专利名称：制备4,4－二氟－l－脯氨酸的改进方法
技术领域：
本发明涉及一种4，4-二氟-L-脯氨酸的制备方法。
背景技术：
4，4-二氟-L-脯氨酸是一种催化剂(用于催化Adol反应及Michael反应)和药物中间体(制备普利类降血压药物的重要中间体)。
迄今为止，制备4，4-二氟-L-脯氨酸的关键步骤-氟化是采用四氟化硫(SF4)或二乙基氨基三氟化硫(Diethylaminosulfur trifluoride，缩写DAST)直接氟化4-羰-L-脯氨酸中的羰基(即由氟替代羰基中氧原子)获得(T.1996.528619-8683，J.F.Chem.1986.32255-282，Org.React.1971.211，Org.React.1985.34319，TL.1989.303077，J.Org.Chem.1975.40574，J.Org.Chem.1975.40(5)574-578，Synlett.1993.691-693，TL.2002.435445，J.Org.Chem.2001.668268)。
尽管现有技术采用了较为简捷的氟化方法，但其存在难以克服的缺陷是需用不是毒性高、就是价格贵的氟化试剂，使4，4-二氟-L-脯氨酸的规模化商业制备受到限制。鉴于此，本发明需要解决的技术问题是，提供一种操作安全、制备成本低且易于规模化商业制备的4，4-二氟-L-脯氨酸的制备方法。
发明内容
本发明目的在于，提供一种操作安全、制备成本低且易于规模化商业制备的4，4-二氟-L-脯氨酸的制备方法。
本发明所说的制备4，4-二氟-L-脯氨酸的方法，包括如下步骤(1)以反式-4-羟基-L-脯氨酸为起始原料，将其酯化及对氮上的氢加以保护后得式(I)所示化合物；(2)氧化式(I)所示化合物得相应氧化产物[其结构如式(I-a)所示]，并将其[式(I-a)所示化合物]与HS(CH2)nSH反应得式(II)所示化合物；(3)在非质子溶剂中，采用亲电氧化剂和HF-胺配合物氟化式(II)所示化合物得式(III)所示化合物，对式(III)所示化合物进行水解及脱保护后得目标化合物(4，4-二氟-L-脯氨酸)；
其中R是具有式(a)所示基团，Ra为H、C1～C6烷基、或五元或六元芳基；R1为C1～C6烷基、或五元或六元芳基；n为2～8。
本发明所说的制备方法的合成路线如下所示 其中R，Ra，R1和n的含义与前文所述相同，X为卤素(F、Cl、Br或I)。
在本发明的一个优选技术方案中，R1为C1～C6烷基，更优选的R1为C1～C4烷基。
在本发明的另一个优选技术方案中，Ra为C1～C6烷基。
具体实施例方式
在申请文件中，为了便于叙述，将结构如式(I)所示的化合物简称化合物(I)，其余依此类推。
本发明所述的制备4，4-二氟-L-脯氨酸酯的方法，包括如下步骤(1)将反式-4-羟基-L-脯氨酸置于C1～C6的一元醇中，在有酸催化剂存在条件下回流5～7小时(酯化反应)得酯化产物；将该酯化产物与化合物(A)一起置于非质子溶剂中，在碱存在条件下回流3～5小时得化合物(I)；其中所说的酸催化剂是SOCl2、HCl、H2SO4、PCl3、PCl5或POCl3，更优选的醇为C1～C4的一元醇；推荐使用的非质子溶剂是苯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)或二甲基亚砜(DMSO)，所说的碱是KOH、NaOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺或二甲胺。
(2)将化合物(I)置于非质子溶液中，在回流的条件下加入氧化剂，回流8～12小时得化合物(I-a)；将化合物(I-a)与HS(CH2)nSH(n＝2～8)置于冰醋酸中，在路易斯酸的引发下，回流24～48小时得到化合物(II)；其中所说的氧化剂为氯铬酸吡啶盐(PCC)或重铬酸吡啶盐(PDC)，推荐使用的非质子溶剂是苯、甲苯、二氯甲烷、THF或DMSO；推荐使用的路易斯酸为BF3、AlCl3、FeCl3、BF3·Et2O或对甲苯磺酸。
