专利名称：4-环己基脯氨酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明属于化学工业领域，更具体地，本发明涉及一种4-环己基脯氨酸或 其衍生物或其盐的制备方法。
背景技术：
4-环己基脯氨酸衍生物是一类重要的化合物。如反式-4-环己基-L-脯氨酸 是制备血管紧张素转化酶抑制剂福辛普利钠(fosin叩ril sodium)的关键中间 体。文献中报道了一些从光学活性起始原料经过立体选择性反应制备光学活性 4-环己基脯氨酸衍生物的方法。例如，J. Org. Chem. , 1986， 51(16): 3140 3143 (以L-焦谷氨酸和3-溴环己烯为原料制备反式-4-环己基-L-脯氨酸)； Tetrahedron: Asymmetry, 2002, 13(1): 43 46(以N-节基-L-焦谷氨酸和3-溴环己烯为原料制备反式-4-环己基-L-脯氨酸)；J. Org. Chem. ， 1998， 63(13): 4218 4227(核心反应是Rh2(0Ac)4催化的非对映选择性的碳氢插入反应)。但 是，上述方法存在反应条件苛刻、反应试剂特殊或环境不友好、难以放大应用 于工业规模生产等缺陷。
4-苯基脯氨酸衍生物有可靠工业化来源。例如US 4912230和US 4912231 报道，以反式-4-羟基-L-脯氨酸为原料，经过高度立体选择性的Mitsunobu反 应和Friedel-Crafts反应等步骤高效制备反式-1_苯甲酰基-4-苯基-L-脯氨 酸。后者按常法(如酸性或碱性水解)脱去苯甲酰基保护即可得到反式-4-苯基 -L-脯氨酸或其与酸形成的盐。又例如，US 4851514报道，以4-羰基-L-脯氨 酸衍生物为起始原料，经过关键中间体顺式-4-羟基-4-苯基-L-脯氨酸衍生物， 制备反式-4-环己基-L-脯氨酸衍生物。
US 4851514报道，以反式-4-苯基-L-脯氨酸为原料，利用二氧化铂为催化 剂，与氢气反应制备反式-4-环己基-L-脯氨酸盐酸盐。但其缺陷在于催化剂用 量过大，难以套用，回收机械损失大，无法用于商业化大生产。
US 4851514还报道，以反式-4-苯基-L-脯氮酸为原料，以氢氧化钯为催化 剂，室温下与氢气反应得到反式-4-环己基-L-脯氨酸。但其缺陷在于催化剂用
4量过大，而且容易失活且难以套用，可再现性差，无法用于商业化大生产。
因此，本领域还需要进一步研究切实可行、经济高效的4-环己基脯氨酸或 其衍生物的制备方法，以满足规模化工业生产所需。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-环己基脯氨酸或其衍生物(式I化合物)或其 盐的制备方法。
本发明提供一种制备式I所示化合物或其盐的方法，
R1 C02R2
其中，R,选自H、或氨基保护基； R2选自H、或羧基保护基； 所述方法包括
(1)在酸性条件下，将式II所示化合物或其盐与氢气反应，以铑碳作为 催化剂；
R1 C02R: II
其中，R,和R2的定义同前述；和
(2)回收反应获得的式I所示化合物或其盐。
在另一优选例中，Ri和R2均为H。
在另一优选例中，所述的氨基保护基选自(但不限于)甲酰基、乙酰基、
丙酰基、丁酰基、苄氧羰酰基、叔丁氧羰基；或
所述的羧基保护基选自(但不限于)Cl-C10烷基、芳烷基。 在另一优选例中，所述的羧基保护基选自(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、苄基。
在另一优选例中，在步骤(1)中，所述的酸性条件是pH^0-4;优选的， 所述的酸性条件是pH-l-3;更优选的是pH二l-2。
在另一优选例中，所述的式II所示化合物或其盐与铑的重量比例在
(100-1000) : 1;更优选的，所述的式II所示化合物或其盐与铑的重量比例在 (200-600) : 1;进一步优选的是在(300-500) : 1。
在另一优选例中，所述铑碳的含铑量按干燥品计为0.1-30wt。/。；优选的， 所述铑碳的含铑量按干燥品计为3-15wt。/。；更优的是5-10wt"3/。。
