专利名称：用于合成紫杉烷类药物侧链的噁唑烷化合物及制备方法
技术领域：
本专利是关于用于制备紫杉醇和多西他赛的噁唑烷侧链系列酯及其制备方法的技术，具体的说就是关于利用手性天然醇或者是人工合成的手性醇为起始原料，进行诱导手性化合物的合成制备得到紫杉醇和多西他赛的噁唑烷侧链系列酯及其制备方法。
背景技术：
紫杉醇(Taxol)和多西他赛(或多西紫杉醇，Docetaxel)是紫杉烷类化合物家族中的两个重要成员，也是治疗癌症最有效的两种药物。紫杉醇是从红豆杉属植物里面提取出的一种具有高效抗肿瘤活性的天然物质，多西他赛是法国罗纳普朗克乐安公司和法国国家自然科学中心于1985年以10-DAB为母核骨架，通过半合成的方法合成出来的，是第二代紫杉烷类抗癌药的代表，其细胞毒作用与紫杉醇相同。
由于紫杉醇和多西紫杉醇市场需求不断增大，紫杉烷类药物的研究一直是个热点。目前紫杉醇的来源主要是植物提取、半合成等，其全合成由于步骤太长，收率低，难以进行工业化生产。多西紫杉醇主要是通过10-DAB为基本母核骨架，用化学方法半合成。
紫杉醇和多西紫杉醇的半合成大致可以分三部分侧链的合成；10-DAB的保护及其10位上酰化反应；保护后的10-DAB和侧链的酯化反应及最后的酯化产物脱保护。
目前紫杉醇和多西紫杉醇侧链主要有含内酰胺四元环和噁唑烷五元环，中国专利CN1428337A就保护了紫杉醇C-13侧链前体的合成；Eur Pat ApplEP 400971、TeTrahedron，1992，48(34)6985-7012也介绍了相关内酰胺四元环侧链合成；Tetrahedron Lett，1992，33(36)5185-5188，TetrahedronLett，1994，35(1)105-108，以及法国罗纳-布朗克罗莱尔公司在中国申请专利CN1087905等报道了紫杉醇和多西他赛的五元环结构噁唑烷侧链酸合成，和本发明的合成路线或中间体不同。本发明比其它含五元环结构噁唑烷侧链的专利及文献方法易于工业化生产，比内酰胺四元环侧链专利及文献方法有较大的成本优势。在式(I)中，R为苯基时有文献报告见Angew ChemInt Ed Engl，1996，35(15)1723-1725，但其合成路线和我们的完全不同。
本发明主要用于制备紫杉醇和多西他赛的噁唑烷侧链系列酯及其制备方法。
式中R为薄荷醇或其他手性醇衍生物，R*为苯基或叔丁氧基；当R*为苯基时，该侧链用于紫杉醇的制备；R*为叔丁氧基时，该侧链用于多西紫杉醇的制备。
实施例实施例1氯乙酸(-)薄荷醇酯(II)的制备向干燥的2000mL三口瓶中加入313g(-)薄荷醇，安装机械搅拌，冷凝管，盐酸气吸收装置，油浴加热，加入适量的氯乙酰氯。加入完毕后继续在该温度下搅拌1小时，反应液加入250mL95％乙醇，搅拌均匀，冷却析晶，过滤干燥得到441g白色晶体。[a]20D-80.9°(c＝0.8，CHCl3)核磁氢谱400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.76(3H，d，CH3)；0.88(1H，CH)；0.90(3H，d，CH3)；0.91(3H，d，CH)；1.03(1H，CH)；1.06(1H，CH)；1.41(1H，CH)；1.52(1H，CH)；1.68(2H，d，CH2)；1.84(1H，CH)；2.01(1H，d，CH)；4.02(2H，s，ClCH2)；4.75(1H，OCH)；实施例2(2R，3S)-β-苯基缩水甘油酸(-)薄荷酯化合物(III)的制备向10L三口瓶中加入144gNaH，5LTHF，搅拌冷却；加入0.3Kg苯甲醛及0.6kg化合物(II)，加料完毕，搅拌至反应完毕。
加入冰乙酸继续搅拌，过滤，加入乙酸乙酯，再分别用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，分离出有机碳酸氢钠干燥。蒸干溶剂后重结晶，得到255g化合物(III)。[a]20D-137.9°(c＝0.8，CHCl3)核磁氢谱400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.78(3H，d，CH3)；0.86(1H，CH)；0.91(3H，d，CH3)；0.95(3H，d，CH3)；1.09(2H，CH2)；1.4-1.5(2H，CH2)；1.69(2H，d，CH2)；1.86(1H，CH)；2.06(1H，d，CH)；3.50(1H，s，CH)；4.06(1H，s，CH)；4.82(1H，dt，OCH)；7.3-7.5(5H，m，Ar-H)；实施例3(2R，3R)-3-溴-2-羟基-苯丙酸(-)薄荷醇酯化合物(IV)的制备1L三口瓶中，加入95g(2R，3S)-β-苯基缩水甘油酸(-)薄荷酯化合物(III)，150mL无水乙醚，搅拌降温冷却，加入MgBr2乙醚溶液，反应1小时，反应完毕，滴加1N盐酸。
