专利名称：右旋布洛芬愈创木酚酯及其制备方法
技术领域：
本发明属西药发明领域。涉及具有结构式(l)化合物的右旋异构体，该化合 物的制备方法，以及含有该化合物的药物组合物。本发明化合物具有消炎、镇痛 的作用，可有效缓解各种疼痛，使用本发明化合物制成的药物可用于缓解各种疼 痛，包括关节炎的急性发作期或持续关节肿痛症状，还能治疗各种软组织风湿性 疼痛。使用本发明的化合物制成的药物还具有对成人和/或儿童发热有解热作用。
本发明讨论的新化合物是化合物布洛芬愈创木酚酯的右旋异构体。
背景技术：
布洛芬作为非甾体消炎镇痛良药，已被广大患者所接受。但长期用药带来的 消化不良、胃溃疡、肝脏毒性等副作用也成为广大医药工作者寻求解决的问题。 1989年由意大利Angelini公司研发上市了一种由布洛芬与愈创木酚合成的布洛 芬愈创木酚酯，在人体胃肠中不降解，而是进入血液后分解为布洛芬和愈创木酚， 在体内仍然发挥布洛芬的解热、镇痛、消炎作用，同时大大降低其对胃肠的刺激 及减少了肝脏毒性。
然而布洛芬愈创木酚酯是一种外消旋的混合物，即是由等量的非活性成分 R(-)左旋布洛芬愈创木酚酯和活性成分S(+)右旋布洛芬愈创木酚酯两种异构体混 合而成的。布洛芬愈创木酚酯可用化学式(l)表示。由化学结构可见，布洛芬愈 创木酚酯有一个形成立体结构的中心。(式(1)中用*表示)
式(l)
立体化学纯度在药学领域中很重要。因为各个对映体可能有不同的功效或者 不同的活性。 一种有益的异构体的对映体可能无药效甚至可能有害。
本发明的对象是布洛芬愈创木酚酯的右旋异构体，以后称作(+)-布洛芬愈创
4木酚酯。为了减少临床用药剂量、提高药效、降低消旋体的毒副作用，发明人经 过不断的实验研究，通过合成方法，得到外消旋体布洛芬愈创木酚酯的光学异构 体，即右旋异构体(+)-布洛芬愈创木酚酯。
发明内容
本发明提供了一种新的化合物，即为具有下述结构式的对映体，即右旋异构 体(+)-布洛芬愈创木酚酯。(形成立体结构的中心在下述结构式中用*表示)
本发明化合物可以按下述步骤制备
(1)、由右旋布洛芬和酰氯化剂进行酰氯化反应，得到(+) ci-甲基-4- (2-甲基丙基)苯乙酰氯。
上述酰氯化反应于20 60'C温度下进行，反应时间控制在2 3小时。所使 用的酰氯化剂可以是氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或五氯氧磷。
上述酰氯化反应较优选于33 45'C温度下进行。反应温度可通过油浴控制。 优选的酰氯化剂为氯化亚砜，
(2)、在碱催化剂的存在下，愈创木酚与(+ ) a-甲基-4- (2-甲基丙基)苯
乙酰氯进行酯化反应生成右旋布洛芬愈创木酚酯。
在上述酯化反应中，愈创木酚、步骤a所得的(+) a-甲基-4- (2-甲基丙 基)苯乙酰氯，以及适宜的有机溶剂，在催化剂的作用下进行酯化反应1 6小时。再将反应体系用水洗涤直至中性，最后加入干燥剂进行干燥，减压回收溶剂， 所得反应液进行重结晶或减压蒸馏即得右旋布洛芬愈创木酚酯。
上述酯化反应所述的有机溶剂可以是甲苯、苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲垸 和正已垸等。所述碱催化剂可以是无机碱如氢氧化物或碱金属碳酸盐，如氢氧化 钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等；或是有机碱如吡啶、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺或金属醇盐，如甲醇钠或叔丁醇钾等。
上述酯化反应是在冰水浴冷却强力机械搅拌下滴加催化剂。
上述步骤a和b中所用右旋布洛芬和愈创木酚酯的用量按摩尔比为右旋布洛 芬愈创木酚酯=0.8 1.2: 1。