在另一优选例中，在步骤(1)中，反应的温度是40-75。C。优选的，反应 的温度是45-65'C。
在另一优选例中，在步骤(1)中，反应的氢气压力是1-10巴(bar);优选 的，氢气压力是3-6巴。
在另一优选例中，在步骤(1)中，反应的溶剂是水。
在另一优选例中，当R,和R2均为H时，在步骤(2)中，将反应液滤除铑碳后， 调pH至5-7，收集析出的结晶，获得4-环己基脯氨酸；或者，在步骤(2)中，将 反应液滤除铑碳后，减压浓缩，获得4-环己基脯氨酸的盐。
在另一优选例中，所述的4-环己基脯氨酸的盐为4-环己基脯氨酸与反应体 系中的酸所形成的盐。
本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而 易见的。
具体实施例方式
本发明人经过反复而深入的研究，意外地找到一种理想的制备4-环己基脯 氨酸或其衍生物或其盐的方法。所述方法以4-苯基脯氨酸或其衍生物(通式化 合物II)或其盐作为原料，采用铑碳作为催化剂，通过氢化反应而获得4-环己基 脯氨酸或其衍生物(通式化合物I)或其盐。所述方法催化剂用量少、不易失活、 可以反复使用、易于回收；反应产物收率高；并且可保持反应产物的光学活性， 不发生消旋；可再现性好，可以规模化地稳定实施。此外，所述方法的反应溶 剂可以采用水，不但经济安全，而且环境友好，有利于清洁生产。
本发明的基本原理是以4-苯基脯氨酸或其衍生物(通式化合物II)或其盐 作为原料，通过催化氢化反应将4-苯基加氢还原为4-环己基而得到4-环己基脯氨酸或其衍生物(通式化合物I)或其盐。反应通式如下:
上述化合物中，R,选自H、或氨基保护基；优选地，Ri是H。 R2选自H、或羧 基保护基；优选地，R2是H。所述的氨基保护基和羧基保护基的定义和范围，参 见Wiley公司2006年出版的Greene， s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition。例如，所述的氨基保护基包括但不限于甲酰基、乙酰 基、丙酰基、丁酰基、苄氧羰酰基、叔丁氧羰基等；所述的羧基保护基包括但 不限于烷基和芳垸基。化合物的保护或脱保护是本领域技术人员所知悉的技 术。
如本文所用，所述的"烷基"，除非另有说明，指的是含有1-io个(优选 的是卜8个；更优选的1-5个)碳原子的直链或支链烷烃；例如，烷基包括但不 限于甲基、乙基、正丙基、异丙基。"芳烷基"指的是含有一个或多个芳基取 代基的垸基；例如，芳烷基包括但不限于苄基。所述的"芳基"，指的是含有 一个或多个芳环的碳氢化合物，如苯基，萘基。
所述的4-环己基脯氨酸(或4-苯基脯氨酸)或其衍生物的盐是指4-环己基脯 氨酸(或4-苯基脯氨酸)或其衍生物与无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸等)或有机酸 所成的盐类，例如反式-4-环己基-L-脯氨酸盐酸盐；或反式-4-苯基-L-脯氨酸盐 酸盐。
所述的4-环己基脯氨酸(或4-苯基脯氨酸)或其衍生物可以是游离形式，也 可以是其与无机酸或有机酸所成的盐类；作为本发明的优选方式，其是游离形 式或者盐酸盐。
所述的4-环己基脯氨酸(或4-苯基脯氨酸)或其衍生物的2位和4位的构型可 以独立地分别是S或R构型。
如本文所用，所述的"铑碳(rhodium on carbon)"也称为"铑炭"(rhodium
7on charcoal),是将金属铑吸附于活性炭表面而制成，铑碳可以通过商业途径购 买获得，铑碳的制备方法是本领域技术人员熟知的。
本发明人出乎意料地发现，在本发明的特定情形下，采用铑碳的催化效果 显著优于采用其它类型的氢化催化剂。例如，在将4-苯基脯氨酸或其衍生物催 化氢化为4-环己基脯氨酸或其衍生物时，采用二氧化铂作为催化剂的缺陷在于 催化剂用量过大，而且容易失活难以套用，可再现性差，无法用于商业化大生 产。又例如，在将4-苯基脯氨酸或其衍生物催化氢化为4-环己基脯氨酸或其衍 生物时，采用氢氧化钯作为催化剂的缺陷在于催化剂用量过大，而且容易失活 难以套用，可再现性差，无法用于商业化大生产。而釆用铑黑(rhodium black) 作为催化剂时，该氢化反应进行得十分缓慢，无工业实施价值。而只有将铑碳 用作本发明的氢化催化剂时，才能获得高效良好的催化效果，而且用量小，回 收方便损失小，可以稳定地规模化实施。
