专利名称：氢化可的松及其衍生物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及氢化可的松及其衍生物的制备。
技术背景氢化可的松及其衍生物是中效肾上腺皮质激素类药物，在临床上应用广泛，其产品有 氢化可的松、氢化可的松醋酸酯。氢化可的松磷酸钠等等。其疗效与泼尼松相当，抗炎作用 较强，是可的松的3 5倍，但水盐代谢作用很弱， 一般不易引起水电解质紊乱等副作用。目 前产品有口服剂和注射用，也可以外用于皮肤。氢化可的松及其衍生物合成工艺很早以前就有，最早的氢化可的松是从动物肾上腺体取出来，见于文献Arch Biochem. ，25， 457 (1950)和文献Science, 112， 506 (1950)，主要 从牛的体内提取。Upjohn普强文献US 2602769采用了生物合成，主要是ll位上羟基的方 法，利用毛霉菌(mucorales fungi)生物发酵。ZL200410019858提到生产氢化可的松的方法， 一般以蓝色梨头霉(Abasidia coerules)或新月弯孢霉(Curvularia lunata )为出发菌株， 经扩大培养得到培养液，将菌体培养液与反应底物RSA ，即17a-羟基-孕甾-4-烯-3 , 20-二酮-21-醋酸酯混合后，置于反应釜中，在常压下进行转化反应制备氢化可的松。文献ZL200410019858.9中提到在适宜的压力和加压介质条件下，压力可提高蓝色犁 头霉或新月弯孢霉发酵生产氢化可的松的产量。氢化可的松化学合成部分，见文献丄Am. Chem. Soc. 72， 5793 (1950)，以20-腈基-17 孕烯-21-羟基-3， 11-二酮为起始原料，对3-酮进行縮酮保护，使用硼氢化锂对11-酮选择性 还原为11-羟基，使用四氧化锇对4， 5-位进行脱氢，最后在醋酸氨基脲作用下得到氢化可的 松。文献ZL92110286.0报道了一条制备氢化可的松的化学法合成路线，使用9a-卤素-11 P羟基-雄甾-4-烯-3， 17-二酮为起始原料，经过多步反应得到氢化可的松，路线如下历史上氢化可的松的合成主要是生物发酵法和化学合成法，存在不足之处。首先生物发 酵法，文献ZL200410019858.9中提到，氢化可的松的生产中，存在着生产收率低、成本高 的问题，主要由于甾体化合物在水中的溶解度很低， 一般的溶解度范围为10—MO—5mol/L ，属于难溶或微溶化合物，而微生物体内参与ue-羟基化作用的酶主要存在于水相中，加之又是一种胞内酶，因此使甾体底物与酶的接触十分困难。正是甾体底物的这种难溶性严重影响 了甾体转化反应的速率和产率，成为羟基化反应过程中的限速反应。其次化学合成法部分， 文献1丄Am. Chem Soc. 72， 5793 (1950)中，使用化学法4， 5脱氢，成本较高，污染较大。 文献2 ZL92110286.0路线较长，用到了较贵的乙二硫醇保护3酮，成本较高，工业化程度 不高。
文献世界临床药物2006 Vol.27 No. 7 P. 406-408中提到，阿奈可他(anecortave acetate, Retaane)是一种新型血管生成抑制剂，能有效抑制脉络膜新血管形成(CNV)生成， 稳定患者视力.近年国外多项多中心随机对照临床研究显示，其具有独特的作用机制、作用时 间长达6个月，安全性较好，是年龄相关性黄斑变性(AMD)患者治疗的新选择.
