专利名称：制备3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备药学上活性的化合物，即药学上活性的物 质3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物、式(l)的己知药物美度铵 (Meldonium) (INN)的方法。
(CH3)3N+NHCH2CH2COO-.2H20 (1)
背景技术：
美度铵是心血管药物，平均日剂量为1.0g。由于这种制剂用作 非处方药，因此有廉价的大规模生产方法的需求。用于制备美度铵 的已知方法不便于大规模生产。
因此，本发明的目的是改进迄今已知的用于生产美度铵的方法， 所述改进使得该生产方法生产成本更低，并可应用于大规模生产。
用于制备式(l)化合物的许多种方法是已知的。迄今用于生产这 种化合物的常用方案用1， 1-二甲基肼开始，并制备丙烯酸3-(2， 2-二甲基肼基)丙酸的酯，后者被丙酸烷化剂(氯甲烷、溴化甲烷、碘 化甲垸、硫酸二甲酯等)垸化。将由此所获得的3-(2， 2， 2-三甲基肼) 丙酸垸酯的卤化物或硫酸甲酯进行水解和去离子化。用于制备美度 铵的已知方法不同于相应的3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸盐的水解和/ 或去离子化的方法。
因此，根据已知的方法，3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯的卤化 物或硫酸甲酯的溶液用强碱离子交换树脂处理，把酸阴离子换成羟 基阴离子，随后自发的碱性水解(USP. 4， 481， 218)。这种方法具有 很多缺点强碱离子交换剂是不稳定的并且在处理时经受分解和氧 化；它们仅经得起有限次数的再生循环；需要大量溶剂、酸和碱以及去离子水来再生树脂；通过此方法化合物(l)的低离子交换能力和
由此产生的高生产成本是典型的。此方法不便于大规模生产美度铵。
如果3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯通过电渗析而去离子化，那 么可避免上述的一些缺点。美度铵的生产过程用于两种不同的技术 溶液(SU 1262900、 RU 1262900、 LV 5046和
Bac隨eB B.H,, OMeJib，Ko K).H.' TKay H.H.， ny「OBkH O.B.， Ka顯Hb山H. l.. 3neKTpoMeM6paHHbift ci4HTe3 3-(2，2,2-TpnMe nrnflpa3MHnrt)nponnoHaTa. )Kyp隨叩圆aflHofi xhmmm, 1992, Bbin.12,誦65, c丁p- 2823-2825)
此方法的缺点是需要对所用建筑材料的耐蚀性的需求增加的高 特异性装置(镀铂钛电极、控制的直径孔膜、膜材料的机械稳定性和 化学稳定性、陶瓷包裹的电渗析装置的构成元素)。电渗析方法的主 要参数必须通过试验选择一电流、流速、溶液浓度、电极之间的距 离、支垫片形式等。由于生产方法期间的膜污染，初步设定的参数 应不断变化。所述膜在这种方法时也经受降解，并且必须定期更换。 因此这种装置的维持成本高并且此方法的放大复杂。同时渗析电解 发生并且引起爆炸等其它安全性问题。因此使用电渗析制备美度铵 也是相当昂贵的。
美度铵制备的替代方法是已知的，根据这种方法在第一步中 1， 1-二甲基肼与丙烯酸三甲基硅垸酯縮合并且所得的产物被垸化成 3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸三甲基硅烷酯的卤化物(RU 95118258. 04)。 这种方法基于众所周知的事实，即羧酸的三甲基硅垸酯甚至在没有 碱性催化下经受自发的水中水解。这种方法的主要缺点是丙烯酸的 三甲基硅烷酯的成本相对于丙烯酸甲酯相当高。
在垸基-3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸盐的情况下，由于3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸盐二水合物和所生成的无机盐的分离问题，直到现在 才能成功实现碳酸酯的碱性水解的标准方法。已知3-(2， 2， 2-三甲基 肼)丙酸盐形成各种复盐
(SU 849724， JlonwpeB B.A.' flonry山nH 「.B.， BopoHKOB M.「. ripnKnaflHaa xhmhs 1,1-flMMeTMnrnflpa3MHa m ero npoM3BOflHb，x. )KypHan npnKnaflHO" x刚,，1998， Bbm.8， tom 71， CTP. 1233-1248)。它们中的一些非常稳定，并可作为杀虫剂 用于农业。
4通过在醇中简单溶解或加热产物，尝试分离这种复盐，例如存
