专利名称：含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯及其聚合物的制备方法
技术领域：
本发明属于生物医用高分子材料领域，涉及含有肉桂酰氧基的环状脂 肪族碳酸酯及其聚合物的制备方法。
技术背景脂肪族聚碳酸酯是一类重要的生物可降/吸收高分子。它具有良好的生 物相容性和物理机械性能，可以满足不同的需要。另一方面，聚碳酸酯降 解后生成二氧化碳和中性的二元醇，可避免聚乳酸、聚乙醇酸等在降解过 程产生的羧酸类物质所引起的不良效应。因此，生物可降解聚碳酸酯在药 物控制释放、体内植入材料、组织工程等方面得到了越来越广泛的应用。 开环聚合是重要的高分子合成方法之一。常见的合成生物可降解高分子， 如聚酯，聚氨基酸，聚碳酸酯，聚磷酸酯， 一般都通过幵环聚合来制备。 脂肪族聚碳酸酯开环聚合所用的单体一般是五员环或六员环碳酸酯，由于 五员环碳酸酯幵环聚合时，或多或少总发生脱二氧化碳的现象，因此，开环聚合合成聚碳酸酯时一般用六员环碳酸酯，如2,2-二甲基三亚甲基碳酸 酯。它不但能均聚得到较高分子量的聚合物，而且可以与其他环状单体如 丙交酯共聚，获得新的生物可降解或可吸收高分子材料。六员环碳酸酯的 另一个优点，是在它的三亚甲基上很容易引入可反应的官能团，迸而使聚 碳酸酯或它的共聚物官能化。在这一方面，已经公开了多个专利(如中国 专利200510107434.2:带侧羧基的脂肪族碳酸酯聚合物及其合成方法与用途；中国专利200510119031.X:环状脂肪族碳酸酯和其聚合物及合成方法 与用途；中国专利01114284.7: 5-苄氧基-三亚甲基碳酸酯及其制备方法)。 用这些可反应的羟基、羧基，可以将聚合物与药物或其他生物活性物质通 过共价键结合起来，形成高分子药物体系，或者经过进一步改性，改善聚 合物的亲水性、生物相容性和生物降解等性能，以满足不同的需要。但到 目前为止，所引入的官能团仅限于一般的化学反应基团，尚未见到引入光 敏基团的文献和专利报道。最近，智能高分子材料的研究尤为活跃。通过分子设计和有机合成的 方法赋予高分子材料以生物体所特有的高级功能，如自修复与自增殖能力、 认识与鉴别能力、刺激响应与环境应变能力等。其中，在智能药物释放体 系方面，除了引入聚乙二醇(PEG)作为亲水嵌段，通过两亲性嵌段共聚物 自组装形成聚合物胶束，利用高分子微粒的EPR效应和PEG的低免疫原性 实现药物的位置可控释放或持续释放(中国专利200410011176.3:可生物 降解聚合物的紫杉醇前药及其合成方法；中国专利200610016559.9:两亲 性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其制备方法中国专利200610131690.X: 两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其合成方法；中国专利 200610131693.3: —种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药及其制备方法)， 以及连接具有靶向功能的分子如抗体和多糖，使聚合物及其胶束、胶囊具 有细胞靶向功能外，构筑对外来刺激信号有响应能力的药物释放载体，从 而利用外来信号控制药物释放，是实现药物输送体系智能化的重要途径， 包括pH响应体系、温度响应体系、化学或生物物质响应体系、光响应体系、 磁场响应体系等。其中，光响应体系有以下成功的实例(1)在高分子材料中引入发色基团(如偶氮苯基团)，在光照作用下，发色基团发生光致异构化反应，使大分子链的构象发生变化，在宏观上表现为光致形变(HamsK.D., Cuypers R. Scheibe P.,van Oosten C. L., Bastiaansen C. W.M., Lub J., Broer D丄J. Mater. Chem., 2005, 15, 5043-5048)。 (2) Lendlein A禾卩Langer R报道了一种新的光致形状记忆高分子(LendleinA.,JiangH.Y.,LungerO., Langer R. nature, 2005, 434, 879-882)，它同时具有永久交联和可逆交联的双 交联结构。经加工成型的器件在室温下经外力作用而变形，经紫外光照射 后，光可逆交联点发生光致交联反应，将形变固定住，但经过另外-种较 短波长的紫外光照射，光致交联点断裂，因而形状回复。(3) A.HyderAH等 合成了侧链含有肉桂酰氧基的聚合物，并研究了它的交联机理(A. Hyder Ali & K. S. V. Srinivasan Polym. Int. 1997， 43, 310E6)。利用这种独特的光致可逆 交联反应实现光致形状记忆效应，得到光致形状记忆高分子，可望在医学 上得到重要应用。其中的光敏基团及其化学反应如下<formula>formula see original document page 10</formula>但上述光敏基团都接在非生物降解的高分子主链上，因而难以在体内使用。而要将光敏基团接在聚乳酸等生物降解高分子上，是不容易的，因 为聚乳酸分子链上没有可反应的基团。