专利名称：一种碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于有机化合物合成领域，具体的涉及一种碳青霉烯类青霉素厄他 培南的中间体的制备方法。
背景技术：
厄他培南(ertapenem， MK-0826, L-749, 345，商品名Invanz)为美国默克制 药公司开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、对肾脱氢肽酶稳定、 药动学参数优良、临床治疗效果好、耐受性好、不良反应少和半衰期长可一天 给药一次等特点，临床上用于治疗成人中度至重度敏感菌引起的感染，对社区 获得性混合感染可获满意疗效。本品2001年11月首次在美国上市，而后相继在 英国、爱尔兰、以色列和菲律宾上市。
US5478820报道了一种厄他培南的合成方法。该方法合成路线长，收率低， 部分试剂价格较高，多步反应需柱层析分离，不适于工业化生产。
目前，应用于工业化生产的厄他培南的合成方法中，侧链合成部分采用"一 锅法"。相关专利为US5872250和US6180783。该方法的反应需保持在低温-20 。C下进行，工业生产条件较苛刻，对设备要求高；并且所用部分试剂价格较高， 如二异丙基乙基胺和二苯基磷酰氯。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中厄他培南的合成方法不
易应用于工业化生产，而工业化的方法需保持在低温-2(TC下进行，条件较苛刻， 设备要求较高，成本较高的问题，而提供一种反应条件温和且成本更低的碳青 霉烯类青霉素厄他培南中间体的制备方法。
本发明的方法包括如下步骤
(1) 在非质子性有机溶剂中，有机碱试剂催化下，将如式I所示的化合物
与4-甲氧基氯化苄反应；
(2) 醇类溶剂中，将如式II所示的化合物在二水合氯化亚锡的作用下，加
热进行反应，之后采用无机碱调节pH至碱性；
(3 )非极性溶剂中，将如式III所示的化合物与PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯 进行縮合反应；其中，PNZL-羟基脯氨酸如式K所示；
(4) 非极性试剂中，有机碱试剂催化下，将如式IV所示的化合物与甲磺酰 氯反应；
(5) 非质子性极性溶剂中，将如式V所示的化合物与硫代乙酸钾加热反应;
(6) 溶剂中，将如式VI所示的化合物在酸性或碱性条件下水解即可。
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式IX 式IV
步骤(1)中，所述的如式I所示的化合物与4-甲氧基氯化苄的摩尔比较佳
的为1: 1.5 1: 3，更佳的为1: 1.5~1: 2，最佳的为1.8-1.9;所述的非质子性 有机溶剂较佳的为甲苯、二氯甲垸、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚或异丙醚，更 佳的为二氯甲苯；非质子性有机溶剂的用量可为溶解量的两倍；所述的有机碱 试剂较佳的为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶，更佳的为三乙胺；有机碱试剂 的用量较佳的为如式I所示的化合物摩尔量的1.5-2倍；所述的反应的温度较佳 的为40 6(TC，更佳的为40-45-C，最佳的为45'C;所述的反应的时间较佳的为 1 10小时，更佳的为3 7小时，最佳的为4 5小时。反应结束后，可用CH2Cb 和水萃取，合并CH2Cl2层，经干燥，过滤，浓縮制得固体产物，可进一步经重 结晶提纯产物。
步骤(2)中，所述的二水合氯化亚锡的用量较佳的为如式II所示的化合摩尔量的4~6倍；所述的醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；醇 类溶剂的用量可为反应物摩尔量的两倍；所述的反应的温度较佳的为40-75'C， 更佳的为50-55'C;所述的反应的时间较佳的为30-60分钟，更佳为30-45分钟； 所述的无机碱较佳的为氢氧化钠或氢氧化钾，具体操作可将无机碱配成浓度约 为质量百分比8-15%的水溶液或醇溶液使用；所述的碱性较佳的为p H》9，更 佳的为pH40 11。调节反应体系至碱性后，可用乙醚和水萃取，合并乙醚层， 经干燥，过滤，浓縮制得固体产物。
步骤(3)中，所述的如式III所示的化合物与PNZL-羟基脯氨酸的活化酯的 摩尔比值较佳的为小于或等于2 (不包括摩尔比值为0的情况)，更佳的为 1.01-1.1;所述的反应的温度较佳的为-10-(TC，更佳的为-5-0'C;所述的反应的 时间较佳的为2-5小时，更佳的为4小时。非极性溶剂的用量可为反应物摩尔量 的2倍。
其中，所述的PNZL-羟基脯氨酸的活化酯可由下述方法制得非极性溶剂 中，在有机碱作用下，将PNZL-羟基脯氨酸(如式IX所示的化合物)与氯甲酸 酯反应即可；其中，PNZ L-羟基脯氨酸如式IX所示。所述的有机碱较佳的为三 乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶，更佳的为三乙胺；所述的有机碱的用量可为PNZ L-羟基脯氨酸摩尔量的1.5-3倍；所述的氯甲酸酯较佳的为氯甲酸甲酯、氯甲酸 乙酯、氯甲酸正丁酯或氯甲酸异丁酯；所述的PNZL-羟基脯氨酸的用量较佳的 为氯甲酸酯的摩尔量的1.5-3倍；反应的时间可为l-3小时，优选2小时；反应 温度可为-10。C-25。C，优选(TC。
步骤(4)中，所述的甲磺酰氯的用量较佳的为如式IV所示的化合物的摩尔 量的1~4倍，更佳的为L5 3倍，最佳的为2倍；所述的有机碱试剂较佳的为三
乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶，更佳的为三乙胺；有机碱试剂的用量可为如式 IV所示的化合物摩尔量的1.5~3倍；所述的反应的温度较佳的为-10-(TC，更佳 的为-5-0"C;所述的反应的时间较佳的为l-4小时，更佳的为l-3小时。反应结 束后，经洗涤，干燥，过滤，浓縮制得固体产物。非极性试剂的用量可为反应 物摩尔量的2倍。
