专利名称：左旋盐酸倍他洛尔合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物的合成，尤其涉及左旋盐酸倍他洛尔的合成工艺。
背景技术：
左旋盐酸倍他洛尔于2000年2月在美国上市，商品名为“Betaxon”。该药主要用于治疗慢性开角型青光眼或高眼压病人降低眼内压。青光眼是由于眼内部压力的增加导致视神经逐渐损伤，青光眼是一种非常严重的眼科疾病。该类疾病能够导致视力下降，发病迅速、危害性大、随时导致失明，是一种常见疑难眼病。近年来发病率有所上升，据世界卫生组织统计，目前全球青光眼患者约为6700万，约450万人因青光眼而失去视力，在我国，年龄大于40岁的人群中，原发性青光眼的发病率1％～2％，以全国13亿人口计，原发性青光眼患者已超过700万，青光眼已成为我国第二大眼科常见疾病，约占眼科疾病的14.36％。统计数据表明青光眼已成为第二大致盲因素。目前青光眼的临床治疗以手术和药物治疗为主。手术只是暂时降低眼压，对于某些类型的青光眼只能缓解症状，最终还是以失明告终。治疗青光眼药物主要包括拟副交感神经药、拟肾上腺素药、肾上腺素能阻滞药、碳酸酐酶抑制剂、高渗脱水剂等。其中首选药物肾上腺素能阻滞药如噻吗洛尔、倍他洛尔(消旋体)等具有支气管痉挛、心动过缓、增加心脏阻滞、降低血压等眼部及全身副作用，这也是国外不再将其作为首选药物的主要原因。左旋倍他洛尔治疗青光眼的副作用小，疗效高，有望成为治疗慢性开角型青光眼的主要药物之一。
左旋倍他洛尔是倍他洛尔的左旋体，对β-1受体的亲和性远远高于其消旋体，这种高选择性使其副作用非常少，且不具有膜稳定(局部麻醉)作用和内源性拟交感胺作用。左倍他洛尔对眼纤毛上皮的β-2受体也有较高的亲和力，可以减少房水的生成而降低眼内压，还可通过阻滞L-电压依赖性钙离子通道保护视神经免受多种伤害。
左旋倍他洛尔的合成过程涉及到苯酚羟基的保护，这样可以使得对位羟乙基烷基化时酚羟基不受影响。因此保护和脱保护过程决定了全合成过程的步骤的多少和时间的长短。
Manoury小组(U.S.Pat.No.4,252,984)报道了以对羟基苯乙酸为原料，首先经过酚羟基的苄基保护，然后再将羧基还原为羟基得到2-(4-苄氧基苯基)乙醇，随后与环丙甲基卤化物反应得到环丙甲基-2-(4-苄氧基苯基)醚；然后将得到的醚脱苄基后与环氧氯丙烷反应，产物再用异丙胺开环，最终得到倍他洛尔。
Ippolito等人(U.S.Pat.No.4,760,182)报道了以对羟基苯乙醇为原料在碱的存在下将其转化为盐的形式然后再和环氧氯丙烷反应得到1-(4-(2-羟乙基)苯氧基)-2，3-环氧丙烷。
Wang等(U.S.Pat.No.5,731,463)报道了以对羟基苯乙醇为原料经过氧的二价阴离子选择性烯化得到一中间产物，然后再和环氧氯丙烷反应后再用异丙胺胺化制得倍他洛尔。
最近，Ramesh A.Joshi等人(U.S.Pat.No.6,989,465)报道以对羟基本乙醇和R-环氧氯丙烷为起始原料合成了左旋盐酸倍他洛尔。首先将对羟基苯乙醇选择性烯丙基化(收率48％)，形成4-(2-烯丙氧基乙基)苯酚；然后以R-环氧氯丙烷在0～5℃下反应50小时后将酚羟基烷基化，随后用异丙胺胺化形成S-1-(4-(2-烯丙氧基乙基)苯氧基)-3-异丙胺基丙-2-醇；最后以二乙基锌和二碘甲烷在无水甲苯做溶剂下将双键环化得左旋倍他洛尔。
非常遗憾的是，在上述合成过程中，除多数步骤需要氮气保护外，合成过程中所用到的试剂及催化剂比如二乙基锌、二碘甲烷都是比较昂贵的，并且二乙基锌在空气中能自燃.与潮湿空气、氯气、氧化剂接触有引起燃烧危险，所以该步反应要求反应体系绝对无水，对生产过程操作技能要求非常高，毒性大；另外由于反应的第二步反应时间太长，使得整个生产周期比较长，约50天；并且第一步收率比较低导致该工艺的总收率很低，为16.7％，加上所用试剂及催化剂价格昂贵，使得成本非常高，以上弊端使得此工艺难以工业化生产。
为此，改进左旋盐酸倍他洛尔合成工艺为目前市场迫切需求，本申请人于2007年2月8号就左旋盐酸倍他洛尔合成工艺已申请发明专利一项(申请号为200710053968.0)，对左旋盐酸倍他洛尔合成工艺进行了改进，为对左旋盐酸倍他洛尔合成工艺进行进一步改进，提高收率，简化工艺步骤，使其更具有工业实用价值，本申请人又对其进行了进一步研究。