至今尚未见到带光敏基团的聚乳酸 及其共聚物的文献和专利报道。 发明内容本发明将上述的光敏基团弓I入六元环的脂肪族碳酸酯，从而赋予脂肪族 聚碳酸酯及其共聚物以光响应功能和智能，开辟这些生物可降解高分子材 料的新的生物和医学应用。本发明的目的之一是提供含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯，其为2_甲基_2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯(以下简称单体A)或2-乙基-2-肉 桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯(以下简称单体)。它们的结构式分别为本发明的目的之二是提供单体A和单体B的制备方法。 单体A的制备方法的步骤和条件是(1) 将2,2-二羟甲基丙醇与是其1 2倍摩尔量的丙酮反应，室温搅拌 24~48小时，得到2,2-二甲基-5-甲基-5-羟甲基-1,3-二氧六环；(2) 得到的2,2-二甲基-5-甲基-5-羟甲基-1,3-二氧六环与肉桂酰氯反应， 用三乙胺为催化剂，三者投料的摩尔比为h 1~1.5: 1 1.5，四氢呋喃作溶 剂，0。C的条件下反应10 24h，得到2,2-二甲基-5-甲基-5-肉桂酰氧甲基-1,3-二氧六环；(3) 将2,2-二甲基-5-甲基-5-肉桂酰氧甲基-l,3-二氧六环溶解在甲醇中， 质量分数为10 20%，用浓盐酸水解，所用浓盐酸的摩尔数为2,2-二甲基 -5-甲基-5-肉桂酰氧甲基-1,3-二氧六环摩尔数的0.5 2倍，室温搅拌2 8 h， 得到2-甲基-2-肉桂酰氧甲基-1,3-丙二醇；(4) 将2-甲基-2-肉桂酰氧甲基-l,3-丙二醇与是其1 3倍摩尔量的氯甲 酸乙酯反应，用三乙胺为催化剂，四氢呋喃作溶剂，0。C的条件下反应2 10 h，得到单体A。单体B的制备方法的步骤和条件是(1) 将2,2-二羟甲基丁醇与是其1~2倍摩尔量的丙酮反应，室温搅拌 24~48小时，得到2,2-二甲基-5-乙基-5-羟甲基-1,3-二氧六环；(2) 将2,2-二甲基-5-乙基-5-羟甲基-l,3-二氧六环与肉桂酰氯反应，用三 乙胺为催化剂，三者的摩尔比为l: 1~1.5: 1 1.5，四氢呋喃作溶剂，0。C的条件下反应10 24h，得到2,2-二甲基-5-乙基-5-肉桂酰氧甲基-U-二氧六环；(3) 将2,2-二甲基-5-乙基-5-肉桂酰氧甲基-1,3-二氧六环溶解在甲醇中 质量分数为10~20%，用浓盐酸水解，所用浓盐酸的摩尔数为2,2-二甲基-5-乙基-5-肉桂酰氧甲基-1,3-二氧六环摩尔数的0.5~2倍，室温搅拌2 8h，得 到2-乙基-2-肉桂酰氧甲基-l,3-丙二醇；(4) 将2-乙基-2-肉桂酰氧甲基-l,3-丙二醇与是其1 3倍摩尔量的氯甲 酸乙酯反应，用三乙胺为催化剂，四氢呋喃作溶剂，0'C的条件下反应2 10 h，得到单体B。以上反应的方程式表示在附图1中。合成的碳酸酯单体A和单体B的结构通过质子核磁共振谱OH NMR) 证实。(参看附图2)本发明的目的之三是用上述制备的含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸 酯单体，通过开环聚合得到均聚物，或该单体与脂肪族环酯单体的共聚物。其制备的步骤和条件如下在无水无氧的条件下，向含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯中或该单体与脂肪族环酯单体的混合物中加入单体总质量0.5 0.01%的乙基锌或 辛酸亚锡引发剂，在100 180。C和搅拌的条件下，聚合12 72h，产物用体 积比0~100 : ]OO-O的乙醚和甲醇混合物沉降，过滤，洗涤，真空干燥， 得到含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯的聚合物或带肉桂酰氧基的环状 脂肪族碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物。上述脂肪族环酯单体为丙交酯、乙交酯和s-己内酯之一种、两种或三种， 并且它们的摩尔比不限；带肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯与脂肪族环酯 单体的摩尔比为1:99至99:1。本发明的目的之四是用上述制备的含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸 酯单体通过开环聚合得到它与聚乙二醇的嵌段共聚物，或该单体和脂肪族 环酯单体的无规共聚物与聚乙二醇的嵌段共聚物。釆用上述的"制备含有 肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯单体的均聚物，或该单体与脂肪族环酯单体的共聚物"的步骤和条件，其不同点为在单体或单体混和物中添加聚乙二醇；其中聚乙二醇是单端羟基的聚乙二醇或双端羟基的聚乙二醇，其数均分子量在400 5000范围；聚乙二 醇和环状脂肪族碳酸酯单体的质量比为10:90 90:10。所述的所有聚合反应采用的溶剂为甲苯、1,4-二氧六环或四氢呋喃。 