度烧伤、通风、关节炎、骨关节炎、肌炎和背部病(如推骨脱离、不全脱位、坐骨神经痛和斜颈))的深部躯体痛。本发明的化合物也可用来治疗伴随肌肉骨骼和结締组织的恶性和非恶性瘤(如肉瘤、横故肌肉瘤和骨癌)的深部躯体痛。在本发明的该方面的另一实施方案中，本发明的化合物可用来治疗伴随循环系统、呼吸系统、泌尿生殖系统、胃肠系统和眼、耳、鼻、喉的损伤、炎症、疾病或疾患的内脏痛。在另一实例中，本发明的化合物可用来治疗伴随呼吸系统的损伤、炎症、疾病和疾患(包括但不限于上呼吸道感染(如鼻咽炎、鼻窦炎和鼻炎)、流感、肺炎(如细菌性、病毒性、寄生虫性和真菌性)、下呼吸道感染(如支气管炎、毛细支气管炎、气管支气管炎)、间质性肺病、肺气肿、支气管扩张、气喘状态、孝喘、肺纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、胸膜疾病)的内脏痛及伴随呼吸系统的恶性和非恶性瘤(如小细胞癌、肺癌、气管瘤、喉瘤)的内脏痛。12781在另一实例中，本发明的化合物可用来治疗伴随胃肠系统的损伤、炎症和疾患(包括但不限于牙和口腔粘膜的损伤、炎症和疾患(如埋伏牙、齿龋、牙周病、口疮、牙髄炎、龈炎、牙周炎和口腔炎)；食管、胃和十二指肠的损伤、炎症和疾患(如溃疡、消化不良、食道炎、胃炎、十二指肠炎、憩室炎和阑尾炎)；肠的损伤、炎症和疾患(如克罗恩氏病、麻痹性肠梗阻、肠梗阻、过敏性肠综合征、神经性肠、巨结肠、炎症性肠病、溃疡性结肠炎和肠胃炎)；RM的损伤、炎症和疾患(如腹膜炎)；肝脏的损伤、炎症和疾患(如肝炎、肝坏死、肝梗死、肝静脉闭塞病)；胆囊、胆道和胰腺的损伤、炎症和疾患(如胆石病、胆囊石病、胆总管结石病、胆嚢炎和胰腺炎)；功能性腹痛综合征(FAPS);胃肠疾患)的内脏痛以及伴随胃肠系统的恶性和非恶性瘤(如食管瘤、胃瘤、小肠瘤、结肠瘤、肝瘤和胰腺瘤)的内脏痛。|2791在另一实例中，本发明的化合物可用来治疗伴随泌尿生殖系统的损伤、炎症和疾患(包括但不限于肾的损伤、炎症和疾患(如肾石病、肾小球性肾炎、肾炎、间质性肾炎、肾盂炎、肾盂肾炎)；尿路的损伤、炎症和疾患(如包括尿石病、尿道炎、尿路感染)；膀胱的损伤、炎症和疾患(如膀胱炎、神经性膀胱、神经源性膀胱疾患、膀胱过度活动症、膀胱颈梗阻)；男性生殖器官的损伤、炎症和疾患(如前列腺炎、睾丸炎和附睾炎)；女性生殖器官的损伤、炎症和疾患(如盆腔炎症性疾病、子宫内膜异位、痛经、卵巢嚢肿))的内脏痛以及伴随泌尿生殖系统的恶性和非恶性瘤(如膀胱瘤、前列腺瘤、乳腺瘤和卵巢瘤)的疼痛。在本发明的该方面的一些实施方案中，可用本发明的化合物治疗的皮肤和相关器官的炎性病症、疾病或疾患的实例包括但不限于过敏症、特异性皮炎、牛皮瓣和皮炎。283]在本发明的该方面的另一实施方案中，可用本发明的化合物治疗的肌肉骨骼和结締组织系统的炎性病症、疾病或疾患的实例包括但不限于关节炎、骨关节炎和肌炎。1284在本发明的该方面的另一实施方案中，可用本发明的化合物治疗的呼吸系统的炎性病症、疾病或疾患的实例包括但不限于过敏症、哞喘、鼻炎、神经源性炎症、肺纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、鼻咽炎、鼻窦炎和支气管炎。1285在本发明的该方面的再一实施方案中，可用本发明的化合物治疗的循环系统的炎性病症、疾病或疾患的实例包括但不限于心内膜炎、心包炎、心肌炎、静脉炎、淋巴腺炎和动脉粥样硬化。在本发明的该方面的再一实施方案中，可用本发明的化合物治疗的胃肠系统的炎性病症、疾病或疾患包括但不限于胃炎、胃肠炎、结肠炎(如溃疡性结肠炎)、炎性肠综合征、克罗恩氏病、胆囊炎、胰腺炎和阑尾炎。|288j在本发明的该方面的又一实施方案中，可用本发明的化合物治疗的炎性病症、疾病或疾患包括但不限于伴随微生物感染(如细菌、病毒和真菌感染)、物理因素(如烧伤、辐射和损伤)、化学因素(如毒素和腐蚀性物质)、组织坏死及各类免疫反应和自体免疫疾病(如红斑性狼瘙)的炎症。1289在另一方面中，本发明的化合物可用来治疗神经系统的损伤、疾病或疾患，包括但不限于神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏病、杜兴氏病)、癫痫症、多发性硬化、肌萎缩性脊髄侧索硬化症、中风、大脑局部缺血、神经病(如化疗诱导神经病、糖尿病性神经病)、视网膜色素变性、中枢神经系统损伤(如脊髓损伤)、神经系统癌症(如成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、脑癌和神经胶质瘤)和其他某些癌症(如黑素瘤、^癌)。从孔中吸出培养基，向各孔中加入80nlFluo-4/AM装载溶液。细胞在37X:下赙育30min。当使用CHO细胞时，在装载溶液中加入2.5mM的丙磺舒。钓的测定将一小瓶FMP染料(MolecularDevices)再悬浮于10.5ml的检测緩沖液(48.3mMNaCl，93mM匪DG5mMKCl，5mMCaCl2，1mMMgCl2,10mMHEPES，pH7.4)中。从孔中吸出培养基，向各孔中加入100nl的FMP装栽溶液。将细胞在37X:下孵育30min。膜电位测定温度室温(20-22n)po2]第一次添加sojii试验溶液，速率:50niy秒，起始高度100nl读数间隔预孵育-10秒x7和3秒x3,拮抗阶段-3秒x17和10秒x12对于共表达ASICla和ASIC3通道的细胞(如HEK293细胞)，使用膜电位染料(FMP染料)，且FlexStation的设置如上。活性物质的命中确认和表征试验物质存在下MES-诱导的钙响应峰(或膜电位改变)表达为单与MES响应有关。