通过上述制备方法所得的本发明化合物即为布洛芬愈创木酚酯的对映体，右 旋布洛芬愈创木酚酯。该化合物在常温下为无色油状液体。经测定核磁共振的数 据为'H-賺(CDCl3): S 0. 91 (d， 6H， -CH:,， J=8.別z); 1. 61 (d， 3H， -CH3， J=9. 6Hz); 1.80—1.91 (m， 1H， -CH-)； 2. 47(d, 2H, —CH厂，J=9. 6Hz) ; 3.70(s， 2H， -OCH:「)； 3.98(q， 1H， -CH-， J=9. 6Hz); 6. 86-6. 95(m， 3H， Ar-H); 7. 12-7. 18(m， 3H， Ar-H); 7. 33(d， 2H， Ar-H， J=10. 8Hz) 。 ';C-NMR(CDCl3): 18. 67(-CHJ ; 22. 33(-CH3); 30. 15 (-CH-); 44. 93 (-CH-); 45. 00 (-CH2-); 5. 63 (-0CH:,); 112. 42 (Ar); 120.60(Ar); 122.57(Ar); 126.65(Ar); 127.35(Ar); 129.20(Ar); 137. 40(Ar); 139.96(Ar); 140. 49(Ar); 151. 15(Ar); 172. 72 (-C=0)。测定其比旋度为 〖aD2G=+73°至+90° (c=30mg/m，无水乙醇)。经高效液相色谱法检测，所得产 物的光学纯度可达95%或以上。
本发明化合物可作为药物，并可经口或不经过口服给药，给药量因药物剂型 不同而各有不同，对成人来说，每天10 800mg比较合适。
本发明方法中使用的式(l)化合物最好是以合适的组合物的形式使用。作为 合适的组合物，可以列举通常用于全身或局部用药的所有各种组合物。为了制备 本发明组合物，将有效数量的本发明化合物作为活性成分与一种或多种可药用载 体充分混合，该载体可以采取各式各样的形式，这取决于用药所要求的制剂的形 式。这些组合物最好是制成合适口服、直肠给药、经皮给药或非肠道注射的单一 剂量形式。如口服制剂等。
经口服给药时，首先使本发明化合物与常规的药用辅料如赋形剂、崩解剂、 黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将
6其制成颗粒剂、胶囊、片剂等形式给药；非经口给药时可以注射液、输液剂或栓
剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。
使用本发明化合物制成的药物具有消炎、镇痛的作用，可缓解各种疼痛，包
括关节炎的急性发作期或持续关节肿痛症状，还能治疗各种软组织风湿性疼痛。 使用本发明的化合物制成的药物还具有对成人和/或儿童发热有解热作用。 布洛芬愈创木酚酯药理作用主要是在人体胃肠中不降解，而是进入血液后分
解为布洛芬和愈创木酚，在体内仍然发挥布洛芬的解热、镇痛、消炎作用。口服
外消旋布洛芬愈创木酚酯时，尽管存在(-)-布洛芬转化成(+)-布洛芬的可能性，但
这个转化并不完全，约为60%的(-)-布洛芬转化成(+)-布洛芬，而且需要专一酶即
一种辅酶A(COA)，且需要花费时间。
由以上可知，本发明化合物(+)-布洛芬愈创木酚酯相对于外消旋布洛芬愈创 木酚酯而言，是具有药理活性的单一对映体，从而既克服了布洛芬引起的对肝脏 的损伤、胃肠道反应等副作用，又有利于用药剂量的优化，同时还能降低诱发潜 在毒性的可能性。故而本发明化合物具有可观的市场前景和良好的社会意义。
具体实施例方式
下面的实施例和制剂实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本 发明。 实施例1