所有的步骤完成后，得到含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯单体与 聚乙二醇的嵌段共聚物，或该单体和脂肪族环酯单体的无规共聚物与聚乙 二醇的嵌段共聚物。本发明的目的之五是将上述的肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯的均聚 物，或该单体与脂肪族环酯单体的共聚物，或含有肉桂酰氧基的环状脂肪 族碳酸酯单体与聚乙二醇的嵌段共聚物，或该单体和脂肪族环酯单体的无 规共聚物与聚乙二醇的嵌段共聚物的双键经紫外光照射交联，得到光敏感 的可生物降解的生物医用材料。照射交联在溶液或薄膜状态下进行。(1) 溶液辐照交联把本发明得到的含有肉桂酰氧基的均聚物或共聚物 配制成浓度为0.1 10g/l的溶液，所用有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、氯仿、 二氯甲垸、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物，用波长260 400nm的紫外灯照射，照射时间为0.1 10小时，然后除去溶剂，获得 交联的聚合物。(2) 薄膜辐照交联把本发明得到的含有肉桂酰氧基的均聚物或共聚物 配制成在丙酮、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基 亚砜或它们的混合物中的浓度为0.1 10g/l的溶液，浇铸成薄膜，厚度 10 200微米，用波长260 400nm的紫外灯照射，照射时间为0.1 10小时， 获得交联的聚合物薄膜。附图4为经过不同时间的紫外光照射后测得的共聚物紫外吸收峰的变 化。这是与苯环共轭的双键转化为单键的反映。相应地，样品的溶解性随 辐照时间的延长而降低。最后，本发明提供将上述交联聚合物解交联的方法，即使用较短波长 的紫外光辐照。分别在溶液(悬浊液)或薄膜状态下实现(1) 溶液(悬浊液)法将上述得到的经紫外光照射交联的可生物降解 的聚合物溶解或悬浮在有机溶剂丙酮、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物中，使其浓度为0.1 10g/1，用波长200 260nm的紫外光照射，照射时间为0.1~10h，得到解交联的聚合物 溶液。可根据需要进行进一步的加工。(2) 薄膜法将上述的交联聚合物薄膜用波长200 260nm的紫外光照 射，照射时间为0.1 10h，得到解交联的聚合物薄膜。附图5为交联聚合物薄膜用波长200~260nm的紫外光照射1小时的后 共聚物紫外吸收峰的变化。和附图4的变化趋势相反，紫外吸收峰的强度 随辐照时间增加，并且吸收峰强度随辐照时间变化比附图4变化快，说明 原来肉桂酰基的共轭体系恢复，并且薄膜状态比溶液中更快。相应地，聚 合物的溶解性也随辐照而增加。采用本发明所达到的有益效果本发明所制备的2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯和2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯是首次合成的携带肉桂酰氧基的六员环碳酸 酯单体。通过它进行开环聚合可合成生物可降解/吸收脂肪族聚碳酸酯。该 聚合物毒性很低，有良好的生物相容性、物理机械性能。带有肉桂酰氧侧 基，可发生光致可逆交联反应，所以此类聚合物可成作为光敏感的生物医 用材料，用于外科手术、药物控制释放和组织工程等领域。本发明所得的2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯和2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯与其它单体，如丙交酯、乙交酯、己内酯等共聚 得到聚碳酸酯共聚物，进一步拓展聚碳酯的种类和应用。本发明所得的2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯和2-乙基-2-肉桂 酰氧甲基三亚甲基碳酸酯与聚乙二醇共聚得到两亲性的嵌段共聚物，在水 中可自组装形成胶束，用于制备光致核交联的可生物降解的纳米胶束系统 作为药物载体材料。本发明所得的2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯和2-乙基-2-肉桂 酰氧甲基三亚甲基碳酸酯和脂肪族环酯与聚乙二醇共聚，得到亲水段为聚 乙二醇、疏水段为碳酸酯与脂肪族聚酯无规共聚物的两亲性嵌段共聚物。 该嵌段共聚物在水中可自组装形成胶束。通过改变碳酸酯与脂肪族聚酯的 比例，可调节聚合物的降解性能，物理机械性能，亲/疏水平衡，调节功能 基团的分布比例，进一步得到理想核交联的纳米胶束。因此本发明所制备的2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯和2-乙基 -2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯及其聚合物在药物控制释放、体内植入材 料、组织工程以及基因治疗等领域有重要的应用前景。