(3)将亲电氧化剂置于非质子性溶液中，加入HF-胺配合物，然后加入化合物(II)，在室温(15℃～25℃)条件下反应0.5小时～2小时得化合物(III)，将化合物(III)进行水解及脱保护后得目标化合物(4，4-二氟-L-脯氨酸)；其中所说的亲电氧化剂为NBS、NIS、DNH、Br2、SOCl2、F2IF5、BrF3、p-MeC6H4IF2或NOBF4；推荐使用的非质子溶剂是苯、甲苯、二氯甲烷、THF或DMSO；推荐使用的HF-胺配合物是Et3N·3HF、Bu4N+·(H2F3)-、Me2O·2HF或HF-吡啶(其中HF含量50wt％～70wt％)。
由上述技术方案可知，本发明虽然需要经酯化反应、氨基保护反应、氧化反应、羟醛缩合反应及氟化等多步反应，但每步所涉及的原料及试剂均价廉易得、且每步反应条件均十分温和及安全，易于规模化商业制备。
下面通过实施例对本发明作进一步的阐述，其目的在于更好的理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围。
实施例一(1)反-4-羟基-L-脯氨酸乙酯盐酸盐在500ml三口瓶中，将反-4-羟基-脯氨酸(20.0g，0.15mol)溶解于EtOH(200ml)形成悬浊液，将反应温度降至0℃，加入氯化亚砜(20.2g，0.17mol)。滴加2h结束，升温至回流，在强力搅拌下形成澄清溶液。搅拌6h。在室温下自然冷却，析出结晶。加入30ml甲基叔丁基醚稀释，抽滤。再用30ml甲基叔丁基醚洗涤滤饼，烘干得白色针状晶体26.86g，得率90.4％。mp 152.2-152.3℃，[α]20D-73°。
(2)N-叔丁氧羰基-反-4-羟基-L-脯氨酸乙酯在500ml三口瓶中，将反-4-羟基-脯氨酸乙酯盐酸盐(29.4g)溶解在二氧六环和水混合(250ml)溶液中，在0℃条件下加入三乙胺，叔丁氧氧羰基氯(43.6g)的CH2Cl2(50ml)溶液。升温至20℃，搅拌2小时。将反应液浓缩后加入75ml水(75ml)和饱和NH4Cl(45ml)溶液稀释，以CHCl3萃取。有机相用饱和食盐水洗涤。加无水Na2SO4干燥。得到淡黄色透明油状液体37.5g，收率96.5％，[α]20D-84°(3)N-叔丁氧羰基-4-羰基-L-脯氨酸乙酯在250ml三口瓶中，将PCC(4.3g，0.02mol)溶解于CH2Cl2(100ml)中，加入分子筛。回流使PCC完全溶解。滴加N-叔丁氧羰基-反-4-羟基-L-脯氨酸乙酯(1.47g，0.005mol)。在搅拌条件下回流反应12小时。反应液用水(100ml)洗至无色，用饱和食盐水洗涤。加无水Na2SO4干燥。得黄色油状粘稠液体，产率81.10％。
(4)6，10-二硫-2-氮杂-螺[4.5]二环-2，3-二羰基2-叔丁基酯3-乙酯在250ml烧瓶中将N-叔丁氧羰基-4-羰基-L-脯氨酸乙酯(2.91g，0.01mol)溶于冰醋酸(100ml)，然后加入HSCH2CH2CH2SH(1.36ml)和对甲苯磺酸(0.3g)，反应在回流条件下搅拌13小时。冷却之后将反应物以和NaHCO3溶液中和，混合物用CH2Cl2萃取，加入无水硫酸镁干燥。浓缩得到金黄色粘稠透明液体2.29g，产率71.35％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ4.31-4.10(t，2H)，3.95-3.90(t，1H)，3.43-3.2(m，6H)，3.23-3.13(m，2H)，3.79-3.63(m，1H)，3.54-3.51(m，1H)，1.51-1.48(s，9H)，1.32-1.29(t，3H)(5)N-叔丁氧羰基-4，4-二氟-L-脯氨酸乙酯在50ml三口瓶中，将DBH(2.5g)溶解于CH2Cl2(15ml)中形成溶液，磁力搅拌，并将温度降低。用聚乙烯针筒加入PPHF(1ml，50％)，随后加入6，10-二硫-2-氮杂-螺[4.5]二环-2，3-二羰基2-叔丁基酯3-乙酯(0.432g)的CH2Cl2(5ml)溶液。在低温下反应，后继续在室温下搅拌。反应结束后，将反应液用碱性氧化铝滤过，用NaOH(20ml)调节pH等于8。加入无水硫酸镁干燥。浓缩得到金黄色粘稠透明液体。收率80.33％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ4.58-4.45(m，2H)，4.25-4.18(m，2H)，4.12-3.80(m，1)，3.79-3.63(m，1H)，3.54-3.51(m，1H)，1.51-1.48(s，9H)，1.32-1.29(t，3H)