对阻断MES-诱导钙响应(或膜电位改变)的试验物质重复试验三次。得到确认的命中物再通过全剂量-响应曲线表征以确定各命中化合物的效力(以ICso值表示)(即抑制50%的MES-诱导钙和/或膜电位响应的试验化合物浓度；参见例如图1)。表H中所示数据用实施例1中所述FlexStation检测在表达hASIC3(h3)和/或hASICla(hla)的HEK293细胞上获得。表H<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>*在一个实验中，EC50(>M)>20**在一个实验中，EC500iM)>10实施例2:异源表达系统中ASIC拮抗剂的筛选和生物分析所有实验均在室温(20-25"€)下电压钳中用常规全细胞膜片钳方法(Neher，E.，etal.(1978)PfluegersArch375:219-228)进行。所用放大器为EPC國9(HEKA國electronics，Lambrect，Germany),其在MacintoshG3计算机上运行，接口为ITC-16。实验条件由放大器所带的Pulse软件设置。数据经低通滤波并以3倍于截止频率的速率直接传至硬盘。用水平电极拉制器(Zeitz-Instrumente,Augsburg,Germany)从硼珪玻璃拉制微吸管。在这些实验所用的盐溶液中微吸管电阻为2-3MOhm。微吸管电极为氯化银丝，参比为固定于实验室上的氯化银片状电极(InVivoMetric,Healdsburg，USA)。密封之前在浴中用开口孩t吸管对电极调零。化合物B和化合物R的膜片钳实验表明了其抑制重组人ASIC-门通道的功效，如图2A和2B中所示。CHO细胞经用hASICla转染后用来作化合物B和化合物R的全剂量-抑制曲线。结果以对无试验化合物的情况下获得的对照峰电流的分数表示。这些数据表明，在该检测中，化合物B和R均能剂量依赖性地降低hASICla的活性。3231图3比较了化合物R对人ASICla与对人ASIC3的选择性，二者均在CHO细胞中稳定转染。图3A示出了化合物R对hASICla电流幅值和动力学的影响。lpM的浓度使电流幅值平均降低50y。。一冲洗除去化合物后，该影响完全反转。相比之下，图3B示出了化合物R对酸引发hASIC3电流的幅值和动力学的影响。即便在30nM的浓度下，化合物也未能降低电流的幅值。图3C比较了化合物R对hASICla和hASIC3的剂量-响应关系[通过测定响应曲线下的面积(总电荷转移)确定并将对照组响应计为1。化合物R明显地以剂量依赖方式降低了pH-诱导hASICla响应，但未影响hASIC3，这表明该化合物对特定的ASIC亚M选择性。实施例3:爪蟾卵母细胞中ASIC拮抗剂的筛选和生物分析本实施例描#发明化合物的活性的活体外评价。表达门控离子通道的爪蟾卵母细胞中双电极电压钳电生理检测按如下所述进行可自不同的动物物种分离和活体外培养感觉神经元。最广泛使用的方法使用自新生鼠(Eckert，etal.(1997)JNeurosciMethods77:183-1卯)和胚胎鼠(Vasko，etal.(1994)JNeurosci14:4987-4997)分离得到的感觉神经元。三叉神经和背根神经节感觉神经元具有活体内感觉神经元的某些特性。电生理检测按与上面实施例2中所述类似地进行。在电压钳模式中记录跨膜电流。在电流钳模式中记录跨膜电位的改变。实施例5:福尔马林模型-急性强直性痛模型正常未损伤大鼠(体重150-180g)中福尔马林诱导的缩爪行为的评价用AutomatedNociceptionAnalyser(自动4匕伤害性感受分冲斤仪)(UniversityofCalifornia,SanDiego，USA)进行。简单来+兌，这涉及将一小的C形金属带(10mm宽x27mm长)置于受试大鼠的后爪上。然后在按后述实验范式施用给药物或媒介物之前将大鼠(各试验阶段涉及四只大鼠)置于圆柱形有机玻璃观察室(直径30.5cm，高15cm)中适应20min。适应后，温和束缚各大鼠并用27G针向后爪跖面中注射福尔马林(5。/。/盐水，50jU,s.c.)。然后使大鼠回到其各自的观察室，再使各观察室位于封闭的检测设备上，所述检测设备由两个设计以产生电磁场的电磁线圏组成，这#^属带的运动可记录在其中。然后将模拟信号数字化并采用軟件算法(LabView)来从其他爪子运动中辨识出缩爪行为。使用lmin的取样间隔，在所得响应规律的基础上识别伤害性感受行为的5个阶段并记分第一阶段(Pl;0-5min)、中间阶段(Int;6-15min)、第二阶段(P2;60min)、阶段2A(P2A;16-40min)和阶段2B(P2B;41-60min)。向大鼠后爪中注射完全氟氏佐剂(CFA)已经表明将产生持久性的炎性病症，其伴随注射点行为上的痛觉过敏和痛觉异常(Hyldenetal.，Pain37:229-243，1989)(股ackburn-Munroetal.，2002)。在短时氟烷麻醉后向大鼠(体重260-300g)后爪跖面中皮下注射CIA(50%/盐水，lOOjil，Sigma)。24h后用IncapacitanceTester(LintonInstrumentation,UK)(Zhuetal"2005)测试其后;M^重响应。该仪器具有双通道刻度盘，其分别测定分配到各后爪上的动物重量。由于正常大鼠的体重在两个后爪之间均匀分配(50-50),故受伤和未受伤爪之间重量分配的差异自然将反映受伤爪中的不适程度(伤害防御行为)。将大鼠置于设计以使各后爪停靠在单独的传感器垫上的塑料室中。