附图1为单体A和单体B的合成路线。当R = CH3,得到2-甲基-2-肉 桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯(单体A);当R = CH2CH3,得到2-乙基-2-肉桂 酰氧甲基三亚甲基碳酸酯(单体B)。附图2为2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯的核磁谱图及其归属 (实施例1);附图3为2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯与丙交酯共聚物的核磁谱图(实施例4)。附图4为2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯与丙交酯共聚物溶液 (其中碳酸酯含量为20%) UV辐照a>260nm)过程中UV-vis吸收光谱 的变化(实施例IO)。附图5为2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯与丙交酯共聚物交联 薄膜(其中碳酸酯含量为20%) UV辐照a<260nm)过程中UV-vis吸收 光谱的变化(实施例12)。
具体实施方式
以下结合具体实例对本发明的技术方案作进一步说明。实施例1:2_甲基_2_肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯的制备把200g 2,2-二羟甲基丙醇溶解在2 L丙酮中，然后加入0.2 g对甲苯磺 酸，将上述混合物室温搅拌2 d，然后加入5g无水碳酸钾，搅拌lh过滤， 滤液浓縮，蒸去丙酮，得到256 g2,2-二甲基-5-甲基-5-羟甲基-l,3-二氧六环； 取20 g 2,2-二甲基-5-甲基-5-羟甲基-1,3-二氧六环和肉桂酰氯溶解在250 ml 四氢呋喃中，在冰水浴条件下缓慢滴加30ml三乙胺，0。C反应2小时，然 后室温搅拌反应12小时，过滤掉生成的沉淀，滤液浓縮至无溶剂，然后加 入甲醇100 ml和浓盐酸15 ml,室温搅拌5 h后，加入饱和的碳酸钠水溶液 150ml，再用乙酸乙酯萃取三次，每次用50ml乙酸乙酯，收集有机层，用 无水硫酸镁干燥，过滤掉硫酸镁后，得到2-甲基-2-肉桂酰氧甲基-l,3-丙二 醇；取12g2-甲基-2-肉桂酰氧甲基-l,3-丙二醇和12ml氯甲酸乙酯溶解在300ml四氢呋喃中，充分溶解后用冰水冷却，然后缓慢加入17.5 ml三乙胺， 室温反应2h。过滤掉沉淀，滤液浓縮至无溶剂后，再用四氢呋喃和乙醚重 结晶，得到2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯。其^NMR谱图见附 图2。2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯的制备把67 g2,2-二羟甲基丁醇溶解在400 ml丙酮中，然后加入.0.5 g对甲苯 磺酸，将上述混合物室温搅拌20 h，然后加入lg无水碳酸钾，搅拌lh过 滤，滤液浓縮，蒸去丙酮，得到68 g2,2-二甲基-5-乙基-5-羟甲基-l,3-二氧 六环；取21g2,2-二甲基-5-乙基-5-羟甲基-l,3-二氧六环和15g肉桂酰氯溶解 在300 ml四氢呋喃中，在冰水浴条件下缓慢滴加30ml三乙胺，0。C反应2 小时，然后室温搅拌反应12小时，过滤掉生成的沉淀，滤液浓縮至无溶剂， 然后加入甲醇100ml和浓盐酸12ml，室温搅拌5h后，加入饱和的碳酸钠 水溶液150ml，再用乙酸乙酯萃取三次，每次用50ml乙酸乙酯，收集有机 层，用无水硫酸镁干燥，过滤掉硫酸镁后，得到2-乙基-2-肉桂酰氧甲基-1,3-丙二醇；取27 g2-乙基-2-肉桂酰氧甲基-l,3-丙二醇和20ml氯甲酸乙酯溶 解在300ml四氢呋喃中，充分溶解后用冰水冷却，然后缓慢加入29ml三 乙胺，室温反应4h。过滤掉沉淀，滤液浓縮至无溶剂后，再用四氢呋喃和 乙醚重结晶，得到2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯。实施例3:碳酸酯均聚物的制备在无水无氧的条件下，将lmol2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯加入到聚合反应瓶中，再加入单体总量的1/200的乙基锌作为引发剂，在ll(TC下反应15h，产物用三氯甲垸溶解，甲醇沉降，过滤，洗涤，35。C下 真空干燥至恒重，即得到碳酸酯均聚物。使用2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯为单体，反应过程和条件 同上，得到该单体的均聚物。实施例4:碳酸酯与丙交酯的共聚物的制备在无水无氧的条件下，将0.1mol碳酸酯单体2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三 亚甲基碳酸酯和0.9 mol丙交酯单体加入到聚合反应瓶中，再加入单体总量 的1/500的乙基锌作为引发剂，在IO(TC下反应12h，产物用三氯甲烷溶解， 甲醇沉降，过滤，洗涤，35t:下真空干燥至恒重，即得到碳酸酯与丙交酯 的共聚物。