(6)4，4-二氟-L-脯氨酸在100口瓶中加入N-叔丁氧羰基-4，4-二氟-L-脯氨酸乙酯(3.13g)，并加入二氯甲烷(25ml)形成溶液。加入Pd/C(0.1g)，通入氢气。3～8小时后，在反应液中加入NaOH(3M，30ml)，搅拌4h。萃取分液，用水(25ml)萃取有机层三次，合并水相。用盐酸(1M)调节至中性。浓缩即可得到4，4-二氟-L-脯氨酸。
实施例二(1)反-4-羟基-L-脯氨酸乙酯盐酸盐在500ml三口瓶中，将反-4-羟基-脯氨酸(20.0g，0.15mol)溶解于乙醇(200ml)形成悬浊液，将反应温度降至0℃，通入HCl气体(0.4mol)。升温至回流，在强力搅拌下形成澄清溶液。搅拌6h。在室温下自然冷却，析出结晶。加入30ml甲基叔丁基醚稀释，抽滤。再用30ml甲基叔丁基醚洗涤滤饼，烘干得白色针状晶体27.86g，得率93.8％。mp 152.2-152.3℃，[α]20D-73°。
(2)N-叔丁氧羰基-反-4-羟基-L-脯氨酸乙酯在500ml三口瓶中，将trans-4-羟基-脯氨酸乙酯盐酸盐(29.4g)溶解在二氯甲烷(250ml)溶液中，在0℃条件下加入三乙胺，叔丁氧氧羰基氯(43.6g)的CH2Cl2(50ml)溶液。升温至20℃，搅拌2小时。将反应液以25ml水和饱和NH4Cl(45ml)溶液洗涤，加无水Na2SO4干燥。得到淡黄色透明油状液体35.5g，收率92.09％，[α]20D-84°(3)N-叔丁氧羰基-4-羰基-L-脯氨酸乙酯在250ml三口瓶中，将PCC(4.3g，0.02mol)溶解于苯(100ml)中。回流使PCC完全溶解。滴加N-叔丁氧羰基-反-4-羟基-L-脯氨酸乙酯(1.47g，0.005mol)。在搅拌条件下回流反应12小时。反应液用水(100ml)洗至无色，用饱和食盐水洗涤。加无水Na2SO4干燥。得黄色油状粘稠液体，产率89.31％1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ7.32-7.21(m，5H)，5.22-5.0(m，2H)，4.71-4.60(m，1H)，4.23-4.10(m，2H)，3.82-2.78(m，2H)，2.75-2.70(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，1.21-1.07(m，3H)。(4)6，10-二硫-2-氮杂-螺[4.5]二环-2，3-二羰基2-叔丁基酯3-乙酯在250ml烧瓶中将N-叔丁氧羰基-4-羰基-L-脯氨酸乙酯(2.91g，0.01mol)溶于冰醋酸(100ml)，然后加入HSCH2CH2CH2SH(1.36ml)和BF3·OEt(2.3ml)，搅拌13小时。反应物顷入NaHCO3溶液，混合物用CH2Cl2萃取，加入无水硫酸镁干燥。浓缩得到金黄色粘稠透明液体2.36g，产率73.48％。
(5)N-叔丁氧羰基-4，4-二氟-L-脯氨酸乙酯
在50ml三口瓶中，将NBS(3.2g)溶解于THF(15ml)中形成溶液，磁力搅拌，并将温度降低。用聚乙烯针筒加入PPHF(1ml，50％)，随后加入6，10-二硫-2-氮杂-螺[4.5]二环-2，3-二羰基2-叔丁基酯3-乙酯(0.432g)的THF(5ml)溶液。在低温下反应，后继续在室温下搅拌。反应结束后，将反应液用碱性氧化铝滤过，用NaOH(20ml)调节pH等于8。加入无水硫酸镁干燥。浓缩得到金黄色粘稠透明液体。收率68.7％。