发明内容针对历史上氢化可的松及其衍生物的合成方法上的不足，我们利用我公司的技术优势，
设计了一条全新的合成氢化可的松及其衍生物工艺路线，选择17a -羟基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮(CN1896090)为起始物，经过21位和9， 11位改造，得到了醋酸阿奈可他，氢化 可的松，醋酸氢化可的松等产品，我们工艺的优点是采用公司现有的中间体为起始原料， 线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，使得一条路线得到多个产品，收率及成本明显优于 历史上的氢化可的松及其衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，使我们去炎松系列 产品、氢化可的松系列阿奈可他系列产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。 本发明提供了化合物(1)，即17a-羟基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮在制备甾体化合物 中的应用。化合物(I)经过21位和9， ll位改造之后，能得到阿奈可他21-酯化物(m)， 氢化可的松-21酯化物(V)及其氢化可的松(VI)，该路线如下、V1 ; ( V ) (IV)其中R=-0C0R1,R1=11个碳以下的烷基。 具体过程如下(一) 上碘反应将反应物化合物(I )加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(II )。(二) 置换反应将步骤(一)得到的碘化物(II)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到阿奈可他21-酯化物(III)。(三) 溴化反应将将步骤(二)得到的阿奈可他21-酯化物(III)加入有机溶剂中，加入 溴化试剂和酸催化剂，得到的中间体溴化物(iv)。
(四) 脱溴反应将步骤(三)得到的溴化物(IV)加入有机溶剂中，加入还原剂，脱溴反 应得到氢化可的松-21酯化物(V)。(五) 水解将步骤(四)得到的氢化可的松-21酯化物(V)加入有机溶剂中，加入碱， 水解反应得到氢化可的松(VI)。步骤(一)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；醚类，如乙醚，四氢 呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲垸等，选用这些有机溶剂中的一种或多种； 优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试 剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇和四氢呋喃， 可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-10'C到3(TC，优选-5。c到2crc。步骤(二)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲 酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺、 吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，烷基羧酸盐结构式为A (0C0R5) n， A为金属离子， n为金属离子A的化合价数，R5为垸基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属，A 优选钠离子，钾离子，钙离子；R5可以选择12个碳以内垸基，优选5个碳以内烷基，垸基 羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入有机酸， 优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的垸基羧酸盐A (0C0R5) n,选 择对应的羧酸H0C0R5， A和R5定义如上。反应的温度是-l(TC到IO(TC，优选3(TC到8(TC。步骤(三)溴化反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类， 如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮，乙醚、四 氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、四氢呋喃。溴化试剂可以选自溴试剂，比如 用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选 自有机酸、无机酸，比如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯 酸。反应温度选自-10。C到3(TC，优选0。C到20。C。步骤(四)脱溴反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺 类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些有机溶剂中的一种 或多种；优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。使用的还原剂可以是二价铬盐，三价铬盐，氢化三 丁基锡、铁粉，锌粉、镍粉、锡粉等金属还原剂，优选二价铬盐、三价铬盐，氢化三丁基锡、 锡粉、镍粉。反应温度-1(TC到8(TC，优选-5'C到60'C。步骤(五)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二 氯甲垸；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选 甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、二氯甲垸。碱可以选择氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-KTC到4(TC，优选-5'C到l(TC。化合物(I)在制备甾体化合物上，其中优选1 =-0C0R1,R^5个碳以下的垸基。化合物(I)在制备甾体化合物上，其中更优选R=-0C0R1,R1《H3。这种情况下能得到三个重
