专利名称：含叔丁基的三氮唑类化合物、其制备方法、其应用以及含该类化合物的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的含叔丁基的三氮唑类抗真菌化合物，本发明还涉及该类化合物的制备方法，本发明进一步涉及了该类化合物的制药用途。
背景技术：
近年来，随着抗生素的大量使用，肿瘤病人的放化疗和器官移植患者人数的增加，导管和插管的普遍采用，皮质激素和免疫抑制剂的广泛使用，以及免疫缺陷病人尤其是艾滋病病人的急速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染发病率急剧增加。深部真菌感染在临床上已上升为第三大传染性疾病，严重威胁着人类的健康。统计资料表明，艾滋病患者中60％的直接死亡原因为深部真菌感染。因此，临床上迫切需要高效、低毒、选择性高的新型深部抗真菌药物。
目前，用于治疗深部真菌感染的药物仍然只有两性霉素B(Amphotericin B)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itraconazole)等少数几个药物。两性霉素B仍是抗真菌药物的黄金标准，但副作用严重，如发热、寒颤，尤其是严重的肾毒性限制了其临床应用。目前，氟康唑和伊曲康唑应用最广，但日趋严重的耐药性问题和对有些菌株疗效较差限制了其临床应用。近期的一项调查报告中发现，33％的AIDS患者口腔中存在对氟康唑耐药性的白色念珠菌。
氮唑类药物的作用机理是三唑环上的N原子与真菌细胞色素P45014α-甾醇去甲基酶(CYP51)血红素卟啉基上的亚铁原子相络合，从而中断底物羊毛甾醇的14α去甲基化反应，使麦角甾醇合成受阻，羊毛甾醇蓄积，细胞流动性、膜通透性和酶活性改变，结构和功能消失，最终导致真菌死亡。自上世纪90年代以来，国内外合成了数以万计的三唑类化合物，活力康唑(Voriconazole)已于2002年获准上市；拉夫康唑(Ravuconazole)、普沙康唑(Posaconazole)和TAK-187等正在进行临床研究。这些化合物与氟康唑和伊曲康唑的结构差别都较小，易于产生交叉耐药性，而且都含有2，4-二氟苯基。早期的构效关系研究表明，苯基为抗真菌活性所必需，而且最好是2，4-二氯或2，4-二氟取代的苯基，但卤素取代的苯基在体内代谢时毒性较大。与氟康唑相比，活力康唑和拉夫康唑等目前在临床使用或在研的第二代三唑醇类化合物抗菌谱广，对曲霉菌属真菌的抗菌活性明显增强，与伊曲康唑不相上下，并且对耐氟康唑菌株有效，其结构特征是在3位增加了一个甲基，增加了一个手性碳原子，合成难度显著增加。
为解决现有技术中存在的不足，本技术领域需要开放出新颖的化合物，从体外抑菌活性来看，该类新颖的化合物对深部真菌、浅表真菌和曲霉菌的活性都可与伊曲康唑相比，有些甚至优于伊曲康唑。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类高效、低毒、广谱的新型的含叔丁基的三氮唑类化合物。
本发明的再一个目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供含有该类化合物的抗真菌组合物。
本发明还有一个目的是提供该化合物在制备抗真菌药物中的应用。
本发明的再一个目的是提供一种体外非医药用抗真菌方法，包括向需要的场所施加本发明化合物。
一方面，本发明提供了具有如下通式的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1和R3各自独立地代表氢原子、甲基或乙基； R2和R4位于苯环的邻、间或对位，为单取代或双取代，R2和R4选自(1)卤素；(2)C1-8烃基；(3)C1-8烃氧基；(4)羟基；(5)硝基。
所述的卤素优选的是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
优选的C1-8烃基是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
优选的C1-8烃氧基是甲氧基或3，4-二氧亚甲基，特别优选的是2，3-二甲氧，3，4-二甲氧。
在一个实施方案中，R2和R4是对位取代的卤素。
在另一个实施方案中，R2和R4是对位取代的硝基。
所述的药学上可接受的盐为所述化合物的盐酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、乳酸盐或丁二酸盐等常见药用盐类。
本发明的化合物优选地选自下表1和表2所列出的化合物 表1
表2
另一方面，本发明提供了制备上述通式(A)化合物的方法，