发明内容
本发明的目的在于克服已有技术的不足，提供一种工艺简单，原料易得、毒性低，操作安全、简便，污染小，收率高，周期短的左旋盐酸倍他洛尔合成工艺，从而改变目前国内青光眼用药绝大部分市场份额被进口药占居的局面。
本发明目的的实现，主要是采用对羟基苯乙醇为起始原料，在一定条件下经过苄基保护、烷基化、脱保护、烷基化、胺化成盐等反应得到高对映体纯的左旋倍他洛尔及其盐酸盐。
本发明技术方案如下
具体而言，本发明左旋盐酸倍他洛尔(S-1-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-异丙胺基-2-丙醇)合成工艺通过如下步骤实现a)在碱性化合物的存在下，以对羟基苯乙醇和苄基卤化物为起始原料，将其溶于有机溶剂中，以1∶1～20摩尔比，于10～150℃下反应2～15小时，滤除碱性固体，滤液蒸干得粘稠液，所得粘稠液在有机溶剂中重结晶得到2-(4-苄氧基)苯基乙醇白色固体。
b)2-(4-苄氧基)苯基乙醇在有机溶剂中，在碱存在下、加入相转移催化剂，于-15～95℃下与环丙甲基卤化物以摩尔比1∶1～10反应2～18小时，滤除固体物质，滤液蒸干得粘稠液，所得粘稠液在有机溶剂中重结晶得到白色固体1-苯氧基-4-(2-环丙甲氧基)乙基苯。
c)将1-苯氧基-4-(2-环丙甲氧基)乙基苯溶解于有机溶剂中，加入Pd-C或兰尼-Ni，于10～50℃，10～60psi压力下加氢脱除苄基2～10小时。反应结束后过滤除去固体，滤液蒸干得粘稠液4-(2-环丙甲氧基)乙基苯酚。
d)将4-(2-环丙甲氧基)乙基苯酚溶解于有机溶剂中，加入摩尔比为1∶1～20的R-环氧氯丙烷，在碱性化合物的存在下，于10～150℃温度下反应2～12小时，滤除碱性溶液，滤液蒸干得粘稠液S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷。
e)将S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷溶解在有机溶剂中，与胺化试剂以1∶1～20摩尔比，在0～50℃下反应2～36小时，然后将反应液蒸干，得到粘稠液，所得粘稠液在有机溶剂中重结晶得到S-1-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-异丙胺基)-2-丙醇白色固体。
f)将左旋倍他洛尔S-1-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-异丙胺基-2-丙醇溶于有机溶剂中，然后加入盐酸或通入氯化氢气体，当PH＜5时，搅拌1～6小时，然后蒸干反应液得到S-1-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-异丙胺基-2-丙醇的盐酸盐，在溶剂中重结晶得到白色结晶。
本发明在左旋盐酸倍他洛尔的合成工艺中，a)中所述的苄基卤化物为苄基氯或苄基溴；所使用的碱性化合物可以是Na2CO3、NaHCO3、NaOH、K2CO3、KHCO3、KOH、KF其中之一。
本发明在左旋盐酸倍他洛尔的合成工艺中，b)中所用碱为醇钾类、醇钠类、氨基钠、氨基钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠等中的一种或几种；反应过程中所用环丙甲基卤化物为环丙甲基氯化物或环丙甲基溴化物或环丙甲基碘化物；反应过程中所用相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、乙基三苯基溴化磷其中之一。
在左旋盐酸倍他洛尔的合成工艺中，c)所用Pd-C质量百分数为5％～10％，Pd-C的用量为1-苯氧基-4-(2-环丙甲氧基)乙基苯质量的5％～30％。