设置平均器以记录5s的时间段内传感器上的载荷，所显示的两个数代表大鼠体重在各爪上的分配，单位为克(g)。对于各大鼠，自各;i^三个读数然后平均。计算三次试验中两个后爪之间差异(右爪读数-左爪读数)绝对值的平均值作为两侧的承重差异。向l-节基-4-羟基-哌啶(198mg，1.0mmol)/DMF(5ML)溶液中加入NaH(95%,38mg，1.5mmo1)，悬浮液于室温下搅拌15min后加入氯"t^(178mg，l.Ommol)。然后用微波将反应混合物在150^0下加热15min。蒸发除去DMF并加入7jc摔灭反应。水溶液用EtOAc萃取三次。粗产物用柱色谱(Biotage)纯化得到230mg纯净产物，产率为70%。步骤4:将氯喹唑啉(254mg，l.Ommol)和氨基苯甲酸(137mg，l.Ommol)溶解在DMF(5ml)中，用微波将反应混合物在150X:下加热15min。蒸发除去DMF并加入7jc摔灭反应。过滤固体物，用水洗涤，然后干燥。粗产物用柱色镨(Biotage)纯化得到286mg纯净产物，产率为80%。，HNMR(CDC13，400Hz):Sppm12.82(1H，br.s)，10.09(1H，s)，8.60(1H，d，J=8.0Hz),8.37(2H，d，J=8.0Hz)，8.17(2H，d,J=8.0Hz),8.05(2H，d，J=8.0Hz)，7.89(2H，d，J=3.2Hz),7.64(1H，m)，7.36(2H，d,J=8.0Hz)，2.39(3H，s)。(步骤1和2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>向搅拌下的邻氨基苯甲酰胺(4.00g，29.38mmol)/干醚(30mL)溶液中加入K2CO3(5.70g，41.14mmo1)，然后加入丙酰氯(3.30mL，38.19mmo1)。反应混合物于室温下搅拌15小时，然后回流4小时。除去醚，过滤白色固体并用水洗涤。将产物直接悬浮在5%的NaOH溶液(40mL)中并回流3小时。用乙酸中和反应混合物，过滤沉淀物，然后用水洗涤。减压干燥白色固体，得到4.42g(86%)中间体。代表性壹啉化合物(化合物"的合成程序<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>3566-溴-4-羟基喹哪啶按先前发表(J.Org.Chem.1964，29，3548;Biochem.Pharm.1996，52，551)的程序合成。将4國溴苯胺(2g，0.012mol)、乙酰乙酸乙酯(2.96mL，0.024mol)和5g多磷酸在搅拌下于170"C加热lh。反应用2%的NaOH水溶液中和，4-羟基会哪啶沉淀物用水洗涤，加乙醚研细并干燥，得到6-溴-4-羟基会哪啶。图9A、9B、9C和9D示出了化合物39和47的制备的合成示意图以M发明的一般化合物的预言性合成示意图。图12示出了可用于本发明化合物的制备的中间体其制备的合成示意图。图13A、13B和13C示出了化合物107、105和106的制备的合成示意图。等价方案365]仅使用常规实验，本领域技术人员即将确认或能确定本文中所述本发明的特定实施方案的许多等价方案。这样的等价方案涵盖在附随的权利要求内。通过参引引入本文中所提到的所有专利、公开的专利申请和其他参考文献的^P内容在此通过其全文引用明确结合于本文中。权利要求1.一种调节门控离子通道活性的方法，其包括使表达门控离子通道的细胞与有效量的式1所代表化合物和其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物接触；其中，虚线代表单或双键，其中当虚线代表单键时，环的氮可键合到H或R1；R1、R3和R4各自独立地选自氢、取代或未取代胺、氰基、硝基、COOH、酰胺、卤素、卤素-C1-5-烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代环烷基、取代或未取代杂环、羟基、C1-5-烷基——、羟基-C1-5-烷基、C1-5-烯基、C1-5-炔基、磺酰基、磺酰胺、磺酸、(CH2)0-5OX6、(CH2)0-5CO2X6N(H)(CH2)0-5OX6和(CH2)0-5C(O)N(X6)2所组成的组，其中所述C1-5-烷基可由O、S或N(H)中断，X6独立地选自氢、C1-5-烷基、胺和-CO2X1，其中X1选自氢、C1-5-烷基、氨基和取代或未取代芳基所组成的组；R2选自氢、取代或未取代胺、酰胺、卤素、硝基、取代或未取代芳基、取代或未取代环烷基、取代或未取代杂环、羟基、C1-5-烷基，、羟基-C1-5-烷基、C1-5-烯基、C1-5-炔基、磺酰基、磺酰胺、磺酸和-CO2X1所组成的组，其中所述C1-5-烷基可由O、S或N(H)中断，X1选自氢、C1-5-烷基、氨基和取代或未取代芳基；或R2选自式I、II、III和IV所组成的组其中，R8选自O、S和CH所组成的组2；R6、R7、R9和R10各自独立地选自氢、C1-5-烷基、胺、取代或未取代芳基以及取代或未取代环烷基所组成的组，其中所述C1-5-烷基可由O、S或N(H)中断；n为0或1；m为0或1；X2为CH2、O、N(C1-5-烷基)或N(H)；X3和X4各自独立地为N、C或C(H)；式III的虚线代表单键或双键；X5选自氢、C1-5-烷基、C1-5-烷氧基、(CH2)0-4-取代或未取代苯基、(CH2)0-4-取代或未取代吡啶基、C(O)Ph、(CH2)0-4-取代或未取代环己基、(CH2)0-4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯所组成的组，其中所述C1-5-烷基或CH2基团可由羰基或-C(O)O-基团中断，且其中CH2基团可由C1-5-烷基、卤素或CF3基团所取代；a、b和c各自独立地为0或1；X7为C(H)、N或O；X8为H、C1-5-烷基、芳基、OH、O-C1-5-烷基或O-芳基；和R5为N、C或C(H)；其中R3和R4、R2和R3、R1和R4或R2和R4还能够形成稠合4、5或6-元取代或未取代芳基、取代或未取代环烷基或取代或未取代杂环。