专利名称：：一种三嗪环衍生物的合成方法
技术领域：
：本发明涉及一种三嗪环衍生物的合成方法。
背景技术：
：2-苯基取代的1,2，4-三嗪-3，5-二酮，特别是2，6-二氯--(4一氯苯基)-4-[4，5-二氢-3，5-二氧-l,2,4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈，是一种高效、低毒的广谱驱球虫药。现有技术有如下的合成方法EP170316公开的方法中，以3，4，5-三氯硝基苯和对氯苯乙腈为初始原料，经縮合、还原、重氮化，再与乙腈基乙酰氨基甲酸乙酯偶合、环化、水解、脱羧六步反应得到粗品，再经柱层析纯化制得成品。其在关环后需要在强酸中进行水解，然后再高温脱羧才能得到目标产物。强酸、高温的反应条件对设备、环境都是严峻考验。中国医药工业杂志，2001，32，439和2004，25，11中，尽管对上述工艺进行了改进，如将最后环合、水解、脱羧改用一锅法，并用重结晶取代柱层析纯化粗品，用丙二酰氨基甲酸乙酯直接和重氮化物进行偶联等。但是在关环反应后仍需要在强酸中进行水解，然后再高温脱羧才能得到目标产物。EP737672公开了另一种合成路线以取代苯肼与苯甲醛成腙后与保护醛基的异氰酸酯反应后再关环，然后氧化得到目标产物。其在反应中采用了一种稀缺原料保护醛基的异氰酸酯，成本高昂；同时在关环反应时有大量副产物产生，后续处理麻烦。综上，现有技术尚无反应条件温和、原料易得的合成方法。
发明内容本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种原料易得，操作方便，反应温和的1,2,4-三嗪环衍生物的合成方法。本发明所述的1，2，4-三嗪环衍生物具有如下式(I)的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(I)其中Ri选自氢，C"烷基或者是最多有三取代的苯基；R2，R3，R4分别选自氢，卤素，三氟甲基，d.6垸基或d.6烷氧基；R5，116分别选自氢，卤素，三氣甲基或Cl6院基。本发明提供的新的合成方法由原料式(VII)关环制备以式(VII)化合物为原料，在有机酸的钠、钾盐或碱性无机钠、钾盐催化下，环合得到式(I)，可用的溶剂包括醋酸，DMF，HMPA、DMSO等；所用的催化剂选自醋酸钠、丙酸钠、醋酸钾、丙酸钾、醋酸铵、丙酸铵等、碳酸钠或碳酸钾，优选醋酸钠。式(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(I)其中R1，R2，R3,R4，R5，W与上同，L为易离去基团，如CL6烷氧基，卤素等-在本发明给出的实例中，式(VII)可用如下方法制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>具体合成方法如下1)将原料(II)用保险粉还原为(III)。原料(II)的制备方法见US4005218;2)(III)与亚硝酸盐重氮化后用还原剂还原得到(IV)，可用的溶剂包括醋酸，丙酸等;所述还原剂选自氯化亚锡，亚硫酸盐类等；3)(IV)可以不经纯化，直接在反应液中加入高浓度乙醛酸等得到(V);4)(V)与(VI)反应得到(VII)，其中(VI)中的L定义如前。下面通过实施例对本发明做进一步说明，但实施例并不限制本发明的范围。具体实施方式实施例1制备式(II)lL三口烧瓶中加入80g2，6-二氯-4-硝基苯甲醚、53g对氯苯乙氰、350ml丁酮、5g苄基三乙基氯化铵，搅拌下，缓慢滴加38ml50%NaOH溶液，升温至53。C反应6-9h。反应完毕，用乙酸乙酯萃取，酸水洗涤，饱和盐水洗涤，干燥，除溶剂后用异丙醚结晶得100g2,6-二氯-a-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈，含量97%，熔点113°C(M+2:342;IR(cm"):3086，1539，1493,1346;UV(nm):262，221，201)。用同样的方法也可以制备以下中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例2制备式(III)2L三口烧瓶中加入530ml自来水，227g保险粉，35。C搅拌活化10-20min，将100g2-(4-氯苯基)-2-(2，6-二氯-4-硝基苯基)乙腈溶于200ml乙酸乙酯中缓慢滴入，颜色变为橙黄色。滴毕，TLC判断反应完毕后。静置，分层。