步骤(5)中，所述的硫代乙酸钾与如式V所示的化合物的摩尔比值小于或 等于5 (不包括摩尔比值为O的情况)，更佳的为2.5 3;所述的反应的温度较佳 的为40 8(TC，更佳的为50 6(TC，最佳的为55-58°C;所述的反应的时间可为 大于或等于3小时，较佳的为5-10,更佳的为6小时。非质子性极性溶剂的用 量可大于或等于原料摩尔量的4倍。反应结束后，可将产物经萃取、浓縮和重 结晶制得提纯后固体产物。
步骤(6)中，所述的酸性条件较佳的为pH《l;调节所述的酸性条件采用 的试剂较佳的为浓硫酸；调节所述的碱性条件采用的试剂为NaOH或KOH水溶 液；所述的溶剂较佳的为四氢呋喃或二氯甲烷；溶剂的用量可为反应物可溶解 量的4倍；在酸性条件下进行水解的温度较佳的为0-45°C;在碱性条件下进行 水解的温度较佳的为0-5°(:;在酸性条件下进行水解的时间较佳的为10-30分钟； 在碱性条件下进行水解的时间较佳的为15-30分钟。
本发明的方法中，中间体n、 in、 iv、 v、 vi、 vn为新化合物，可分别参
见由本发明申请人在2007.8.28日申请的六份专利申请《碳青霉烯类青霉素厄他 培南的中间体及其制备方法和应用》。
本发明的方法制得的化合物可进一步由以下路线合成厄他培南
厄他培南
本发明所用试剂及原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于本发明的方法中，各步反应条件温和，可在 室温下进行，成本较低，易应用于工业化生产。
具体实施例方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所 述的实施例范围之中。
实施例13-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式II )的合成
式I化合物(4.00g， 23.93mmo1)于CH2Cl250ml中，加入NEt3(4.84g, 47.91mmol)，室温下滴加4-甲氧基氯化节(PMBCl) (5.62g， 35.89mmol)，升温 至45'C，反应3小时。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaS04干燥，
过滤，滤液浓縮，得浅黄色固体(式II) (6.29g，产率91.5%,纯度>99%)。熔 点82-84°C。鉴定结果如下
NMR(CDC13)S: 3.81(s， 3H); 5.35(s, 2H); 6.93(m, 2H); 7.40(m, 2H); 7.63(m, 1H); 8.37(m, 2H); 8.40(m， 1H)
MS(CI): 287
实施例23-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式II )的合成
式I化合物(150.00g， 0.898mol)于乙酸乙酯100ml中，加入NEt3(181.89g, L797mo1)，室温下滴加PMBCl(251.49g, L605mo1)，升温至60。C，反应5小时。 用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得 浅黄色固体，乙醇重结晶得白色晶体(式II)(256.53g，产率99.5%，纯度100%)。 熔点83曙85。C。
实施例33-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式II )的合成
式I化合物(150.00g, 0.898mol)于甲苯200ml中，加入吡啶(106.41 g, 1.35 mol)，室温下滴加PMBCl(422.13g， 2.694mol)，升温至40°C ，反应10小时。用 CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得浅黄 色固体，乙醇重结晶得白色晶体(式II) (256.00g，产率99.1%，纯度>99%)。 烙点83-85°C。
实施例4 3-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式n)的合成
式I化合物(150.00g， 0.898mol)于四氢呋喃100ml中，加入二异丙基乙基胺 (202.79g，1.572mo1)，室温下滴加PMBCl(211.06g， L347mo1)，升温至40°C，反 应1小时。用CH2Cb和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaS04干燥，过滤，滤 液浓縮，得浅黄色固体，乙醇重结晶得白色晶体(式II)(245.10g，产率95.5%，
纯度100%)。
熔点84-86°C。
实施例53-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式II)的合成
式I化合物(150.00g， 0.898mol)于乙醚100ml中，加入NEt3(181.89g， 1.797mol)，室温下滴加PMBCl(281.41g, 1.796mol)，升温至5(TC，反应7小时。 用CH2Cb和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得 浅黄色固体，乙醇重结晶得白色晶体(式II )(256.66 g，产率99.6%，纯度100 % )。 熔点83-85。C。
实施例63-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式II )的合成
