专利名称：托烷司琼的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属精细化工产品生产领域，特别涉及一种止吐药物托烷司琼的制备工艺。
背景技术：
盐酸托烷司琼(Tropisetron hydrochloride)的化学名为内-1H-吲哚-3-羧酸-8-甲基-8-杂氮双环[3.2.1]辛-3-基酯盐酸盐，是高度选择性5-HT3受体拮抗剂，适用于预防和治疗儿童和成人癌症化疗、放疗和手术后引发的恶心和呕吐，其化学结构式见图1。
作为已有制备方法，在美国专利(US4797406，US4789673)中介绍了以吲哚-3-甲酸与草酰氯反应，用二氯甲烷和正己烷处理得到3-吲哚甲酰氯，然后与托品醇在正丁基锂活化下生成的托品醇锂反应，经后处理得到托烷司琼，最后与盐酸成盐制得盐酸托烷司琼，其反应原理见图2，该过程处理非常复杂，步骤烦琐，试剂消耗多，反应收率仅为20％。
作为上述方法的改进在文献(盐酸托烷司琼的合成改进，淮海工学院学报，2003，12(4)，41～43)中以50％的收率得到托烷司琼，但仍然使用了价格昂贵的丁基锂作为缩合反应的活化剂，且大量使用易燃、易爆的四氢呋喃为反应溶剂。
在最近的文献(华西药学杂志，2004，19(6)433～434)报道中，介绍了一种改进的合成得托烷司琼的工艺过程，该方法省去了丁基锂和四氢呋喃，但仍然要通过先合成吲哚-3-甲酰氯后再与托品醇缩合，收率为60％。该方法仍然使用了草酰氯作为酰化试剂，不可避免有大量副产物氯化氢气体产生，作为规模化生产过程仍然存在着明显不足。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种高收率、安全、无污染、操作简便的托烷司琼的合成工艺，以满足规模化生产的要求。
本发明的目的是这样实现的本发明采用氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉作为缩合剂制备托烷司琼，于惰性溶剂中，将吲哚-3-甲酸与托品醇在氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉及有机碱作用下，于室温下反应12～24小时，经冷却、过滤、洗涤处理后，得到所述目的产物。
本发明所述吲哚-3-甲酸、托品醇和氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉进行缩合反应的摩尔比可选择1∶1～2∶1～3；优选为1∶1～1.5∶1～1.5。
另外，本发明所述有机碱可选择三乙胺、吡啶、4-N，N-甲基吡啶、N，N-甲基苯胺中的一种或其混合物，优选为三乙胺或吡啶。
本发明所述有机碱与吲哚-3-甲酸的摩尔比可选择1∶1～3，优选为1∶1～1.5。
本发明所述惰性溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或其混合物，优选为乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷。
上述惰性溶剂的用量以质量百分比计为吲哚-3-甲酸的5～30倍，优选10～20倍。
本发明涉及到的缩合剂氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉可以固体光气作为氯化试剂来制得(见图3)。
本发明合成托烷司琼的工艺中，采用氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉作为反应的缩合剂，直接进行反应，避免了先形成酰氯再缩合的工艺过程。本发明目标产物纯度高，选择性好，收率高，操作简便，安全可靠，适合规模化生产，可以满足医药领域的要求。
下面结合附图和具体实施方式
对本发明作进一步说明。本发明的保护范围并不受此实施例的限制。
图1为本发明的工艺流程图；图2为本发明盐酸托烷司琼的结构式；图3为现有技术中制备盐酸托烷司琼的反应原理图；图4为现有技术中制备氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉反应原理图。
具体实施例方式
参考例氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉的制备于1000ml三口反应瓶中，加入1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(34.2克，0.3摩尔)，四氯化碳(400毫升)，搅拌下缓慢滴加固体光气的四氯化碳溶液(含固体光气30克，0.1摩尔，四氯化碳100毫升)，反应混合液保持低于5℃，剧烈搅拌0.5小时，室温反应1小时后，升温至50℃，保持4小时。待反应产物冷却至室温，过滤、少量四氯化碳洗涤，得到纯白色的结晶性产物氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉49克，收率96.6％，熔点85～86℃。
实施例1将吲哚-3-甲酸(16.1克，0.1摩尔)，氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉(11.4克，0.1摩尔)，托品醇(14.1克，0.1摩尔)溶于乙酸乙酯(200毫升)中，搅拌下滴入三乙胺(10.1克，0.1摩尔)，再于室温反应12小时。加入水(60毫升)，用15％氢氧化钠调节pH＝9～10，水洗涤至中性，干燥。浓缩得到浅黄色固体产物，加入无水乙醇(300毫升)，溶解后，冷却下加入浓盐酸，使pH＝2～3，进行减压蒸馏得到托烷司琼盐酸盐粗品，过滤，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品24.3克(液相色谱测定纯度大于99.76％，)，收率76.1％；熔点283～285℃，产品的光谱与文献报道一致。
实施例2将吲哚-3-甲酸(16.1克，0.1摩尔)，氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉(13.7克，0.12摩尔)，托品醇(14.1克，0.1摩尔)溶于乙酸乙酯(200毫升)中，搅拌下滴入三乙胺(15.2克，0.15摩尔)，再于室温反应18小时。加入水(60毫升)，用15％氢氧化钠调节pH＝9～10，水洗涤至中性，干燥。浓缩得到浅黄色固体产物，加入无水乙醇(300毫升)，溶解后，冷却下加入浓盐酸，使pH＝2～3，进行减压蒸馏得到托烷司琼盐酸盐粗品，过滤，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品25克(液相色谱测定纯度大于99.84％，)，收率78.3％；熔点283～285℃。