有机相用4N盐酸约200ml洗涤至PH53，盐水洗涤2次，再用浓氨水10ml洗涤至PH=5-6。有机相转入1L三口烧瓶中，加热至63°C，搅拌下缓慢滴入30%i-PrOH/HCl70ml。滴毕，继续搅拌反应lh，降温，10。C搅拌4小时。过滤，用丙酮洗涤3次，乙酸乙酯洗涤l次。干燥，得类白色粉末状固体4-氨基-2，6-二氯-a-(4-氯苯基)苯乙腈盐酸盐约100g，HPLC含量>98%，收率约80%。熔点179°C。(M":311;IR(cm"):3087，2610，1570，1511;UV(腿)256，218)用同样的方法也可以制备以下中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例3制备式(IV)、式(V)250ml三口烧瓶中加入10g4-氨基-2，6-二氯-a-(4-氯苯基)苯乙腈盐酸盐，80ml乙酸，20ml丙酸，4.9ml浓盐酸。冰水浴冷却，将3g亚硝酸钠溶入10ml水中缓慢滴入，控制内温5'C以下。滴毕再反应40-60min。缓慢将19.7g/20ml氯化亚锡/浓盐酸液滴入反应液中，控制内温5。C以下，再反应20-40min。完毕后，将反应液倾入100ml冰水中，用400ml乙酸乙酯提取，弃去水层，有机层用自来水及盐水洗涤3次，再用稀K2C03碱水洗至中性，无水硫酸钠干燥。另一500ml三口烧瓶中装入4.5g乙醛酸钙，20ml乙酸乙酯，滴入lml浓硫酸。将上述干燥好的反应液过滤后加入反应瓶中。反应完全后，用自来水及盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥后，浓縮至干加入30ml二氯甲烷析晶。过滤，干燥后得浅黄色固体4-(4-氯-a-氰苄基)-3,5-二氯苯基乙醛酸腙7.5g，HPL095。/。,收率约70%。熔点181°C。(M+1:382;'H画R(CDCl3，500MHz,S,ppm):6.12，6.78，6.90，7.20，7.21，7.36，7.39，7.75，7.90,11.45;IR(cm"):3267，3090，1744，1701，1609，1566;UV(nm):327，303，222，201)用同样的方法也可以制备以下中间体:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例4制备式(VII)配有干燥管的250ml三口烧瓶中加入4-(4-氯-a-氰苄基)-3,5-二氯苯基乙醛酸腙10g，氨基甲酸乙酯11.6g，四氯化碳150ml，搅拌下滴入二氯亚砜9.4ml。混浊悬浮体系。升温至回流反应，当加热至内温5(TC左右时即有大量酸性气体冒出。TLC判断反应终点后，降温，过滤，干燥后得黄色固体[2-[[3,5-二氯-4-[(4-氯苯萄氰甲萄苯基]-腙基]-1-乙酰萄氨基甲酸乙酯12g左右，收率约95%。熔点183°C。(M:452;'HNMR(CDC13，500MHz,5,ppm):1.53，4.55，6.15，6.82，6.93，7.13，7.21，7.41，7.42，7.80，7.92，11.75;IR(cm"):3244，3090，1771，1686，1604，1558，1493;UV(nm):336，221，201)用同样的方法也可以制备以下中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例5制备2,6-二氯-a-(4—氯苯基)-4-[4,5-二氢-3,5-二氧-l，2,4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈250ml三口烧瓶中加入10g[2-[[3,5-二氯-4-[(4-氯苯基)氰甲基]苯基]-腙基]-l-乙酰基]氨基甲酸乙酯，110mlDMSO，1.5g碳酸钾。升温至内温110。C左右反应1.5h，TLC判断反应终点。完毕后，加入200ml水，100ml乙醇，冷却后过滤，得粗品2,6-二氯--(4-氯苯基)-4-[4,5-二氢-3，5-二氧-l,2,4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈约7.5g。熔点291。C。