2.如权利要求l所述的方法，其中式III的虛线代表单键。3.如权利要求l所述的方法，其中112为式111，m=0，XS和X"为N,虛线代表单键。4.如权利要求1所述的方法，其中式1由式2代表:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1、R2、R3、114和尺5具有如权利要求1中所述的含义。5.如权利要求1所述的方法，其中式2由式3代表:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(3)其中R1、R2、R3、R"和RS具有如权利要求1中所述的含义。6.如权利要求5所述的方法，其中R1、RS和R"各自独立地选自氢、卤素、d—s-烷基、O-d.s-烷基、卤素-d.s-烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂环所组成的组；W选自氢、取代或未取代胺、酰胺、卤素、硝基、取代或未取代芳基、取代或未取代环烷基、取代或未取代杂环、羟基、d-5-烷基、羟基-Cw-烷基、d.s-烯基、d—s-炔基、磺酰基、磺酰胺、磺酸和-C02X1所组成的组，其中所述Cl-5-烷基可由O、S或N(H)中断，X"选自氢、d-s-烷基、和取代或未取代芳基；或R"选自式I、II和III所组成的组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R8选自O、S和CH2所组成的组；R6、R7、R9和R"各自独立地选自氢、d.5-烷基、胺、取代或未取代芳基以及取代或未取代环烷基，其中所述Cl-5-烷基可由O、S或N(H)中断；n为0或ljm为0或1;X2为CH2、O、N(Cw烷基)或N(H);乂3和义4各自独立地为N、C或C(H);虚线代表单键或双键；X5选自氢、d.s-烷基、Cw-烷氧基、(CH2V4-取代或未取代苯基、(CH2)。—4-取代或未取代环己基、(CH2)o,苯并[l，3]二氧杂环戊烯所组成的组，其中d.5-烷基或CH2基团可由g或-C(0)0-基团所中断；和R5为N或C(H)。7.如权利要求6所述的方法，其中式III的虚线代表单键。8.如权利要求6所述的方法，其中113和114各自独立地选自H、面素、羟基、d.s-烷基和d-s-烷氧基所组成的组；!^选自d-5-烷基、C^-烷氧基、C02H和杂环所组成的组；和Ri选自杂环、由d.5-烷基所取代的杂环和由羟基、d-s-烷基或烷氧基一次或多次取代的苯基。9.如权利要求6所述的方法，其中R3和R4各自独立地选自H、Cl、Br、OH和OCH3所组成的组；W选自CH3、C02H和旅咬所組成的组；和Ri选自旅,、为CH3所取代的旅溱和为OH、OCH3或CHb—次或多次取代的苯基所组成的组。10.如权利要求5所述的方法，其中式3由化合物F、化合物31、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物50、化合物51、化合物52、化合物53或化合物54代表。11.如权利要求4所述的方法，其中式3由式4代表R1(4)其中R1、R2、R-和RS具有如权利要求4中所述的含义。12.如权利要求ll所述的方法，其中Ri选自氢、d.5-烷基、O-d-s-烷基、氟、溴、三氟甲基、取代或未取代哌咬、取代或未取代哌溱、取代或未取代吡啶、取代或未取代吗啉、取代或未取代咪唑、取代或未取代吡唑、取代或未取代二氮杂庚烷和取代或未取代苯基所组成的组；R4选自氢、卤素、Cw-烷基、C02H和(CH2)(^OH;议2选自氢、取代或未取代胺、酰胺、卣素、d.s-烷基和-C02X1所组成的组，其中所述Cl-5-烷基可由O、S或N(H)中断，其中f选自氢、d一5-烷基、氨基和取代或未取代芳基所组成的组；或W选自式I、II和III所纟且成的纟且其中，R8选自O、S和CHz;R6、R7、R9和R"各自独立地选自氢、d-s-烷基、胺、取代或未取代芳基以及取代或未取代环烷基所组成的组，其中所述Cl-5-烷基可由O、S或N(H)中断，；n为0或l'，m为0或1;X2为CH2、O或N(H);义3和乂4各自独立地为N、C或C(H);虛线代表单或双键；,、x4XS选自氢、d.s-烷基、d.s-烷氧基、(CH2)0-4-取代或未取代苯基、(CH2)(M-取代或未取代环己基、(CH2V4-苯并1，3二氧杂环戊烯所组成的组，其中Cw-烷基或CH2基团可为羰基或-C(0)0-基团所中断；和R5为N或C(H)。13.如权利要求12所述的方法，其中W为吡咬，其可任选由OCH3CI、CH3或N02—次或多次取代；Rs为C(H);RZ为式I或II;和R4为卣素、(CH2)03OH或C02H。14.如权利要求12所述的方法，其中W为式in,其中n为0，X2为N(H)或N(Cw-烷基)，X3为C(H)，X4为N,乂5为(012)0_4-取代或未取代苯基；R4为H;Ri为d.s-烷基。15.