专利名称：一种2-甲硫基-4甲酸乙酯基嘧啶的合成方法
一种2-甲硫基-4-甲酸乙酯基嘧啶的合成方法技术领域-本发明涉及一种2-甲硫基-4-嘧啶羧酸酯衍生物的合成方法。
背景技术：
2-甲硫基-4-嘧啶羧酸及其酯的相关衍生物是一种较为有用的有机合成中间体，目前合成该类化合物主要通过以下几个方法合成文献合成方法一 (J. Org Chem. 1961,26,27355; JP57-112391):<formula>formula see original document page 3</formula>文献合成方法二 (Tetrahedron 2000， 56(2), 265 - 274.):<formula>formula see original document page 3</formula>文献合成方法三(J. Med. Chem. 1986， 29 (8)， 1374-1380.. US2003/119811 )<formula>formula see original document page 3</formula>文献合成方法四(US 2003/55252):<formula>formula see original document page 3</formula>前三种方法中路线长，或收率低，或使用昂贵的原料等；在方法四美国发明专利中通过草酸单酰氯的方法与乙烯醚，反应得到相应的烷氧烯基丁酮酸酸酯后 再与甲基异硫脲反应得到2-甲硫基-4-嘧啶羧酸酯，这一方法较为实用，但反应 分步进行，操作不太简便，总体收率仅为48%。
发明内容
本发明目的是提供一种操作简单收率高的2-甲硫基-4-嘧啶羧酸衍生物的合 成方法，主要解决既有的制备方法中路线长，收率低，使用昂贵的原料，操作不 太简便等技术问题。本发明的技术方案 本发明以丙酮酸酯为起始原料，其与N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛 (DMF-DMA)得到相应的縮合物，再与甲基异硫脲縮合得到相应得2-甲硫基酸 酯。具体工艺如下所示<formula>formula see original document page 4</formula>根据上述工艺，本发明将丙酮酸乙酯与DMF-DMA混合，加热至回流反应2 一3小时，浓縮得4-二甲氨基-2-酮-3-丁烯酸乙酯的粗产物，无须分离直接投入下 步反应。将上步所得到的产物溶于乙醇，加入2-甲基异硫脲硫酸盐和三乙胺，加 热至回流过夜反应。减压蒸馏除去溶剂，用柱色谱分离得到2-甲硫基-4-甲酸乙 酯基嘧啶。4-二甲氨基-2-酮-3-丁烯酸乙酯、2-甲基异硫脲硫酸盐、三乙胺的添加 重量比为1 : 0.8-2.5: 1.6~5.0。本发明的有益效果是本发明使用工业上可得的便宜的原料，丙酮酸酯和N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛反应，采用"一锅法"得到相应的縮合物再一锅煮得 到所要的2-甲硫基酸酯。操作简便，总收率高达74%。
具体实施例方式以下实例有助于了解本发明内容，本发明包含但不局限于下列有关内容:实施例一<formula>formula see original document page 5</formula>将丙酮酸乙酯(30 g， 0.26 mol)加入DMF-DMA(600ml)中，搅拌下回流2 h， 浓縮得4-二甲氨基-2-酮-3-丁烯酸乙酯(41.7g，0,24mo1)，收率90%。将4-二甲氨 基-2-酮-3-丁烯酸乙酯(41.7 g， 0.24 mol)溶于乙醇(350 ml)，然后加入2-甲基异硫 脲硫酸盐(33.6 g, 0.18 mol)和三乙胺(66.7 g， 0.66 mol),将反应物回流过夜,减压蒸 馏除去溶剂，用柱色谱分离得到2-甲硫基-4-甲酸乙酯基嘧啶(22.8 g , 0.12 mol)， 收率48%。<formula>formula see original document page 5</formula>实施例二<formula>formula see original document page 5</formula>将丙酮酸乙酯(30 g， 0,26 mol)加入DMF-DMA(600ml)中，搅拌下回流2.5 h， 浓縮得4-二甲氨基-2-酮-3-丁烯酸乙酯(41.7^0.2411101)，收率90%。