在左旋盐酸倍他洛尔的合成工艺中，d)中所用的R-环氧卤丙烷为R-环氧氯丙烷或R-环氧溴丙烷或R-环氧碘丙烷；所使用的碱性化合物可以是甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠其中之一，或是无机碱性化合物CaO、MgO、Na2CO3、NaHCO3、KOH、NaOH、K2CO3、KHCO3、KF其中之一；本发明在左旋盐酸倍他洛尔的合成工艺中，e)中所述的胺化试剂为异丙胺。
本发明在左旋盐酸倍他洛尔的合成工艺中，f)成盐酸盐所用试剂为质量百分数大于1％的盐酸、盐酸的醇溶液、盐酸的乙醚溶液、盐酸的石油醚溶液、氯化氢气体其中之一。
本发明在左旋盐酸倍他洛尔的合成工艺中，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基亚酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、和二氧六环中的一种或几种；重结晶所用溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、石油醚、二氧六环中的一种或几种。
本发明的优点在于该工艺方法简单，操作简便，中间体及最终产物易于分离、提纯，产品具有高的化学纯度(99％)和光学纯度(ee＞99％)，收率高，达到38％，周期短，约为30天；生产过程中只有所用碱性化合物为固体残渣，过滤后经过洗涤处理，只留下无机盐可以回收利用；反应及萃取所用有机溶剂可以回收循环利用，其中的废水可以经过中和后进入企业三废处理系统，整个生产过程三废达到排放标准，且三废排放量小，不会对环境造成污染，是一种绿色环保型的合成工艺，并且适合于工业化生产。
具体实施例方式
为对本发明进行更好的说明，举实施例如下实施例左旋盐酸倍他洛尔(化合物6)的制备(1)制备化合物2(2-(4-苄氧基)苯基乙醇)将对羟基苯乙醇(27.60g，0.2mol)、苄基氯(50.40g，0.4mol)溶于有机溶剂中，然后加入氢氧化钠(16.00g，0.4mol)后机械搅拌，70℃下加热10小时。反应结束后，将固体过滤除去，滤液浓缩蒸干后加入水重结晶得2-(4-苄氧基)苯基乙醇44.23g，收率97％，实验数据如下C15H16O2，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.25(m，5H)，7.14(d，2H，J＝8.5Hz)，6.93(d，2H，J＝8.5Hz)，5.05(s，2H)，3.82(t，2H，J＝6.6Hz)，2.81(t，2H，J＝6.5Hz)；13CNMR(100.6MHz，CDCl3)δ157.51，137.06，130.67，129.99，128.58，127.94，127.45，114.98，70.02，63.81，38.27.
(2)制备化合物3(1-苯氧基-4-(2-环丙甲氧基)乙基苯)化合物2(45.60g，0.2mol)溶解在二甲基亚砜中，加入叔丁醇钠(19.4g，0.2mol)、相转移催化剂四丁基溴化铵(322mg，0.001mol)，然后在65℃下加入环丙甲氯化物(0.12mol)，该温度下搅拌10小时，反应结束后将反应液倒入水中，然后用甲苯萃取三次(100ml×3)，合并有机相依次用饱和氯化钠溶液(50ml×3)、纯水(50ml×3)洗涤，再减压蒸去甲苯得粘稠液，所得粘稠液在丙酮中重结晶得到白色固体1-苯氧基-4-(2-环丙甲氧基)乙基苯51.35g，收率91％。化合物3的实验数据如下C19H22O2，1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ7.45-7.30(m，5H)，7.15(d，2H，J＝8.5Hz)，6.92(d，2H，J＝8.5Hz)，5.04(s，2H)，3.63(t，2H，J＝7.4Hz)，3.30(d，2H，J＝6.9Hz)，2.86(t，2H，J＝7.4Hz)，1.06(m，1H)，0.54(m，2H)，0.21(m，2H)；13CNMR(100.6MHz，CDCl3)δ157.51，137.06，131.14，129.66，128.37，127.71，127.27，114.60，75.44，71.62，69.84，35.28 10.53，2.84..