如权利要求12所述的方法，其中Ri选自氢、甲基、乙基、甲氧基、氟、溴、三氟甲基、甲基取代哌溱、甲基取代二氮杂庚烷、吡啶、苯基、甲基取代苯基和为甲氡基、氟或溴一次或多次独立取代的苯基所组成的组；R4选自H、Cl、Br和F所组成的组；W选自d-s-烷基和-C02X1所组成的组，其中所述Cl-5-烷基可由O、S或N(H)中断，^选自氢、d—5-烷基、氨基和取代或未取代芳基所组成的组；或112选自式111:n为0或m为0或1;乂2为CH2、O或N(H);义3和义4各自独立地为N、C或C(H);虛线代表单键或双键；X5选自氢、d.s-烷基、d.s-烷氧基、(CH2)(M-取代或未取代苯基、(CH2)。-4-取代或未取代环己基、(CH2)(M-苯并1，3二氧杂环戊烯所组成的组，其中d.5-烷基或CH2基团可为羰基或-C(0)0-基团所中断；和RS为N或C(H)。16.如权利要求11所述的方法，其中式4由化合物35或化合物110代表。17.如权利要求5所述的方法，其中式3由式5a代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，RS为N或C(H);W选自氢、d-5-烷基、O-d-5-烷基、氟、溴、三氟曱基、取代或未取代哌啶、取代或未取代艰溱、取代或未取代吗啉、取代或未取代咪唑、取代或未取代吡唑、取代或未取代二氮杂庚烷和取代或未取代苯基所组成的组；R4选自氢、卤素、Cy烷基、C02H和(CH2)^OH所组成的组；为0或1;和R"和R"各自独立地选自氢、Cu-烷基、和取代或未取代苯基所组成的组，其中所述Cl-5-烷基可由0、S或N(H)中断，或RU和R"能形成如下6画元环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中X5选自氢、d.5-烷基、Cy烷氧基、(CH2)(M-取代或未取代苯基、(CH2)(M-取代或未取代环己基、(CH2)(M-苯并[1，3二氧杂环戊烯所组成的组，其中d.5-烷基或CH2基团可为羰基或-C(0)0-基团所中断。18.如权利要求17所述的方法，其中w为0;R11为H或CH3;RU为(CH2)wC02H、(CH2)wCH3、由爷基所取代的哌啶或由C02H所取代的苯基；W为氬、CH3、CH2CH3或由氯或CH3—次或多次取代的苯基；和R4为氢、氯或N02。19.如权利要求17所述的方法，其中式5a由化合物K、化合物T、化合物32、化合物33、化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107、化合物108或化合物111代表。20.如权利要求17所述的方法，其中式5由式6a代表:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，R4选自氢、卤素、Cu-烷基、O-d-s.烷基、C02H和(CH2)o-30H所组成的组；W选自氢、Cw-烷基、氟、溴、三氟曱基、取代或未取代P底咬、取代或未取代哌溱、取代或未取代吗啉、取代或未取代咪唑、取代或未取代吡唑、取代或未取代二氮杂庚烷和取代或未取代苯基所组成的组；R5为N或C(H);w为0或1;和X5选自氢、d.5-烷基、d.5-烷氧基、(CH2)(M-取代或未取代苯基、(CH2)(M-取代或未取代环己基、(CH2)(M-苯并[1,3二氧杂环戊烯所组成的组，其中Cw-烷基或CH2基团可为g或-C(0)0-基团所中断。21.如权利要求20所述的方法，其中w为1;X5为(CH2)。-4-取代或未取代的苯基、(CH2)。-4-C(0)-取代或未取代的苯基、(CH2)。-4-苯并[l，3二氧杂环戊烯、CH3或酰胺；W为吡t基、由OCH3、Cl或OH—次或多次独立取代的苯基；和R"为氢、卣素或OH。22.如权利要求20所述的方法，其中式6a由化合物C、化合物G、化合物34、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物48或化合物49代表。23.如权利要求20所述的方法，其中式6a由式7代表R4选自氢、卤素、Cw-烷基、O-d-s-烷基、C02H和(CH2V30H所组其中,成的组；W选自氢、Cw-烷基、氟、溴、三氟甲基、取代或未取代旅咬、取代或未取代哌溱、取代或未取代吗啉、取代或未取代咪唑、取代或未取代吡唑、取代或未取代二氮杂庚烷和取代或未取代苯基所组成的组；R5为N或C(H);和X5选自氳、d.s-烷基、d.5-烷氧基、(CH2)(M-取代或未取代苯基、(CH2)(M-取代或未取代环己基、(CH2V4-苯并[1，3二氧杂环戊烯所组成的组，其中d.5-烷基或CH2基团可为M^或-C(0)0-基团所中断。24.如权利要求23所述的方法，其中XS为H、C(O)O-叔丁基或由CN或N02所取代的苯基；R4为卣素，R1为C^-烷基。25.如权利要求23所述的方法，其中式7由化合物A、化合物D、化合物H、化合物L、化合物M、化合物N、化合物O、化合物P、化合物Q、化合物59、化合物60、化合物61或化合物116代表。26.如权利要求5所述的方法，其中式3由式8代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，R5为N或C(H);W选自氢、Cw-烷基、氟、溴、三氟甲基、取代或未取代哌咬、取代或未取代哌溱、取代或未取代吗啉、取代或未取代咪唑、取代或未取代吡唑、取代或未取代二氮杂庚烷和取代或未取代苯基所组成的组；R4选自氢、卤素、d.s-烷基、C02H和(CH2V30H所组成的组；和R"和RU各自独立地选自氢、Cw烷基、d-s-烷基-氨基和取代或未取代苯基所组成的组，其中所述Cl-5-烷基可由O、S或N(H)中断，或R和R"能形成如下6-元环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中x和y各自独立地为0或1;其中X5选自氢、d-5-烷基、Cw-烷氧基、(CH2)(m-取代或未取代芳基、(CH2)0-4-取代或未取代环烷基、(CH2)n-4-取代或未取代杂环、(CH2)(M-苯并[1,3j二氧杂环戊烯所组成的组，其中Q.s-烷基或CH2基团可由羰基或-C(O)O-基团所中断；其中由R"和R"形成的环可进一步由d.s烷基、卣素或C02H所取代。