在100ml干燥的单口瓶中加入20.5g(0.1mol)右旋布洛芬和20ml的氯化亚砜， 加热(控制温度在6(TC)搅拌，并回流至无氯化氢气体产生，然后常压蒸去过量的 氯化亚砜，得到淡黄色具有强烈刺激性气味的液体20.2g(+)a-甲基-4-(2-甲基丙 基)苯乙酰氯。再在100ml干燥的单口瓶中加入上述所得液体18g(0.08mol)(+)a-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酰氯和9ml(0.08mol)愈创木酚，加入60ml二氯甲烷，冰 水浴冷却强力机械搅拌下滴加10ml三乙胺，TLC检测原料愈创木酚基本反应完 全。反应时间约5小时。反应体系先用水洗涤直至中性，然后加入无水硫酸钠干 燥，减压回收溶剂得油状液体，再减压蒸馏得到白色针状晶体13.4g本发明化合 物。[a]D2()=+75.8° (c=30mg/ml，无水乙醇)。
实施例2
在50ml干燥的单口瓶中加入10g(0.049mol)右旋布洛芬和10ml三氯化磷， 加热(控制温度在3(TC)搅拌回流至无氯化氢气体产生，然后常压蒸去过量的三氯化磷，得到淡黄色具有强烈刺激性气味的液体8g(+)a-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙 酰氯。再在100ml干燥的单口瓶中加入上述所得液体6g(0.027mol)(+)a-甲基 -4-(2-甲基丙基)苯乙酰氯和3ml(0.027mol)愈创木酚，加入30ml丙酮，冰水浴冷 却强力机械搅拌下滴加5%氢氧化钠溶液40ml， TLC检测原料愈创木酚基本反应 完全。反应时间约4小时。反应体系先用水洗涤直至中性，最后加入无水硫酸钠 干燥，减压回收溶剂得油状液体，再用无水乙醇重结晶得到白色针状晶体4.8g 本发明化合物。[a]D2Q=+76.5° (c=30mg/ml，在无水乙醇中)。 实施例3
在50ml干燥的单口瓶中加入10g(0.049mol)右旋布洛芬和10ml氯化亚砜， 油浴控温4(TC，搅拌回流并至无氯化氢气体产生(大约2.5小时)，然后减压蒸去 过量的氯化亚砜，得到淡黄色具有强烈刺激性气味的液体10.5g(96。/。)(+)(i-甲基 -4-(2-甲基丙基)苯乙酰氯。再在100ml干燥的单口瓶中加入10g(0.045mol)上述所 得液体(+)a -甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酰氯和5ml(0.045mol)愈创木酚，加入40ml 甲苯，冰水浴冷却强力机械搅拌下滴加5ml吡啶(1.2equ)， TLC检测原料愈创木 酚基本反应完全。反应时间约6小时。反应体系先用水洗涤直至中性，最后加入 无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得油状液体，再用无水乙醇重结晶得到白色针状 晶体7.5g本发明化合物。[a]D2G-+81.2° (c=30mg/ml，在无水乙醇中)。
下面的实施例说明包含由本发明提供的化合物的药用制剂。 制剂实施例l、软胶囊剂
按照本领域已知的方法制备软胶囊剂，每粒胶囊含有如下成分 本发明化合物 50mg 甘油 0.2ml 山梨醇 0.2ml 植物油 0.1ml 10% 30%油蜡混合物 0.2ml 吐温-80 lOOmg
制剂实施例2、栓剂
按照本领域已知的方法制备栓剂，每枚含有如下成分
本发明化合物 200mg椰油脂 1600mg 制剂实施例3、糖浆剂
按照本领域已知的方法制备糖浆剂，每10ml含有如下成分
本发明化合物 200mg
蔗糖 1500mg
甘油 1ml
制剂实施例4、乳膏
按照本领域已知的方法制备乳膏，每单位乳膏剂含有如下成分
本发明化合物 lOOmg
白凡士林 280mg
对羟基苯甲酸乙酯 20mg
硬脂酸 150mg
单硬脂酸甘油脂 lOOmg