式I化合物(150.00g, 0.898mol)于异丙醚100ml中，加入NEt3(181.89g, L797mo1)，室温下滴加PMBCl(251.49g， L605mo1)，升温至45°〇，反应4小时。 用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得 浅黄色固体，乙醇重结晶得白色晶体(式II )(254.00 g，产率98.5%，纯度>99%)。 熔点83國86。C。
实施例7 3-氨基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式m)的合成
式ll所示化合物(10.00g， 34.81mmol)于SnCl2.2H20 (39.33g, 174.05腿ol)的 乙醇70ml中，升温至50°C，反应30min。用8wt%NaOH的醇溶液调p H=9，过 滤，用乙醚和水萃取，合并乙醚层，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得浅 黄色固体(式III) (8.10g， 90.5%)。熔点45-47°C。
NMR(CDC13)S: 3.77(s, 3H); 5.25(s, 2H); 6.80(m, 1H); 6.89(m, 2H); 7.16(m， 1H); 7.33(m， 2H); 7'41(m, 1H); 7'43(m， 1H)
MS(CI): 258[M+H]
实施例s 3-氨基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式m)的合成式ll所示化合物(40.93g, 142.47mmol)于SnCl2.2H20 (161.0g， 712.37mmol)的 乙醇300ml中，升温至50。C，反应50min。用15%NaOH的醇溶液调pH-ll， 用乙醚和水萃取，合并乙醚层，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得浅黄色 固体(式III) G3.84g， 92.3%)。
熔点47-49°C。
实施例9 3-氨基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式m)的合成
式ll所示化合物(10.00g， 34.81mmol)于SnCl2.2H20 (47.196g， 208.86 mmol) 的甲醇70ml中，升温至40°C ，反应60min。用8wt%KOH的醇溶液调p H=10， 过滤，用乙醚和水萃取，合并乙醚层，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得 浅黄色固体(式m) (7.61g，85.0%)。熔点46-47。C。 实施例10 3-氨基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式m)的合成
式II所示化合物(lO.OOg， 34.81mmol)于SnCl2.2H20(31.464g, 139.24 mmol)的 正丙醇70ml中，升温至75°C，反应40min。用8wt%KOH的醇溶液调p H=10.5， 过滤，用乙醚和水萃取，合并乙醚层，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得 浅黄色固体(式III) (7.12 g， 80.0%)。熔点45-47°C。
实施例ii 3-氨基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式m)的合成
式ll所示化合物(10.00g， 34.81mmol)于SnCl2.2H20(31.464g， 139.24 mmol)的 异丙醇70ml中，升温至55。C，反应50min。用8wt%NaOH水溶液调p H=ll， 过滤，用乙醚和水萃取，合并乙醚层，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得 浅黄色固体(式in) ( 7.51 g， 83.86%)。熔点44-46。C。 实施例12 pS，很M-羟基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(l甲氧基节基)苯基氮基甲 酰基I吡咯烷(式IV)的合成
PNZ L-羟基脯氨酸(5.00g， 16.12mmol)于CH2Cl2 80ml中，加入NEt3(2.45g，
24.17mmol)， -8^画10°(:滴加ClCOOCH3(3.30g， 24.17mmol)，反应lh，制得PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯(6.61 g, 16.10 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (8.29g,32.24mmo1)，继续反应2h。相继用1NHC1，饱和NaClaq饱和NaHC03aq 洗，合并CH2Cl2层用，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得白色粉末状固体 (式IV) 8.23g，产率92.9%。熔点:180-182 。C。
NMR(CDCl3)S:2.01(m,2H);2.33(s,lH);3.34(m,lH);3.56(m,2H)3.74(s，3H); 4.40(m,lH);5.32(s，2H);5.51(s，2H);6.70(m，2H);7.10(m，2H)，7.28(m，lH);7,44(m,2H); 7.68(m,lH);7.90(m，lH);8.00(s，lH);8.05(m，2H);8.40(s,lH)
MS(CI): 549
实施例13 (2S，4R)-4-羟基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲酰 基吡咯烷(式IV)的合成