要的甾体化合物产品，分别是醋酸阿奈可他，醋酸氢化可的松以及氢化可的松。毫无疑问，将本发明中得到的阿奈可他21-酯化物(III)经过21位水解反应，能得到阿 奈可他；将得到的氢化可的松进行21位酯化能得到一系列氢化可的松-21-酯化物；将将得到 的氢化可的松进行17位酯化能得到一系列氢化可的松-17-酯化物，如丁酸氢化可的松。本发明涉及的上碘反应主要是碘取代21-位氢原子的反应，该反应的主要产物是双碘取 代产物，见上文提到所有的碘化物，这些上碘反应会得到少量的单碘物，但是单碘物不会影 响到下一步反应，少量的单碘物也能参与后面的置换反应，其中的机理参见专利US4440689。本发明提供的全新的甾体化合物工艺路线，具有如下优点(1) 工艺简捷，原料易得，没有昂贵的辅料，收率较高。(2) 可行性高、操作性强，各步中间体均可通过一般化学法提纯获得。(3) 去炎松系列产品、氢化可的松系列阿奈可他系列产品进行了并线生产，生产成本和 工业化条件大大降低。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一歩的 限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍 属于本发明的保护范围之内。实施例一上碘反应21-双碘-17 a _羟基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮；反应瓶中加入甲醇150ml，氧化钙6g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8. 2g， 溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15g，反应瓶中加入10g的17a-轻基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮(CNH896090)，充氮气，控温于0土5'C，滴加碘溶液，约3小时滴 完，再反应1小时后，将反应液稀释于600ml的2%氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置 l小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(II )，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜 过长，待用。置换反应17 a ， 21-二羟基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 反应瓶中加入DMF50ml，醋酸lml，醋酸钾0. 9g,加入碘化物(II)，室搅拌1小时后升 温至35'C再搅拌1小时，之后再升至60士2'C搅拌2小时，降至室温，倒入500ml饱和氯化 钠水中稀释，以4(kl氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入 乙酯，析出固体，0土2'C静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得10.2g的阿奈可 他21-醋酸酯.溴化反应9a-溴-110， 17 a ， 21-三羟基-4-孕烯-3， 20-二酮-21-醋酸酯； 在反应瓶中加入10.2g的阿奈可他21-醋酸酯，50ml的四氢呋喃，搅拌，降温到O'C， 在30分钟内加入二溴氰基乙酰胺6. 5g，保持在5-l(TC下反应1小时，加入10%碳酸氢钠水 溶液中和到Pt^6. 5，稀释于水中，过滤，干燥，得到11.8g的9a-溴-lie， 17 a ， 21-三 羟基—4—孕烯—3， 20_二酮-21-醋酸酯。脱溴反应11 P， 17 a ， 21-三羟基-4-孕烯-3， 20-二酮-21-醋酸酯；反应瓶中加入11.8g的9a-溴-llP， 17a， 21-三羟基-4-孕烯_3， 20-二酮-21-醋酸酯， DMF100ml，通氮气，加热控温80 90。C，快速滴入还原剂20ml氢化三丁基锡，反应1小时 后，降温至3(TC，倒入800ml饱和氯化钠溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水 洗至中性，干燥，得到9.5g的氢化可的松-21-醋酸酯(V)。水解反应氢化可的松反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲垸，加入9.5g的氢化可的松-21-醋酸酯(V)， 通氮气，降温到0°C，于1小时内滴入18ml 2% NaOH/甲醇溶液，保持温度0_5°C，反应2小 时，加入适量醋酸中和至PH=7，减压浓縮，甲醇中重结晶，得到8.0g的氢化可的松，MP: 215-220°C。实施例二上碘反应21-双碘-17a-羟基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮；反应瓶中加入四氢呋喃50ml，氧化钙6g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙 8.2g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15g，反应瓶中加入10g的17a-羟基 -4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮(CN1896090)，充氮气，控温于0土5。C，滴加碘溶液，约3 小时滴完，再反应1小时后，将反应液稀释于600ml的2%氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时， 静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(11)，本品不稳定，无需干燥，放置时间 不宜过长，待用。置换反应17 a ， 21-二羟基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-丙酸酯 反应瓶中加入DMF50ml，丙酸1.2ml，丙酸钠0. 9g,加入碘化物(II)，室搅拌1小时后 升温至35。