专利名称：一种异喹啉化合物或其盐,以及含其的药物组合物、其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的化合物，以及含其的药物组合物、其制备方法和应用， 具体的涉及一种异喹啉化合物或其盐，以及含其的药物组合物、其制备方法和 应用。
背景技术：
突发性心脏死亡(SCD)是心血管疾病死亡的主要原因之一。SCD的产生 是由于心肌电生理不稳定而导致有规律的心律消失，最严重的是持续室速(VT， vetricular tachycardia )禾卩室颤(VF， vetricalar fibrillation)。
目前，已有众多的抗心律失常药，如钠通道阻滞剂、P-受体阻滞剂、钙通 道阻滞剂以及钾离子通道阻滞剂等。临床应用中，需要抗心律失常药物能减慢 心率，而同时对心肌收縮力无影响或增强。但现有的抗心律失常药一般都对心 肌收縮力有较强的抑制作用。如临床上广泛应用的维拉帕米，其在减慢心率的 同时，对心肌收縮有抑制作用，其ICs。二0.138lx M。
异喹啉类生物碱广泛存在于天然植物中，许多具有重要的生理活性，尤其 在心血管方面的作用引人注目。天然植物中的双苄基异喹啉类生物碱，如小檗 胺、蝙蝠葛碱、粉防已碱、木防己碱和甲基莲心碱，以及单苄基异喹啉生物， 如去甲乌药碱和小檗碱(黄连素)等，均具有明显心血管活性如降血压、抗血 小板聚集、强心、利尿和抗心律失常等功能。其中，去甲乌药碱(Uigenamine)(从中药附子中提取的具有J3-受体激动作用的主要成份)，可增强心肌收縮力， 但同时会使心率加快，心肌耗氧增加，从而限制了其临床使用。
发明内容
本发明所要解决的问题是为了克服现有的抗心律失常药物对心脏收縮力的 抑制作用较强的缺陷，而提供一种新的具有抗心律失常活性，且对心肌收縮力 无影响的异喹啉化合物或其盐，以及含其的药物组合物、制备方法和应用。
本发明的异喹啉化合物如式I所示
式I
本发明所述的异喹啉化合物的盐为无机酸盐或有机酸盐。其中，所述的无 机酸盐较佳的为盐酸盐。
本发明的如式I所示的异喹啉化合物的制备方法包括如下步骤在醇类溶 剂中，在还原剂的作用下，将如式IV所示的化合物进行反应，即可。
式IV 式I
其中，所述的还原剂较佳的为NaBH4。所述的还原剂的用量较佳的为如式IV所示的化合物摩尔量的1~2倍。反应的温度较佳的为20 4(TC。所述的醇类溶 剂较佳的为甲醇。反应时间可由点板反应监控，以反应物消耗完为止。
本发明中，所述的如式IV所示的化合物较佳的由下述方法制得在卤代烷 烃或苯中，在縮合剂的作用下，将如式III所示的化合物进行反应，即可。
式m 式i
其中，所述的縮合剂较佳的为poci3，所述的縮合剂的用量较佳的为如式m
所示的化合物摩尔量的1 2倍。所述的反应的温度较佳的为50 8(TC，更佳的为 溶剂的回流温度。所述的卤代垸烃较佳的为氯仿。反应时间可由点板反应监控， 以反应物消耗完为止。
本发明中，所述的如式m所示的化合物可由下述两种方式中的任一种制得
(1)在反应温度为150 180。C的条件下，将如式II所示的胡椒乙胺和2-吡
徒乙酸进行脱水縮合反应，即可。如式n所示的胡椒乙胺和2-吡啶乙酸的用量
比无特殊要求，较佳的为1: 1。反应时间可由薄层层析监控，以反应物消耗完为止。
式m
(2)将2-吡啶乙酸与SOCl2反应制得2-吡啶乙酰氯。反应的温度较佳的为室温 8(TC。 2吡啶乙酸与SOCb的用量比无特殊要求，较佳的为l: 1。
然后，在卤代烷烃溶剂中，将2-吡啶乙酰氯与如式II所示的胡椒乙胺进行 縮合反应，即可。所述的縮合反应的温度较佳的为0-l(TC。 2-吡啶乙酰氯与如 式II所示的胡椒乙胺用量比无特殊要求，较佳的为1: 1。所述的卤代垸烃优选 二氯乙烷。
<formula>formula see original document page 8</formula>
式II 式III
本发明的如式I所示的异喹啉化合物的盐的制备方法包括如下步骤将如 式I所示的化合物溶于有机溶媒中，加入酸进行酸化即可。所述的有机溶媒较 佳的为醇类溶剂，优选乙醇。有机溶媒的用量以至少溶解反应物为宜。所述的 酸可为有机酸或无机酸，如卤素酸。酸的用量较佳的为使溶液体系pH为1~2的 用量，可使得酸化完全。酸化较佳的在室温下进行，较佳的搅拌使之析出沉淀 即可。
本发明的化合物可与药学上各种常用添加剂制成药物组合物。根据治疗目 的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液 体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用