(3)制备化合物4(4-(2-环丙甲氧基)乙基苯酚)将1-苯氧基-4-(2-环丙甲氧基)乙基苯(57.60g，0.2mol)溶解于乙醇中，加入6.00g 10％Pd-C，于50℃，60psi压力下加氢脱除苄基6小时。反应结束后过滤除去Pd-C，滤液蒸干得粘稠液4-(2-环丙甲氧基)乙基苯酚。化合物4的实验数据如下C12H16O2，1HNMR(400MHz，CDCl3)87.07(d，2H，J＝8.5Hz)，6.74(d，2H，J＝8.5Hz)，3.63(t，2H，J＝7.4Hz)，3.31(d，2H，J＝7.1Hz)，2.84(t，2H，J＝7.4Hz)，1.06(m，1H)，0.53(m，2H)，0.20(m，2H)；13CNMR(100.6MHz，CDCl3)δ154.32，130.26，129.90，115.18，75.69，71.85，35.21，10.43，3.05.
(4)制备化合物5(S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷)将4-(2-环丙甲氧基)乙基苯酚(38.4g，0.2mol)溶于丙酮中，加入R-环氧氯丙烷(18.50g，0.4mol)，然后加入氢氧化钠(16.00g，0.4mol)后机械搅拌，60℃下加热8小时。反应结束后，将固体过滤除去，滤液浓缩蒸干后得S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷47.12g，收率95％，实验数据如下C15H20O3，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，2H，J＝8.2Hz)，6.87(d，2H，J＝8.2Hz)，4.15(dd，1H，J＝11.1，3.2Hz)，3.95(dd，1H，J＝11.1，5.5Hz)，3.61(t，2H，J＝7.3Hz)，3.28-3.36(m，1H)，3.26(d，2H，J＝6.8Hz)，2.88-2.93(m，1H)，2.83(t，2H，J＝7.3Hz)，2.70-2.75(m，1H)，1.06(m，1H)，0.54(m，2H)，0.20(m，2H)；13CNMR(100.6MHz，CDCl3)δ156.84，131.53，129.76，114.42，75.50，71.63，68.65，50.09，44.59，35.32，10.48，2.88.
(5)制备化合物6左旋倍他洛尔将S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷47.12g溶解于丙酮中，加入异丙胺23.00g，室温搅拌12小时。反应结束后蒸除溶剂和过量的异丙胺，得粘稠液体，用石油醚结晶得左旋倍他洛尔(化合物6)。左旋倍他洛尔的实验数据如下C18H29NO3，1HNMR(400MHz，D2O)δ7.10(d，2H，J＝7.2Hz)，6.80(d，2H，J＝7.1Hz)，3.93-3.97(t，2H，J＝9.3Hz)，3.85(d，1H)，3.56-3.59(t，2H，J＝6.9Hz)，2.66-2.87(m，5H)，2.04(s，1H)，0.83-0.97(m，6H)0.33(d，1H，J＝7.2Hz)，0.00(d，2H，J＝3.7Hz)。
(6)左旋盐酸倍他洛尔(化合物7)的制备在500ml的反应瓶中，将20.7g左旋倍他洛尔(化合物5)溶于200ml甲醇中，加入浓盐酸10ml，当PH＝1～4时，室温搅拌2小时，然后把体系放入冰柜中冷冻8小时，析出结晶，过滤，回收丙酮，滤饼再用丙酮重结晶，得到白色固体21.9g，收率95％，左旋盐酸倍他洛尔(化合物7)的实验数据如下C18H30ClNO3，Mp 92℃，[α]D20＝-20.6°(c1.00，CH3OH)；1HNMR(400MHz，D2O)δ7.06(d，2H，J＝7.7Hz)，6.79(d，2H，J＝8.0Hz)，4.10-4.14(dd，1H，J＝3.5Hz)，3.90-3.92(m，2H)，3.55(d，2H，J＝5.1Hz)，3.28-3.33(m，1H)，3.02-3.15(m，4H)，2.64(t，2H，J＝6.4Hz)，1.20-1.23(m，6H)，0.82-0.86(m，1H)，0.33(d，2H，J＝7.6Hz)，-0.01(d，2H，J＝3.7Hz)；13CNMR(100.6MHz，D2O)δ156.37，131.87，130.12，129.98，114.67，75.45，70.91，69.46，65.54，50.95，46.61，34.00，18.20，17.77，9.52，2.36；ee＞99％(HPLC检测条件手性柱OD-H；流动相正己烷/异丙醇/二乙胺＝6/4/0.1；流速0.5ml/min；检测波长254nm)。
权利要求