其中R1代表氢原子、甲基或乙基； R2位于苯环的邻、间或对位，为单取代或双取代，所述的R2选自(1)卤素；(2)C1-8烃基；(3)C1-8烃氧基；(4)羟基；(5)硝基， 所述的方法包括使下式(IV)和(VI)化合物在无水碳酸盐其中包括但并不限于诸如K2CO3、Na2CO3等和无水烷基醇包括但并不限于诸如无水甲醇、无水乙醇、无水丙醇等存在下反应
式(VI)和式(VI)中，R1和R2的定义同上，得到通式(A)化合物。
再一方面，本发明还提供了通式(B)化合物的制备方法，
其中R1代表氢原子、甲基或乙基； R2位于苯环的邻、间或对位，为单取代或双取代，所述的R2选自(1)卤素；(2)C1-8烃基；(3)C1-8烃氧基；(4)羟基；(5)硝基， 所述的方法包括使通式(X)化合物
与下式化合物反应
式中的R3和R4的定义同上，得到通式(B)的化合物。
本发明的再一方面提供了通式(A)或(B)化合物或其药学上可接合的盐在制备抗真菌药物中的应用。
另一方面，本发明还提供了一种体外非医药用的抗真菌方法，包括对需要的场所施加通式(A)或(B)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供了一种抗真菌组合物，它包含通式(A)和/或通式(B)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
根据上述化合物中取代基结构的不同，其合成路线和方法可以相应有多种选择。例如，以下推荐但并非仅限于此的就是可供选择的合成路线之一。
流程1中采用相应的肉桂酸、一氯频那酮和哌嗪为起始原料，来制备结构通式(A)的合成路线如下 流程1
注流程1中的式(VII)化合物相当于式(A)化合物 triazole三唑 流程2显示了结构通式(B)化合物的合成路线
注流程2中的式(XI)化合物相当于式(B)化合物 本发明化合物盐类的合成是在上述反应的基础上，作如下进一步反应
其中HX代表盐酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、乳酸盐和丁二酸盐等常见药用盐类。
在一个实施方案中，上述各流程由下列具体步骤进行实施 (1)制备α-三唑基频那酮(II) 1，2，4-三氮唑、一氯频那酮(I)、无水K2CO3，在乙酸乙酯中反应，生成α-三唑基频那酮(II)； (2)制备1-(2-叔丁基-2，3-环氧丙基)-1H-1，2，4-三唑甲烷磺酸盐(III) α-三唑基频那酮(II)、三甲基氧硫碘化物、NaH，60℃反应5小时，形成环氧化物，它可与甲烷磺酸成盐，得中间体1-(2-叔丁基-2，3-环氧丙基)-1H-1，2，4-三唑甲烷磺酸盐(III)。
(3)制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇(IV) 1-(2-叔丁基-2，3-环氧丙基)-1H-1，2，4-三唑甲烷磺酸盐(III)、无水哌嗪，在乙醇中回流5h，得到1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇(IV)。
(4)制备取代肉桂酰氯(VI) 各种取代的肉桂酸在SOCl2作用下生成取代肉桂酰氯(VI)。
(5)制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(取代肉桂酰基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(VII) 1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇(IV)、各种取代肉桂酰氯(VI)、无水K2CO3，在无水乙醇中，室温反应得到1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(取代肉桂酰基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(VII)。
(6)制备中间体(IX) 1-(2-叔丁基-2，3-环氧丙基)-1H-1，2，4-三唑、1-(4-羟基苯基)-4-乙酰哌嗪，碱性条件下在乙醇中回流，得到中间体(IX)。
(7)制备中间体(X) 中间体(III)在乙醇、NaOH和水中回流水解成中间体(X)。
(8)制备目标化合物(XI) 中间体(X)、各种取代肉桂酰氯、无水K2CO3，在无水乙醇中，室温反应得到目标化合物(XI)。
按照本发明的方法合成的本发明的最优选化合物结构、产率、熔点和分子式见上表1和表2。
具体实施例方式 下面基于各实施例对本申请作进一步的详尽阐述，这些实施例仅供阐述用，并非用来限定本发明。
