专利名称：泛昔洛韦的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药制备方法，尤其是一种泛昔洛韦的制备方法。
背景技术：
泛昔洛韦合成方法有很多，实用的主要有两种方法 一，采用2, 2-氨基 -6-氯嘌呤与2-乙酰基甲基-4-碘丁基乙酸酯縮合、氢化制得l，其中2-乙酰基 甲基4-碘丁基乙酸酯的合成需采用四氢铝锂还原，四氢铝锂使用危险，不安全， 成本高，同时2-氨基-6-氯嘌呤与2-乙酰基甲基-4-碘丁基乙酸酯縮合反应时会 产生副产物，利用重结晶的方法很难分离，必需采用柱层析的方法才能分离， 因而不适于工业化生产。方法二，以2-氨基-6-氯嘌呤为原料与3-溴丙烷-1， 1，1- 三甲酸乙酯经縮合、Pd-C/HC00朋4下还原Na/C2H50H下脱羧、NaB仏下还原、 醋酐下酯化得l，总收率仅为8.1%。
发明内容
本发明针对现有技术的缺陷，提供一种高效率的泛昔洛韦制备方法。
为了实现上述目的，本发明采取以下措施来实现
一种泛昔洛韦的制备方法，包括催化剂，反应瓶，其特征在于以2-氨基-6-氯嘌呤(2)为原料在相转移催化下与3-溴丙垸-1， 1， 1-三甲酸乙酯縮合得2-氨基-6-氯-9-(2， 2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤，再用乙醇钠溶液脱羧得2- 氨基-6-氯-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤，然后在氯化铝催化下，用 NaBH4作还原剂还原得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3羟甲基丁基)嘌呤，在4-二甲 基氨基吡啶催化下，与醋酐反应得2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁基)嘌呤，最后在Pd-C催化下，氢化脱氯得泛昔洛韦的方法。
本发明相对于已有技术具有如下特点本发明经过改进后的工艺，操作简 便，收率高，成本低，可实现工业化生产，其中使用氢气作还原剂有利于环境 保护，也提高了产品的质量。
具体实施例方式
具体步骤如下
1. 氨基-6-氯-9-(2，2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤在反应瓶中投入
17g(0. 10mol)2-氨基-6-氯嘌呤、150mL 二甲基甲酰胺、38g(0. llmol)98%3-溴
丙垸-1,1,1-三甲酸乙酯、17.9g(0. 13mol)无水碳酸钾、1.61g(0.005mol)四丁
基溴化铵，搅拌下于60 70'C反应24小时。反应结束，冷却至室温，过滤，滤
饼用少量二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，减压蒸除溶剂，残余物用正丁醇重结 曰
曰曰o
2. 2-氨基-6-氯-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤在反应瓶中投入 37.3g(0.087mo1)氨基-6-氯-9-(2， 2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4_基)嘌呤、300mL 乙醇，搅拌下于20 25。C滴加18.8g(0.05moll8。/。乙醇钠溶液，滴完保温lh，然 后冷却至10。C抽滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，烘干。
3 .2-氨基_6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤在反应瓶中加入 4.3g(0. 125mol)硼氢化钠和12mL的二乙二醇二甲醚，搅拌溶解，然后慢慢加入 35.6g(0. lmol) 2-氨基-6_氯-9_(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤，在剧烈搅拌 下滴加21mL(2.0mol/L)含三氯化铝0.041mol的二乙二醇二甲醚溶液，滴加速 度使反应温度不超过50°C，然后在室温下搅拌lh,50-55'C反应0.5h，冷至室 温倒入含有25mL浓盐酸的250g碎冰中。过滤析出的沉淀，经冰水洗涤，压干 得湿的化合物。
4. 2-氨基-6-氯-9_(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁基)嘌呤:在反应瓶中
加入制得的全部湿的2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤、 17.8mL(0. 126mol)三乙胺、0. 94g(7. 7mmo1)4-二甲氨基吡啶、180mL二氯甲烷， 在微回流下，滴加51g(0.5mol)醋酐，滴完回流反应lh，冷至室温，用l(F。NaOH 中和至pH6.5，分出二氯甲垸层，水相用100mL 二氯甲烷萃取，合并有机相， 水洗，有机相蒸除溶剂余下固体用75mL无水乙醇重结晶。
5.泛昔洛韦在反应瓶中加入10.7g(0.03mo1) 2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧 基-3-乙酰氧基甲基丁基)嘌呤、100mL乙酸乙酯、4g(0.04mol)三乙胺、lg5。/o钯 碳，在48 58"C通氢气反应12h，至原料反应完。反应结束，过滤，滤饼用少 量乙酸乙酯洗涤。合并滤液，用15mL水洗涤，分去水相，有机相减压蒸除乙酸 乙酯，用乙酸乙酯、石油醚的混合液(V^配酷V础魅二3: 7)重结晶。
实际中，本发明用于以预防和治疗肝移植的HBV感染，延长病人生存期。
权利要求
1.一种泛昔洛韦的制备方法，包括催化剂，反应瓶，其特征在于以2-氨基-6-氯嘌呤(2)为原料在相转移催化下与3-溴丙烷-1，1，1-三甲酸乙酯缩合得2-氨基-6-氯-9-(2，2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤，再用乙醇钠溶液脱羧得2-氨基-6-氯-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤，然后在氯化铝催化下，用NaBH4作还原剂还原得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3羟甲基丁基)嘌呤，在4-二甲基氨基吡啶催化下，与醋酐反应得2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁基)嘌呤，最后在Pd-C催化下，氢化脱氯得泛昔洛韦的方法。
全文摘要
本发明提供一种泛昔洛韦的制备方法，包括催化剂，反应瓶，以2-氨基-6-氯嘌呤(2)为原料在相转移催化下与3-溴丙烷-1，1，1-三甲酸乙酯缩合得2-氨基-6-氯-9-(2，2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤，再用乙醇钠溶液脱羧得2-氨基-6-氯-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤，然后在氯化铝催化下，用NaBH<sub>4</sub>作还原剂还原得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3羟甲基丁基)嘌呤，在4-二甲基氨基吡啶催化下，与醋酐反应得2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁基)嘌呤，最后在Pd-C催化下，氢化脱氯得泛昔洛韦的方法，经过改进后的工艺，操作简便，收率高，成本低，可实现工业化生产，其中使用氢气作还原剂有利于环境保护，也提高了产品的质量。
文档编号C07D473/32GK101195622SQ20071019159
公开日2008年6月11日 申请日期2007年12月13日 优先权日2007年12月13日
发明者瑜 谢, 珠 金, 璐 韩 申请人:吴江市方霞企业信息咨询有限公司