在于经3-(2，2,2-三甲基肼)丙酸烷酯氯化物的水解所获得的粗 3-(2， 2, 2-三甲基肼)丙酸盐二水合物中的NaCl和3-(2， 2， 2-三甲基 肼)丙酸盐的复盐，但没有成功。结果， 一些NaCl以复盐的形式还 残留在产物中，并且制备纯3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸盐二水合物(主 要物质的含量>99，5%)的所有尝试失败。例如，我们已通过用乙醇钠 处理3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸乙酯碘化物来制备纯3-(2，2，2-三甲 基肼)丙酸盐复盐和Nal，并且确定它可在不分离成组分的情况下从 乙醇中结晶。由于3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物在水中的高 溶解性，这种溶剂还可用于无机盐组分的分离。
最近公布了无机复盐的溶解度的概要(C. H. Yoder， J. P. Rowand， Application of the simple salt lattice energy approximation to the solubility of minerals (单盐晶格能对矿物质溶解度的应 用).American Mineralogist,第91巻，第747-752页，2006)。 复盐的溶解度类似于微溶于组分盐的溶解度或位于组分盐的溶解度 之间。因此，标准结晶不是用于分离复盐组分的选择方法。已知复 盐可通过在不同温度下的多分步结晶分离成它们的组分。尽管这种 方法可用于无机盐，但是由于不稳定有机组成的分解的危险它不用 于药物。
令人惊讶的是，目前我们已发现如果在无机盐沉淀时醇中的反 应溶液已用气态酸酐即二氧化碳或二氧化硫饱和，那么在本水解方 法中形成的3_(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸盐和无机盐可完全分离。因此， 3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐与KBr的复盐可分离成它的组分，并且 无机盐可通过简单过滤完全从3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸盐中除去。 根据这种方法，3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物可通过使用纯 化的常规方法(结晶)制备并纯化成医药级(〉99， 5%)。
发明内容
本方法可方便用于3-(2，2,2-三甲基肼)丙酸烷酯氯化物、溴化 物或硫酸甲酯以及3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸盐的其他易水解的酯，如3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸苄酯盐的转化。碱性物质的用量为 3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸酯盐用量的等摩尔量到2倍摩尔量，优选 以3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸酯盐计数的1.05-2.1倍的摩尔比率使 用。
这种方法还可用于这种中间体如3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸的卤 化物或硫酸甲酯的转化。在这种情况下，3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸 卤化物或硫酸甲酯的酯可通过HC1、硫酸、磷酸等催化而在酸性条件 下被水解，随后通过适合的无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧 化钙或氢氧化镁、或者另一个合适碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂或 碳酸铯或碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂或碳酸氢铯等)中和，并且 由本发明方法获得的复盐可以很容易的可通过使用二氧化碳或二氧 化硫对溶液进行饱和来分离。
本发明用于制备3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法的 目的是提供目标化合物方便且廉价的大规模生产方法，该不同于通 过使用二氧化碳或二氧化硫分离3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸盐复盐的 已知方法，它比起已知方法具有许多优点。因此，该新型方法包括 使用廉价且可得的试剂(氢氧化钾、氢氧化钠或另一种合适碱、二氧 化碳或二氧化硫、乙醇或2-丙醇)、容易得到且常用的化学技术设备 (用于结晶的反应器、容器、离心机等)。所述方法快速并且在简单 结晶后得到高收率的高纯度3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸盐二水合物或 美度铵(>99.5%)。因此，本发明方法能廉价地制备高质量美度铵。
下述实施例可用于说明本发明。然而，它们决不视为限制本发明。
具体实施方式
实施例
用于下列实施例的醇如果没有另外指出，是商业醇，它包含约 95%体积的醇和5%的水。