实施例1α-三唑基频那酮(II)的制备 于100ml三颈瓶中，依次加入1，2，4-三氮唑8.3g(120mmol)、一氯频那酮13.5g(100mmol)、干燥研细的K2CO316.6g(120mmol)、十六烷基三甲基溴化铵少许、乙酸乙酯55ml，加热回流3h(小时)，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，回收溶剂，有淡黄色固体析出，过滤，滤饼用异丙醇重结晶，得白色粉末状固体12.0g，收率71.9％，mp61-63℃。
实施例21-(2-叔丁基-2，3-环氧丙基)-1H-1，2，4-三唑甲烷磺酸盐(III)的制备 将钠氢(60％石蜡油分散体)1.2g(50mmol)与石油醚30ml置于250ml三颈瓶中，充分搅拌后静置，除去上层大部分石油醚。N2保护下，慢慢加入三甲基氧硫化碘8.8g(40mmol)和二甲亚砜40ml。搅拌1h后，滴加α-三唑基频那酮6g(36mmol)与无水四氢呋喃80ml混合溶液，搅拌至匀，50℃条件下反应3h。过滤，浓缩滤液。加入饱和食盐水20ml，乙酸乙酯萃取(40ml×3)，合并有机相后，用40ml饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥过夜。过滤，滤液浓缩至近干。30ml乙酸乙酯稀释后，于0℃滴加甲烷磺酸2.8g(29mmol)与乙酸乙酯30ml的混合溶液，冰箱过夜，过滤出固体，异丙醇重结晶，得5g白色粉末状固体，收率62.2％，mp118-120℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.74，8.18(2H，s，s，Tr)，4.64(2H，AB，CH2)，2.74(1H，d，J＝4.0Hz，CH2)，2.48(3H，s，CH3SO3H)，2.02(1H，d，J＝4.0Hz，CH2)，0.95[9H，s，C(CH3)3]。
实施例31-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇(IV)的制备 于250ml反应瓶中，依次加入化合物1-(2-叔丁基-2，3-环氧丙基)-1H-1，2，4-三唑甲烷磺酸盐(III)1.4g(5mmol)、无水哌嗪4.3g(50mmol)、无水乙醇60ml，加热回流6h。回收大部分溶剂，加入水50ml，减压浓缩。残留液中加入氯仿50ml，水洗(20ml×3)，干燥，过滤，回收溶剂。乙酸乙酯重结晶，得白色粉末状固体0.7g，收率为50.0％，mp 96-98℃。
实施例44-溴肉桂酰氯的制备 于100ml圆底烧瓶中，依次加入4-硝基肉桂酰氯1.3g(6mmol)、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(哌嗪-1-基)-2-丙醇1.6g(5mmol)、无水K2CO32.1g(15mmol)、十六烷基三甲基溴化铵少许、无水乙醇40ml，室温搅拌5h，过滤，滤液柱层析，得黄色粉末状固体2.2g，收率88.0％，mp144-146℃。
实施例51-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-(4-溴取代肉桂酰基哌嗪-1-基)-2-丙醇(表1中化合物A4)的制备 于100ml反应瓶中，依次加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-(哌嗪-1-基)-2-丙醇(IV)1.3g(5mmol)、4-溴肉桂酰氯1.5g(6mmol)、无水K2CO32.1g(15mmol)、十六烷基三甲基溴化铵少许、乙醇40ml，室温搅拌过夜，过滤，回收溶剂，柱层析得产物1.5g，收率为68.2％，mp133-135℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.29，7.92(2H，s，s，Tr)，7.58-6.73(2H，dd，J＝15.3Hz，J＝15.3Hz，2CH)，7.51-7.27(4H，m，Ar)，4.78(1H，s，OH)，4.37-4.23(2H，dd，J＝14.1Hz，J＝14.1Hz，CH2)，3.52-1.75[10H，m，N(CH2)4N，CH2]，1.01[9H，s，C(CH3)3]。
参照上述实施例的反应步骤，得到如下标题化合物。
实施例61-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-(2，3-二甲氧取代肉桂酰基哌嗪-1-基)-2-丙醇(表1中化合物A1)的制备 1HNMR(DMSO-d6)δ8.51，7.97(2H，s，s，Tr)，7.73-7.14(2H，dd，J＝15.6Hz，J＝15.6Hz，2CH)，7.43-7.05(3H，m，Ar)，4.56(1H，brs，OH)，4.36(2H，s，CH2)，3.80-3.71(6H，s，s，2CH3)，2.50-2.17[10H，m，N(CH2)4N，CH2]，0.93[9H，s，C(CH3)3]。