反应液分出有机层，水层用乙醚提取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥有机相，蒸干得到黄色粘稠物，用乙醚和石油醚重结晶，得到78g白色晶体，(2R，3S)-3-溴-2-羟基-苯丙酸(-)薄荷醇酯。[a]20D-121.6°(c＝0.8，CHCl3)核磁氢谱400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.73(3H，d，CH3)；0.84(1H，CH)；0.88(6H，d，CH3)；0.98(1H，CH)；1.01(1H，CH)；1.41(2H，CH2)；1.68(2H，d，CH2)；1.75(1H，CH)；1.91(1H，d，CH)；3.0(1H，d，OH)；4.65(1H，dt，OCH)；4.69(1H，OCH)；5.29(1H，d，BrCH)；7.3-7.5(5H，m，Ar-H)；
实施例4(2R，3S)-3-叠氮-2-羟基-苯丙酸(-)薄荷醇酯化合物(IV)的制备10L三口瓶中加入(2R，3S)-3-溴-2-羟基-苯丙酸(-)薄荷醇酯488g，过量叠氮钠，3LDMF，机械搅拌下加入适量15-冠-5，反应完毕后加入过量乙酸乙酯，硅胶柱快速过滤，得到乙酸乙酯溶液经饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸掉溶剂，得到粘稠状物用乙醚和石油醚重结晶。干燥后得到274g化合物(IV)。[a]20D+115.6°(c＝1.0，CHCl3)核磁氢谱400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.80(3H，d，CH3)；0.88(1H，CH)；0.93(6H，d，CH3)；1.06(2H，CH2)；1.45(1H，CH2)；1.72(2H，d，CH2)；1.83(1H，CH)；2.06(1H，d，CH)；3.12(1H，d，OH)；4.33(1H，d，NCH)；4.83(1H，m，OCH)；4.87(1H，d，OCH)；7.3-7.5(5H，m，Ar-H)；实施例5(2R，3S)-3-氨基-2-羟基甲酰基苯丙酸(-)薄荷醇酯化合物的制备(VII)向1L氢化仪中，加入500mL乙酸乙酯和1gPd/C，加50g的(2R，3S)-3-叠氮-2-羟基-苯丙酸(-)薄荷醇酯化合物(IV)搅拌，通氢气，压力保持3.8MP，反应完毕过滤除去Pd/C，浓缩乙酸乙酯并重结晶，得到43g白色晶体。[a]20D-62.5°(c＝0.7，CHCl3)核磁氢谱400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.72(3H，d，CH3)；0.82(1H，CH)；0.86(3H，d，CH3)；0.90(3H，d，CH3)；1.02(1H，CH)；1.04(1H，CH)；1.41(1H，CH)；1.47(1H，CH)；
1.71(2H，d，CH2)；1.74(1H，CH)；2.23(1H，d，CH)；2.32(1H，bs，NH2)；4.33(1H，d，NCH)；4.27(2H，d，CH)；4.76(1H，dt，OCH)；7.3-7.5(5H，m，Ar-H)；实施例6(1)(2R，3S)2-羟基-3-叔丁氧甲酰氨基-苯丙酸(-)薄荷醇酯化合物的制备100mL三口瓶中加入9.2g3-氨基-2-羟基甲酰基苯丙酸(-)薄荷醇酯，50mL乙酸乙酯，3.6gNaHCO3，7.2g(Boc)2O，室温搅拌至反应完全。用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，再用无水MgSO4干燥。蒸尽溶剂，得到14.2g粗品。重结晶后干燥得到11.8g白色晶体。[a]20D-27.2°(c＝0.7，CHCl3)核磁氢谱400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.74(3H，d，CH3)；0.92(6H，CH3)；1.05(2H，d，CH2)；1.25(1H，CH)；1.40(9H，s，CH3)；1.46(2H，CH2)；1.51(2H，CH2)；1.95(1H，CH)；2.01(1H，d，CH)；3.16(1H，bs，OH)；4.40(1H，s，OCH)；4.82(1H，dt，OCH)；5.14(1H，d，CNH，J＝8.5Hz)；5，45(1H，NCH，J＝8.5Hz)；7.2-7.5(8H，m，Ar-H)；实施例6(2)(2R，3S)2-苯甲酰氨基-3-羟基-苯丙酸(-)薄荷醇酯化合物的制备100mL三口瓶中加入6.4g3-氨基-2-羟基甲酰基苯丙酸(-)薄荷醇酯，50mL乙酸乙酯，2.0gNaHCO3，3.9g苯甲酰氯，室温搅拌反应完全。用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤数次，用无水MgSO4干燥。蒸干溶剂用乙酸乙酯重结晶，干燥得到7.8g白色晶体。[a]20D-54.0°(c＝O.7，CHCl3)
