专利名称：敌球素的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种家禽药的制备方法，尤其涉及敌球素的制备方法。
技术背景-敌球素又名癸氧喹酯，它能防治由柔嫩艾美耳球虫(E.tendla)、巨型艾美 耳球虫(E.maxima)、堆型艾美耳球虫(E.acervulina)、毒害艾美耳球虫 (E.necatrix)、布氏艾美耳球虫(E.brunetti)、变位艾美耳球虫(E.mivati)等引起 的家禽球虫病。在球虫生活史的早期开始发挥作用，且持续作用时间最长。对 危害最大的6种禽球虫都有良好的效果。在球虫的无性繁殖阶段发挥作用。进 入子孢子细胞后，通过干扰DNA合成而阻止其发育。敌球素在球虫生活史的早 期即开始发挥作用，从而避免家禽肠道受到损害，能够更加有效地帮助养殖户 获得更高的经济效益。产品性质中文名敌球素，癸氧喹酯； 英文名Decoquinate， DECCOX;化学名6-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯；Ethyl ester ， 6-decoxy-7-ethoxy-4勿droxy quinoline-3-carbonylic acid分子式C24H35N05含量98% (HPLC)性状白色或者类白色固体粉末，熔点243~246。敌球素现有工业化生产有以下几种方法① 以3， 4-二羟基硝基苯为原料3， 4-二羟基硝基苯3-羟基-4-癸氧基硝基苯 3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯_^3-乙氧基-4-癸氧基苯胺 3-乙氧基-4-癸氧基苯胺甲叉丙二酸二乙酯25o^:敌球素。② 以邻羟基苯乙醚为原料 邻羟基苯乙醚^>3-乙氧基-4-羟基硝基^^3-羟基-4-癸氧基硝基苯_^3-乙氧基_4_癸氧基苯胺^一3-乙氧基-4-癸氧基苯胺甲叉丙二酸二乙酯，一 6-癸氧基-7-乙氧基-4氯喹啉-3-羧酸乙酯^^ 6-癸氧基-7-乙氧基-4-羚基喹啉-3-羧酯乙酯(成品)在方法①中，由于3， 4-二羟基硝基苯国内没有生产，进口成本非常高，关 环是在25(TC用二苯醚作溶剂，存在环境污染大，收率较低(只有50%)的缺陷。在方法②中，以邻羟基苯乙醚为原料，虽然苯乙醚在国内有生产，但成本 较高，需20万/吨，此法生产出成品成本较高，没有市场竞争力。
发明内容
本发明的目的是提供一种敌球素的制备方法，它以廉价的邻苯二酚为原料， 经乙基化硝化、关环等步骤获得质量好，成本低的成品。本发明的制备步骤如下，以下所述原料份数是按重量计 第一步二乙氧基化反应，将20份水，20份片碱，ll份邻苯二酚加入到反应 釜中，滴加38.5份硫酸二乙酯；滴加完毕后回流反应3小时，冷却后分层，分 去水层，得油层为化合物DEC16.6份；第二步硝化反应，将16.6份化合物DEC和60份冰乙酸加入到反应釜中，降 温至10度以下，慢慢滴加11份65%硝酸，反应完毕后放料离心，得到化合物 NEC8.6份，母液蒸馏回收冰乙酸；第三步碱解，将8.6份化合物NEC， 35份乙二醇单甲醚，25份水和10份氢 氧化钾投入反应釜，加热回流反应30小时，冷却至20度，放料离心，得到IO 份化合物红K,母液蒸馏回收乙二醇单甲醚和水的混合物；第四步癸氧基化，将10份化合物红K， 20份溴癸烷和50份无水乙醇加入到 反应釜中，加热回流反应24小时，趁热过滤除去废盐KBr，冷却至20度结晶， 放料离心，得到3.23份化合物红A，母液蒸馏回收乙醇；第五步还原，将40份甲醇和3.23份化合物红A投入高压反应釜中，通入氢 气，还原反应结束后，蒸馏回收溶剂甲醇，残留物为11.5份化合物氨基物； 第六步缩合，将11.5份化合物氨基物和8.2份乙氧甲叉投入反应釜中，加热 至80度反应4小时，蒸馏除去反应生成的乙醇，得到残留物为化合物縮合物16 份；第七步关环，将16份化合物縮合物投入反应釜中，缓慢滴加50份三氯氧磷， 滴加完毕后回流反应3小时，冷却后减压蒸馏回收过量的三氯氧磷，然后缓慢 加入200份水和10份30%氢氧化钠溶液调节pH值至中性，搅拌2小时，放料 离心，得关环物粗品，粗品加入65份甲醇重结晶得到关环物精品16份；第八步水解，将16份关环物精品，165份冰乙酸，2份催化剂和4.5份氢氧化 钾加入到反应釜中，加热回流反应6小时，冷至室温结晶，放料离心，得到成 品敌球素，母液蒸馏回收冰乙酸。本发明与现有生产工艺相比，弃用了价格昂贵且不易采购的原料3， 4-二羟 基硝基苯或邻羟基苯乙醚，改用国内大量供应且价格低廉的易得化工原料片碱、 邻苯二酚、硫酸二乙酯、冰乙酸、硝酸、乙二醇单甲醚、氢氧化钾、溴癸烷、 三氯氧磷、乙氧甲叉、氢氧化钠，反应条件温和，综合成本比现有技术低50%。