因此，本发明提供了一种制备4-环己基脯氨酸或其衍生物或其盐的方法， 所述方法包括(1)以铑碳作为催化剂，在酸性条件下，将4-苯基脯氨酸或其 衍生物或其盐与氢气反应；和(2)回收上述反应生成的4-环己基脯氨酸或其衍 生物或其盐。
在步骤(1)中，采用铑碳作为氢化反应的催化剂。作为本发明的优选方式， 作为原料的4-苯基脯氨酸或其衍生物或其盐与作为催化剂的活性成分的铑的重 量比例在(IOO-IOOO) : 1;更优选的是在(200-600) : 1;进一步优选的是在 (300-500) : 1，例如400 : 1。
作为本发明的优选方式，所述铑碳的含铑量按干燥品计为0.1-30wt。/。；更 优选地，所述铑碳的含铑量按干燥品计为3-15wt。/。；进一步优选的含铑量按干 燥品计是5-10wt。/。，这样在经济的同时，可获得良好的反应效果。铑碳可以是 含水物或者干燥物。
反应的溶剂可以是水或水与有机溶剂的混合物。所述的有机溶剂可以是 醇，所述的醇优选含1 4个碳的低级醇，例如可以是乙醇。更优选的反应溶剂 是水，以水作为溶剂不仅有利于反应的进行和后处理，而且水是比醇更为环境 友好、更为价廉的溶剂。
4-苯基脯氨酸或其衍生物或其盐在溶剂中的浓度没有特别的限制，例如可以是20-500g/L;优选的是30-250g/L;更优选的是50-150g/L。
所述的反应在酸性条件下进行，所述的酸性条件是指反应体系的pH = 0-4; 优选的，所述的酸性条件是pH二l-3;更优选的是pH二l-2。可以通过加入无 机酸或有机酸来达到所需的酸性，优选加入无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸等)， 更优选加入盐酸。
本发明人发现，室温下或更低的温度往往导致本发明的催化氢化反应速度 缓慢或者目的产物收率低，温度过高则导致目的产物收率降低。通过反复地摸 索，发现本发明中反应的温度在40-75'C是较为合适的；优选的，反应的温度为 45-65 。C。
作为本发明的优选方式，反应的氢气压力是1-10巴。优选的，氢气压力是 3-6巴。处于上述氢气压力范围内可保证氢化反应的速度，而压力过高对于反应 的促进作用有限，并且提高了对于设备的要求。
在反应结束后，从反应液分离纯化4-环己基脯氨酸或其衍生物或其盐的方 法是本领域技术人员所熟知的，任何合适的分离纯化方法均可用于本发明，如 调节体系pH、结晶、过滤、浓缩、重结晶、色谱方法等。例如，当^和R2均为 H时，将反应液去除铑碳后，调至pH5-7，收集析出的结晶，获得4-环己基脯氨 酸。又例如，当R,和R2均为H时，可将反应液滤除铑碳后，减压浓縮，获得4-环己基脯氨酸与反应体系中的酸所形成的盐。无论采用上述何种优选方法，如 果必要，还可以通过重结晶、色谱等方法进一步纯化所得4-环己基脯氨酸或其 盐。
本发明所用的铑碳可以被直接套用多次而不影响催化氢化反应的效果，活 性下降后还可以通过补加少量新鲜铑碳后继续使用。反应后，从反应体系中分 离出铑碳的方法例如可以采用常规的过滤方法。废铑碳可以通过本领域技术人 员熟知的方法回收其中的贵金属铑，回收获得的贵金属铑还可被用于制备铑 碳。
本发明以4-苯基脯氨酸或其衍生物或其盐作为原料，采用铑碳作为催化剂 通过氢化反应而制备4-环己基脯氨酸或其衍生物或其盐的主要优点在于
(1) 催化剂用量少，不易失活，可以反复套用多次且回收方便；收率高， 未见消旋发生；可再现性好，适于大规模工业化生产。