共聚物的核磁谱图如附图3所示。2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯与丙交酯的共聚合，反应过程 和条件同上。实施例5:碳酸酯与s-己内酯的共聚物的制备在无水无氧的条件下，将O.lmol碳酸酯单体2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三 亚甲基碳酸酯和0.5mols-己内酯单体加入到聚合反应瓶中，再加入单体总量 的1/800的乙基锌作为引发剂，在120。C下反应18h，产物用三氯甲烷溶解， 甲醇沉降，过滤，洗涤，35。C下真空干燥至恒重，即得到碳酸酯与s-己内酯 的共聚物。2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯与s-己内酯的共聚物的合成，反应过程和条件同上。 实施例6:碳酸酯与丙交酯、乙交酯的共聚物的制备在无水无氧的条件下，将O.lmol碳酸酯单体2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三 亚甲基碳酸酯和0.2mol丙交酯、0.2mol乙交酯单体加入到聚合反应瓶中， 再加入单体总量的1/1000的乙基锌作为引发剂，在130。C下反应20h，产物 用三氯甲烷溶解，甲醇沉降，过滤，洗涤，35。C下真空干燥至恒重，即得 到碳酸酯与丙交酯、乙交酯的共聚物。2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯与丙交酯、乙交酯的共聚物的 合成，反应过程和条件同上。2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯与聚乙二醇嵌段共聚物的制备 将2g新得到的碳酸酯单体2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯和 2g分子量为2000的聚乙二醇(PEG)加入到用高纯氩气换气三次的带有分 水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入与碳酸酯单体、聚乙二 醇的质量比为1:1的无水甲苯溶剂共沸除水，然后蒸掉一半的甲苯，加入约 0.2ml摩尔浓度为2xl0_3mol/l的辛酸亚锡甲苯溶液。ll(TC下搅拌反应12h， 然后将产物溶于适量二氯甲烷，用乙醚沉降，得到白色产物，在4(TC下真 空干燥，即得到碳酸酯与聚乙二醇嵌段共聚物。实施例8:2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯与聚乙二醇嵌段共聚物的制备 将1.5g新得到的碳酸酯单体2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯和2g分子量为2000的聚乙二醇(PEG)加入到用高纯氩气换气三次的带有分 水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入与碳酸酯单体、聚乙二 醇的质量比为1:1的无水甲苯溶剂共沸除水，然后蒸掉一半的甲苯，加入约 0.15ml摩尔浓度为2xl(T3mol/l的辛酸亚锡甲苯溶液。ll(TC下搅拌反应12h， 然后将产物溶于适量二氯甲烷，用乙醚沉降，得到白色产物，在4(TC下真 空干燥，即得到碳酸酯与聚乙二醇嵌段共聚物。 实施例9:碳酸酯和丙交酯与聚乙二醇嵌段共聚物的制备向lg用乙酸乙酯重结晶三次的丙交酯(LA)单体、2g新得到的碳酸酯单 体2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯混合物中加入2g分子量为2000 的聚乙二醇(PEG)，然后加入到用高纯氩气换气三次的带有分水器、回流 冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入与碳酸酯、丙交酯、聚乙二醇的质 量比为1:1的无水甲苯溶剂共沸除水，然后蒸掉一半的甲苯，加入约0.2ml 摩尔浓度为2xl(^mol/l的辛酸亚锡甲苯溶液。140。C下搅拌反应10h，然后 将产物溶于适量二氯甲烷，用乙醚沉降，得到白色产物，在4(TC下真空干 燥，即得到碳酸酯和丙交酯与聚乙二醇嵌段共聚物。2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯和丙交酯与聚乙二醇嵌段共聚 物的制备反应过程和条件与本实施例中2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳 酸酯和丙交酯与聚乙二醇嵌段共聚物的制备相同，但将2-甲基-2-肉桂酰氧 甲基三亚甲基碳酸酯换成2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯。实施例10:碳酸酯与丙交酯共聚物溶液紫外辐射交联本发明的到的2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯与丙交酯的共聚物0.1g溶解在氯仿中，配制成0.1g/ml的溶液，用波长260 400nm的紫外 灯照射，照射时间为3小时。