C再搅拌1小时，之后再升至60土2'C搅拌2小时，降至室温，倒入500ml饱和氯 化钠水中稀释，以40ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓縮，小体积时冲 入乙酯，析出固体，0士2。C静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得10.6g的阿奈 可他21-丙酸酯.溴化反应9a-溴-IIP, 17 a ， 21-三羟基-4-孕烯-3， 20-二酮-21_丙酸酯； 在反应瓶中加入10.6g的阿奈可他21-丙酸酯，lOOtiil的丙酮，搅拌，降温到O'C，在30 分钟内加入N-溴代琥珀酰亚胺9.5g，保持在5-10'C下反应l小时，加入10%碳酸氢钠水溶 液中和到P^6.5，稀释于水中，过滤，干燥，得到12.5g的9a-溴-IIP, 17a ， 21-三羟 基-4-孕烯-3， 20-二酮-21-丙酸酯。脱溴反应11 e， 17 a ， 21-三羟基-4-孕烯-3， 20-二酮-21-丙酸酯；
配置还原剂取10g铬粒于反应瓶中，通氮气，加入浓盐酸10ml，常温反应30分钟，备用。在另外一个反应瓶中加入12.5g的9a -溴-ll P ， 17a ， 21-三羟基-4-孕烯-3， 20-二酮-21-丙酸酯，60ml二甲基甲酰胺，通氮气，降温到l(TC，缓慢加入配置好的铬还原剂，反应30 分钟，过滤，将滤液稀释于水中，过滤，干燥，得到10.3g的氢化可的松-21-丙酸酯(V)。水解反应氢化可的松反应瓶中加入30ml甲醇和30ml 二氯甲烷，加入10.3g的氢化可的松-21-丙酸酯(V)， 通氮气，降温到O'C，于l小时内滴入20ml 2y。NaOH/甲醇溶液，保持温度0-5'C，反应2小 时，加入适量醋酸中和至PH=7，减压浓縮，甲醇中重结晶，得到8.1g的氢化可的松，MP: 215-220°C。
权利要求
1. 化合物(I)在制备甾体化合物中的应用，其特征在于化合物(I)经过21位和9，11位改造之后，得到阿奈可他21-酯化物(III)，氢化可的松-21酯化物(V)及其氢化可的松(VI)，该路线如下其中R＝-OCOR1，R1＝11个碳以下的烷基。具体过程如下(一)上碘反应将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(II)；(二)置换反应将步骤(一)得到的碘化物(II)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到阿奈可他21-酯化物(III)；(三)溴化反应将将步骤(二)得到的阿奈可他21-酯化物(III)加入有机溶剂中，加入溴化试剂和酸催化剂，得到的中间体溴化物(IV)；(四)脱溴反应将步骤(三)得到的溴化物(IV)加入有机溶剂中，加入还原剂，脱溴反应得到氢化可的松-21酯化物(V)；(五)水解将步骤(四)得到的氢化可的松-21酯化物(V)加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到氢化可的松(VI)。
2.如权利要求1所述的化合物(I)在制备甾体化合物的工艺路线，其特征在于 步骤(一)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，醚类，卣代烃类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反 应的温度选自-10。C到3(TC;步骤(二)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧 酸盐结构式为A (0C0R5) n， A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为垸基，其中A 可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R5可以选自12个碳以内烷基；反应中要加入有 机酸，反应的温度选自-IO'C到IOO'C;步骤(三)溴化反应的有机溶剂优选低级脂肪醇，酮类，醚类，选用这些有机溶剂中的 一种或多种；溴化试剂优选二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺；酸催化剂可选自有机酸、无机酸；反应温度优选-10。C到30。C;步骤(四)脱溴反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；还原剂可以选自二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、铁粉、锌粉、 镍粉或锡粉；反应温度选自-l(TC到80'C;步骤(五)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一 定浓度的溶液形式，反应温度选自-1(TC到4(TC。
3. 如权利要求1所述的化合物(I)在制备甾体化合物的工艺路线，优选R=-0C0R1， Rl=5个碳 以下的烷基。
4. 如权利要求1所述的化合物(I)在制备甾体化合物的工艺路线，更优选R=-OCORl, R1=CH3。
全文摘要
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及氢化可的松及其衍生物的制备。本发明以17-羟基-4，9-二烯-孕甾-3，20-二酮为起始物，经过21位和9，11位改造，得到了醋酸阿奈可他，氢化可的松，醋酸氢化可的松等产品。本发明涉及的工艺过程采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，可行性高、操作性强，原料易得，没有昂贵的辅料，工业化成本大大降低，能够通过一条路线得到多个产品，收率及成本明显优于历史上的氢化可的松及其衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，使我们去炎松系列产品、氢化可的松系列阿奈可他系列产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。其中R＝-OCOR1，R1＝11个碳以下的烷基。
文档编号C07J5/00GK101397321SQ20071006125
公开日2009年4月1日 申请日期2007年9月29日 优先权日2007年9月29日
发明者丽 丁, 卢彦昌 申请人:天津药业研究院有限公司