PNZL-羟基脯氨酸(17.91g, 57.72mmol)于CH2C12120ml中，加入二异丙基乙 基胺(8.19g， 63.49mrno1)， 0。C-画2。C滴加ClCOOi-Bu(7.96g， 58.30mmo1)，反应4h， 制得PNZL-羟基脯氨酸的活化酯(23.66 g， 57.70 mmol)。 一次性加入式III所示 的化合物(125.00g， 58.30mmo1)，继续反应2h。相继用1N Hclaq、饱和NaClaq 和饱和NaHC03aq洗，合并CH2Cl2层用，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮， 得白色粉末状固体(式IV) (26.7，94.2%)。熔点177-178°C。 实施例14 (2S，4R)-4-羟基-l-(4-硝基苄氧羰萄-2-3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲酰 基l吡咯垸(式IV)的合成
PNZL-羟基脯氨酸(17.91g， 57.72mmol)于CH2C12 120ml中，加入吡啶(5.02g， 63.49mmol)， 0°C-'5。C滴加ClCOOn-Bu(7.96g， 58.30mmol)，反应lh，制得PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯(23.67 g， 57.71 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物
(125.00g, 58.30mmol)，继续反应5h。相继用IN Hclaq、饱和NaClaq和饱和 NaHC03aq洗，合并CH2Cl2层用，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得白色 粉末状固体(式IV) (29.52 g， 93.5%)。
熔点177-179°C。 实施例15 (2S，4R)-4-羟基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲酰 基l吡咯烷(式IV)的合成
PNZ L-羟基脯氨酸(17.91g， 57.72mmol)于CH2C12 120ml中，加入NEt3(6.43g, 63.49mmol)， 0°C--5。C滴加C1C00CH2CH3 (6.33g, 58.30mmol)，反应lh，制得 PNZL-羟基脯氨酸的活化酯(21.74 g， 53 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (125.00g， 58.30mmol)，继续反应3.5h。相继用IN Hclaq、饱和NaClaq和饱和 NaHC03aq洗，合并CH2Cl2层用，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得白色 粉末状固体(式IV) (30.33 g, 95.7%)。熔点178-181°C。 实施例16 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄萄苯基 氨基甲酰基-吡咯烷)(式V)的合成
将式IV化合物(8.23g， 16.12mmol)于CH2Cl2 120ml中，加入三乙胺(NEt3) (2.00g， 19,76mmol)， -5°C~-l(TC滴加甲磺酰氯(MsCl) (2.22g， 19.67mmol)，反 应lh。相继用1MHC1，饱和NaCl的醇溶液，饱和NaHC03的醇溶液洗，合并 CH2Cl2层用，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得类白色晶体(式V) 13.2g， 产率90.4%，纯度>95%。熔点81-85°C。鉴定结果如下
NMR(CDCl3)S:1.99(m,2H);2.85(s，3H);3.50(m,2H);3.70(s，3H);4.18(m，lH); 4.77(m,lH);5.38(s,2H);5.68(s,2H);6.66(m，2H);7.12(m,2H)，7.39(m,lH);7.40(m,2H); 7.78(m，lH);7.82(m,lH);8.00(s,lH);8.15(m，2H);8.42(s,lH)
MS(CI): 627
实施例17 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基 氨基甲酰基l-吡咯烷)(式V)的合成
将式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)于CH2C12 220ml中，加入NEt3(6.63g, 65.51mmol), 0°C~-5匸滴加MsCl(12.89g， 109.6mmol)，反应2h。用CH2Cl2和水 萃取，合并CH2Cl2层用，浓縮，得类白色晶体(式V) (27.4g，产率100%，纯 度>95%)。熔点84-86°C。
实施例18 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基节氧羰基)-2-3-(4-甲氧基节基傳基 氨基甲酰基-吡咯烷)(式V)的合成
将式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)于CH2C12 220ml中，加入NEt3(6.63g， 65.51mmol)， 0°C~-2°(:滴加MsCl(10.01g， 87.36mmol)，反应2h。用012(:12和水 萃取，合并CH2Cl2层用，浓縮，得类白色晶体(式V) (25.8g，产率94%，纯度 >95%)。烙点85-87°C。
实施例19 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基 氨基甲酰基l-吡咯烷)(式V)的合成
将式IV化合物(24.00g， 43.68mmol)于CH2C12 220ml中，加入吡啶(5.18g, 65.51mmol)，曙10。C -8。C滴加MsCl(7.51g, 65.51mmo1)，反应4h。用CH2CU 水萃取，合并CH2Cl2层用，浓縮，得类白色晶体(式V) (24.7g,产率95%，纯 度>95%)。熔点84-86°C。
