专利名称：1,3-二苄基-4,5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮的合成方法
技术领域：
本发明公开了一种1，3-二苄基-4，5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮的合成方法。
背景技术：
1，3-二苄基-4，5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮是合成生物素的起始原料，如果将 混旋物1,3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮氧化成1，3-二苄基-4，5-顺 -双羧基-2-咪唑啉酮，在生物素合成中将实现副产物循环利用，是绿色环保清 洁化生产的关键步骤，目前尚未有相关文献报道。我们通过筛选研究发现， 常用的氧化剂如高锰酸盐类，双氧水等难以将反应顺利进行。采用琼斯试剂 氧化的方法，能顺利的完成氧化和酯水解的反应，其反应路线如下<formula>formula see original document page 3</formula>但是琼斯氧化需要在丙酮作为溶剂，而琼斯试剂是高污染的重金属强酸 性化合物，由于铬污染严重在制药化工领域已越来越被限制使用，无法实现 大规模工业化生产
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种
利用副产物氧化得到1,3-二苄基-4,5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮的合成方法，使原
料得到充分利用；该方法环保、收率高，以实现大规模工业化生产。
为此，本发明采用如下的技术方案1，3-二苄基-4,5-顺-双羧基-2-咪唑啉
酮的合成方法，其特征在于1,3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮以乙
酸乙酯作为溶剂，在室温下加入Na2C03，然后滴加NaC102的水溶液，将1，3-
二苄基-5-甲酰基-4-垸氧羰基-咪唑啉-2-酮氧化成1,3-二苄基-4，5-顺-双羧基-2-
咪唑啉酮。用NaC102氧化比琼斯试剂氧化得到的收率更高且环保，从而实现
大规模工业化生产。
所述的1,3-二苄基-4,5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮的合成方法，通过薄层色谱
(TLC)(展开剂甲苯甲醇乙酸二65: 5: 30)检测原料基本消失后，用重
量百分比浓度为6 17.5X的盐酸水溶液调PH值至1 3，用乙酸乙酯萃取水 层，用无水硫酸钠干燥有机层，有机层回收溶剂后加入甲苯析出白色固体， 即为目标产物1,3-二苄基-4,5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮。
所述的1，3-二苄基-4,5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮的合成方法，Na2C03与1,3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮的摩尔比为0.75 0.85:1， NaC102 与1，3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮的摩尔比为0.25 0.3:1。
本发明具有以下有效效果实现了副产物的循环利用，原料得到了充分 利用；收率高、环保，从而实现大规模工业化生产。 下面结合具体实施方式
对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1-2为本发明所述的制备方法。 对比实施例1-2为采用琼斯试剂进行氧化的制备方法。实施例l
250ml三口烧瓶，投入混旋物1，3-二苄基-5-甲酰基-4-甲氧羰基-咪唑啉-2-酮7g，乙酸乙酯50ml， Na2C035.24g，水50ml，搅拌升温至30。C后，慢慢滴 加NaC1021.8g和水10ml配成的溶液，滴毕，保温6h。用10%的HC1调PH =1.5，分层，水层用乙酸乙酯萃取2次后，回收干乙酸乙酯层，加入甲苯12ml， 搅拌析出固体，过滤真空5(TC烘干，得目标氧化产物1，3-二苄基-4,5-顺-双羧 基_2-咪唑啉酮6.5g，收率92.3 % 。
实施例2
250ml三口烧瓶，投入混旋物1,3-二苄基-5-甲酰基-4-异丙氧羰基-咪唑啉 墨2-酮7,6g，乙酸乙酯50ml， Na2C036,35g，水50ml，搅拌升温至50。C后，慢 慢滴加2.2gNaC102和10ml水配成的溶液，滴毕，保温3h。用12%的HC1调 PH二3，分层，水层用乙酸乙酯萃取2次后，回收干乙酸乙酯层，加入甲苯 12ml，搅拌析出固体，过滤真空5(TC烘干，得目标氧化产物1,3-二苄基-4,5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮6.3g，收率89.0% 。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已。凡是依据本发明的技术实质 对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护 范围内。