的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、
葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸
钾、聚乙烯吡咯垸酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸 氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘 酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油； 吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附 剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑 石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的话，还可以用通常的涂渍材 料使片剂作为糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及 多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用 的赋性剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石 等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄著胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和 海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的 赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘 油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液和悬浮液消毒，并最好加入适 量的氯化钠，葡萄糖或甘油等，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也 可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬 脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加 入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、 性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、 悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用
输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射，如有必要可以单纯
用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠。本发现的施用 量可根据用药途径、患者的年龄、体重、疾病的类型和严重程度等进行变化， 通常的给药剂量可为日剂量0.1 10mg/kg体重。 本发明所用原料及试剂均市售可得。
本发明还涉及本发明的异喹啉化合物或其盐在制备治疗抗心律失常的药物 中的应用。
本发明的积极进步效果在于本发明的异喹啉化合物或其盐具有较好的抗 心律失常活性，且对心肌收縮力无影响。
具体实施例方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所 述的实施例范围之中。
参考实施例N-2-吡啶乙酰基-3， 4-亚甲二氧基苯乙胺
2-吡啶乙酸1.67g (10mmol)与胡椒乙胺1.5g (lOmmol)混和，于150 160 。C加热反应2.5小时。冷至室温后加入二氯乙烷溶解，分别用5wt%HCl，H20, IN NaOH，H20洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得N-2-吡啶乙酰基-3， 4-
亚甲二氧基苯乙胺。
实施例l 6， 7-亚甲二氧基-1- (2-吡啶甲基)-3， 4-二氢异喹啉将3.02g (lOmmol) N-2-吡啶乙酰基-3， 4-亚甲二氧基苯乙胺溶于60ml氯 仿中，滴加2ml (20mmol) POCl3，加毕，加热回流至点板反应显示反应物消耗 完全(约3小时)，减压蒸除过量的POCl3和氯仿，剩余物用l: l苯-己烷洗涤， 固化，滤集得粗品，甲醇-乙醚(体积比h 1)重结晶，得6， 7-亚甲二氧基-1-(2-吡啶甲基)-3， 4-二氢异喹啉，收率98%。 实施例2 6, 7-亚甲二氧基-1- (2-吡啶甲基)-3， 4-二氢异喹啉
