专利名称：2-氨基-6-甲氧基-9-(β-D-阿拉伯糖基)-9H-嘌呤的合成方法
技术领域：
本发明解决的问题是提供一种治疗T细胞成淋巴细胞性白血病或淋巴瘤药 物2-氨基-6-甲氧基-9-( e -0-阿拉伯糖基)-9//-嘌呤合成的新方法。
背景技术：
2-氨基-6-甲氧基-9-(e-D-阿拉伯糖基)-9//-嘌呤，其通用名为奈拉滨，主要 用于治疗T细胞成淋巴细胞性白血病或淋巴瘤，目前文献报道主要有以下两种合 成方法
1):酶催化合成法
酶催化合成法合成2-氨基-6-甲氧基-9-( P -D-阿拉伯糖基)-9//-嘌呤的路线如 下式所示
(6)
OCH.
purine nucleoside phosphorylase, 、 ^Jj^
uridine phosphorylase (H) ^ N^^N^^NH2
K2HP04, KH2P04(I) \_Z^OH 360h (J) ^H (1)
该方法的优点是步骤短，立体专一，不产生立体异构体和同分异构体，是目 前合成2-氨基-6-甲氧基-9-(e-D-阿拉伯糖基)-9//-嘌呤唯一的专利方法(￡尸 294114 A2)。该方法的缺点是其一，合成过程中所用到的两种酶——嘌呤核苷 磷酸化酶和尿苷磷酸化酶(H)都十分昂贵而且很难买到；其二，酶催化反应时间长(J),需要360小时左右；其三，酶催化反应需要大量K2HP04和KH2P04缓 冲溶液(I),因而需要很大的反应装置。 2)化学合成法
文献报道的2-氨基-6-甲氧基-9-( P -0-阿拉伯糖基)-9&嘌呤的化学合成路线 如下式所示
HO
(2)
、OH OH
CH3OH
OMe
■OH
1.画,THF BnO'
HCI
HCI, CH3C02H BnO一
众
OBn
力H OBn
OH
(3)
Pyridine, CH2CI2 Bn0' O
CI
,0、
0、\
、0 "OBn
OBn
众
OBn
、OMe OBn
—N02
HCI, CH2CI2 BnO'
CI
、
H2N— N (6)
,0、
OBn
。CI OBn
NaH, CH3CN
CI
i r、〉
Na
(7)
CH3CN
BnO
CI
《T义
力々 N NH2 二OBn
OBn (8)
BCI3， CH^C^ (K)
-78
(L)
HO
CI
、 NH2
OH
6h
NaOCH3, CH3OH
OCH,
tr义
0j N NH2 6h (1)
HO该方法的主要特点是合成路线较长，收率较低，其中所用到的脱保护试剂三氯化 硼(K)比较昂贵，且脱保护一步需要无水无氧和-78度的低温(L),反应条件十分 苛刻，操作繁琐，难以放大生产。
发明内容
本发明解决的问题是提供一种2-氨基-6-甲氧基-9-(e-D-阿拉伯糖萄-9//-嘌 呤(1)合成的新方法，合成路线如下
本发明第一步反应所用原料D —阿拉伯糖(2)与R1 OH在酸催化下反应得 到(3)，其中R'代表C1一C6烷基、苯基或由相同或相异的卤素、三氟甲基、 三氟甲氧基任选单取代或双取代的C1一C6垸基或由相同或相异的卤素、三氟甲 基、三氟甲氧基、C1—C6垸基任选单取代或双取代的苯基;R1 0H优先选用C1-C4 烷基醇，最优先选用的是甲醇。本步发明的方法一般是在0 100'C的温度反应， 优先选择在30 7(TC之间，本步反应为提高反应收率与增快反应速度可加入强酸或中强酸作为催化剂，最优选的酸是硫酸，必要时加入能吸收水分的盐或分子 筛能促进反应的进行，例如无水硫酸镁，4A分子筛。本步反应会有两个产物， 即为异头碳上的取代基团分别在a与P位，不必进行纯化，直接用于下一步反应。 本发明第二步反应是在上步产物的羟基形成保护基团，用PX1反应生成化 合物(4)，其中R2的通式为