将4-二甲氨 基-2-酮-3-丁烯酸乙酯(41.7 g， 0.24 mol)溶于乙醇(350 ml)，然后加入2-甲基异硫 脲硫酸盐(41.7 g， 0.22 mol)和三乙胺(75.1 g， 0.74 mol),将反应物回流过夜，减压蒸馏除去溶剂，用柱色谱分离得到2-甲硫基-4-甲酸乙酯基嘧啶(24.7 g ， 0.12 mol)， 收率52%。!H-NMR(CDCl3):8.65(d,lH,J:5.2Hz),7.52(d，lH，J-4.8Hz),4.39(dd，2H，J:7.2Hz)， 2.55(S,3H), 1.36(t,3H,J=7Hz)实施例三<formula>formula see original document page 6</formula>将丙酮酸乙酯(30 g， 0.26 mol)加入DMF-DMA(600ml)中，搅拌下回流2 h,浓 縮得4-二甲氨基-2-酮-3-丁烯酸乙酯(41.7g,0.24mo1)，收率90%。将4-二甲氨基 -2-酮-3-丁烯酸乙酯(41.7 g， 0.24 mol)溶于乙醇(350 ml)，然后加入2-甲基异硫脲 硫酸盐(50.0 g, 0.27 mol)和三乙胺(100.1 g， 0.99 mol)，将反应物回流过夜，减压蒸 馏除去溶剂，用柱色谱分离得到2-甲硫基-4-甲酸乙酯基嘧啶(29.9 g ， 0.15 mol), 收率63%。!H-NMR(CDCl3):8.65(d,lH，^5.2Hz),7.52(d，lH，^4.8Hz)，4.39(dd，2H，片7.2Hz), 2.55(S，3H), l,36(t,3H,J=7Hz)实施例四o<formula>formula see original document page 6</formula>縮得4-二甲氨基-2-酮-3-丁烯酸乙酯(41.7g,0.24mo1)，收率90%。将4-二甲氨基 -2陽酮-3-丁烯酸乙酯(41.7 g， 0.24 mol)溶于乙醇(350 ml),然后加入2-甲基异硫脲 硫酸盐(66.7 g, 0.35 mol)和三乙胺(133.4 g, 1.32 mol),将反应物回流过夜,减压蒸 馏除去溶剂，用柱色谱分离得到2-甲硫基-4-甲酸乙酯基嘧啶(34.2 g ， 0.17 mol)， 收率72%。&-恵11(€0(:13):8.65(￡1，即=5.2叫,7.52((1,111，风,，4.39((1 7.2刚， 2.55(S,3H)， 1.36(t，3H，J=7Hz)实施例五O \ O— 80-90"C ICOOEt /、0— 2~3h COOEtH2N、H.H2S04-、，NEt3N, reflux I、N八SMe将丙酮酸乙酯(30 g, 0.26 mol)加入DMF-DMA(600ml)中，搅拌下回流2 h，浓 縮得4-二甲氨基-2-酮-3-丁烯酸乙酯(41.7g,0.24mo1)，收率90%。将4-二甲氨基 -2-酮-3-丁烯酸乙酯(41.7 g， 0.24 mol)溶于乙醇(350 ml)，然后加入2-甲基异硫脲 硫酸盐(75.1 g, 0.40 mol)和三乙胺(150.1 g， 1.49 mol),将反应物回流过夜，减压蒸 馏除去溶剂，用柱色谱分离得到2-甲硫基-4-甲酸乙酯基嘧啶(35.2 g , 0.18 mol)， 收率74%。'H-NMR(CDCl3):8.65(d，lH,^5.2Hz),7.52(d,lH，J-4.8Hz)，4.39(dd,2H，^7.2Hz), 2.55(S，3H), 1.36(t，3H,J=7Hz)实施例六o \0—8o-9ox; ICOOB / 、0— 2-3h o、sH2N、H.H2S04 Et3N, reflux将丙酮酸乙酯(30 g， 0.26 mol)加入DMF-DMA(600ml)中，搅拌下回流2 h，浓 縮得4-二甲氨基-2-酮-3-丁烯酸乙酯(41.7g，0.24mo1),收率90%。