制剂实施例5、 口服液
按照本领域己知的方法制备口服液，每10ml 口服液含有如下成分
本发明化合物 50mg
蔗糖 lOOmg
山梨酸 15mg
1,2-丙二醇 5ml
聚乙二醇 3ml
对羟基苯甲酸乙酯 2mg
制剂实施例6、 口服滴丸剂
按照本领域已知的方法制备滴丸剂，每粒口服滴丸剂含有如下成分:
本发明化合物 50mg
2-羟基丙酸 0.3ml
聚乙二醇 1.5ml
糖精钠 5mg
可可香料 10mg
权利要求
1、右旋布洛芬愈创木酚酯，它是具有以下结构式的化合物布洛芬愈创木酚酯的右旋异构体。
2、 一种权利要求1所述的右旋布洛芬愈创木酚酯的制备方法，其特征在于该化合物由如下歩骤所得a、 由右旋布洛芬和酰氯化剂反应得到(+ ) ci-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酰氯；b、 在碱催化剂的存在下，愈创木酚与(+ ) a-甲基-4- (2-甲基丙基)苯乙酰氯 进行酯化反应生成本发明化合物。
3、 根据权利要求2所述的右旋布洛芬愈创木酚酯的制备方法，其特征在于所述 步骤a中右旋布洛芬和酰氯化剂于20 6(TC温度下进行酰氯化反应，酰氯化剂 可以是氯化亚P^、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或五氯氧磷。
4、 根据权利要求2所述的右旋布洛芬愈创木酚酯的制备方法，其特征在于所述 步骤a中右旋布洛芬和氯化亚砜于33 45'C温度下进行酰氯化反应，酰氯化剂 可以是氯化亚砜。
5、 根据权利要求2所述的右旋布洛芬愈创木酚酯的制备方法，其特征在于所述 步骤b中愈创木酚、步骤a所得的(+ ) a-甲基-4- (2-甲基丙基)苯乙酰氯以 及适宜的有机溶剂，在催化剂的作用下进行酯化反应1 6小时。再将反应体系 用水洗涤直至中性，最后加入干燥剂进行干燥，减压回收溶剂，所得反应液进行 重结晶或减压蒸馏即得右旋布洛芬愈创木酚酯。其中，所述适宜的有机溶剂包括 甲苯、苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲垸或正已垸等；所述碱催化剂包括无机碱如 氢氧化物或碱金属碳酸盐，如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾 等；或有机碱如吡啶、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺或金属醇盐，如甲醇钠或叔丁 醇钾等。
6、 根据权利要求2所述的右旋布洛芬愈创木酚酯的制备方法，其特征在于所述歩骤b中的酯化反应是在冰水浴冷却强力机械搅拌下滴加催化剂。
7、根据权利要求2所述的右旋布洛芬愈创木酚酯的制备方法，其特征在于所述 歩骤a和b中所用右旋布洛芬和愈创木酚酯的用量按摩尔比为右旋布洛芬愈创 木鼢酯-O. 8 1.2: 1。
8、 药物组合物，其中含有权利要求1所述的右旋布洛芬愈创木酚酯作为有效成分，并含有常规药用载体。
9、 使用权利要求1所述的化合物作为药物。
10、 权利要求1所述的化合物在制备消炎、镇痛的药物中的应用。
11、 权利要求1所述的化合物在制备对成人和/或儿童发热有解热作用的药物中 的应用。
全文摘要
本发明涉及式(1)的新的光学异构体的化合物，即布洛芬愈创木酚酯的右旋异构体。本发明还公开了该化合物的制备方法，以及以该化合物为活性成分的药物组合物，以及本发明化合物和药用组合物在制备消炎、有效缓解各种疼痛或对成人和/或儿童发热有解热作用的药物中的应用。
文档编号C07C67/00GK101456814SQ20071019257
公开日2009年6月17日 申请日期2007年12月11日 优先权日2007年12月11日
发明者卜振军, 朱志宏, 郑良彬 申请人:朱志宏