实施例l将66.8 g K0H(主要物质含量为90。/。)悬浮于450 ml乙醇中，并 于18-2(TC在搅拌下5-10分钟内加入120. 5 g的3-(2， 2， 2-三甲基 肼)丙酸甲酯溴化物。在18-2(TC下继续搅拌直至酯皂化结束(由TLC 控制)。然后将混合物冷却至2-4°C，并用C02饱和至pH 8. 1-8. 5。 滤去由此形成的沉淀物，用3X20 ml乙醇洗涤并蒸发合并的滤液。 获得89 g (92%)半结晶性固体(3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐含量为 94%)。从乙醇或2-丙醇或另一种合适溶剂中结晶得到烙点为85-87 。C的3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸盐二水合物(纯度为>99. 5%)。
实施例2
将34. 0 g KOH(主要物质含量为90%)悬浮于450 ml乙醇中，并 于18-20。C在搅拌下5-10分钟内加入120. 5 g的3_(2， 2， 2-三甲基 肼)丙酸甲酯溴化物。在18-2(TC下继续搅拌直至酯皂化结束(由TLC 控制)。然后将混合物冷却至2-4°C，并用C02饱和至pH 8. 1-8.5。 滤去由此形成的沉淀物，用3X20 ml乙醇洗涤并蒸发合并的滤液。 获得90 g(93。/。)半结晶性固体(3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐含量为 93°/。)。从乙醇或2-丙醇或另一种合适溶剂中结晶得到熔点为85-87 。C的3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸盐二水合物(纯度为>99. 5%)。
实施例3
将66 g KOH(主要物质含量为90°/。)悬浮于450 ml乙醇中，并于 18-20。C在搅拌下5-10分钟内加入136 g的3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙 酸甲酯硫酸甲酯。在18-2(TC下继续搅拌直至酯皂化结束(由TLC控 制)。然后将混合物冷却至2-4°C，并用C02饱和至pH 8.卜8. 5。滤 去由此形成的沉淀物，用3X10ml乙醇洗涤并蒸发合并的滤液。获 得89.5 g(89。/。)半结晶性固体。从乙醇或2-丙醇或另一种合适溶剂 中结晶得到熔点为85-87。C的3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物 (纯度为>99. 5%)。
实施例4
将66 g KOH(主要物质含量为90%)悬浮于450 ml乙醇中，并于 18-2CTC在搅拌下5-10分钟内加入136 g 3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸 甲酯硫酸甲酯。在18-2(TC下继续搅拌直至酯皂化结束(由TLC控制)。然后将混合物冷却至2-4。C，滤去由此形成的沉淀物并用2X20 ml乙醇洗涤。合并滤液并用C02饱和至pH 8. 1-8. 5。滤去由此形成 的沉淀物，用3X10ml乙醇洗涤并蒸发合并的滤液。获得89.5g(89y。) 半结晶性固体(3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐含量为91%)并最终通过 电渗析而纯化。蒸发后，固体从乙醇或2-丙醇或另一种合适溶剂结 晶并得到熔点为85-87°C的3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸盐二水合物(纯 度为〉99. 5%)。 实施例5
将24 g NaOH悬浮于450 ml乙醇中，并于18-20。C在搅拌下5-10 分钟内加入136 g 3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯氯化物。在18-20 "C下继续搅拌直至酯皂化结束(由TLC控制)。然后将混合物冷却至 2-4匸，并用C02饱和至pH8. 1-8. 5。滤去由此形成的沉淀物，用3X10 ml乙醇洗漆并蒸发合并的滤液。获得91 g(95。/。)半结晶性固体 (3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐含量为95%)。从乙醇或2-丙醇或另一 种合适溶剂中结晶得到熔点为85-87。C的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸 盐二水合物(纯度为〉99. 5%)。
实施例6
将33 g NaOH悬浮于450 ml乙醇中，并于18-20。C在搅拌下5-10 分钟内加入92 g 3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯氯化物。在18-20。C 下继续搅拌直至酯皂化结束(由TLC控制)。然后将混合物冷却至2-4 °C，并用C02饱和至pH8. 1-8.5。滤去由此形成的沉淀物，用3X10 ml乙醇洗涤并蒸发合并的滤液。获得9r g(95。/。)半结晶性固体 (3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐含量为95%)。在从2-丙醇中结晶的期 间，以相当于1.2等量的剩余Cl一的量加入强碱离子交换树脂 Amberlite IRA-400， 5分钟后滤去树脂，用20 ml乙醇洗涤并冷却 合并的滤液。获得熔点为85-87。C的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二 水合物(纯度>99. 5%)。