27.如权利要求26所述的方法，其中W选自H、F、CH3、CF3、CN和由CH3所取代的苯基所组成的组；R4选自氩、F、OH、CH3、Br、Cl、OCH3、]\02和CF3所组成的组；和R11和R12各自独立地选自氢、(CH2)k卤素和(CH2)wN(CH3)CH2Ph所组成的组，或R11和R12能够形成如下的环其中x和y各自独立地为0或1;其中X5选自H、CH3、异丙基、叔丁基、环丙基、CHr异丙基、CHr叔丁基、CH2-环丙基、CHr环己基、CH2-C02H、C(O)O-d.s-烷基、C(O)Ph、(CH2)!4-吡錄、CH(CH3)Ph、CH(CF3)Ph、CH(F)Ph和(CH2Uh所组成的组，其中所述苯基可由氯、CN、C02H、N02、Cl或OCH3独立地一次或多次取4义；其中由RH和R"形成的环可进一步由C^烷基、卣素或C02H所取代。28.如权利要求26所述的方法，其中式8由化合物B、化合物R、化合物S、化合物l、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物IO、化合物ll、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、4t合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物55、化合物56、化合物57、化合物58、化合物62、化合物63、化合物64、化合物65、化合物66、化合物67、化合物68、化合物69、化合物70、化合物71、化合物72、化合物73、化合物74、化合物75、化合物76、化合物77、化合物78、化合物79、化合物80、化合物81、化合物82、化合物83、化合物84、化合物85、化合物86、化合物87、化合物88、化合物89、化合物卯、化合物91、化合物92、化合物93、化合物94、化合物95、化合物96、化合物97、^fc合物98、化合物99、化合物100、4匕合物109、化合物112、化合物113、化合物114、化合物115、化合物117、化合物118、化合物119、4匕合物120、化合物121或4t合物1224戈表。29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中使细胞与有效量的本发明化合物接触抑制门控离子通道的活性。30.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述门控离子通道由选自DEG/ENaC、P2X和TRPV基因超家族的成员所组成的组的至少一种亚基组成。31.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述门控离子通道由选自aENaC、pENaC、yENaC、3ENaC、ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3、ASIC4、BLINaC、hINaC、P2X^P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6、P2X7、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPV5和TRPV6所组成的组的至少一种亚基组成。32.如权利要求30或31所述的方法，其中所述门控离子通道为同源多聚体的。33.如权利要求30或31所述的方法，其中所述门控离子通道为异源多聚体的。34.如权利要求30-33中任一项所述的方法，其中所述DEG/ENaC门控离子通道由选自aENaC、卩ENaC、yENaC、8ENaC、BLINaC、hINaC、ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASK3和ASIC4所组成的组的至少一种亚基组成。35.如权利要求30-33中任一项所述的方法，其中所述DEG/ENaC门控离子通道由选自ASIC1a、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4所组成的组的至少一种亚基组成。36.如权利要求30-33中任一项所述的方法，其中所述门控离子通道包含ASICla和/或ASIC3。37.如权利要求30-33中任一项所述的方法，其中所述P2X门控离子通道包含选自P2XpP2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2Xs和P2X7所组成的组的至少一种亚基。38.如权利要求30-33中任一项所述的方法，其中所述TRPV门控离子通道包含选自TRPVl、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPV5和TRPV6所组成的组的至少一种亚基。39.