专利名称：6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶的制备方法，属于有机化学合成技术领域， 6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶用于合成头孢匹罗。(二) 背景技术6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶是一种日益受到重视的医药中间体，具有抗溃疡、抗癌等重 要生理活性，主要用于药物、杀菌剂和抗菌剂的研究，也被广泛用于制备植物保护剂和合成 树脂、防老剂以及塑料制品等，尤其是第四代抗生素头孢匹罗的关键中间体。自6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶问世以来，国外陆续有多篇文献介绍了其化学合成方法， 如//e/v. Cfe'w. Jcto., 1945, 28: 1684;Og. C/^w.， 1960， 25: 1462; J. C/2e肌，1968,14(1): 13; / Og.C7 e肌，1977,42(16): 2742;6^"Ae^y， 1979(3):221;J附.5bc" 1981, 103: 1525;触rac卢，簡，29(9):腳。但是这些路线分别存在着合成路线歩骤长，收率低， 原料难得，反应条件苛刻，不适合大规模工业化生产等缺点。随着国内对广谱高效抗生素头孢匹罗制备和应用研究的深入，国内研发单位也展开了 6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶制备工艺的深入研究。沈阳药科大学学报，2001, 18(2): 102以N-羟 基邻苯二甲酰亚胺为原料，制得O-烯丙基环戊酮肟，无须分离，直接用氧气热解得到目标化 合物，总收率35%，此法最后一步副产物较多，且不易分离。CN1680329以炔丙胺和环戊酮 为原料，无水乙醇为溶剂，Cu(N03)2'3H20为催化剂回流反应4.5h制得目标化合物，收率 85%，此法原料炔丙胺价格昂贵。中国医药工业杂志，2006, 37(9): 586-587以己二酸二乙酯为 原料，经縮合、氨化、闭环、水解后脱羧、氯化及脱氯等6步反应制得目标化合物，总收率 31%，此法原料价格低廉，但整个反应收率偏低。(三) 发明内容为了克服以上技术的不足，本发明提供了一种收率高，反应条件温和，操作简便易行， 产品质量好、成本低，适宜于大规模工业化生产的方法。本发明是通过以下措施来实现的本发明的6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶的制备方法，包括以下步骤1、 将4-氨基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶-2-酮(式ni)水解得4-羟基-6,7-二氢-5H-环戊 烯并[b]吡啶-2-酮(式IV);2、 将4-羟基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶-2-酮氯化，生成2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊烯 并[b]吡啶(式V);3、 将2，4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶氢解为6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶(式VI)。本发明的制备方法步骤1中，是在酸性条件下进行重氮化水解，所用的重氮化剂为亚硝 酸钠、亚硝酸，优选亚硝酸钠；所用的酸是盐酸、硫酸、氢溴酸或磺酸，优选10 20%硫酸。 反应温度以30-5(TC为宜。本发明的制备方法歩骤2中，所用的氯化剂为苯基磷酰二氯、三氯氧磷、三氯化磷、五 氯化磷、二氯亚砜。优选苯基磷酰二氯、三氯氧磷、五氯化磷。反应完毕后用碱调pH至中 性，用溶剂萃取分液后，减压蒸除溶剂后减压蒸馏即得。所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、 碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿等。本发明的制备方法步骤3中，氢解在催化剂作用下进行，所述的催化剂为钯炭或阮氏镍， 优选钯炭，用量为底物重量百分比的1~10%。4-氨基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶-2-酮可以由常规的方法制备而成。本发明的贡献在于寻找了一条生产6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]批啶的新方法，使得合成路 线更合理，收率更高，反应条件温和，操作简便易行，产品质量好、成本低，是适宜于大规 模工业化生产的方法。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此实施例1 6，7-二氢-5H-环戊烯并[bj吡啶的制备A 4-羟基-6,7-二氢-5H-环戊烯并W吡啶-2-酮的制备将60.0g (0.40mol) 4-氨基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶-2-酮溶于700ml已配好的15%稀 硫酸溶液中。将30.4g (0.44mol)亚硝酸钠溶于80ml水中，然后将此亚硝酸钠溶液在搅拌条件 下慢慢滴加到上述酸溶液中，控制反应温度为30~50°C，反应终点采用淀粉碘化钾试纸检验， 直至反应到达终点。然后使反应液在5(TC下继续搅拌，直到反应液中不再有气泡生成。用NaOH中和至显较强碱性，在60'C下搅拌40 min，然后用浓盐酸酸化至pH7.5，搅拌20 min 后，改为滴加冰醋酸，并强烈搅拌，保持反应液的pH值为5.5左右不变化为止。脱除溶剂 后，转移到连续逆流萃取装置中，用300ml甲醇连续萃取lh,放出萃取液并减压浓缩回收萃 取剂(浓縮至原体积的1/5)。浓縮液在冰箱中静止过夜，过滤，烘干，得白色固体55.4g，收 率91.6% ， mp 304。C 。 'H-NMR(400MHz， DMSO), S :2.08(2H， m)， 2.68 (2H, m), 2.92 (2H， m)， 6.53 (1H, s), 12.81(1H, brs), 13.84 (1H， brs)。B 2，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊烯并b吡啶的制备将65.0g (0.43mol) 4-羟基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶-2-酮和101.4g (0.52mol)苯基膦酰 二氯加入到500ml三口瓶中，升温至180'C搅拌反应4h，冷至室温，缓慢倒入1000ml冰水中， 搅拌，用饱和碳酸钠溶液调至pH8，用500ml二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液蒸除二氯甲烷，剩余物减压收集144 146"/25mmHg馏分，得淡棕色液体66.1g， 收率81.8% 。 'H-NMR(400MHz, CDC13)， 5 :2.17 (2H, m)， 2.96 (2H， m)， 3.07 (2H, m)， 7.13 (1H， s)。C 6，7-二氢-5H-环戊烯并[b吡啶的制备向2000ml高压釜中加入60.0g (0.32mol) 2，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶、44.9g (0.80mol)氢氧化钾、2.0g 5%Pd/C和1000ml 95%乙醇，通入氢气反应6h (40°C/300kPa)，过滤， 减压蒸除溶剂，残余物减压蒸馏，收集120 122'C/25mmHg馏分，得无色液体33.6g，收率 88.1 %，纯度97.3 X(GC法)。'