(2) 所述方法可以釆用水作为溶剂，不但经济安全，后处理方便，而且环境友好，有利于清洁生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。显而易见，本领域的熟练技术人员可以 根据本发明的教导作出各种变化，但是都不能影响本发明的保护范围。下列实 施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议 的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练技术 人员所熟悉的意义相同，文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。除非 另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例l制备反式-4-环己基-L-脯氨酸
将反式-4-苯基-L-脯氨酸盐酸盐(10kg，浙江华海药业提供)投入去离子水 (130L)中，用36。/。盐酸调体系pH为1.5，加入含水量为60y。的5。/。铑碳(1.25kg)， 在60'C和5巴氢压下氢化5h。滤去铑碳(所得滤饼还可再次使用，如可直接投入 实施例2中反应)后，用30。/。氢氧化钠水溶液调滤液pH至5 7，滤集析出的结晶， 干燥得反式-4-环己基-L-脯氨酸，为白色晶体(8.1kg): mp264 266。C， [a]D-42 ° (c=0. 5， MeOH)。
实施例2制备反式-4-环己基-L-脯氨酸<formula>formula see original document page 11</formula>将反式-4-苯基-L-脯氨酸(8.4kg，浙江华海药业提供)投入由去离子水 (IOOL)、 95。/。乙醇(30L)和36。/。盐酸(6L)组成的混合液中，加入实施例l中过滤得 到的铑碳滤饼，在50'C和4巴氢压下氢化14h。滤去铑碳后，用30%氢氧化钠水 溶液调滤液pH至5 7,滤集析出的结晶，干燥得反式-4-环己基-L-脯氨酸，为 白色晶体(6.5kg):叩264 266。C， [a]D-42° (c=0. 5， MeOH)。
实施例3制备反式-4-环己基-L-脯氨酸
将反式-4-苯基-L-脯氨酸盐酸盐(10g，浙江华海药业提供)投入去离子水 (130mL)中，用36。/。盐酸调体系pH为l，加入铑黑(35mg),在5(TC和5巴氢压下氢 化24h。滤去铑黑后，用30。/。氢氧化钠水溶液调滤液pH至5 7，滤集析出的固体， 干燥得白色固体(7. 6g)，为由反式-4-环己基-L-脯氨酸和反式-4-苯基-L-脯氨 酸等组成的混合物。
实施例4制备反式-4-环己基-L-脯氨酸
将反式-4-苯基-L-脯氨酸盐酸盐(10g,浙江华海药业提供)投入去离子水 (130mL)中，用36y。盐酸调体系pH为l，加入5%铑碳(0. 5g)，在15'C和5巴氢压下 氢化24h。滤去铑碳后，用30。/。氢氧化钠水溶液调滤液pH至5 7，滤集析出的固 体，干燥得白色固体(7.4g)，为由反式-4-环己基-L-脯氨酸和反式-4-苯基-L-脯氨酸等组成的混合物。
实施例5制备反式-4-环己基-L-脯氨酸
将反式-4_苯基-L-脯氨酸盐酸盐(10g，浙江华海药业提供)投入去离子水 (130mL)中，用36。/。盐酸调体系pH为l，加入5%铑碳(0. 5g)，在100。C和5巴氢压 下氢化6h。滤去铑碳后，用3(m氢氧化钠水溶液调滤液pH至5 7，滤集析出的 固体，干燥得黄色固体(5.9g)，为部分降解的反式-4-环己基-L-脯氨酸。实施例6制备反式-4-环己基-D-脯氨酸盐酸盐 丄■ HCI H,, Rh/C
C02H
将反式-4-苯基-D-脯氨酸盐酸盐(10g,浙江华海药业提供)投入去离子水 (120ml)中，用1Omol/L盐酸调体系pH为1，加入10。/。铑碳(0.17g)，在65。C和 10巴氢压下氢化24h。滤去铑碳后，减压浓縮得反式-4-环己基-D-脯氨酸盐酸 盐(9.5g) : 'HNMR (DMSO-cU S 4. 34(dd, 1H, J=4，9.2Hz)， 3. 57(dd, 1H， J=6. 4， 11. 2Hz)， 2.95(t， 1H， J=l 1. 2Hz) ， 2. 30 2. 32 (m, 1H)， 1. 99 2. 06(m, 2H)， 1.56 1.67(m， 5H) ， 0. 90 1. 24 (m, 6H)。