如权利要求33所述的方法，其中所述异源多聚体门控离子通道包括下列的门控离子通道组合aENaC、卩ENaC和yENaC;aENaC、卩ENaC和3ENaC;ASICla和ASIC3;ASIClb和ASIC3;ASIC2a和ASIC3;ASIC2b和ASIC3;ASICla、ASIC2a和ASIC3;P2Xi和P2X2;P2Xi和P2X5;P2X2和P2X3;P2X2和P2X"P2X4和P2X"TRPV1和TRPV2;TRPV5和TRPV6;和TRPV1和TRPV4。40.如权利要求33所述的方法，其中所述异源多聚体门控离子通道包括下列的门控离子通道组合ASICla和ASIC2a;ASIC2a和ASIC2b;ASIClb和ASIC3;和ASIC3和ASIC2b。41.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述门控离子通道的活性与疼痛有关。42.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述门控离子通道的活性与炎性疾患有关。43.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述门控离子通道的活性与神经疾患有关。44.如权利要求41所述的方法，其中所述疼痛选自皮肤痛、躯体痛、内脏痛和神经性痛所组成的组。45.如权利要求41所述的方法，其中所述疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。46.如权利要求44所述的方法，其中所述皮肤痛与损伤、外伤、割伤、裂伤、刺伤、烧伤、外科手术伤口、感染或急性炎症有关。47,如权利要求44所述的方法，其中所述躯体痛与肌肉骨胳和结締系统的损伤、疾病或疾患有关。48.如权利要求47所述的方法，其中所述损伤、疾病或疾患选自扭伤、骨折、关节炎、牛皮癣、湿瘆和局部缺血性心脏病。49.如权利要求44所述的方法，其中所述内脏痛与循环系统、呼吸系统、胃肠系统或生殖泌尿系统的损伤、疾病或疾患有关。50.如权利要求49所述的方法，其中所述循环系统的疾病或疾患选自局部缺血性心脏病、心绞痛、急性心肌使塞、心脏心律不齐、静脉炎、间歇性跛行、静脉曲张和痔。51.如权利要求49所述的方法，其中所述呼吸系统的疾病或疾患选自哮喘、呼吸道感染、慢性支气管炎和肺气肿。52.如权利要求49所述的方法，其中所述胃肠系统的疾病或疾患选自胃炎、十二指肠炎、过敏性肠综合征、结肠炎、克罗恩氏病、胃肠回流疾病、溃疡和憩室炎。53.如权利要求49所述的方法，其中所述生殖泌尿系统的疾病或疾患选自膀胱炎、^J洛感染、肾小球肾炎、多嚢性肾病、肾结石和生殖泌尿系统癌症。54.如权利要求49所述的方法，其中所述躯体痛选自关节痛、肌痛、慢性腰背痛、幻肢痛、癌症伴随疼痛、牙痛、纤维肌痛、自发性疼痛病、慢性非特异性疼痛、慢性骨盆疼痛、术后疼痛和牵涉性痛。55.如权利要求49所述的方法，其中所述神经性痛与神经系统的损伤、疾病或疾患有关。56.如权利要求54所述的方法，其中所述神经系统的损伤、疾病或疾患选自神经性痛、神经病、头痛、偏头痛、心因性疼痛、慢性头部疼痛和脊髓损伤。57.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述门控离子通道的活性选自肌肉骨胳和结締组织系统、呼吸系统、循环系统、生殖泌尿系统、胃肠系统或神经系统的炎性疾患。58.如权利要求57所述的方法，其中所述肌肉骨胳和结締组织系统的炎性疾患选自关节炎、牛皮癣、肌炎、皮肤炎和湿渗。59.如权利要求57所述的方法，其中所述呼吸系统的炎性疾患选自哮喘、支气管炎、鼻窦炎、咽炎、喉炎、气管炎、鼻炎、嚢性纤维化、呼吸道感染和急性呼吸困难综合征。60.如权利要求57所述的方法，其中所述循环系统的炎性疾患选自脉管炎、血尿综合征、动脉粥样硬化、动脉炎、静脉炎、心脏炎和冠心病。61.如权利要求57所述的方法，其中所述胃肠系统的炎性疾患选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、憩室炎、病毒感染、细菌传染、消化性溃疡、慢性肝炎、齿龈炎、牙周炎、口腔炎、胃炎和胃肠回流疾病。62.如权利要求57所述的方法，其中所述生殖泌尿系统的炎性疾患选自膀胱炎、多嚢性肾病、肾病综合征、&洛感染、胱氨酸症、前列腺炎、输卵管炎、子宫内膜异位症和泌尿生殖器癌症。63.如权利要求43所述的方法，其中所述神经疾患选自精神分裂症、双相型障碍、抑郁症、阿尔茨海默氏症、癫痫症、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、中风、成瘾、脑缺血、神经病、视网膜色素退化、青光眼、心脏心律不齐、带状疱瘆、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏症、焦虑症、恐慌症、恐惧症、焦虑性歇斯底里、广泛性焦虑症和神经官能症。64.—种治疗需治疗对象的疼痛的方法，其包括向所^fj拖用有效量的式l、式2、式3、式4、式5、式5a、式6、式6a、式7或式8的4匕合物。65.如权利要求57所述的方法，其中所述化合物选自表A、表B、表C、表D、表E和表F中所列化合物所组成的组。66.如权利要求64-65中任一项所述的方法，其中所i^J"象为哺乳动物。67.如权利要求66所述的方法，其中所述哺乳动物为人。68.如权利要求64-65中任一项所述的方法，其中所述疼痛选自皮肤痛、躯体痛、内脏痛和神经性痛所组成的组。69.如权利要求57-59中任一项所述的方法，其中所述疼痛为急性痛或十曼性痛。70.—种治疗需治疗对象的炎性疾患的方法，其包括向所^t象施用有效量的式l、式2、式3、式4、式5、式5a、式6、式6a、式7或式8的化合物。71.