测定紫外光照射后共聚物紫外吸收峰的变化， 结果见附图4。 实施例碳酸酯与丙交酯共聚物薄膜紫外辐射交联。本发明得到的2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯与丙交酯的共聚 物O.lg溶解在氯仿中，然后涂成均匀的薄膜，用波长260~400nm的紫外灯 照射，照射时间为l小时。用同样的方法和条件，进行2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯和 丙交酯共聚物的紫外辐射交联。实施例12:碳酸酯与丙交酯共聚物薄膜紫外辐射解交联把实施例11中经紫外辐射交联的聚合物薄膜用波长200 260nm的紫外 灯照射，照射时间为l小时。然后溶解在氯仿中，配制成0.1g/ml的溶液， 测定紫外光照射后共聚物紫外吸收峰的变化，结果见附图5。
权利要求
1. 含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯，其特征在于，其为2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯单体或2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯单体，它们的结构式分别为A和Bid="icf0001" file="A2007100557940002C1.gif" wi="116" he="44" top= "62" left = "45" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2.如权利要求1所述的2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯单体 的制备方法，其步骤和条件如下(1)将2，2-二羟甲基丙醇与其1~2倍摩尔量的丙酮反应，室温搅拌 24 48小时，得到2,2-二甲基-5-甲基-5-羟甲基-1，3-二氧六环；(2) 得到的2，2-二甲基-5-甲基-5-羟甲基-1,3-二氧六环与肉桂酰氯反应， 用三乙胺为催化剂，三者投料的摩尔比为l: 1 1.5: 1 1.5，四氢呋喃作溶 剂，0。C的条件下反应10-24 h，得到2,2-二甲基-5-甲基-5-肉桂酰氧甲基-1,3-二氧六环；(3) 将2,2-二甲基-5-甲基-5-肉桂酰氧甲基-l,3-二氧六环溶解在甲醇中， 质量分数为10 20%，用浓盐酸水解，所用浓盐酸的摩尔数为2,2-二甲基-5-甲基-5-肉桂酰氧甲基-1,3-二氧六环摩尔数的0.5~2倍，室温搅拌2 8h，得 到2-甲基-2-肉桂酰氧甲基-l,3-丙二醇；(4) 将2-甲基-2-肉桂酰氧甲基-l,3-丙二醇与是其1 3倍摩尔量的氯甲酸乙酯反应，用三乙胺为催化剂，四氢呋喃作溶剂，0'C的条件下反应2 10h，得到2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯单体。
3. 如权利要求1所述2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯单体的制 备方法，其步骤和条件是.-(1) 将2,2-二羟甲基丁醇与是其1 2倍摩尔量的丙酮反应，室温搅拌 24 48小时，得到2,2-二甲基-5-乙基-5-羟甲基-1,3-二氧六环；(2) 将2,2-二甲基-5-乙基-5-羟甲基-l,3-二氧六环与肉桂酰氯反应，用三 乙胺为催化剂，三者的摩尔比为l: 1 1.5: 1~1.5，四氢呋喃作溶剂，0。C的 条件下反应10 24h，得到2,2-二甲基-5-乙基-5-肉桂酰氧甲基-l,3-二氧六环；(3) 将2,2-二甲基-5-乙基-5-肉桂酰氧甲基-1,3-二氧六环溶解在甲醇中， 质量分数为10 20%，用浓盐酸水解，所用浓盐酸的摩尔数为2,2-二甲基-5-乙基-5-肉桂酰氧甲基-1,3-二氧六环摩尔数的0.5~2倍，室温搅拌2 8h，得 到2-乙基-2-肉桂酰氧甲基-1,3-丙二醇；(4) 将2-乙基-2-肉桂酰氧甲基-l,3-丙二醇与是其1 3倍摩尔量的氯甲 酸乙酯反应，用三乙胺为催化剂，四氢呋喃作溶剂，0。C的条件下反应2 10 h，得到2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯单体。
4. 权利要求1所述的含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯的均聚物， 其特征在于，其为2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯单体或2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯单体的均聚物。
