专利名称：特戊胺草酸盐工业化制备方法
技术领域：
:
本发明涉及一种特戊胺精细化工中间体的制备方法，特别涉及一种特戊胺 草酸盐的工业化制备方法。
特戊胺是较为重要的精细化工中间体， 一般都是制备得到液态游离胺，也有 少数文献报道实验室的规模制备特戊胺盐酸盐，但是到目前为止并没有制备这一 产品草酸盐的方法，尤其是工业化制备。文献中曾报道了四种常用的制备方法, 方法一，以叔丁基乙酰胺为原料，经过Hofinann重排反应得到特戊胺(J. Am. Chem.Soc.; 59; 1937; 2567;);方法二，以特戊醛为原料，与盐酸羟胺反应生成 肟，然后还原得到特戊胺(J.Am.Chem.Soc.;60; 1938;660); 方法三，以特戊 腈为原料，经硼垸和氢化铝锂等还原剂还原得到特戊胺(J. Org. Chem.; 47; 16; 1982; 3153-316);方法四，以特戊酰胺为原料，经硼垸或氢化铝锂还原得到特 戊胺(J. Org. Chem.; 47; 16; 1982; 3153-316);
文献合成路线l:<formula>see original document page 3</formula>
上述合成路线1不适用于工业规模批量反应，这是因为
(a) 所使用原料较昂贵，成本高，例如，必须用到叔丁基乙酰胺；
(b) 反应放大危险性较高，要求操作严格，因为液溴腐蚀性较大，重排反应 时有气体产生，反应温度较难控制。
文献合成路线2:<formula>see original document page 4</formula>上述合成路线2不适用于工业规模批量反应，这是因为
(a) 所使用原料较昂贵，成本高，例如，必须用到特戊醛;
(b) 需要两步反应，生产周期较长。 (b)此反应的收率偏低(52﹪)
文献合成路线
<formula>see original document page 4</formula>
文献合成路线4:
<formula>see original document page 4</formula>
上述两条合成路线(3&4)都是较好的合成特戊胺的方法
(a) 所使用原料特戊腈和特戊酰胺，来源广成本低。
(b) 产品通过成盐酸盐纯化，缺点是盐酸腐蚀性较大，对生产放大设备要求 较高。
(c) 仅限于实验室制备。
发明内容
本发明的目的是提供了一种整体收率较高、制备成本较低的特戊胺草酸盐 的工业化制备方法。本发明需要解决的技术问题是解决了现有特戊胺制备工艺 局限于实验室制备，没有规模化生产以及通过盐酸成盐对设备造成腐蚀的问题； 开创了一种新的特戊胺盐的制备方法——草酸盐的制备，并且将此方法实现于工 业化。
本发明的技术方案
本发明以常规、易得的特戊酰胺为原料，通过还原和成盐得到特戊胺草酸盐。
本发明的具体合成工艺如下:<formula>see original document page 5</formula>
在上述工艺过程中，我们先用四氢锂铝还原特戊酰胺。可选四氢呋喃或2— 甲基四氢呋喃作反应溶剂，反应情况一致，但从成本考虑，优选四氢呋喃作溶剂； 四氢锂铝作还原试剂， 一般用1当量，若小于1当量则反应不完全；特戊酰胺加 料时剧烈放热，可适当冷却，控制反应温度不超过60 °C，考虑到工厂的安全操 作，优选控制反应温度不超过25 °C，然后保温反应2 3小时；反应淬灭可选 用质量百分浓度为10% 20%氢氧化钠溶液，淬灭时氢氧化钠溶液的浓度越 高，放热越厉害，反应液则越稠，所以优选10%氢氧化钠溶液，同时控制淬灭 温度不超过25QC;反应液淬灭完继续搅拌1小时以保证充分反应。然后反应液 过滤得到粗品的四氢呋喃溶液。粗品溶液加入草酸二水化和物直接成盐纯化， 产品可直接从反应液中析出，为了充分成盐，加入草酸二水化合物后，反应液在 室温下继续搅拌1 1.3小时左右，然后过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，即可 得到纯品。产率在73~80%。
本发明的有益效果
本发明反应工艺选择合理，其采用了经济易得、能规模化生产的原料特戊酰 胺为原料，通过还原和成盐得到特戊胺草酸盐。其总体收率达到73 80%。本发 明解决了现有特戊胺制备工艺局限于实验室制备，没有规模化生产的问题，并解 决了实验室采用盐酸成盐造成的设备腐蚀问题；开创了一种新的特戊胺盐的制备 方法——草酸盐的制备，并且将此方法实现于工业化，提供了一种整体收率较高、制备成本较低的特戊胺草酸盐的工业化制备方法。
具体实施例方式
下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。
实施例1
特戊胺草酸盐的合成
在氮气保护下LiAIH4 (55 g, 1.44 mol)分批加入四氢呋喃(6.25 L)，控制温度不超过25 ℃，然后分批加入特戊酰胺(145g, 1.44 mol)，控制温度不超过25℃， 加完后，保温反应2 3小时。检测反应结束后，反应液冷却至0 5℃， 10% 氢氧化钠溶液(150g，0.38mo1)慢慢滴加至反应液，控制温度0 5℃，滴完， 搅拌1小时，控制温度不超过25℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(625 mL*3)洗 漆三次，合并滤液，加入草酸二水化合物(181g， 1.44 mol)，在室温下剧烈搅 拌1小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得纯品特戊胺草酸盐(202 g, 1.14 mol),产率79.6%。 ,HNMR (400MHz， DMSO-rf6): S 7.90 (br, S, 2H), 2.60 (s, 2H)， 0.91 (s， 9H); Ms(JVT+l, 88.1)。
实施例2
特戊胺草酸盐的合成(甲基四氢呋喃)