其中RM戈表氢、C1-"C6的烷基、相同或相异的卤素、三氟甲基、三氟甲氧基任 选单取代或多取代，X'代表卤素； 一般R3代表氢、C1一C4的烷基、相同或相异 的卤素、三氟甲基、三氟甲氧基任选单取代或多取代，X!代表氯、溴、碘；常用
R3代表氢、相同或相异的卤素任选单取代或多取代，X'代表氯、溴、碘；优选
R3代表氢、相同或相异的卤素任选单取代或多取代，X'代表氯、溴较为优选地，
R3优先代表氢、相同或相异的卤素任选单取代或二取代，X'代表氯、溴；其中
R2更为优先的代表是苄基或2， 4一二氯苄基，X'的代表是氯；其中R2最优选的 代表是2， 4一二氯节基，X'的代表是氯；本反应一般在0—10(TC之间反应，优 先选择的温度范围是20 — 80'C，本步反应选用的溶剂是常用的惰性有机溶剂， 优选DMF、 THF、 DMSO;反应时加入碱催化，可选用的碱包括氢化钠，氢化钙， 甲醇钠，乙醇钠，甲醇钾，乙醇钾，叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠等强碱性的
物质，这里优先选用氢化钠。
本发明第三步反应是上步产物与股2生成化合物(5)，其中"代表卤素，一 般X2代表氯、溴、碘；X2优选代表氯、溴，其中X2最优选代表溴； 一般反应温 度在一30 8(TC，优先反应温度在一10 3(TC。反应溶剂为常用的惰性有机溶剂 优先选用二氯甲烷，二氯乙烷、氯仿。H"可以是直接加入卤素氢化物，也可以 是加入能反应生成HXS的其它原料，例如乙酰溴与甲醇，乙酰氯与甲醇。
本发明第四步反应为2—氨基一6—"嘌吟(6)与碱反应生成盐(7)后与第 三步反应产物(5)反应生成化合物(8)。其中X3代表卤素，M'代表钾、钠、钙、 镁、锂；通常X3代表氯、溴、碘，M'代表钾、钠、钙；X3优先代表氯、溴，M1 代表钾、钠；其中r最佳选用氯，NP代表钠； 一般反应温度在一30 8CTC，优 先选择反应温度为一20 30。C。反应中的可用的碱有氢化钠、氢化锂、叔丁醇钾、氢化钙、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾，最优选氢化钠。溶剂一般选用四氢 呋喃，DMF ，乙睛，DMSO，最优选DMF。反应产物用硅胶柱层析与结晶的方 法纯化后，进行下一步反应。
本发明第五步反应为第四步产物(8)与CH30M2反应生成化合物(9)，其 中NP代表钾、钠；NP优先选用钠。
本发明第六步反应为第五步产物(9)去保护得到化合物(1)。去保护方法 是本领域的技术人员熟知的方法，优选钯碳与甲酸胺作为脱保护试剂。
或者第五步反应为第四步产物(8)去保护得到化合物(10)。去保护方法是 本领域的技术人员熟知的方法，优选钯碳与甲酸胺作为脱保护试剂。
第六步反应为第五步产物(10)与CH30M2反应生成化合物(1)，其中M2 代表钾、钠；Ms优先选用钠；
本发明采用的合成路线路线简捷，条件温和，容易操作，成本低、得率高、 易于放大，适应工业化生产。
以下通过由若千具体实例所代表的实施方式再对本发明的上述内容作进一 步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的具体 实施方式。凡基于本发明上述内容所实验的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1:
1一氧一甲基一D一阿拉伯糖的制备
A:将30g (200mmo1) D —阿拉伯糖，加入300ml的甲醇，搅拌下为悬浮液， 滴加5ml的浓硫酸，升温到4(TC，反应2小时，溶清，继续反应16小时后，加 入6g氢氧化钾，析出白色沉淀，抽滤，浓縮得32g棕黄色粘状物，产率为97%。
B::将30g (200mmo1) D —阿拉伯糖，加入300ml的甲醇，搅拌下为悬浮 液，滴加5ml的浓硫酸，在0'C，反应48小时后，加入6g氢氧化钾，析出白色 沉淀，抽滤，浓縮得30g棕黄色粘状物。C::将30g (200rnmo1) D—阿拉伯糖，加入300ml的甲醇，搅拌下为悬浮 液，滴加5ml的浓硫酸，升温到68'C回流，反应2小时后，加入6g氢氧化钾， 析出白色沉淀，抽滤，浓縮得25g棕黄色粘状物。
实施例2:
1_氧一 (2-氯乙基)一D—阿拉伯糖的制备-
将30g (200隱o1)的D —阿拉伯糖，加入200ml的2-氯乙醇，搅拌下为悬浮 液，滴加5ml的浓硫酸，升温到5(TC，反应2小时，溶清，继续反应16小时后， 加入6g氢氧化钾，析出白色沉淀，抽滤，浓縮得产物。
实施例3 :
1_氧_ (2， 2-二氯乙基)一D —阿拉伯糖的制备
将30g (200隱o1)的D—阿拉伯糖，加入200ml的2， 2-二氯乙醇，搅拌下为 悬浮液，滴加5ml的浓硫酸，升温到5(TC，反应2小时，溶清，继续反应16小 时后，加入6g氢氧化钾中和到PH-7，析出白色沉淀，抽滤，浓縮得产物。
实施例4:
l一氧—苯甲基一D —阿拉伯糖的制备
将30g (200腿o1)的D—阿拉伯糖，加入200ml的苯甲醇，搅拌下为悬浮液，滴加5ml的浓硫酸，50°C，反应6小时后，加入6g氢氧化钾中和到PH3，析出 白色沉淀，抽滤，浓縮得棕黄色粘状物。
实施例5:
卜氧一甲基一2， 3， 5—三一氧一 (2, 4—二氯苄基)一D—阿拉伯糖的制备
A:实施例1的产物1—氧—甲基一D —阿拉伯糖32g (195咖o1)加入350ml 的DMF中，冰水浴下加入28克氢化钠，搅拌半小时，滴加97ml的2, 4-二氯氯节, 在35。C，反应4小时，反应完后到入2500ml冰水中，有大量固体析出，倒去上 面的水层，固体用无水乙醇泡洗，过滤，二氯甲垸溶解，用盐水洗，有机层无水 硫酸镁干燥，过滤浓縮，用乙酸乙酯石油醚=8: 1重结晶得白色粉末状固体77g， 产率为94%。
B:实施例1的产物l一氧一 甲基一D —阿拉伯糖32g (195mmo1)加入350ml 的DMF中，冰水浴下加入28克氢化钠，搅拌半小时，滴加97ml的2， 4-二氯氯苄， 在20'C，反应16小时，反应完后到入2500ml冰水中，有大量固体析出，倒去 上面的水层，固体用无水乙醇泡洗，过滤，二氯甲垸溶解，用盐水洗，有机层无 水硫酸镁干燥，过滤浓干，用乙酸乙酯石油醚=8: l重结晶得白色粉末状固体。
C:实施例1的产物l一氧一甲基一D—阿拉伯糖32g (195mmo1)加入350ml 的DMF中，冰水浴下加入28克氢化钠，搅拌半小时，在8(TC滴加97ml的2, 4-二氯氯苄，反应1小时，反应完后到入2500ml冰水中，有大量固体析出，倒去 上面的水层，固体用无水乙醇泡洗，过滤，二氯甲垸溶解，用盐水洗，有机层无 水硫酸镁干燥，过滤浓干，用乙酸乙酯石油醚=8: l重结晶得白色粉末状固体.