图1为本发明的工艺流程图。
具体实施例方式下面举例说明本发明的
具体实施例方式第一步二乙氧基化反应，将200kg水，200kg片碱，110kg邻苯二酚加入到反 应釜中，滴加385kg硫酸二乙酯；滴加完毕后回流反应3小时，冷却后分层， 分去水层，油层为化合物DEC;第二步硝化反应，将166kg化合物DEC和600kg冰乙酸加入到反应釜中，降 温至IO度以下，慢慢滴加110kg65y。硝酸，反应完毕后放料离心，得到化合物 NEC，母液蒸馏回收冰乙酸；第三步碱解，将86kg化合物NEC, 350kg乙二醇单甲醚，250kg水和100kg 氢氧化钾投入反应釜，加热回流30小时，冷却至20度，放料离心，得到化合 物红K，母液蒸馏回收乙二醇单甲醚和水的混合物；第四步癸氧基化，将100kg化合物红K， 200kg溴癸烷和500kg无水乙醇加入 到反应釜中，加热回流24小时，趁热过滤除去废盐KBr，冷却至20度结晶， 放料离心，得到化合物红A，母液蒸馏回收乙醇；第五步还原，将400kg甲醇和32.3kg化合物红A投入高压反应釜中，通入氢 气约3立方米，还原反应结束后，蒸馏回收溶剂甲醇，残留物为化合物氨基物。 第六步縮合，将115kg化合物氨基物和82kg乙氧甲叉投入反应釜中，加热至 80度反应4小时，蒸馏除去反应生成的乙醇，得到残留物为化合物縮合物；第七步关环，将160kg化合物縮合物投入反应釜中，缓慢滴加500kg三氯氧 磷，滴加完毕后回流反应3小时，冷却后减压蒸馏回收过量的三氯氧磷，然后 缓慢加入2000kg水和100kg30y。氢氧化钠溶液调节pH值至中性，搅拌2小时， 放料离心，得关环物粗品，粗品加入650kg甲醇重结晶得到关环物精品；第八步水解，将160kg关环物精品，1650kg冰乙酸，20kg催化剂和45kg氢 氧化钾加入到反应釜中，加热回流反应6小时，冷却至室温结晶，放料离心， 得到成品敌球素，母液蒸馏回收冰乙酸。
权利要求
1. 一种敌球素的制备方法，其特征是它以邻苯二酚为原料，具体制备工艺步骤如下，以下所述原料份数是按重量计第一步二乙氧基化反应，将20份水，20份片碱，11份邻苯二酚加入到反应釜中，滴加38.5份硫酸二乙酯；滴加完毕后回流反应3小时，冷却后分层，分去水层，得油层为化合物DEC16.6份；第二步硝化反应，将16.6份化合物DEC和60份冰乙酸加入到反应釜中，降温至10度以下，慢慢滴加11份65％硝酸，反应完毕后放料离心，得到化合物NEC8.6份，母液蒸馏回收冰乙酸；第三步碱解，将8.6份化合物NEC，35份乙二醇单甲醚，25份水和10份氢氧化钾投入反应釜，加热回流反应30小时，冷却至20度，放料离心，得到10份化合物红K，母液蒸馏回收乙二醇单甲醚和水的混合物；第四步癸氧基化，将10份化合物红K，20份溴癸烷和50份无水乙醇加入到反应釜中，加热回流反应24小时，趁热过滤除去废盐KBr，冷却至20度结晶，放料离心，得到3.23份化合物红A，母液蒸馏回收乙醇；第五步还原，将40份甲醇和3.23份化合物红A投入高压反应釜中，通入氢气，还原反应结束后，蒸馏回收溶剂甲醇，残留物为11.5份化合物氨基物；第六步缩合，将11.5份化合物氨基物和8.2份乙氧甲叉投入反应釜中，加热至80℃反应4小时，蒸馏除去反应生成的乙醇，得化合物缩合物16份；第七步关环，将16份化合物缩合物投入反应釜中，缓慢滴加50份三氯氧磷，滴加完毕后回流反应3小时，冷却后减压蒸馏回收过量的三氯氧磷，然后缓慢加入200份水和10份30％氢氧化钠溶液调节pH值至中性，搅拌2小时，放料离心，得关环物粗品，粗品加入65份甲醇重结晶得到关环物精品16份；第八步水解，将16份关环物精品，165份冰乙酸，2份催化剂和4.5份氢氧化钾加入到反应釜中，加热回流反应6小时，冷至室温结晶，放料离心，得到成品敌球素，母液蒸馏回收冰乙酸。
全文摘要
本发明公开了一种敌球素的制备方法，它以廉价的邻苯二酚为原料，二乙氧基化反应、硝化反应、碱解、癸氧基化、还原、缩合、关环、水解获得质量好，成本低的成品敌球素。本发明与现有生产工艺相比，弃用了价格昂贵且不易采购的原料3，4-二羟基硝基苯或邻羟基苯乙醚，改用国内大量供应且价格低廉的易得化工原料片碱、邻苯二酚、硫酸二乙酯、冰乙酸、硝酸、乙二醇单甲醚、氢氧化钾、溴癸烷、三氯氧磷、乙氧甲叉、氢氧化钠等，反应条件温和，综合成本比现有技术低50％。
文档编号C07D215/56GK101239946SQ20071001978
公开日2008年8月13日 申请日期2007年2月10日 优先权日2007年2月10日
发明者凌青云 申请人:凌青云