5. 含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯与脂肪族环酯单体的共聚物， 其特征在于，所述的环状脂肪族碳酸酯单体为2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚 甲基碳酸酯单体或2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯单体，所述的脂肪族环酯单体为丙交酯、乙交酯和S-己内酯之一种、两种或三种，所述的环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的摩尔比为1:99至99:1。
6. 含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯与聚乙二醇的嵌段共聚物，其 特征在于，其中聚乙二醇是单端羟基的聚乙二醇或双端羟基的聚乙二醇， 其数均分子量为400 5000;聚乙二醇和环状脂肪族碳酸酯单体的质量比为 10:90 ~ 90:10。
7. 含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯、脂肪族环酯单体与聚乙二醇 的嵌段共聚物，其特征在于，所述的脂肪族环酯单体为丙交酯、乙交酯和 s-己内酯之一种、两种或三种，所述的含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯 为2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯单体或2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三 亚甲基碳酸酯单体，环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的摩尔比为 1:99至99:1;聚乙二醇是单端羟基的聚乙二醇或双端羟基的聚乙二醇，其 数均分子量为400 5000;聚乙二醇和其它聚合单体的总质量比为10:90 90:10。
8. 如权利要求4所述含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯的均聚物的制备方法，其特征在于，其聚合反应步骤和条件是在无水无氧的条件下，向2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯单体或2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三 亚甲基碳酸酯单体中，加入单体总质量0.5~0.01%的乙基锌或辛酸亚锡引发 剂，在100 18(fC和搅拌的条件下，聚合12 72h，产物用体积比为0 100 : 100 0的乙醚和甲醇混合物沉降，过滤，洗涤，真空干燥，得到带侧肉桂酰氧甲基团环状脂肪族碳酸酯均聚物。
9. 权利要求5所述含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯与脂肪族环单体的共聚物的制备方法，其特征在于，步骤和条件如下在无水无氧的 条件下，向环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的混合物中，加入单体总质量0.5 0.01%的乙基锌或辛酸亚锡引发剂，在100 180°C和搅拌的条 件下，聚合12 72h，产物用体积比为0 100 : 100 0的乙醚和甲醇混合物 沉降，过滤，洗涤，真空干燥，得到含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯 与脂肪族环酯单体的共聚物；环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的 摩尔比为1:99至99:1;三种脂肪族环酯之间的摩尔比例不限；所述的含有 肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯为2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯 单体或2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯单体，所述的脂肪族环酯单 体为丙交酯、乙交酯和s-己内酯之一种、两种或三种。
10.如权利要求6所述的含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯与聚乙 二醇的嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，在无水无氧的条件下，向含 有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯单体的质量分数为20 50%的甲苯溶液 中加入聚乙二醇；其中聚乙二醇是单端羟基的聚乙二醇或双端羟基的聚乙 二醇，其数均分子量为400~5000;聚乙二醇和环状脂肪族碳酸酯单体的质 量比为10:90 90:10。向反应瓶中加入单体总质量0.5 0.01%的乙基锌或辛 酸亚锡引发剂；在100 180。C和搅拌的条件下，聚合12 72h，产物用体积 比0~100 : 100~0的乙醚和甲醇混合物沉降，过滤，洗涤，真空干燥，得 到环状脂肪族碳酸酯单体与聚乙二醇的嵌段共聚物；所述的含有肉桂酰氧 基的环状脂肪族碳酸酯为2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯单体或2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯。