对比实施例1
100ml三口烧瓶中，加入混旋物1,3-二苄基-5-甲酰基-4-甲氧羰基-咪唑啉-2-酮5.86g，丙酮60ml，水浴冷却，控制内温在0 1(TC，搅拌溶解，在0.5小 时左右，慢慢滴加琼斯试剂6.2ml，滴毕，搅拌0.5h。用5%NaOH溶液调PH=10， 抽滤，滤饼用丙酮20ml洗涤，滤液回收尽丙酮，并用6。/。HC1调PH二1左右，加入乙酸乙酯50ml分3次萃取，萃取油层用水20ml洗2次，用饱和氯化钠 水溶液20ml洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，回收干乙酸乙酯，加入甲苯10ml 静止过夜，析出白色固体，过滤真空5(TC烘干，得目标氧化产物1,3-二节基 -4,5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮5.0g，收率84.8% 。 对比实施例2
100ml三口烧瓶中，加入混旋物1,3-二苄基-5-甲酰基-4-乙氧羰基-咪唑啉 -2-酮3.66§，丙酮60ml，在25"左右，搅拌溶解，在1小时左右，慢慢滴加 琼斯试剂5.0ml，滴毕，搅拌0.5h。用5%NaOH溶液调PH=12，抽滤，滤饼 用丙酮20ml洗涤，滤液回收尽丙酮，并用n.5。/。的HCl调PH二2左右，加入 乙酸乙酯50ml分3次萃取，萃取油层用水20ml洗2次，用饱和氯化钠水溶 液20ml洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，回收干乙酸乙酯，加入甲苯10ml 静止过夜，析出白色固体，过滤真空5(TC烘干，得目标氧化产物1,3-二苄基 -4,5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮28.4g，收率80.2% 。
从上可见，用NaC102氧化比琼斯试剂氧化得到的收率更高。
权利要求
1、1，3-二苄基-4，5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮的合成方法，其特征在于1，3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮以乙酸乙酯作为溶剂，在室温下加入Na2CO3，然后滴加NaClO2的水溶液，将1，3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮氧化成1，3-二苄基-4，5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮。
2、 根据权利要求1所述的1,3-二苄基-4，5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮的合成方 法，其特征在于通过薄层色谱检测反应完毕后，用重量百分比浓度为6 17.5% 的盐酸水溶液调PH值至1 3，用乙酸乙酯萃取水层，用无水硫酸钠千燥有 机层，有机层回收溶剂后加入甲苯析出白色固体，即为目标产物。
3、 根据权利要求1或2所述的1,3-二节基-4,5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮的合 成方法，其特征在于Na2C03与1,3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮 的摩尔比为0.75 0.85:1， NaC102与1,3-二苄基-5-甲酰基-4-垸氧羰基-咪唑啉 -2-酮的摩尔比为0.25 0.3:1。
全文摘要
本发明公开了一种1，3-二苄基-4，5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮的合成方法。现有方法用琼斯试剂进行氧化得到产物，而琼斯试剂是高污染的重金属强酸性化合物，由于铬污染严重在制药化工领域已越来越被限制使用，无法实现大规模工业化生产。本发明以乙酸乙酯作为溶剂，在室温下加入Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>，然后滴加NaClO<sub>2</sub>的水溶液，将1，3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮氧化成1，3-二苄基-4，5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮。本发明用NaClO<sub>2</sub>氧化比琼斯试剂氧化得到的收率更高且环保，从而实现大规模工业化生产。
文档编号C07D233/00GK101417977SQ200710156379
公开日2009年4月29日 申请日期2007年10月24日 优先权日2007年10月24日
发明者丁建清, 吴志刚, 钢 陈, 陈建辉 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