H-NMR(400MHz，CDCl3), S :2.11 (2H， m), 2.94 (2H, m), 3.05 (2H， m), 7.00 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7.48 (1H, d, J=8Hz)， 8.32 (1H, d, J=5Hz)。实施例2 6，7-二氢-5H-环戊烯并[b吡啶的制备A 4-羟基-6，7-二氢-5H-环戊烯并[bl吡啶-2-酮的制备将60.0g (0.40mol) 4-氨基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶-2-酮溶于700ml已配好的10%稀 盐酸溶液中。将30.4g(0.44mol)亚硝酸钠溶于80ml水中，然后将此亚硝酸钠溶液在搅拌条件 下慢慢滴加到上述酸溶液中，控制反应温度为3(K5(TC，反应终点采用淀粉碘化钾试纸检验， 直至反应到达终点。然后使反应液在5(TC下继续搅拌，直到反应液中不再有气泡生成。用 NaOH中和至显较强碱性，在6(TC下搅拌40 min，然后用浓盐酸酸化至pH7.5，搅拌20 min 后，改为滴加冰醋酸，并强烈搅拌，保持反应液的pH值为5.5左右不变化为止。脱除溶剂 后，转移到连续逆流萃取装置中，用300ml甲醇连续萃取lh，放出萃取液并减压浓缩回收萃 取剂(浓縮至原体积的1/5)。浓縮液在冰箱中静止过夜，过滤，烘干，得白色固体54.6g，收 率90.3%， mp304。C。B 2，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊烯并[b吡啶的制备将65.0g (0.43mol) 4-羟基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶-2-酮和100ml三氯氧磷加入到高 压釜中，升温至18(TC搅拌反应4h，冷至室温，缓慢倒入1000ml冰水中，搅拌，用饱和碳酸 钠溶液调至pH8，用500ml二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除 二氯甲烷，剩余物减压收集144 146'C/25mmHg馏分，得淡棕色液体67.5g，收率83.5%。C 6，7-二氢-5H-环戊烯并[bj吡啶的制备向2000ml高压釜中加入60.0g (0.32mol) 2,4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶、32.0g (0.80mol)氢氧化钠、5.0g阮氏镍和lOOOml甲醇，通入氢气反应6h (60°C/300kPa),过滤，减 压蒸除溶剂，残余物减压蒸馏，收集120 122。C/25mmHg馏分，得无色液体32.4g，收率85.0 %，纯度97.3X(GC法)。4-氨基-6，7-二氢-5H-环戊烯并[b吡啶-2-酮的制备在室温下将108g(1.00mo1) l-氨基-2-氰基环戊烯(l)溶于700ml醋酐中，搅拌过夜。减压 浓縮至原体积的1/3，冷却至0°C，析出白色固体。过滤，用石油醚重结晶得白色针状晶体 132.1g，收率88.1%， mpl23 124。C。搅拌下向溶有47.8g(1.23mol)氨基钠的1000ml液氨中经40min加入75.1g(0.5mol)上述白 色针状晶体。继续搅拌4h，溶液由深灰色逐渐变成浅灰色，用氯化铵将溶液中和至中性。待 氨气挥发完全后，加入250ml水，并在90'C下继续搅拌30min，冷却至0'C，过滤。用活性 炭脱色30min后，灰色固体用2000ml水重结晶得白色针状固体，ll(TC真空干燥得45.9g固 体，收率96.0%， mp320 321。C。
权利要求
1. 一种6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)、将4-氨基-6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶-2-酮重氮化水解得4-羟基-6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶-2-酮；(2)、将4-羟基-6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶-2-酮氯代，生成2，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶；(3)、将2，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶氢解为6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶。
2、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在酸性条件下进行重氮化水解，所用的重 氮化剂为亚硝酸钠、亚硝酸；所用的酸是盐酸、硫酸、氢溴酸或磺酸。
3、 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在酸性条件下进行重氮化水解，所用的重 氮化剂为亚硝酸钠；所用的酸是硫酸，酸浓度的重量百分比为10 20%。
4、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于氯代所用的氯化剂为苯基磷酰二氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜。
5、 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于氯代所用的氯化剂为苯基磷酰二氯、三氯氧磷、五氯化磷。
6、 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于氯代所用的氯化剂为苯基磷酰二氯。
7、 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于氯代所用的氯化剂为三氯氧磷。
8、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于氢解在催化剂作用下进行，所述的催化剂 为钯炭或阮氏镍。
9、 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂为钯炭，用量为底物重量百分比的1 10%。
全文摘要
本发明涉及6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶的制备方法，属于有机化学合成技术领域，6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶用于合成头孢匹罗。制备方法包括(1)将4-氨基-6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶-2-酮水解得4-羟基-6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶-2-酮；(2)将4-羟基-6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶-2-酮氯化，生成2，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶；(3)将2，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶氢解为6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶。本发明的制备方法收率高，反应条件温和，操作简便易行，产品质量好、成本低，适宜于大规模工业化生产。
文档编号C07D221/00GK101279943SQ200710090758
公开日2008年10月8日 申请日期2007年4月6日 优先权日2007年4月6日
发明者冯泽旺 申请人:北京华禧联合科技发展有限公司