1.一种左旋盐酸倍他洛尔合成工艺，其特征在于，通过如下步骤合成a)在碱性化合物的存在下，将对羟基苯乙醇和苄基卤化物以1∶1～20摩尔比溶于有机溶剂中，在10～150℃条件下反应2～15小时，滤除碱性固体，滤液蒸干得粘稠液，所得粘稠液在有机溶剂中重结晶得到2-(4-苄氧基)苯基乙醇白色固体；b)2-(4-苄氧基)苯基乙醇在有机溶剂中，在碱存在下、加入相转移催化剂，于-15～95℃下与环丙甲基卤化物以摩尔比1∶1～10反应2～18小时，滤除固体物质，滤液蒸干得粘稠液，所得粘稠液在有机溶剂中重结晶得到白色固体1-苯氧基-4-(2-环丙甲氧基)乙基苯；c)1-苯氧基-4-(2-环丙甲氧基)乙基苯溶解于有机溶剂中，加入Pd-C或兰尼-Ni，于10～50℃，10～60psi压力下加氢脱除苄基2～10小时。反应结束后过滤除去固体，滤液蒸干得粘稠液4-(2-环丙甲氧基)乙基苯酚；d)将4-(2-环丙甲氧基)乙基苯酚溶解于有机溶剂中，加入摩尔比为1∶1～20的R-环氧氯丙烷，在碱性化合物的存在下，于10～150℃温度下反应2～12小时，滤除碱性溶液，滤液蒸干得粘稠液S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷；e)将S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷溶解在有机溶剂中，与胺化试剂以1∶1～20摩尔比，在0～50℃下反应2～36小时，然后将反应液蒸干，得到粘稠液，所得粘稠液在有机溶剂中重结晶得到S-1-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-异丙胺基)-2-丙醇白色固体；f)将左旋倍他洛尔S-1-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-异丙胺基-2-丙醇溶于有机溶剂中，然后加入盐酸或通入氯化氢气体，当PH＝1～5时，搅拌1～6小时，然后蒸干反应液得到S-1-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-异丙胺基-2-丙醇的盐酸盐，在溶剂中重结晶得到白色结晶。
2.根据权利要求1所述的左旋盐酸倍他洛尔合成工艺，其特征在于，a)中所述的碱性化合物是甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠其中之一，或CaO、MgO、Na2CO3、NaHCO3、KOH、NaOH、K2CO3、KHCO3、KF的其中之一。
3.根据权利要求1所述的左旋盐酸倍他洛尔合成工艺，其特征在于，b)中所用碱为醇钾类、醇钠类、氨基钠、氨基钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙中的一种；所用环丙甲基卤化物为环丙甲基氯化物或环丙甲基溴化物或环丙甲基碘化物；反应过程中所用相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、乙基三苯基溴化磷其中之一。
4.根据权利要求1所述的左旋盐酸倍他洛尔合成工艺，其特征在于，d)中所述R-环氧卤丙烷为R-环氧氯丙烷或R-环氧溴丙烷或R-环氧碘丙烷；所用碱性化合物是甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠其中之一，或CaO、MgO、Na2CO3、NaHCO3、KOH、NaOH、K2CO3、KHCO3、KF其中之一。
5.根据权利要求1所述的左旋盐酸倍他洛尔合成工艺，其特征在于，e)中所用胺化试剂为异丙胺。
6.根据权利要求1所述的左旋盐酸倍他洛尔合成工艺，其特征在于，f)成盐酸盐所用试剂为质量百分数大于1％的盐酸、盐酸的醇溶液、盐酸的醚溶液、盐酸的丙酮溶液或氯化氢气体的其中之一。
7.根据权利要求1所述的左旋盐酸倍他洛尔合成工艺，其特征在于，所用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基亚酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、和二氧六环中的一种或几种；重结晶所用溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、石油醚、二氧六环中的一种或几种。
全文摘要
本发明公开了一种左旋盐酸倍他洛尔的合成工艺，该工艺采用对羟基苯乙醇为起始原料，在一定条件下经过苄基保护、烷基化、脱保护、烷基化、胺化成盐等反应得到高对映体纯的左旋倍他洛尔及其盐酸盐。与现有技术比较而言，该工艺简单，原料易得、毒性低，操作安全、简便，污染小，收率高，周期短。
文档编号C07C213/02GK101085742SQ20071005477
公开日2007年12月12日 申请日期2007年7月13日 优先权日2007年7月13日
发明者刘宏民, 张京玉 申请人:郑州大学