实施例6:
l-氧一甲基一2， 3， 5—三一氧一苄基一D —阿拉伯糖的制备实施例1的产物l一氧一 甲基一D—阿拉伯糖32g G95mmo1)加入350ml的 DMF中，冰水浴下加入28克氢化钠，搅拌半小时，滴加65ml的节氯，在35'C， 反应4小时，反应完后到入2500ml冰水中，有大量固体析出，倒去上面的水层， 固体用无水乙醇泡洗，过滤，二氯甲烷溶解，用盐水洗，有机层无水硫酸镁干燥， 过滤浓干得产物。
实施例7:
l-溴一2， 3， 5 —三一氧_ (2, 4 — 二氯苄基)一D —阿拉伯糖的制备-
A: 350ml的二氯甲垸，加入llml的甲醇，冰水浴下0。C加入19. 6ml的乙酰 溴，搅拌半小时，加入实施例5的产物l-氧一甲基一2， 3， 5 —三一氧一 (2， 4 一二氯苄基)一D —阿拉伯糖77g (183mmo1),反应6小时，反应完后加入24g 碳酸氢钠中和，加入100ml饱和食盐水，有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫 酸镁千燥一小时，浓干得80g棕色粘状固体，加入250ml无水四氢呋喃配成溶液 待用。
B: 350ml的二氯甲烷，加入的甲醇，-20。C加入19. 6ml的乙酰溴，搅 拌半小时，加入77g化合物(4) (183mmo1)，反应6小时，反应完后加入24g 碳酸氢钠中和，加入100ral饱和食盐水，有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫 酸镁干燥一小时，浓干得棕色粘状固体，加入250ml无水四氢呋喃配成溶液待用。
C:350ml的二氯甲烷，加入llml的甲醇，30。C加入19. 6ml的乙酰溴，搅拌 半小时，加入77g化合物(4) (183mmo1)，反应6小时，反应完后加入24g碳酸 氢钠中和，加入100ml饱和食盐水，调PH=7，有机层用饱和食盐水洗后，加入 无水硫酸镁干燥一小时，棕色粘状固体，加入250ml无水四氢呋喃配成溶液待用。
实施例8:1-氯一2， 3， 5—三一氧一 (2， 4一二氯苄基)一D—阿拉伯糖的制备:
350ml的二氯甲烷，加入llml的甲醇，冰水浴下0'C加入19. 6ml的乙酰氯， 搅拌半小时，加入实施例5的产物1-氧一甲基一2， 3， 5—三一氧一苄基一D— 阿拉伯糖77g (183mmo1)，反应6小时，反应完后加入24g碳酸氢钠中和，加入 100ml饱和食盐水，有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥一小时，浓 干得产物，加入250ml无水四氢呋喃配成溶液待用。
实施例9:
2 —氨基一6 —氯嘌呤钠盐的制备
A: 2-氨基一6 —氯嘌呤30. 6g与800ml的无水四氢呋喃一起搅均，冰水浴 下加入氢化钠5.5g，反应8小时待用，为白色的混悬液。
B: 2 —氨基一6 —氯嘌呤30. 6g与800ml的无水DMF —起搅均，冰水浴下加 入氢化钠5.5g,反应8小时，得棕黄色的溶液待用。
实施例10:
2-氨基—6 —氯一9一[2'， 3'， 5'—三一氧一 (2， 4一二氯苄基)一 P —D —阿拉 伯糖基]-9/^嘌呤的制备
15CI2Bn6" OBnCI2
A:实施例9(A)中所制2 —氨基一6 —氯嘌呤钠盐的无水四氢呋喃溶液，在冰 水浴下滴加实施例7所制1-溴一2， 3， 5 —三一氧一 (2， 4一二氯苄基)一D— 阿拉伯糖四氢呋喃溶液，反应20小时后，减压蒸除溶剂，加入400ml乙酸乙酯， 500ml水，萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，用乙酸乙酯-石油醚=1: 2重结晶的白色固体21.5g，收率23%。
B:实施例9B中所制2 —氨基一6 —氯嘌呤钠盐的的DMF溶液，在冰水浴下 滴加实施例8所卜氯一2， 3， 5—三一氧一 (2， 4一二氯苄基)一D—阿拉伯糖 的无水THF溶液，反应5小时后，冲入水中，有胶状固体析出，胶状固体加入 400ml乙酸乙酯溶解，加500ml水，萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除 乙酸乙酯，用乙酸乙酯石油醚=1: 2重结晶的白色固体17g化合物(8)，收率 18%。