11.如权利要求7所述的环状脂肪族碳酸酯单体、脂肪族环酯单体与聚乙二醇的嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，步骤和条件如下在无 水无氧的条件下，向环状脂肪族碳酸酯单体质量分数为20~50%的甲苯溶液 中加入聚乙二醇，其中聚乙二醇是单端羟基的聚乙二醇或双端羟基的聚乙二醇，其数均分子量为400~5000;聚乙二醇和环状脂肪族碳酸酯单体的质 量比为10:90 ~ 90:10;加入单体总质量0.5~0.01%的乙基锌或辛酸亚锡引发 剂；在100 180。C和搅拌的条件下，聚合12 72h，产物用体积比0 100 : 100 0的乙醚和甲醇混合物沉降，过滤，洗涤，真空干燥，得到环状脂肪族碳酸酯单体、脂肪族环酯单体与聚乙二醇的嵌段共聚物；环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的摩尔比为1:99至99:1;三种脂肪族环酯之间的 摩尔比例不限；所述的环状脂肪族碳酸酯单体为2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三 亚甲基碳酸酯单体或2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯单体，所述的 脂肪族环酯单体为丙交酯、乙交酯和s-己内酯之一种、两种或三种。
12. 如权利要求4所述的环状脂肪族碳酸酯单体的均聚物，或权利要 求5所述环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的共聚物，或权利要求6 所述的环状脂肪族碳酸酯单体与聚乙二醇的嵌段共聚物，或权利要求7所 述的环状脂肪族碳酸酯单体、脂肪族环酯单体与聚乙二醇的嵌段共聚物的 交联方法，其特征在于，其步骤和条件如下将所合成的聚合物溶解在有 机溶剂丙酮、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚 砜或它们的混合物中，使其浓度为0.1 10g/l，用波长260 400nm的紫外光 照射，照射时间为0.1 10h，然后除去溶剂，获得交联的聚合物。
13. 如权利要求4所述的环状脂肪族碳酸酯单体的均聚物，或权利要 求5所述环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的共聚物，或权利要求6所述的环状脂肪族碳酸酯单体与聚乙二醇的嵌段共聚物，或权利要求7所 述的环状脂肪族碳酸酯单体、脂肪族环酯单体与聚乙二醇的嵌段共聚物的 交联方法，其特征在于，其步骤和条件如下将所合成的聚合物溶解在有 机溶剂丙酮、四氢呋喃、氯仿、二氯甲垸、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物中，使其浓度为0.1 10g/l，浇铸成薄膜，厚度10-200 微米，用波长260 400nm的紫外光照射，照射时间为0.1 10h，获得交联的 聚合物薄膜。
14. 如权利要求12所述的交联聚合物的解交联方法，其特征在于，其 步骤和条件如下将交联聚合物配制成浓度为0.1 10g/l的溶液或悬浊液， 所用有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜或它们的混合物，用波长200 260nm的紫外灯照射，照射时间 为0.1 10小时，再除去溶剂，获得解交联聚合物。
15. 如权利要求13所述的交联聚合物薄膜的解交联方法，其特征在于， 其步骤和条件如下将交联聚合物薄膜用波长200~260nm的紫外光照射， 照射时间为(U 10h，获得解交联的聚合物薄膜。
全文摘要
本发明涉及含有肉桂酰氧基的环状脂肪族碳酸酯及其聚合物的制备方法，属于生物医用高分子材料领域。从2，2-二羟甲基丙醇和2，2-二羟甲基丁醇出发，合成脂肪族环状碳酸酯2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯和2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯，进而合成它们的均聚物，它们与脂肪族环酯的共聚物，与聚乙二醇的嵌段共聚物，以及它们与脂肪族环酯的无规共聚物与聚乙二醇的嵌段共聚物。这些聚合物带有肉桂酰氧侧基，可发生光致可逆交联反应，加上聚合物本身的生物降解性和生物相容性，此类聚合物可作为光敏感的生物医用材料，用于外科手术、药物控制释放和组织工程等领域。
文档编号C07D319/00GK101239966SQ20071005579
公开日2008年8月13日 申请日期2007年6月21日 优先权日2007年6月21日
发明者庄秀丽, 景遐斌, 胡秀丽, 莫国军, 谢志刚, 陈学思, 黄宇彬 申请人:中国科学院长春应用化学研究所