在氮气保护下LiAlH4 (15.4 g, 402.5 mmol)分批加入2—甲基四氢呋喃(1750 mL),控制温度不超过25℃，然后分批加入特戊酰胺(40.6g， 402.5mmo1)， 控制温度不超过25 ℃，加完后，保温反应2 3小时。检测反应结束后，反应 液冷却至0 5℃， 10%氢氧化钠溶液(42 g, 105 mmol)慢慢滴加至反应液，控 制温度0 5℃，滴完，搅拌1小时，控制温度不超过25℃，过滤，滤饼用乙 酸乙酯(175 mL*3)洗涤三次，合并滤液，加入草酸二水化和物(50.75 g, 402.5 mmol)，在室温下剧烈搅拌1小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得 纯品特戊胺草酸盐(54.5 g, 307.9 mmol)，产率76.5 %。其测试数据如上述实施 例1所示。
实施例3
特戊胺草酸盐的合成(20% NaOH)
在氮气保护下LiAlH4 (28.6 g， 747.5 mmol)分批加入四氢呋喃(3250 mL)，控 制温度不超过25 ℃，然后分批加入特戊酰胺(75.4 g， 747.5 mmol)，控制温度 不超过25 ℃ ，加完后，保温反应2 3小时。检测反应结束后，反应液冷却至0 5℃， 20%氢氧化钠溶液(39 g, 195 mmol)慢慢滴加至反应液，控制温度0 5℃，滴完，搅拌1小时，控制温度不超过25℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(325 mL*3)洗涤三次，合并滤液，加入草酸二水化合物(94.3 g， 747.5 mmol)， 在室温下剧烈搅拌1小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得纯品特戊胺草 酸盐(96.8 g， 547.2 mmol)，产率73.2%。其测试数据如上述实施例1所示。
实施例4
特戊胺草酸盐的合成(反应温度60 ℃)
在氮气保护下LiAlH4 (4.4 g， 115.0 mmol)分批加入四氢呋喃(500 mL)， 控制温度不超过25 ℃，然后分批加入特戊酰胺(11.6 g， 115.0 mmol)，控制温度不超过60 ℃，加完后，保温反应1 2小时。检测反应结束后，反应液冷却至0 5℃， 10%氢氧化钠溶液(12 g, 30 mmol)慢慢滴加至反应液，控制温度0 5 ℃，滴完，搅拌l小时，控制温度不超过25℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL*3) 洗涤三次，合并滤液，加入草酸二水化合物(14.5 g， 115mmo1)，在室温下剧烈搅拌1小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得纯品特戊胺草酸盐(15.0 g, 84.5mmo1)，产率73.5%。其测试数据如上述实施例1 所示。
实施例5
特戊胺草酸盐的合成(放大生产)
在氮气保护下LiAlH4 (5.7 kg, 149.5 mol)分批加入四氢呋喃(650 L)，控制 温度不超过25 ℃，然后分批加入特戊酰胺(15.1 kg， 149.5 mol),控制温度不 超过20 ℃，加完后，保温反应2 3小时。检测反应结束后，反应液冷却至0 5℃， 10%氢氧化钠溶液(15.6kg,39mo1)慢慢滴加至反应液，控制温度0 5 ℃，滴完，搅拌1小时，控制温度不超过25℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(65L*3) 洗涤三次，合并滤液，加入草酸二水化和物(18.8 kg， 149.5 mol)，在室温下剧烈搅拌L2小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得纯品特戊胺草酸盐(20.1 kg, 118.4 mol)，产率79.2%。其测试数据如上述实施例1所示。
权利要求
1、特戊胺草酸盐的工业化制备方法，以常规、易得的特戊酰胺为原料，其特征是特戊酰胺通过还原和成盐得到特戊胺草酸盐，还原试剂选用四氢锂铝，还原反应中溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃，成盐试剂选用草酸二水化和物。
2、根据权利要求1所述的特戊胺草酸盐的工业化制备方法，其特征是， 特戊酰胺加料时控制还原反应温度为《60。C，反应淬灭可选用质量百分浓度为 10% 20%氢氧化钠溶液。
3、 根据权利要求2所述的特戊胺草酸盐的工业化制备方法，其特征是，还 原反应溶剂选用四氢呋喃。
4、 根据权利要求2所述的特戊胺草酸盐的工业化制备方法，其特征是，特 戊酰胺加料时，控制反应温度《25 'C。
5、 根据权利要求2所述的特戊胺草酸盐的工业化制备方法，其特征是，反 应淬灭时，选用质量百分浓度为10%氢氧化钠溶液。
6、 根据权利要求2所述的特戊胺草酸盐的工业化制备方法，其特征是，还 原反应的时间为2 3小时。
7、 根据权利要求1所述的特戊胺草酸盐的工业化制备方法，其特征是，成 盐反应需在室温下搅拌1~1.3小时。
全文摘要
本发明涉及一种特戊胺草酸盐的工业化制备方法。本发明解决了现有特戊胺制备工艺局限于实验室制备，没有规模化生产的问题，本发明以常规、易得的特戊酰胺为原料，通过还原和成盐得到特戊胺草酸盐。还原试剂选用四氢锂铝，还原反应中溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃，成盐试剂选用草酸二水化和物。本发明开创了一种新的特戊胺盐的制备方法——草酸盐的制备，并且将此方法实现于工业化，提供了一种整体收率较高、制备成本较低的特戊胺草酸盐工业化制备方法。
文档编号C07C209/50GK101343233SQ200710093950
公开日2009年1月14日 申请日期2007年7月13日 优先权日2007年7月13日
发明者周盛峰, 唐苏翰, 革 李, 虹 顾 申请人:上海药明康德新药开发有限公司;天津药明康德新药开发有限公司