实施例3将吲哚-3-甲酸(16.1克，0.1摩尔)，氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉(11.4克，0.1摩尔)，托品醇(14.1克，0.1摩尔)溶于乙酸乙酯(200毫升)中，搅拌下滴入吡啶(7.9克，0.1摩尔)，并于室温反应12小时。加入水(60毫升)，用15％氢氧化钠调节pH＝9～10，水洗涤至中性，干燥。浓缩得到浅黄色固体产物，加入无水乙醇(300毫升)，溶解后，冷却下加入浓盐酸，使pH＝2～3，进行减压蒸馏得到托烷司琼盐酸盐粗品，过滤，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品21.7克(液相色谱测定纯度大于99.25％，)，收率68.1％；熔点283～285℃。
实施例4将吲哚-3-甲酸(16.1克，0.1摩尔)，氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉(11.4克，0.1摩尔)，托品醇(14.1克，0.1摩尔)溶于1，2-二氯乙烷(150毫升)中，搅拌下滴入三乙胺(15.2克，0.15摩尔)，并于室温反应12小时。加入水(60毫升)，用15％氢氧化钠调节pH＝9～10，水洗涤至中性，干燥。浓缩得到浅黄色固体产物，加入无水乙醇(300毫升)，溶解后，冷却下加入浓盐酸，使pH＝2～3，进行减压蒸馏得到托烷司琼盐酸盐粗品，过滤，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品23.2克(液相色谱测定纯度大于99.45％，)，收率72.8％；熔点283～285℃。
实施例5将吲哚-3-甲酸(16.1克，0.1摩尔)，氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉(13.7克，0.12摩尔)，托品醇(16.9克，0.12摩尔)溶于乙酸乙酯(200毫升)中，搅拌下滴入三乙胺(15.2克，0.15摩尔)，再于室温反应24小时。加入水(60毫升)，用15％氢氧化钠调节pH＝9～10，水洗涤至中性，干燥。浓缩得到浅黄色固体产物，加入无水乙醇(300毫升)，溶解后，冷却下加入浓盐酸，使pH＝2～3，进行减压蒸馏得到托烷司琼盐酸盐粗品，过滤，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品20克(液相色谱测定纯度大于99.16％，)，收率62.7％；熔点281～283℃。
权利要求
1.托烷司琼的制备工艺，其特征在于于惰性溶剂中，将吲哚-3-甲酸与托品醇在氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉及有机碱作用下，于室温下反应12～24小时，经冷却、过滤、洗涤处理后，得到所述目的产物。
2.根据权利要求1所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于吲哚-3-甲酸、托品醇和氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉进行缩合反应的摩尔比为1∶1～2∶1～3；优选为1∶1～1.5∶1～1.5。
3.根据权利要求1或2所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于所述有机碱为三乙胺、吡啶、4-N，N-甲基吡啶、N，N-甲基苯胺中的一种或其混合物，优选为三乙胺或吡啶。
4.根据权利要求3所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于所述有机碱与吲哚-3-甲酸的摩尔比为1∶1～3，优选为1∶1～1.5。
5.根据权利要求1或2所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于所述惰性溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或其混合物，优选为乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷。
6.根据权利要求3所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于所述惰性溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或其混合物，优选为乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷。
7.根据权利要求4所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于所述惰性溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或其混合物，优选为乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷。
8.根据权利要求1或2所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于所述惰性溶剂的用量以质量百分比计为吲哚-3-甲酸的5～30倍，优选10～20倍。
9.根据权利要求3所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于所述惰性溶剂的用量以质量百分比计为吲哚-3-甲酸的5～30倍，优选10～20倍。
10.根据权利要求4所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于所述惰性溶剂的用量以质量百分比计为吲哚-3-甲酸的5～30倍，优选10～20倍。
全文摘要
本发明涉及一种用氯代1，3－二甲基－2－氯咪唑啉作为缩合剂制备托烷司琼的合成工艺，该工艺过程涉及在缩合剂氯代1，3－二甲基－2－氯咪唑啉及有机碱作用下，于惰性溶剂中，将吲哚－3－甲酸与托品醇于室温下反应12～24小时，经冷却、过滤、洗涤等处理步骤，得到所述目的产物托烷司琼；上述吲哚－3－甲酸、托品醇和氯代1，3－二甲基－2－氯咪唑啉进行缩合反应的摩尔比为1∶1～2∶1～3；优选为1∶1～1.5∶1～1.5。本发明合成工艺安全、无污染、操作简便，产品收率高、纯度好可以满足医药生产的要求。
文档编号C07D221/00GK101033225SQ20071001081
公开日2007年9月12日 申请日期2007年4月2日 优先权日2007年4月2日
发明者宋宇, 王道林, 王玉平 申请人:北京成宇化工有限公司