(6)4，4-二氟-L-脯氨酸在50ml三口瓶中加入叔丁氧羰基-4，4-二氟-L-脯氨酸乙酯(3.13g)，注入乙酸乙酯(25ml)形成溶液。加入HCl(3M，30)，搅拌30min～6h。萃取分液，用水(25ml)萃取有机层三次，合并水相。用NaOH(1M)调节至中性。浓缩即可得到4，4-二氟-L-脯氨酸。
权利要求
1.一种制备4，4-二氟-L-脯氨酸的方法，其特征在于，所说制备方法包括如下步骤(1)以反式-4-羟基-L-脯氨酸为起始原料，将其酯化及对氮上的氢加以保护后得式(I)所示化合物；(2)氧化式(I)所示化合物得相应氧化产物，并将其与HS(CH2)nSH反应得式(II)所示化合物；(3)在非质子溶剂中，采用亲电氧化剂和HF-胺配合物氟化式(II)所示化合物得式(III)所示化合物，对式(III)所示化合物进行水解及脱保护后得目标化合物； (I) (II) (III)式中R是具有式(a)所示基团；R1为C1～C6烷基、或五元或六元芳基；n为2～8 其中，Ra为H、C1～C6烷基、或五元或六元芳基。
2.如权利要求1所说的制备方法，其特征在于，其中R1为C1～C6烷基。
3.如权利要求2所说的制备方法，其特征在于，其中R1为C1～C4烷基。
4.如权利要求1所说的制备方法，其特征在于，其中Ra为C1～C6烷基。
5.如权利要求1～4中任意一项所说的制备方法，其特征在于，所说制备方法包括如下步骤(1)将反式-4-羟基-L-脯氨酸置于R1OH中，在有酸催化剂存在条件下回流5～7小时得酯化产物；将该酯化产物与XCOORa一起置于非质子溶剂中，在碱存在条件下回流3～5小时得式(I)所示化合物；(2)将式(I)所示化合物置于非质子溶液中，在回流的条件下加入氧化剂，回流8～12小时得相应氧化产物；将所得相应氧化产物与HS(CH2)nSH置于冰醋酸中，在路易斯酸的引发下，回流24～48小时得到式(II)所示化合物；(3)将亲电氧化剂置于非质子性溶液中，加入HF-胺配合物，然后加入式(II)所示化合物，在15℃～25℃条件下反应0.5小时～2小时得式(III)所示化合物，将式(III)所示化合物进行水解及脱保护后得目标化合物；其中X为卤素。
6.如权利要求5所说的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所说的酸催化剂是SOCl2、HCl、H2SO4、PCl3、PCl5或POCl3；步骤(1)中所说的碱为KOH、NaOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺或二甲胺。
7.如权利要求5所说的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所说的氧化剂为氯铬酸吡啶盐或重铬酸吡啶盐；步骤(2)中所说的路易斯酸为BF3、AlCl3、FeCl3、BF3·Et2O或对甲苯磺酸。
8.如权利要求5所说的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所说的亲电氧化剂为NBS、NIS、DNH、Br2、SOCl2、F2IF5、BrF3、p-MeC6H4IF2或NOBF4；步骤(3)中所说的HF-胺配合物是Et3N·3HF、Bu4N+·(H2F3)-、Me2O·2HF或HF-吡啶。
9.如权利要求5所说的制备方法，其特征在于，其中所说的非质子溶剂是苯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基亚砜。
全文摘要
本发明涉及一种4，4－二氟－L－脯氨酸的制备方法。所说制备方法包括(1)以反式－4－羟基－L－脯氨酸为起始原料，将其酯化及对氮上的氢加以保护后得式(I)所示化合物；(2)氧化式(I)所示化合物得相应氧化产物，并将其与HS(CH
文档编号C07D207/16GK101092383SQ20071004388
公开日2007年12月26日 申请日期2007年7月17日 优先权日2007年7月17日
发明者吴范宏, 张黎思, 杨先金, 应琦, 陈阳 申请人:华东理工大学