实施例20 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基 氨基甲酰基]-吡咯烷)(式V)的合成
将式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)于CH2C12 300ml中，加入二异丙基乙基 胺(8.45g，65.51mmo1)， -7°C~-5。C滴加MsCl(15.02g， 131,04 mmol)，反应3h。用
CH2Cb和水萃取，合并CH2Cl2层用，浓縮，得类白色晶体(式V) (25.2g,产率 96%,纯度>95%)。熔点86-87°C。
实施例21 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基 氨基甲酰基]-吡咯烷)(式V)的合成
将式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)于CH2C12 200ml中，加入NEt3(6.63g， 65.51mmol)， -6°C~ 4。C滴加MsCl(5.01g, 43.68 mmol)，反应lh。用012<:12和水 萃取，合并CH2Cl2层用，浓縮，得类白色晶体(式V) (25.2g，，产率92%，纯 度>95%)。熔点85-87°C。
实施例22 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基 氨基甲酰基-吡咯垸)(式V)的合成
将式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)于CH2C12 320ml中，加入NEt3(6.63g, 65.51mmol)， 0°O画3。C滴加MsCl(20.03g， 174.72 mmol)，反应lh。用(:恥12和 水萃取，合并CH2Cl2层用，浓縮，得类白色晶体(式V) (27.4g，，产率100%， 纯度>95%)。熔点85-88°C。
实施例23 ((2S， 4R)-4-硫代乙酰基-l-(4-硝基苄氧羰萄-2-3-(4-甲氧基苄萄 苯基氨基甲酰基-吡咯垸)(式VI)的合成
将式V化合物(5.00g， 7.97mmol)于DMF20ml,甲苯20ml中，加入硫代乙酸钾 (AcSK) (4.09g, 35.86mmo1)，加热至55。C，反应8h。用EA和水萃取，合并乙 酸乙酯层，浓縮，棕色半固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得产物(式VI)(3.6g， 产率74%)。熔点140-142°C。鉴定结果如下
NMR(CDCl3)S:2.25(s，3H);2.50(m,2H);2.87(m,lH);3.78(s,3H);4.10(m，lH);4.30 (m,2H);5.30(s，2H);5.45(s,2H);6.68(m,2H);7.10(m,2H),7.30(m,lH);7.40(m,2H); 7.67(m，lH);7.80(m，lH);8.05(s，lH);8.18(m,2H);8.30(s，lH)MS(CI): 629.9 (M+Na) 实施例24((2S， 4R)-4-硫代乙酰基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄基)苯
基氨基甲酰基l-吡咯垸)(式vr)的合成
将式V化合物(34.00g， 54.59mmol)于DMF120ml,乙酸乙酯100ml中，加入 AcSK (22g， 192.78mmo1)，加热至58。C，反应5h。用乙酸乙酯和水萃取，合并 乙酸乙酯层，浓縮，棕色半固体用甲醇洗，得产物(式VI) (29g，产率88%)。 熔点144-145°C。
实施例25 ((2S， 4R)-4-硫代乙酰基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄萄苯 基氨基甲酰基l-吡咯烷)(式VI)的合成
将式V化合物(34.00g， 54.59mmol)于DMF120ml，乙酸乙酯100ml中，加入 AcSK(18.69g, 163.77mmo1)，加热至4(TC，反应10h。用乙酸乙酯和水萃取，合 并乙酸乙酯层，浓缩，棕色半固体用甲醇洗，得产物(式VI) (15 g，产率45%)。 熔点143-145°C。
实施例26((2S， 4R)-4-硫代乙酰基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯
基氨基甲酰基-吡咯烷)(式vr)的合成
将式V化合物(34.00g， 54.59mmol)于DMF120ml，乙酸乙酯100ml中，加入 AcSK (28.03g， 245.66mmo1)，加热至80。C，反应5h。用乙酸乙酯和水萃取，合 并乙酸乙酯层，浓縮，棕色半固体用甲醇洗，得产物(式VI)(25g，产率75%)。 熔点142-144 °C。
实施例27 ( (2S， 4R)-4-硫代乙酰基-1-(4-硝基苄氧羰萄-2-3-(4-甲氧基苄基)苯 基氨基甲酰基-吡咯垸)(式VI)的合成
将式V化合物(34.00g， 54.59mmol)于DMF120ml,乙酸乙酯100ml中，加入 AcSK(15.57g, 136.48mmol)，加热至50。C，反应9h。用乙酸乙酯和水萃取，合 并乙酸乙酯层，浓縮，棕色半固体用甲醇洗，得产物(式VI) (30g，产率91%)。 熔点144-145°C。
实施例28 ((2S， 4R)-4-硫代乙酰基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄萄苯 基氨基甲酰基-吡咯垸)(式VI)的合成