实施例7
将33 g KOH(主要物质含量为90%)悬浮于450 ml乙醇中，并于 18-20。C在搅拌下5-10分钟内加入113.5 g 3-(2，2，2-三甲基肼)丙5。滤去形 成的沉淀物，用3X10ml乙醇洗漆并蒸发合并的滤液。获得90 g(93%) 半结晶性固体(3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸盐含量为94%)并最终通过 电渗析而纯化。蒸发后获得的固体从乙醇或2-丙醇或另一种合适溶 剂结晶并得到熔点为85-87。C的3-(2,2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合 物(纯度为〉99. 5%)。 实施例8
将66 g K0H(主要物质含量为90。/。)悬浮于450 ml乙醇中，并于 18-20。C在搅拌下5-10分钟内加入136 g 3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸 甲酯溴化物。在18-2(TC下继续搅拌直至酯皂化结束(由TLC控制)。 然后将混合物冷却至2-4°C，滤去由此形成的无机沉淀物并用2X20 ml乙醇洗涤。合并滤液并用S02饱和至pH 8. 1-8.5。滤去形成的沉 淀物，用3X10 ml乙醇洗涤并蒸发合并的滤液。获得89 g(92。/。)半 结晶性固体(3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸盐含量为94%)并最终通过电 渗析而纯化。从乙醇或2-丙醇或另一种合适溶剂中结晶得到熔点为 85-87"的3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸盐二水合物(纯度为〉99. 5%)。
实施例9
将3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸乙酯碘化物与2当量乙醇钠在绝对 乙醇中回流20小时，冷却，滤去沉淀，用沸腾甲醇萃取，蒸发溶液 并且残渣从绝对乙醇中结晶。3- (2， 2， 2-三甲基肼)丙酸盐和碘化钠 的复盐的无色晶体，熔点为186-188°C。
权利要求
1.一种由3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸酯的盐制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法，该方法包括用碱性物质皂化，随后用气态酸酐饱和有机溶剂中的反应混合物以沉淀无机盐，并通过已知方法分离目标化合物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述的盐是卤化物。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述的盐是硫酸甲酯。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述的酯是甲酯。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述的酯是乙酯。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述碱性物质选自钠、钾、 锂、铯、钙和镁的氧化物、氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中所述碱性物质的摩尔用量 是所述盐的1.05-2. 15倍。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中所述碱性物质为氢氧化钾。
9. 根据权利要求1所述的方法，其中所述碱性物质是氢氧化钠。
10. 根据权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂选甲醇、 乙醇和2-丙醇组成的组。
11. 根据权利要求1所述的方法，其中所述酸酐是二氧化碳。
12. 根据权利要求1所述的方法，其中所述碱性物质酸酐是二 氧化硫。全文摘要
本发明公开了制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法，该方法包括3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸酯的盐的皂化步骤和随后在醇溶液中使用二氧化碳或二氧化硫饱和的纯化步骤。
文档编号C07C243/40GK101541739SQ200680055752
公开日2009年9月23日 申请日期2006年9月4日 优先权日2006年9月4日
发明者乔治·席尔瓦 申请人:乔治·席尔瓦