实施例71-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-(4-氟取代肉桂酰基哌嗪-1-基)-2-丙醇(表1中化合物A2)的制备 1HNMR(DMSO-d6)δ8.29，7.92(2H，s，s，Tr)，7.62-6.67(2H，dd，J＝15.3Hz，J＝15.3Hz，2CH)，7.51-7.03(4H，m，Ar)，4.79(1H，brs，OH)，4.38-4.23(2H，dd，J＝14.1Hz，J＝14.1Hz，CH2，)，3.52-1.74[10H，m，N(CH2)4N，CH2]，1.01[9H，s，C(CH3)3]。
实施例81-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-(4-氯取代肉桂酰基哌嗪-1-基)-2-丙醇(表1中化合物A3)的制备 1HNMR(DMSO-d6)δ8.29，7.92(2H，s，s，Tr)，7.60-6.72(2H，dd，J＝15.3Hz，J＝15.3Hz，2CH)，7.44-7.27(4H，m，Ar)，4.77(1H，s，OH)，4.37-4.23(2H，dd，J＝14.1Hz，J＝14.1Hz，CH2)，3.52-1.75[10H，m，N(CH2)4N，CH2]，1.01[9H，s，C(CH3)3]。
实施例91-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-(4-硝基取代肉桂酰基哌嗪-1-基)-2-丙醇(表1中化合物A4)的制备 1HNMR(DMSO-d6)δ8.28，7.90(2H，s，s，Tr)，8.22-7.60(4H，dd，J＝9.0Hz，J＝9.0Hz，Ar)，7.65-6.87(2H，dd，J＝15.6Hz，J＝15.6Hz，2CH)，4.69(1H，s，OH)，4.36-4.22(2H，dd，J＝14.1Hz，J＝14.1Hz，CH2)，3.52-1.77[10H，m，N(CH2)4N，CH2]，1.00[9H，s，C(CH3)3]。
实施例10中间体(X)的制备 于100ml圆底烧瓶中，加入绝对乙醇40ml、金属钠0.2g(10mol)，制成醇钠溶液。加入1-(4-羟基苯基)-4-乙酰基哌嗪2.2g(10mmol)，磁力搅拌，待溶解后，滴加化合物1-(2-叔丁基-2，3-环氧丙基)-1H-1，2，4-三唑1.8g(10mol)，加热回流7h，将反应液用稀NaOH溶液调pH至8.0-9.0，乙酸乙酯萃取(30ml×3)。干燥，过滤，回收溶剂，柱层析，得类白色固体2.5g，mp 106-108℃。将该固体溶于甲醇40ml中，加热，回流状态下滴加2.5mol·l-1NaOH溶液15ml以及水25ml，反应7h，将反应液倒入100ml水中，乙酸乙酯提取(30ml×3)，干燥，回收溶剂得油状物2.0g，无需纯化直接用于下一步反应，收率58.5％。
实施例11目标化合物(表2中化合物B5)的制备 于100ml圆底烧瓶中，依次加入4-硝基肉桂酰氯1.3g(6mmol)、中间体(X)1.8g(5mmol)、十六烷基三甲基溴化铵少许、无水乙醇40ml及无水K2CO32.1g(15mmol)，室温搅拌5小时，过滤出固体，滤液浓缩，柱层析，得固体1.9g，mp158-160℃，收率69.1％。1HNMR(DMSO-d6)δ8.10，7.94(2H，s，s，Tr)，8.27-7.67(4H，m，Ar)，6.89-6.69(4H，dd，J＝9.0Hz，J＝9.0Hz，Ar)，7.76-7.03(2H，dd，J＝15.6Hz，J＝15.6Hz，2CH)，4.75-4.33(2H，dd，J＝13.8z，J＝13.8z，CH2)，3.96-3.24(2H，dd，J＝9.6Hz，J＝9.6Hz，CH2)，3.87-3.11[8H，brs，brs，N(CH2)4N]，1.13[9H，s，C(CH3)3]。
参照上述实施例的反应步骤，得到如下标题化合物。
实施例12目标化合物(表2中化合物B1)的制备 1HNMR(DMSO-d6)δ8.08，7.93(2H，s，s，Tr)，7.68-6.75(2H，dd，J＝15.3Hz，J＝15.3Hz，2CH)，7.14-6.68(7H，m，2Ar)，4.75-4.33(2H，dd，J＝13.8z，J＝13.8z，CH2)，3.96-3.23(2H，dd，J＝9.6Hz，J＝9.6Hz，CH2)，3.95-3.94(6H，s，s，2CH3)，3.87-3.08[8H，brs，brs，N(CH2)4N]，1.13[9H，s，C(CH3)3]。