将3.02g (lOmmol) N-2-吡啶乙酰基-3， 4-亚甲二氧基苯乙胺溶于60ml氯 仿中，滴加lml (lOmmol) POCl3，加毕，加热至50°C，至反应物消失(约3 小时)，减压蒸除过量的POCl3和氯仿，剩余物用1: 1苯-己烷洗涤，固化，滤 集得粗品，甲醇-乙醚(体积比1: 1)重结晶，收集晶体，得6， 7-亚甲二氧基 -1- (2-吡啶甲基)-3， 4-二氢异喹啉，收率96%。 实施例3 6, 7-亚甲二氧基-1- (2-吡啶甲基)-3, 4-二氢异喹啉
将3.02g (lOmmol) N-2-吡啶乙酰基-3， 4-亚甲二氧基苯乙胺溶于60ml苯 中，滴加1.5ml (15mmol) POCl3，加毕，加热至80°C，反应物消失(约3小时)， 减压蒸除过量的POCl3和氯仿，剩余物用1: l苯-己烷洗涤，固化，滤集得粗品， 甲醇-乙醚(体积比1: 1)重结晶，收集晶体，得6， 7-亚甲二氧基-1- (2-吡啶 甲基)-3， 4-二氢异喹啉，收率95%。
实施例46， 7-亚甲二氯基-1- (2-吡啶甲基)-1， 2， 3， 4-四氢异喹啉盐酸盐 将10.04g GOmmol) 6， 7-亚甲二氧基-1- (2-吡啶甲基)-3， 4-二氢异喹啉 溶于20ml甲醇中，冷至5'C以下，分次加入2.22g (60mmo1) NaBH4。加毕， 室温25"C搅拌过夜。次日，减压蒸除甲醇，加20ml水，用氯仿提取，水洗，无 水硫酸镁干燥，滤除MgS04后的氯仿溶液，滴加饱和HCl的乙醇溶液至pH1 2左右。减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇-乙醚(体积比1: 1)重结晶，得6， 7-
亚甲二氯基-l- (2-吡啶甲基)-1， 2， 3， 4-四氢异喹啉盐酸盐，收率81.2%，熔 点205.4-206.2。C。
元素分析C16H18cl2N202:计算值％: C 56.32， H 5.32, N 8.21 cl 20.78
实验值％: C 56.30， H 5.23, N 8.19， cl 20.52
H NMR (DMSO) S: 3.50(T, 1H, CH) 实施例56， 7-亚甲二氯基-1- (2-吡啶甲基)-1， 2, 3, 4-四氢异喹啉盐酸盐
将10.04g (3Ommo1) 6， 7-亚甲二氧基-1- (2-吡啶甲基)-3， 4-二氢异喹啉 溶于20ml甲醇中，冷至5'C以下，分次加入l.llg (3Ommo1) NaBH4。加毕， 4(TC搅拌过夜。次日，减压蒸除甲醇，加20ml水，用氯仿提取，水洗，无水硫 酸镁干燥，滤除MgS04后的氯仿溶液，滴加饱和HCl的乙醇溶液至pH4左右。 减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇-乙醚(体积比1: 1)重结晶，得6， 7-亚甲二氯 基-l- (2-吡啶甲基)-1， 2， 3， 4-四氢异喹啉盐酸盐6.5g，收率70.4%。 实施例6 6， 7-亚甲二氯基-1- (2-吡啶甲基)-1， 2, 3， 4-四氢异喹啉酒石酸盐
将10.04g (3Ommo1) 6， 7-亚甲二氧基-1- (2-吡啶甲基)-3， 4-二氢异喹啉 溶于20ml甲醇中，冷至5。C以下，分次加入1.665g (45mmo1) NaBH4。加毕， 2(TC搅拌过夜。次日，减压蒸除甲醇，加20ml水，用氯仿提取，水洗，无水硫 酸镁干燥，滤除MgS04后的氯仿溶液，减压蒸除溶剂，得6， 7-亚甲二氯基-1-(2-吡啶甲基)-1， 2， 3， 4-四氢异喹啉，溶于乙酸乙酯中，滴加饱和8wt。/o的 酒石酸的乙酸乙酯溶液，至pH4.5左右，搅拌析出晶体，过滤，滤饼用乙酸乙 酯洗涤，干燥，得6， 7-亚甲二氯基-1- (2-吡啶甲基)-1， 2， 3， 4-四氢异喹啉 酒石酸盐。效果实施例
按常规方法进行下述化合物对电刺激引起豚鼠离体左心房收縮力和右心 房自发跳动的影响的药效实验。
表1对电刺激引起豚鼠离体左心房收縮力和右心房自发跳动的影响
结构式左心房右心房收縮效应(X± SD)自发跳动效应(X±SD)M)ic50 (li M)作用浓度 M)自发跳动 减缓百分 率％
\ /NH ' 2HCI 0无作用3045±8
〈3^3C /NH' HCI 0\91.5300100±0