实施例11:
2-氨基一6—甲氧基一9一[2'， 3'， 5'—三一氧_ (2， 4 —二氯苄基)一 e—D 一阿拉伯糖基]-9f嘌呤的制备
0CH3
CI2BnO OBnCI:实施例10的产物2-氨基一6 —氯一9一[2', 3'， 5'—三一氧一 (2， 4一二 氯苄基)一 e —D—阿拉伯糖基]-9f嘌呤21. 3g (27. 3mmo1)加入700ml甲醇中， 加入llg甲醇钠，70'C回流10小时，减压蒸除溶剂，800ml乙酸乙酯和300ml 饱和食盐水萃取。合并有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯， 真空干燥的白色固体21g，收率991
实施例12:
2 —氨基一6-甲氧基一9一 (e—D—阿拉伯糖基)-9A嘌呤的制备
0CH3
实施例11的产物2-氨基一6—甲氧基一9一[2'， 3'， 5'—三一氧一 (2， 4 —二氯苄基)一 P —D —阿拉伯糖基]-9A嘌呤17g (22誦o1)加入600ml甲醇， 加入10%钯碳10g，甲酸铵28g， 7(TC回流4小时。用铺有硅藻土过滤，除去催 化剂，浓縮到200ml，加入400ml的乙酸乙酯，抽吸过滤掉白色固体(甲酸铵)， 然后过硅胶柱除去溶液中剩余的甲酸铵。乙酸乙酯甲醇=6: l做冲洗剂。减压 蒸除溶剂，乙酸乙酯甲醇-6:l重结晶得白色固体5.3g。收率81%。
实施例13
2—氨基一6 —氯一9一 (e—D—阿拉伯糖基)-9&嘌呤的制备CI
实施例10的产物2-氨基一6 —氯一9一[2'， 3'， 5'—三一氧一 (2， 4 —二 氯苄基)一e—D—阿拉伯糖基]-9^嘌呤21.3g (27.3mmo1)加入750ml甲醇， 加入10。/。钯碳15g，甲酸铵35g， 7(TC回流4小时。用铺有硅藻土过滤，除去催 化剂，浓縮至干加入甲醇200ml溶解，加入400ml的乙酸乙酯，抽吸过滤掉白色 固体，滤液浓縮得到产物，用甲醇乙酸乙酯=1: 6重结晶得到白色固体5.0g。
实施例14
2 —氨基一6—甲氧基一9一 (e—D —阿拉伯糖基)-9炉嘌呤的制备
OCH3
实施例13的产物2 —氨基一6 —氯一9一 ( 0 —D—阿拉伯糖基)-9&嘌呤5. 0克 (13. 3國o1)加入200ml甲醇中，加入3g97先的甲醇钠，7CTC回流10小时，减 压蒸除溶剂，浓縮到200ml，加入400ml的乙酸乙酯，然后过硅胶柱除去溶液中 剩余的甲醇钠。乙酸乙酯甲醇=6: 1做冲洗剂。减压蒸除溶剂，乙酸乙酯甲 醇=6:1重结晶的白色固体4.5§。
18
权利要求
1、一种制备化合物(1)即2-氨基-6-甲氧基-9-(β-D-阿拉伯糖基)-9H-嘌呤的方法，其结构式如下其特征在于化合物(1)通过以下化学合成路线得到其中R1代表C1-C6烷基、苄基、苯基或由相同或相异的卤素、三氟甲基、三氟甲氧基任选单取代或双取代的C1-C6烷基或由相同或相异的卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基任选单取代或双取代的苯基或苄基；R2代表如下通式其中R3代表氢、C1-C6烷基、相同或相异的卤素、三氟甲基、三氟甲氧基任选单取代或多取代；X1代表卤素；X2代表卤素；X3代表卤素；M1代表钾、钠、钙、镁、锂；M2代表钾、钠。
2、按权利要求l所述的方法，其特征在于其中所用原料中各取代基的定义为R'代表Cl-C4烷基、相同或相异的卤素任选单取代或双取代的CI-C4垸基； R2代表如下通式其中113代表氢、Cl-C4垸基、相同或相异的卤素、三氟甲基、 三氟甲氧基任选单取代或多取代；X'代表氯、溴、碘； X2代表氯、溴、碘； X3代表氯、溴、碘； M'代表钾、钠、钙； M2代表钾、钠。