实施例13目标化合物(表2中化合物B2)的制备 1HNMR(DMSO-d6)δ8.08，7.94(2H，s，s，Tr)，7.70-6.82(2H，dd，J＝15.3Hz，J＝15.3Hz，2CH)，7.55-6.69(8H，m，2Ar)，4.75-4.33(2H，dd，J＝14.1Hz，J＝14.1Hz，CH2)，3.96-3.23(2H，dd，J＝9.9Hz，J＝9.9Hz，CH2)，3.86-3.08[8H，brs，brs，N(CH2)4N]，1.13[9H，s，C(CH3)3]。
实施例14目标化合物(表2中化合物B3)的制备 1HNMR(DMSO-d6)δ8.08，7.94(2H，s，s，Tr)，7.68-6.87(2H，dd，J＝15.3Hz，J＝15.3Hz，2CH)，7.49-7.34(4H，dd，J＝8.7Hz，J＝8.7Hz，Ar)，6.88-6.68(4H，dd，J＝9.0Hz，J＝9.0Hz，Ar)，4.75-4.33(2H，dd，J＝14.4Hz，J＝14.4Hz，CH2)，3.96-3.22(2H，dd，J＝9.9Hz，J＝9.9Hz，CH2)，3.86-3.07[8H，brs，brs，N(CH2)4N]，1.13[9H，s，C(CH3)3]。
实施例15目标化合物(表2中化合物B4)的制备 1HNMR(DMSO-d6)δ8.08，7.94(2H，s，s，Tr)，7.67-6.88(2H，dd，J＝15.3Hz，J＝15.3Hz，2CH)，7.54-7.39(4H，m，Ar)，6.86-6.69(4H，m，Ar)，4.76-4.33(2H，dd，J＝14.1Hz，J＝14.1Hz，CH2)，3.96-3.22(2H，dd，J＝9.9Hz，J＝9.9Hz，CH2)，3.85-3.08[8H，brs，brs，N(CH2)4N]，1.13[9H，s，C(CH3)3]。
试验实施例抑菌试验 本发明合成的三唑类化合物及其盐类具有抗真菌作用，其抑菌实验方法和结果如下采用美国国家临床实验室标准委员会(NCCLS)推荐的标准化抗真菌敏感性实验方法测试其体外抗真菌活性，以目标化合物抑制所选真菌80％生长的浓度作为判断终点(MIC80，参考Antimicrob Agents Chemother45(9)2420，2001)。
一、材料与方法 1、实验真菌菌株 本研究选用两种ATCC标准株和六种临床株，ATCC标准株由上海市长征医院菌种保存中心赠送，临床株由上海市长海医院真菌室提供，分别采自长海医院不同科室临床样本，并经形态学和生化学鉴定。
8种真菌包括4种深部真菌白色念珠菌(Candida albicans)ATCC76615、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)ATCC32609、热带念珠菌(Candidatropicalis)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)，3种浅部真菌红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、羊毛样小孢子菌(Microsporum lauosum)、紧密着色真菌(Fonsecaea compacta)以及薰烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)。
2、培养液 RPMI1640培养液RPMI1640(Gibco BRL)10g，NaHCO3 2.0g，吗啡啉丙磺酸(morpholinepropanesulfonic acid，MOPS)(Sigma)34.5g(0.165M)加三蒸水900ml溶解，1N NaOH调pH至7.0(25℃)，定溶至1000ml，滤过消毒，4℃保存。
沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)蛋白胨10g，葡萄糖40g，琼脂18g，加三蒸水900ml溶解，加入2mg/ml氯霉素水溶液50ml，调整pH至7.0，定溶至1000ml，高压灭菌后4℃保存。
YEPD培养液酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900ml溶解，加入2mg/ml氯霉素水溶液50ml，定溶至1000ml，高压灭菌后4℃保存。
3、实验方法 菌液、药液、药敏板的制备按美国国家临床实验室标准委员会(NCCLS)提出的标准化方法操作。