将式V化合物(34.00g， 54.59mmol)于DMF120ml，乙酸乙酯lOOml中，加入 AcSK(31.15g,272.95mmo1)，加热至60。C，反应6h。用乙酸乙酯和水萃取，合 并乙酸乙酯层，浓縮，棕色半固体用甲醇洗，得产物(式VI)(27g，产率81%)。 熔点146-147°C。
实施例29 ((2S， 4^-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰萄-2-3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基 甲酰基l-吡咯烷)(式VD的合成
将式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)于二氯甲垸15ml中，加入98wt。/。浓硫酸
o.4g，溶液pH-i.o，室温反应io分钟。加水结晶，过滤，得类白色固体(式vn)
(2.30g,产率82%)。鉴定结果如下 NMR(CDCl3)3:1.45(s，lH);2.09(m,2H);2.60(m，lH);3.60(m,2H);3.80(s,3H);4.30 (m，lH);5.36(s，2H);5.56(s,2H);6.73(m,2H);7.11(m，2H),7.42(m,lH);7.51(m，2H); 7.7(5m,lH);7.90(m,lH);8.01(s，lH);8.18(m，2H); 8.30(s,lH) MS(CI): 565
实施例30((2S， 4议)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基
甲酰萄-吡咯烷)(式vn)的合成
将式VI化合物(3.00g，4,94mmol)于四氢呋喃15ml中，加入98wt。/。浓硫酸lg， 溶液pH为0,2， 0'C反应1小时。加水结晶，过滤，得类白色固体(式VD) (1.6
g，产率57%)。
实施例31((2S， 4议)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基
甲酰基-吡咯垸)(式vn)的合成
将式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)于二氯甲烷15ml中，加入98wt。/o浓硫酸0.4g， 溶液pH为1， 45匸反应20分钟。加水结晶，过滤，得类白色固体(式Vn) (2.35 g，产率84%)。
实施例32 ((2S， 4R)-4-巯基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄萄苯基氨基 甲酰基l-吡咯垸)(式VD)的合成
将式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)于四氢呋喃15ml中，加入98wt。/。浓硫酸 0.5g，溶液pH为1， 2(TC反应30分钟。加水结晶，过滤，得类白色固体(式 VB) (1.4g，产率50%)。
实施例33 ((2S， 4议)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基 甲酰基]-吡咯烷)(式VII)的合成
将式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)于二氯甲垸15ml中，加入4NNaOH溶液 1.3ml， 0'C，反应15分钟。调pH至酸性，用水和二氯甲烷萃取，有机层浓縮， 得类白色固体(式VD (2.15g,产率76%)。
实施例34 ((2S，4R)-4-巯基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲 酰萄-吡咯烷)(式W)的合成
将式VI化合物(3.00g， 4.94mmol)于二氯甲垸15ml中，加入4N KOH溶液 1.3ml， 5°C，反应30分钟。调pH至酸性，用水和二氯甲垸萃取，有机层浓縮， 得类白色固体(式W) (2.3g，产率81.32%)。
实施例35((2S， 4R)-4-巯基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基
甲酰基]-吡咯垸)(式vn)的合成
将式VI化合物(3.00g， 4.94mmol)于二氯甲烷15ml中，加入4NNaOH溶液 1.3ml， 2°C，反应25分钟。调pH至酸性，用水和二氯甲垸萃取，有机层浓縮， 得类白色固体(式Vn) (2.2g,产率77.76%)。
参考实施例[4R，5S，6S-3-[[(3S，5S)-5-[[(S-羧基甲苯)氨萄羰基]-3-吡咯烷基硫 基-6-[ (1R) -1-羟基乙萄-4-甲基-7-氧-氮杂二环[3.2.0庚-2-烯-2-羧酸单钠盐(厄 他培南单钠盐)的制备
式I化合物(26.5g, 157.9mmol)于CH2C12 350ml中，力B入NEt3(32g, 316.1mmol)，室温下滴加4-甲氧基氯化节(PMBC1) (44.4g， 283.6mmol)，升温 至45。C，反应3小时。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaS04干燥， 过滤，滤液浓縮，得浅黄色固体(式II) (41.5g，产率91.5%，纯度〉99%)。
式ll所示化合物(40.93g, 142.47mmol)于SnCl2.2H20 (161.0g， 712.37mmol)的 乙醇300ml中，升温至5(TC，反应至固体全部溶解。用15%NaOH的醇溶液调 pH=ll，用乙醚和水萃取，合并乙醚层，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮， 得浅黄色固体(式m) (33.84g， 92.3%)。