将4-二甲氨基 -2-酮-3-丁烯酸乙酯(41.7 g， 0.24 mol)溶于乙醇(350 ml)，然后加入2-甲基异硫脲 硫酸盐(83.4 g, 0.44 mol)和三乙胺(166.8 g， 1.65 mol)，将反应物回流过夜，减压蒸 馏除去溶剂，用柱色谱分离得到2-甲硫基-4-甲酸乙酯基嘧啶(34.7 g ， 0.18 mol)， 收率73%。!H-画R(CDCl3):8.65(d,lH，J:5.2Hz),7.52(d，lH,JM4.8Hz)，4.39(dd，2H，J-7.2Hz), 2.55(S，3H), 1.36(t，3H,J=7Hz)实施例七 <formula>formula see original document page 8</formula>将丙酮酸乙酯(30 g， 0.26 mol)加入DMF-DMA(600ml)中，搅拌下回流2 h,浓 縮得4-二甲氨基-2-酮-3-丁烯酸乙酯(41.7&0.2411101)，收率90%。将4-二甲氨基 -2-酮-3-丁烯酸乙酯(41.7 g， 0.24 mol)溶于乙醇(350 ml),然后加入2-甲基异硫脲 硫酸盐(91.7 g， 0.49 mol)和三乙胺(183.5 g, 1.82 mol)，将反应物回流过夜,减压蒸 馏除去溶剂，用柱色谱分离得到2-甲硫基-4-甲酸乙酯基嘧啶(30.1 g ， 0.16 mol)， 收率65%。1 H-NMR(CDC13): 8.65(d, 1 H,J=5.2Hz)，7.52(d， 1H， J=4.8Hz)，4.39(dd，2H,J=7.2Hz)， 2.55(S，3H)， 1.36(t，3H,J=7Hz)实施例八<formula>formula see original document page 8</formula>将丙酮酸乙酯(30 g， 0.26 mol)加入DMF-DMA(600ml)中，搅拌下回流2.5 h， 浓缩得4-二甲氨基-2-酮-3-丁烯酸乙酯(41.7g，0.24mo1)，收率90%。将4-二甲氨 基-2-酮-3-丁烯酸乙酯(41.7 g, 0.24 mol)溶于乙醇(350 ml)，然后加入2-甲基异硫 脲硫酸盐(104.3 g, 0.55 mol)和三乙胺(208.5 g， 2.1 mol)，将反应物回流过夜,减压 蒸馏除去溶剂，用柱色谱分离得到2-甲硫基-4-甲酸乙酯基嘧啶(27.6 g ， 0.14 mol)，收率58%。'H-NMR(CDCl3):8.65(d，lH，卜5.2Hz),7.52(d,lH，J-4.8Hz),4.39(dd，2H,J:7.2Hz)， 2.55(S，3H)， 1.36(t,3H，J=7Hz)
权利要求
1. 一种2-甲硫基-4-甲酸乙酯基嘧啶的合成方法，其特征是包括以下步骤将丙酮酸乙酯与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛混合，加热至回流反应2-3小时，浓缩得4-二甲氨基-2-酮-3-丁烯酸乙酯的粗产物，将上步所得到的产物溶于乙醇，加入2-甲基异硫脲硫酸盐和三乙胺，加热至回流过夜反应，减压蒸馏除去溶剂，用柱色谱分离得到2-甲甲硫基-4-甲酸乙酯基嘧啶，上述的反应式如下id="icf0001" file="A2007100377260002C1.gif" wi="92" he="43" top= "72" left = "48" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2.根据权利要求1所述的一种2-甲硫基-4-甲酸乙酯基嘧啶的合成方法，其特 征是，4-二甲氨基-2-酮-3-丁烯酸乙酯与2-甲基异硫脲硫酸盐和三乙胺的反应重 量比为1 : 0.8~2.5 : 1.6~5.0。
全文摘要
本发明涉及一种2-甲硫基-4-嘧啶羧酸酯衍生物的合成方法。主要解决既有的制备方法中路线长，收率低，使用昂贵的原料，操作不太简便等技术问题。本发明将丙酮酸乙酯与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛混合，加热至回流反应2-3小时，浓缩得4-二甲氨基-2-酮-3-丁烯酸乙酯的粗产物，将上步所得到的产物溶于乙醇，加入2-甲基异硫脲硫酸盐和三乙胺，加热至回流过夜反应，减压蒸馏除去溶剂，用柱色谱分离得到2-甲甲硫基-4-甲酸乙酯基嘧啶，本发明提供了一种2-甲硫基-4-嘧啶羧酸酯衍生物的合成方法，使用工业上可得的便宜的原料，反应操作简便，总收率高。
文档编号C07D239/00GK101255137SQ20071003772
公开日2008年9月3日 申请日期2007年2月28日 优先权日2007年2月28日
发明者宪 彭, 施一峰, 革 李, 亮 肖, 忻 许, 许金峰, 陈曙辉, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司