去甲乌药碱 /J^^l\ /NH, HCI HO ^^^j^0.3 ±0.2\-42 土 9
维拉帕米(Verapamil) CH2CH2CH2NCH2CH2~"|^Y^0CH3\0.138\\
-为增加右心房自发跳动
由上表可见，去甲乌药碱(Uigenamine)在增强心肌收縮力的同时使心率 加快，心肌耗氧呈增加，从而限制了其临床使用。维拉帕米在减慢心率的同时，对心肌收縮有抑制作用，其IC5C=0.138" M。而本发明的化合物在减慢右心房 自发跳动的同时，对左心房的收縮力无影响。而相应的苯环取代的异喹啉对左 心房收縮力抑制作用较大，IC5Q=91.5nM。
以上实验结果表明，本发明的异喹啉化合物或其盐具有较好的抗心律失常 活性，且对心肌收縮力无影响。
1权利要求
1. 一类如式I所示的异喹啉化合物或其盐。式I
2. 如权利要求1所述的如式I所示的异喹啉化合物或其盐，其特征在于所述 的盐为无机酸盐或有机酸盐。
3. 如权利要求2所述的如式I所示的异喹啉化合物或其盐，其特征在于所述 的无机酸盐为盐酸盐。
4. 如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤在醇类 溶剂中，在还原剂的作用下，将如式IV所示的化合物进行反应，即可。<formula>formula see original document page 2</formula>式IV
5. 如权利要求4所述的制备方法，
6. 如权利要求4所述的制备方法， 所示的化合物摩尔量的1~2倍<
7. 如权利要求4所述的制备方法，式I其特征在于所述的还原剂为NaBH4。 其特征在于所述的还原剂的用量为如式IV其特征在于所述的反应的温度为20 4(TC。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的醇类溶剂为甲醇。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的如式IV所示的化合物由下述方法制得在卤代垸烃或苯中，在縮合剂的作用下，将如式m所示的化合物进行反应，即可。<formula>formula see original document page 3</formula>
10. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的縮合剂为P0Cl3。
11. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的縮合剂的用量为如式III所示的化合物摩尔量的1~2倍。
12. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为50 80'C。
13. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为溶剂的回流温度。
14. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的卤代烷烃为氯仿。
15. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物的盐的制备方法，其特征在于包括 如下步骤将如式I所示的化合物溶于有机溶媒中，加入酸进行酸化即可。
16. 如权利要求15所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶媒为醇类试剂。
17. 如权利要求16所述的制备方法，其特征在于所述的醇类试剂为乙醇。
18. 如权利要求15所述的制备方法，其特征在于所述的酸的用量为使溶液体 系pH为1~2的用量。
19. 含有治疗有效量的如权利要求1 3中任一项所述的化合物及其盐的药物组合物。
20.如权利要求1 3任一项所述的化合物或其盐在制备治疗抗心律失常的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类如式I所示的异喹啉化合物或其盐。本发明还公开了上述化合物的制备方法在醇类溶剂中，在还原剂的作用下，将如式IV所示的化合物进行反应，即可。本发明还公开了含上述化合物的药物组合物，以及上述化合物在制备治疗抗心律失常的药物中的应用。本发明的异喹啉化合物或其盐具有较好的抗心律失常活性，且对心肌收缩力无影响。
文档编号C07D491/00GK101468995SQ20071017372
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月28日 优先权日2007年12月28日
发明者奚家瑞, 谢美华, 魏建梅 申请人:上海医药工业研究院