(M":405;'HNMR(DMSO-d，500MHz,S，ppm):6.53，7.27，7.29，7.48，7.50，7.71，7.84，12.49;IR(cm-1)3026，2246，1728,1689，1597，1575,1488;UV(nm)277，220)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例6制备2,6-二氯-a-(4—氯苯基)-4-[4,5-二氢-3,5-二氧-l，2,4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈250ml三口烧瓶中加入10g[2-[[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)氰甲基]苯基]-腙基]-l-乙酰基]氨基甲酸乙酯，150ml醋酸，0.9g醋酸铵。升温至内温ll(TC左右反应1.5h,TLC判断反应终点。完毕后，加入200ml水，100ml乙醇，冷却后过滤，得粗品2,6-二氯--(4-氯苯基)-4-[4,5-二氢-3,5-二氧-l,2,4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈约6g。熔点292°C。实施例7制备2,6-二氯-a-(4—氯苯基)-4-[4,5-二氢-3,5-二氧-l，2，4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈250ml三口烧瓶中加入10g[2-[[3,5-二氯-4-[(4-氯苯基)氰甲基]苯基]-腙基]-l-乙酰基]氨基甲酸乙酯，130mlDMF，1.2g醋酸钠。升温至内温110。C左右反应1.5h，TLC判断反应终点。完毕后，加入200ml水，100ml乙醇，冷却后过滤，得粗品2，6-二氯--(4-氯苯基)-4-[4,5-二氢-3,5-二氧-l,2,4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈约7.2g。熔点290.5°C。实施例8制备2,6-二氯-a-(4—氯苯基)-4-[4，5-二氢-3，5-二氧-l，2，4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈250ml三口烧瓶中加入10g[2-[[3,5-二氯-4-[(4-氯苯基)氰甲基]苯基]-腙基]-l-乙酰基]氨基甲酸乙酯，100m旧MPA，l.Og丙酸钾、0.5g丙酸铵。升温至内温ll(TC左右反应1.5h，TLC判断反应终点。完毕后，加入200ml水，100ml乙醇，冷却后过滤，得粗品2,6-二氯--(4-氯苯基)-4-[4,5-二氢-3,5-二氧-1，2,4-三嗪-2-(3印基]苯乙腈约8g。熔点291。C。权利要求1、式(I)化合物的制备方法以式(VII)化合物为原料，在有机酸的钠、钾盐或碱性无机钠、钾盐催化下，环合得到式(I)式(VII)式(I)其中，R1选自氢，C1-6烷基或者最多有三取代的苯基；R2，R3，R4分别选自氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R5，R6分别选自氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷基；L为易离去基团，选自C1-6烷氧基或卤素。2、根据权利要求l所述的式(I)化合物的制备方法，所用的催化剂选自醋酸钠、丙酸钠、醋酸钾、丙酸钾、醋酸铵、丙酸铵等、碳酸钠或碳酸钾中的一种或两种以上的混合物。3、根据权利要求1或2所述的式(I)化合物的制备方法，所用的溶剂选自醋酸，DMF，謹PA或DMSO。4、根据权利要求l所述的式(I)化合物的制备方法，其中式(VII)的合成方法如下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>具体合成方法是1)将原料(II)用保险粉还原为(III);2)(III)与亚硝酸盐重氮化后用还原剂还原得到(IV)，可用的溶剂包括醋酸，丙酸等；3)(IV)可以不经纯化，直接在反应液中加入高浓度乙醛酸等得到(V);4)(v)与(vi)反应得到(vn)，其中(VI)中的L为易离去基团，选自QV烷氧基或卤素。5、根据权利要求4所述的式(I)化合物的制备方法，所述(III)与亚硝酸盐重氮化后用还原剂还原得到(IV)，所用的还原剂是氯化亚锡或亚硫酸盐。全文摘要本发明涉及式(I)化合物的制备方法以式(VII)化合物为原料，在有机酸的钠、钾盐或碱性无机钠、钾盐催化下，环合得到式(I)式(VII)。文档编号C07D253/00GK101265238SQ200710179289公开日2008年9月17日申请日期2007年12月12日优先权日2007年12月12日发明者覃仁辉申请人:重庆天极旅业有限公司