实施例7制备顺式-4-环己基-L-脯氨酸盐酸盐
将顺式-4-苯基-L-脯氨酸盐酸盐(10g，浙江华海药业提供)投入由去离子 水(120ml)和36。/。盐酸(3. 6ml)组成的混合液中，加入5%铑碳(0. 5g)，在60。C和5 巴氢压下氢化6h。滤去铑碳后，用30y。氢氧化钠水溶液调滤液pH至5 7，滤集 析出的结晶，干燥得顺式-4-环己基-L-脯氨酸(7.9g)。
取上述顺式-4-环己基-L-脯氨酸(lg)在36。/。盐酸(5ml)中加热溶解，冷却析 晶得顺式-4-环己基-L-脯氨酸盐酸盐(O. 5g): mp 166 168°C， [a]D-15.6°(c=l， MeOH)。
此外，釆用与前述实施例l、 6或7类似的方法，本发明人还利用4-苯基-脯 氨酸的衍生物(l位上加氨基保护基或2位上加羧基保护基)为原料来制备4-环己 基-脯氨酸衍生物，以铑碳作为催化剂，发现也具有良好的反应效果，4-环己基 -脯氨酸衍生物收率高，副产物少。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围之内。
权利要求
1. 一种制备式I所示化合物或其盐的方法，其中，R1选自H、或氨基保护基； R2选自H、或羧基保护基；其特征在于，所述方法包括(1)在酸性条件下，将式II所示化合物或其盐与氢气反应，以铑碳作为催化剂；其中，R1和R2的定义同前述；和(2)回收反应获得的式I所示化合物或其盐。
2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述的氨基保护基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苄氧羰酰基、叔丁氧羰基；或所述的羧基保护基选自Cl-C10烷基、芳垸基。
3. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述的酸性条件是pH二0-4。
4. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述的式II所示化合物或其盐与铑的重量比例在(100-1000) : 1。催化剂;
5. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述铑碳的含铑量按干燥品计 为0.1-30wt0/0。
6. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应的温度是 40-75 。C。
7. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应的氢气压 力是1-10巴。
8. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应的溶剂是水。
9. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，R,和R2均为H。
10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中， 将反应液滤除铑碳后，调pH至5-7，收集析出的结晶，获得4-环己基脯氨酸；或者将反应液滤除铑碳后，减压浓缩，获得4-环己基脯氨酸的盐。
全文摘要
本发明公开了一种制备4-环己基脯氨酸或其衍生物或其盐的方法。所述方法以4-苯基脯氨酸或其衍生物或其盐作为原料，采用铑碳作为催化剂通过氢化反应而获得4-环己基脯氨酸或其衍生物或其盐。所述方法催化剂用量少、可以反复套用多次且回收方便，收率高，未见消旋发生，可再现性好，适于大规模工业化生产。此外，所述方法可采用水作为溶剂，不但经济安全，而且具有环境友好、有利于清洁生产的突出优点。
文档编号C07D207/00GK101462996SQ20071017270
公开日2009年6月24日 申请日期2007年12月21日 优先权日2007年12月21日
发明者张庆文, 时惠麟 申请人:上海医药工业研究院