PNZ L-羟基脯氨酸(17.91g， 57.72mmol)于CH2C12 120ml中，加入NEt3(6.43g， 63.49mmol)， 0°C-腸5。C滴加ClCOOi-Bu(7.96g, 58.30mmol)，反应4h，制得PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯(23.66 g， 57.70 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (125.00g， 58.30mmol)，继续反应2h。相继用IN Hclaq、饱和NaClaq和饱和 NaHC03aq洗，合并CH2Cl2层用，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得白色 粉末状固体(式IV) (26.7,94.2%)。
将式IV化合物(24.00g， 43.68mmol)于CH2C12 220ml中，加入NEt3(6.63g,
65.51mmol)， 0°C~-2°(:滴加MsCl(10.01g, 87.36mmol)，反应2h。用CH2Cl2和水 萃取，合并CH2Cl2层用，浓縮，得类白色晶体(式V) (25.8g,产率94%，纯度 >95%)。
将式V化合物(25g, 40.14mmol)于DMF 90ml,乙酸乙酯75ml中，加入AcSK (U.45g, 100.35mmo1),加热至5(TC,反应9h。用乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸 乙酯层，浓縮，棕色半固体用甲醇洗，得产物(式VI) (22g,产率91%)。
将式VI化合物(3.00g， 4.94mmol)于二氯甲垸15ml中，加入浓硫酸0.4g，溶 液pH-l.O，室温反应10分钟。加水结晶，过滤，得类白色固体(式Vn) (2.30g， 产率82%)。
(4R,5S,6S，8R) -3-[(二苯氧瞵酰)氧-6- (l-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环 [3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯(0.595g，lmmo1)(市售可得)溶于 NMP+DMF10ml (v/v=3:l)，搅拌下于(TC加入(2S,4R) -1- (4-硝基苄氧羰基) -2- (3- (4-甲氧基节基)氨基甲酰基)吡咯烷-4-硫醇(式Vn) (0.565g， lmmol) 的NMP+DMF10ml (v/v=3:l)溶液，降温至-40。C ， 10分钟后快速加入 DIPEA(0.38ml， 2.2mmo1)，反应4小时。
氢化反应釜中加入20ml超声和氮气鼓泡处理的去离子水，加入无水碳酸氢 钠(84mg， lmmol)、 10%Pd / C (0.29g， 0.2mmo1)， 0。C氮气保护下倒入上诉 反应液，20atm下保温5h。
滤除Pd/C，滤液于冰水浴和氮气保护下用活性炭处理，后一次用冷的乙 酸乙酯和异戊醇各萃取两次，得溶液向其中加入丙酮和丙醇各50ml，静置、过 滤，滤液浓縮，过滤，固体用乙醇和乙酸甲酯洗，干燥得厄他培南单钠盐(0，33g， 66%)。
熔点262-263°C
lHNMR(CDCl3)S:1.17(d,3H);1.27(d，3H);2.20(m，lH);3.00(m,lH);3.31(m,lH); 3.45(m，2H);3.80(dd,lH);4.05(m,lH);4.20(m，2H);4.60(t，lH);7.47 (t，lH) ;7.65(d，lH); 7.71(d,lH);7.86(s，lH)
MS(ESI):476.0(M+1),498.1(M+Na)。
权利要求
1. 一种如式VII所示的中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)在非质子性有机溶剂中，有机碱试剂催化下，将如式I所示的化合物与4-甲氧基氯化苄反应；(2)醇类溶剂中，将如式II所示的化合物在二水合氯化亚锡的作用下，加热进行反应，之后采用无机碱调节pH至碱性；(3)非极性溶剂中，将如式III所示的化合物与PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯进行缩合反应；其中，PNZ L-羟基脯氨酸如式IX所示；(4)非极性试剂中，有机碱试剂催化下，将如式IV所示的化合物与甲磺酰氯反应；(5)非质子性极性溶剂中，将如式V所示的化合物与硫代乙酸钾加热反应；(6)溶剂中，将如式VI所示的化合物在酸性或碱性条件下水解即可； 式I 式II 式III 式IX 式IV式V 式VI式VII其中，PMB为PNZ为Ms为甲磺酰基；Ac为乙酰基。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的如式I所示 的化合物与4-甲氧基氯化苄的摩尔比为1: 1.5~1: 2。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的非质子性溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚或异丙醚。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的有机碱试剂的用量为如式I所示的化合物摩尔量的1.5~2f立 It] <
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的反应的温度 为40 60。C。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的反应的时间 为4-7小时。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的二水合氯化亚锡的用量为如式n所示的化合物摩尔量的4 6倍(
8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的醇类溶剂为 甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
9. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的加热的温度 为50-75 。C。
10. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的反应的时间 为30~60分钟。
11. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
12. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的碱性为pH》 9C
13. 如权利要求12所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的碱性为 pH=10~ll。
14. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中，所述的如式III所示 的化合物与PNZL-羟基脯氨酸的活化酯的摩尔比值小于或等于2。
15. 如权利要求14所述的方法，其特征在于步骤(3)中，所述的如式III所示 的化合物与PNZL-羟基脯氨酸的活化酯的摩尔比值为1.01~1.1。
16. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中，所述的反应的温度 为-10-0。C。
17. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中，所述的反应的时间 为2-5小时。
18. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中，所述的PNZL-羟基 脯氨酸的活化酯由下述方法制得非极性溶剂中，在有机碱作用下，将PNZ L-羟基脯氨酸与氯甲酸酯反应即可；其中，PNZL-羟基脯氨酸如式K所示。
19. 如权利要求18所述的方法，其特征在于所述的氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、 氯甲酸乙酯、氯甲酸正丁酯或氯甲酸异丁酯。
20. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中，所述的甲磺酰氯的 用量为如式IV所示的化合物的摩尔量的1~4倍。
21. 如权利要求20所述的方法，其特征在于步骤(4)中，所述的甲磺酰氯的 用量为如式IV所示的化合物的摩尔量的1.5~3倍。
22. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中，所述的反应的温度 为曙10-0。C。
23. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中，所述的反应的时间 为1-4小时。
24. 如权利要求1或18所述的方法，其特征在于所述的有机碱试剂为三乙胺、 二异丙基乙基胺或吡啶。
25. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(5)中，所述的硫代乙酸钾 与如式V所示的化合物的摩尔比值为小于或等于5。
26. 如权利要求25所述的方法，其特征在于步骤(5)中，所述的硫代乙酸钾 与如式V所示的化合物的摩尔比值为2.5~3。
27. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(5)中，所述的反应的温度 为45國78。C。
28. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(5)中，所述的反应的时间 为5-10小时。
29. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(6)中，所述的酸性条件为pH《l。
30. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(6)中，调节所述的酸性条件采用的试剂为浓硫酸。
31. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(6)中，调节所述的碱性条 件采用的试剂为NaOH或KOH水溶液。
32. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(6)中，所述的在酸性条件 下进行水解的温度为0-45°C;所述的在碱性条件下进行水解的温度为0-5°C。
33. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(6)中，所述的在酸性条件 下进行水解的时间为10-30分钟；所述的在碱性条件下进行水解的时间为 15-30分钟。
34. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(6)中，所述的溶剂为二氯 甲烷或四氢呋喃。
全文摘要
本发明公开了一种用于合成碳青霉烯类青霉素厄他培南的如式VII所示的中间体的制备方法将如式I所示的化合物与4-甲氧基氯化苄反应；将上步产物在二水合氯化亚锡的作用下反应，之后调节pH至碱性；将上步产物与PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯进行缩合反应；将上步产物与甲磺酰氯反应；将上步产物与硫代乙酸钾反应；将上步产物在酸性或碱性条件下水解即可。其中，PMB为(见图(1))；PNZ为(见图(2))；Ms为甲磺酰基；Ac为乙酰基。该方法各步反应条件温和，可在室温下进行，成本较低，易应用于工业化生产。
文档编号C07D207/00GK101376643SQ20071004532
公开日2009年3月4日 申请日期2007年8月28日 优先权日2007年8月28日
发明者单晓燕, 时惠麟, 洋 陆 申请人:上海医药工业研究院