3、按权利要求2所述的方法，其特征在于其中所用原料中各取代基的定义为: R'代表C1-C4垸基；R2代表如下通式其中113代表氢、相同或相异的卤素任选单取代或多取代；X'代表氯、溴、碘; X2代表氯、溴、碘;XM戈表氯、溴、碘； M'代表钾、钠、钙； M2代表钾、钠。
4、按权利要求3所述的方法，其特征在于其中所用原料中各取代基的定义为: R'代表C1-C4烷基； 'R2代表如下通式其中i^代表氢、相同或相异的卤素任选单取代或多取代；<formula>formula see original document page 4</formula>x'代表氯、溴；X2代表氯、溴、碘；xM戈表氯、溴；M'代表钾、钠； Nf代表钾、钠。
5、按权利要求4所述的方法，其特征在于其中所用原料中各取代基的定义为: R'代表甲基;R2代表如下通式其中113代表氢、相同或相异的卤素任选单取代或多取代；<formula>formula see original document page 4</formula>X'代表氯、溴； X2代表氯、溴； XM戈表氯、溴; M'代表钾、钠； M2代表钾、钠。
6、按权利要求5所述的方法，其特征在于其中所用原料中各取代基的定义为: R'代表甲基;R2代表如下通式其中W代表氢、相同或相异的卤素任选单取代或二取代；<formula>formula see original document page 4</formula>X'代表氯、溴；X2代表氯、溴； XM戈表氯、溴； M'代表钾、钠； M2代表钾、钠。
7、 按权利要求6所述的方法，其特征在于其中所用原料中各取代基的定义为R'代表甲基；RM戈表苄基或2， 4-二氯苄基；X'代表氯；^代表溴；X3代表氯；M'代表钠；M2代表钠。
8、 按权利要求7所述的方法，其特征在于其中所用原料中各取代基的定义为R'代表甲基； R2代表苄基X'代表氯； X2代表溴； X3代表氯； M'代表钠； M2代表钠。
9、 按权利要求7所述的方法，其特征在于其中所用原料中各取代基的定义为R'代表甲基；R2代表2， 4-二氯苄基；X'代表氯；X2代表溴；X3代表氯；M'代表钠；M2代表钠。
10、 按上述权利要求1 9所述的方法，其特征在于通式化合物(2)与醇反应制备通式化合物(3)时的反应温度范围是0'C 100'C。
11. 按上述权利要求1 9所述的方法，其特征在于通式化合物(3)与卤代烃 反应制备通式化合物(4)时的反应温度范围是0'C 10(TC。
12. 按上述权利要求1 9所述的方法，其特征在于通式化合物(4)与卤化氢 反应制备通式化合物(5)时的反应温度范围是一30'C 8(TC。
13. 按上述权利要求1 9所述的方法，其特征在于通式化合物(5)与(7) 反应制备通式化合物(8)时的反应温度范围是一30'C 8(TC。
14. 按上述权利要求IO所述的方法，其特征在于通式化合物(2)与醇反应制 备通式化合物(3)时的反应温度范围是3(TC 7(rC。
15. 按上述权利要求11所述的方法，其特征在于通式化合物(3)与卤代烃反 应制备通式化合物(4)时的反应温度范围是2(rC 8(TC。
16. 按上述权利要求12所述的方法，其特征在于通式化合物(4)与卤化氢反 应制备通式化合物(5)时的反应温度范围是一10'C 3(TC。
17. 按上述权利要求13所述的方法，其特征在于通式化合物(5)与(7)反 应制备通式化合物(8)时的反应温度范围是一2(TC 30'C。
全文摘要
本发明公开了一种治疗T细胞成淋巴细胞性白血病或淋巴瘤药物2-氨基-6-甲氧基-9-(β-D-阿拉伯糖基)-9H-嘌呤合成的新方法。方法主要步骤为原料酸催化反应后再形成保护基团，接着进行卤化反应，然后进行碱化反应，及去保护反应生成最终产物。采用本发明采用的合成路线路线简捷，条件温和，容易操作，成本低、得率高、易于放大，适应工业化生产。
文档编号C07H19/00GK101469012SQ20071019239
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月26日 优先权日2007年12月26日
发明者任建强, 何党军, 杭 李, 金远锋, 峰 陆 申请人:杭州容立医药科技有限公司