核磁氢谱400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.53(3H，d，CH3)；0.76(3H，d，CH3)；0.88(1H，CH)；0.91(3H，d，CH3)；1.05(2H，CH2)；1.46(2H，CH2)；1.67(2H，CH2)；1.80(1H，CH)；1.96(1H，d，CH)；3.12(1H，bs，OH)；4.56(1H，s，OCH)；4.84(1H，dt，OCH)；5.69(1H，NCH，J＝8.7Hz)；7，11(1H，d，CNH，J＝8.7Hz)；7.2-7.5(8H，m，Ar-H)；7.77(2H，d，Ar-H)；实施例7(1)N-叔丁氧甲酰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-薄荷醇酯噁唑烷化合物的制备向100mL三口瓶中加入5g实施例6(1)产物，1.5gPPTS，过量2-甲氧基丙烯，30mL甲苯，油浴加热，回流至反应完毕。冷却到室温，分别用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后蒸尽溶剂，得到油状物4.6g。
核磁氢谱400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.75(3H，d，CH3)；0.88(3H，d，CH3)；0.91(3H，d，CH3)；1.00(1H，CH)；1.17(9H，Boc-CH3)；1.25(2H，CH2)；1.40(2H，CH2)；1.67(2H，CH2)；1.69(3H，s，CH3)；1.76(1H，CH)，1.80(3H，s，CH3)；2.05(1H，d，CH)；4.46(1H，d，OCH)；4.80(1H，dt，OCH)；5.12(1H，NCH)；7.3-7.5(5H，m，Ar-H)；实施例7(2)N-苯甲酰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-薄荷醇酯噁唑烷化合物的制备向100mL三口瓶中加入5g实施例6(2)产物，1.5gPPTS，过量2-甲氧基丙烯，30mL甲苯，油浴加热，回流至反应完毕。冷却到室温，分别用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后蒸尽溶剂，得到油状物4.2g。
核磁氢谱400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.68(3H，d，CH3)；0.78(1H，d，CH3)；0.85(1H，CH)；0.90(3H，CH3)；1.25(2H，CH2)；1.40(2H，CH2)；1.67(2H，CH2)；1.69(3H，s，CH3)；1.76(1H，CH)，1.80(3H，s，CH3)；2.05(1H，d，CH)；4.46(1H，d，OCH)；4.80(1H，dt，OCH)；5.12(1H，NCH)；7.3-7.5(5H，m，Ar-H)。
权利要求
1.一种用于制备紫杉醇和多西他赛的噁唑烷侧链酸酯，其化学式如下图 式中R为薄荷醇或其他手性醇衍生物，R*为苯基或叔丁氧基。
2.一种合成系列化合物(I)的方法。
3.按权利要求2，其特征是合成该化合物的起始原料为天然(-)手性醇或合成(-)手性醇等，优选(-)薄荷醇；其起始手性醇和溴乙酰氯或氯乙酰氯发生反应，反应的温度为90℃-110℃制备得到手性酯化合物(II)，用80％-99％乙醇析晶。R为手性烷烃基团，X为Br，Cl；
4.按权利要求2，化合物(II)与苯甲醛在强碱作用下缩合，反应温度为-30℃-30℃制备得到(2R，3S)-β-苯基缩水甘油酸(-)手性酯化合物(III)；
5.按权利要求2，化合物(III)在MgBr2乙醚溶液中开环上溴，反应温度为-60℃-0℃，制备得到(2R，3S)-3-溴-2-羟基-苯丙酸R手性酯化合物(IV)；
6.按权利要求2，化合物(IV)在冠醚催化下，其优选是冠醚用18-冠-6或者15-冠-5，用NaN3进行取代反应，反应温度为-30℃-60℃得到化合物(VI)；
7.按权利要求2，化合物(VI)在Pd/C，PtO2催化下，用氢气还原为化合物(VII)；反应温度为0℃-60℃；
8.按权利要求2，化合物(VII)与酸酐例如(Boc)2O或者酰氯例如苯甲酰氯反应，制备得到化合物(VIII)； 其中，R*为苯基或者叔丁氧基。
9.按权利要求2，化合物(VIII)在甲苯溶剂中，以PPTS，对甲苯磺酸盐为催化剂，与2-甲氧基丙烯或2，2-二甲氧丙烷发生环合，得到5元环的噁唑烷化合物(IX)；
全文摘要
本发明是一种利用手性醇例如天然薄荷醇及合成的一些手性醇，制备紫杉烷类药物的噁唑烷侧链的方法，其主要过程是利用天然或者合成的手性醇，与酰氯酯化，再在一定条件下与苯甲醛缩合，制备得到手性环氧化合物，再经过几步合成，最后得到用于制备紫杉烷类药物的噁唑烷侧链酯。本发明还涉及该噁唑烷系列侧链酯的保护。
文档编号C07D263/00GK101033216SQ200710098548
公开日2007年9月12日 申请日期2007年4月20日 优先权日2007年4月20日
发明者肖虎, 韩见生, 熊继业 申请人:北京诺瑞医药技术有限公司