专利名称：一种4-羟甲基环己甲酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及4-羟甲基环己.甲酸酯制备的方法，特别涉及一种通过还
原1， 4-环己二甲酸酯获得4-羟甲基环己甲酸酯的方法。
背景技术：
4-羟甲基环己甲酸酯是一种较为有用的药物中间体。其制备方法一般
有以下几种1， 4-环己二甲醇单氧化(丄Mass. Specfram 1995， 30， 10， 1421-1428.; US6919489) ; 4-甲氧羰基环己甲酸还原(EP1772454)
在己有报道中，1， 4-环己二甲醇单氧化，条件苛刻，要高温高压，且成本 较贵，有时还很难得到纯度较高的产品，4-甲氧羰基环己甲酸还原，但原料及其 昂贵，且反应需无水无氧，不易大规模使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备4-羟甲基环己甲酸酯的方法。主要解 决现有合成方法成本较贵，条件苛刻，不易规模生产的技术问题。
本发明的技术方案 一种4-羟甲基环己甲酸酯的制备方法，包括以下步骤
以1，小环己二甲酸酯为原料，用LiAlH4为还原剂，进行单酯还原得到4-羟甲基
环己甲酸酯。反应式如下
上述工艺中，用无水四氢呋喃为溶剂，还原最佳温度-40*€--30°(:,当量比 (L翻4:1， 4-环己二甲酸酯)为1:0.8，还原最佳时间3.5-4 h。
本发明的有益效果是本发明所述反应工艺选择合理，开发了一种直接还
原1， 4-环己二甲酸酯的方法，还原方法简单，效果良好，收率达55%以上。为 由双酯还原为'单酯化合物的制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
具体实施例方式实施例1
将1.3克(6.5rnmo1) 1， 4环己二酸甲酯溶于15毫升无水四氢呋喃中，外 用干冰-丙酮浴控制温度在-78。C左右，然后缓慢加入LiAlH,0. 11克(2.9mmo1)， 加完后，升温至-30°C，反应3.5小时。停止反应，向反应液中加入十水硫酸钠， 淬灭反应，直到反应液不冒气泡为止，然后升温至室温，继续反应30分钟。过 滤，用四氢呋喃反复洗涤滤饼。蒸干滤液即得到粗品目标产物。经过柱层析 (PE:EA40:1)纯化得到纯品280毫克，收率25%。
实施例2
将1.3克(6.5mmo1) 1， 4环己二酸甲酯溶于15毫升无水四氢呋喃中，外 用干冰-丙酮浴控制温度在-4(TC左右，然后缓慢加入LiAlH,O. 11克(2. 9ramo1)， 加完后，升温至-3(TC，反应3.8小时。停止反应，向反应液中加入十水硫酸钠， 淬灭反应，直到反应液不冒气泡为止，然后升温至室温，继续反应30分钟。过 滤，用四氢呋喃反复洗涤滤饼。蒸干滤液即得到粗品目标产物。经过柱层析 (PE:EA40:1)纯化得到纯品318毫克，收率28%。
实施例3
将5克(25 ramol) 1， 4环己二酸甲酯溶于80毫升无水四氢呋喃中，外用 干冰-丙酮浴控制温度在-4(TC左右，然后缓慢加入LiAlH40. 68克(17. 9咖ol)， 加完后，升温至-3(TC，反应4小时。停止反应，向反应液中加入十水硫酸钠， 淬灭反应，直到反应液不冒气泡为止，然后升温至室温，继续反应30分钟。过 滤，用四氢呋喃反复洗涤滤饼。蒸干滤液即得到粗品目标产物。经过柱层析 (PE:EA40:1)纯化得到纯品2.7毫克，收率62.5%。.
实施例4
将177克(0.885fflo1) 1， 4环己二酸甲酯溶于2500毫升无水四氢呋喃中， 外用干冰-丙酮浴控制温度在-4(TC左右，然后缓慢加入LiAlH424. 1克(0.634 mol),加完后，升温至-30°C，反应4小时。停止反应，向反应液中加入十水硫 酸钠，淬灭反应，直到反应液不冒气泡为止，然后升温至室温，继续反应30分 钟。过滤，用四氢呋喃反复洗涤滤饼。蒸干滤液即得到粗品目标产物。经过柱层 析(PE:EA-10:1)纯化得到纯品84克，收率55%。
权利要求
1、一种4-羟甲基环己甲酸酯的制备方法，其特征是以1，4-环己二甲酸酯作为原料，以LiAlH4为还原剂，无水四氢呋喃作为溶剂，在-40℃～30℃进行单酯还原，即得到4-羟甲基环己甲酸酯；反应式如下
2、 根据权利要求1所述的一种4-羟甲基环己甲酸酯的制备方法，其特征 是1，小环己二甲酸酯与LiAlH4反应当量比为1:0.8。
3、 根据权利要求1所述的一种4-羟甲基环己甲酸酯的制备方法，其特征 是单酯还原反应时间为3.5 4h。
全文摘要
本发明涉及4-羟甲基环己甲酸酯制备的方法，主要解决现有合成方法成本较贵，条件苛刻，不易规模生产的技术问题。技术方案为一种4-羟甲基环己甲酸酯的制备方法，包括以下步骤以1，4-环己二甲酸酯为原料，用LiAlH<sub>4</sub>为还原剂，进行单酯还原得到4-羟甲基环己甲酸酯。主要用于制备较为有用的药物中间体4-羟甲基环己甲酸酯。
文档编号C07C69/757GK101434544SQ20071009423
公开日2009年5月20日 申请日期2007年11月15日 优先权日2007年11月15日
发明者周雄山, 革 李, 野 许, 陈曙辉, 马建义, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司;天津药明康德新药开发有限公司