二、MIC值判定 念珠菌、新生隐球菌及丝状菌分别于35℃培养24h、72h和一周后，用酶标分析仪于630nm测各孔OD值。与阳性对照孔比，以OD值下降80％以上的最低浓度孔中的药物浓度为MIC80(真菌生长80％被抑制时的浓度)。
当药物的MIC80值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计MIC80值高于最高浓度64mg/L时，记为“>64mg/L”；MIC80值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均记为“0.00024mg/L”。
上述实验均平行操作2到3次，当MIC80值能准确重复或只差一个浓度时才被接受，并以较高浓度作为MIC80值；当MIC80值相差两个浓度以上时，则需重新实验，直到符合要求为止。
三、结果 表3 结构通式(A)部分目标化合物的体外抗真菌活性MIC80(μg/ml)
表4 结构通式(B)部分目标化合物的体外抗真菌活性MIC80(μg/ml)
上述实验结果表明本发明叔丁基取代的三氮唑类有较好的抗真菌活性，大多数化合物对所选真菌的体外抑制活性均强于氟康唑，与伊曲康唑相当或更优，说明本发明化合物及其盐类可用于制备治疗真菌感染的药物。
权利要求
1.一种具有如下通式的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1和R3各自独立地代表氢原子、甲基或乙基；
R2和R4位于苯环的邻、间或对位，为单取代或双取代，R2和R4选自(1)卤素；(2)C1-8烃基；(3)C1-8烃氧基；(4)羟基；(5)硝基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述的卤素是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；所述的C1-8烃基是甲基、乙基、异丙基或叔丁基；所述的C1-8烃氧基是甲氧基或3，4-二氧亚甲基，特别优选的是2，3-二甲氧，3，4-二甲氧；所述的药学上可接受的盐为所述化合物的盐酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、乳酸盐或丁二酸盐等常见药用盐类。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，R2和R4是对位取代的卤素；或者R2和R4是对位取代的硝基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物选自下列化合物所组成
5.一种制备通式(A)化合物的方法，
其中R1代表氢原子、甲基或乙基；
R2位于苯环的邻、间或对位，为单取代或双取代，所述的R2选自(1)卤素；(2)C1-8烃基；(3)C1-8烃氧基；(4)羟基；(5)硝基，
所述的方法包括使下式(VI)和(VI)化合物在无水碳酸盐其中包括但并不限于诸如K2CO3、Na2CO3等和无水烷基醇包括但并不限于诸如无水甲醇、无水乙醇、无水丙醇等存在下反应
式(VI)和式(VI)中，R1和R2的定义同上，得到通式(A)化合物。
6.一种制备通式(B)化合物的方法，
其中R1代表氢原子、甲基或乙基；
R2位于苯环的邻、间或对位，为单取代或双取代，所述的R2选自(1)卤素；(2)C1-8烃基；(3)C1-8烃氧基；(4)羟基；(5)硝基，
所述的方法包括使通式(X)化合物
与下式化合物反应
式中的R3和R4的定义同上，得到通式(B)的化合物。
7.如权利要求1—4任一所述的化合物或其药学上可接合的盐在制备抗真菌药物中的应用。
8.一种体外非医药用的抗真菌方法，包括对需要的场所施加权利要求1—4任一所述的化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种抗真菌组合物，它包含权利要求1—4任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及具有右式A和B结构的化合物或其药学上可接受的加成盐；式A或式B中，R1和R3各自独立地代表氢原子、甲基或乙基；R2和R4各自独立地代表位于苯环的邻、间、对位的各种取代基，它们可以是单取代或双取代，所述的取代基选自卤素、烃氧基、羟基和硝基。本发明化合物显示出很强的抗真菌活性，且具有毒性低和抗菌谱广等优点。本发明也涉及所述化合物在制备抗真菌药物中的应用。本发明还公开了所述化合物的合成方法。
文档编号C07D249/08GK101450931SQ20071017171
公开日2009年6月10日 申请日期2007年12月4日 优先权日2007年12月4日
发明者刘超美, 科 李, 何秋琴, 姜远英 申请人:中国人民解放军第二军医大学