如权利要求70所述的方法，其中所述化合物选自表A、表B、表C、表D、表E和表F中所列化合物所组成的组。72.如权利要求70-71中任一项所述的方法，其中所述对象为哺乳动物。73.如权利要求72所述的方法，其中所述哺乳动物为人。74.如权利要求70-71中任一项所述的方法，其中所述炎性疾患为肌肉骨胳和结締组织系统、呼吸系统、循环系统、生殖泌尿系统、胃肠系统或神经系统的炎性疾患。75.—种治疗患病对象的神经疾患的方法，其包括施用有效量的式l、式2、式3、式4、式5、式5a、式6、式6a、式7或式8的化合物。76.如权利要求75所述的方法，其中所述化合物选自表A、表B、表C、表D、表E和表F中所列化合物所组成的组。77.如权利要求75-76中任一项所述的方法，其中所述对象为哺乳动物。78.如权利要求77所述的方法，其中所述哺乳动物为人。79.如权利要求75-76中任一项所述的方法，其中所述神经疾患选自精神分裂症、XM目型障碍、抑郁症、阿尔茨海默氏症、癫痫症、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、中风、成瘾、脑缺血、神经病、视网膜色素退化、青光眼、心脏心律不齐、带状疱渗、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏症、焦虑症、恐慌症、恐惧症、焦虑性歇斯底里、广泛性焦虑症和神经官能症所組成的组。80.—种治疗需治疗对象的与泌尿生殖器和/或胃肠系统有关的疾病或疾患的方法，其包括向所述对象施用有效量的式l、式2、式3、式4、式5、式5a、式6、式6a、式7或式8的化合物。81.如权利要求80所述的方法，其中所述化合物选自表A、表B、表C、表D、表E和表F中所列化合物所组成的组。82.如权利要求80-81中任一项所述的方法，其中所述对象为哺乳动物。83.如权利要求79所述的方法，其中所述哺乳动物为人。84.如权利要求80-81中任一项所述的方法，其中所述胃肠系统的疾病或疾患选自胃炎、十二指肠炎、过敏性肠综合征、结肠炎、克罗恩氏病、溃疡和憩室炎所组成的组。85.如权利要求80-81中任一项所述的方法，其中所述生殖泌尿系统的疾病或疾患选自膀胱炎、M感染、肾小球肾炎、多嚢性肾病、肾结石和生殖泌尿系统癌症所组成的组。86.如权利要求l、64、70、75或80中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括施用佐剂组合物。87.如权利要求86所述的方法，其中所述佐剂组合物选自阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、局部麻醉剂、皮质类甾醇、非甾体抗炎药物、非选择性COX抑制剂、非选择性COX2抑制剂、选择性COX2抑制剂、抗癲痫剂、巴比妥类药物、抗抑郁剂、M和局部镇痛剂所组成的组。88.由式l、式2、式3、式4、式5、式5a、式6、式6a、式7或式8所代表的化合物。89.选自化合物F、化合物31、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物50、化合物51、化合物52、化合物53和化合物54所组成的组的化合物。90.选自化合物35和化合物110所组成的组的化合物。91.选自化合物K、化合物T、化合物32、化合物33、化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107、化合物108和化合物111所组成的组的化合物。92.选自化合物C、化合物G、化合物34、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、4t合物45、化合物46、4t合物47、^ft合物48和化合物49所组成的组的^:合物。93.选自化合物A、化合物D、化合物H、化合物L、化合物M、化合物N、化合物O、化合物P、化合物Q、化合物59、化合物60、化合物61或化合物116所组成的组的化合物。94.选自化合物B、化合物R、化合物S、化合物l、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物55、化合物56、化合物57、化合物58、化合物62、化合物63、化合物64、化合物65、化合物66、化合物67、化合物68、化合物69、化合物70、化合物71、化合物72、化合物73、化合物74、化合物75、化合物76、化合物77、化合物78、化合物79、化合物80、化合物81、化合物82、化合物83、化合物84、化合物85、化合物86、化合物87、化合物88、化合物89、化合物卯、化合物91、化合物92、化合物93、化合物94、化合物95、化合物96、化合物97、化合物98、化合物99、化合物100、化合物109、化合物112、化合物113、化合物114、化合物115、化合物117、化合物118、化合物119、化合物120、化合物121和化合物122所组成的组的化合物。全文摘要公开了调节门控离子通道活性的喹啉和喹唑啉化合物。调节这些门控离子通道的化合物可用于治疗与疼痛、炎症、神经系统、胃肠系统或泌尿生殖系统有关的疾病和疾患。优选的化合物包括在4位经N(H)、C(O)或O部分取代的喹啉或喹唑啉衍生物。文档编号C07D239/74GK101360738SQ200680051167公开日2009年2月4日申请日期2006年12月21日优先权日2005年12月21日发明者A·A·雷伊,C-Q·魏,D·蒂拉姆皮布拉,J-L·布罗查,K·巴宾斯基,R·J·扎姆伯尼,R·沃拉申请人:佩因赛普托药物公司