专利名称：一种美罗培南中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种美罗培南中间体的合成方法，尤其是一种美罗培南侧 链H的合成方法。(二)
背景技术：
美罗培南(meropenem)是第一个应用于临床的1-P甲基碳氰酶烯类 抗生素，具有良好的化学稳定性，对P-内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶(DHP-I酶)稳定，抗菌谱广，对革兰氏阳性和阴性菌都有明显的抑制作用，是 目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一。在现今工业生产中，美 罗培南是由母核MAP和侧链H两部分合成的，虽然合成侧链H的路线很多， 但大多存在工时较长，能耗较高，稳定性差和收率低等一系列问题，因此 生产合成出质量稳定、高收率的美罗培南侧链H是现阶段亟待解决的一个 问题。(三)
发明内容
本发明的目的在于提供一种美罗培南侧链H的合成方法，该方法在4R-羟基-L-脯胺酸的3个官能团上分别引入新的基团，还要保持一定的立体构 型，所用工艺条件温和，产品质量稳定且收率高，适合规模化工业生产。本发明的技术方案 一种美罗培南侧链H的合成方法，美罗培南侧链 H化学名称为(2s,4s) 一 l- (对硝基苄氧羰基)-2 -二甲基甲酰氨基— 4-巯基吡咯垸，其特征在于以4R-羟基-L-脯胺酸(1)为原料，在碱性条 件下与氯甲酸对硝基苄酯反应，得到氨基保护的4R-羟基-L-脯胺酸化合物 A(2)，经氯甲酸异丙酯活化化合物A(2)的羧羟基后胺解所得中间体(3)， 再将中间体(3)用甲基磺酰氯酰化得到化合物B (4)，化合物B (4)与 硫代乙酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物C (5)，化合物C (5)经碱 性水解得到美罗培南侧链H (6)。一种美罗培南侧链H的合成方法，其特征在于具体步骤如下1)化合物A (2)的合成在反应釜内加入4R-羟基-L-脯胺酸(1)、 2mol/L氢氧化钠水溶液，在 (TC 5。C滴加20%-25%氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液，其重量份额比为4R-羟基-L-脯胺酸(1) 12-15、 2mol/L氢氧化钠水溶液120-140、 20%-25% 氯甲酸对硝基苄酯二氯甲垸溶液117，滴加完毕后保温反应1. 0 1. 5小时， 静止分出二氯甲烷相，水相用二氯甲垸萃取3次，二氯甲烷相弃去水相过 滤，水相用6mol/L硫酸酸化至Pf^2，析出大量白色晶体，在0。C 5。C养 晶1.0 1.5小时，放下物料用离心机甩料，常压干燥，得化合物A (2)， 与所述化合物A (2)的合成反应过程所投物料的重量份额比33.7，收率 95%，熔点132。C 134。C;2)化合物B (4)的合成在反应釜内加入二氯甲垸、化合物A (2)、三乙胺，其重量份额比为 二氯甲烷200、化合物A (2) 31、三乙胺15-17，搅拌下将反应混合物降 温至-12°C -15°C，滴加重量份额比为18-20的氯甲酸异丙酯，控制反应 温度在-10'C -12t:之间，滴加完毕后反应5 10分钟，加入二甲铵盐酸 盐，滴加三乙胺，其重量份额比为二甲铵盐酸盐16-18，三乙胺28-30，滴 加完毕，TLC监测；反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5%碳酸氢钠 溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，洗后有机相用无水硫酸钠干燥1. 0 1. 5小 时，加活性炭脱色2小时，过滤，用少量二氯甲烷洗漆滤饼，合并滤液得 中间体(3)抽入反应釜内，加入重量份额比为28-30的三乙胺，搅拌，降 温至-l(TC -13'C，滴加重量份额比为16-17的甲基磺酰氯，控制反应温 度在-1(TC -15'C之间，滴加完毕后保温反应5 10分钟，TLC监测，反 应结束后依次用水、lmol/L盐酸、5%磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、 饱和氯化钠洗涤反应液，分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1.0 1.5小 时，活性炭脱色0.5 1.0小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤 液，减压浓縮，滴加30/50甲醇/石油醚析晶，0t) -5。C养晶1.0 1.5小 时，离心甩干得白色固体化合物B (4)，与所述化合物B(4)的合成反应过 程中所投物料的重量份额比为28，收率67呢(以化合物A (2)计)，熔点 116°C 120'C;3)美罗培南侧链H (6)的合成在反应釜中投入化合物B (4)、 N， N-二甲基酰胺(DMF)，其重量份 额比为化合物B (4) 25、 N， N-二甲基酰胺(DMF) 118，搅拌溶解后，加 入重量份额比为11.5-12.5的硫代乙酸钾，搅拌升温至35-C 4(TC，在35 。C 40。C保温反应14 15小时；将反应液倒入冰水内水解，在-5'C CTC搅拌反应1.0 1.5小时，得浅黄色固体化合物C (5)，甩干，将黄色固体 化合物C (5)全部投入到反应釜内，加入重量份额比为80 100的二氯甲 垸使其全部溶解；静止15 20分钟，分出二氯甲垸相和水相，计算出化合 物C (5)的重量记为X，以X为投料基数，计算出其他物料的量；将含有 化合物C (5)的二氯甲烷抽入到反应釜内，加入重量份额比为4X的甲醇， 搅拌降温至-15T: -18"C，快速加入4mol/L的氢氧化钠溶液，反应10 15分钟后快速加入2mol/L的盐酸，控制PH4 3， TLC监测反应结束后， 水洗，合并二氯甲垸相，干燥，脱色，过滤，蒸馏至重量份额比为2X，加 入重量份额比为4X的甲醇溶解后加入重量份额比为0. IX的三正丁基磷， 降温，滴加重量份额比为2X的石油醚，搅拌析晶，降温养晶，过滤得白色 粉末，即美罗培南侧链H (6)，与所述美罗培南侧链H (6)的合成反应过 程中所投物料的重量份额比为13，收率61.2% (以化合物B(4)计)，以4R-羟基-L-脯胺酸计最终收率为32.2%,熔点119°C 120。上述化合物C (5)的计算方法可以采用公知的折干重法，即将化合物 C (5)的湿重量通过计算折成化合物C (5)的粗品重量。本发明有益效果分析本发明针对现有美罗培南侧链的合成方法，进行了比较大的技术改进， 主要表现在(1) 原工艺在合成化合物C (5)时，甩料后需干燥以后再进行下一步 反应，工时较长，能耗较高，而且干燥时对物料的稳定性，产品质量也有 较大的影响；本发明用二氯甲垸作溶剂，将湿重物料化合物C (5)全部溶 解于二氯甲烷中，分出水量，采用折干重法，直接进行下一步反应，因此 节约了工时，降低了能耗，产品质量也有了很大提高。(2) 在合成美罗培南侧链H (6)时，原工艺选用化合物C (5)干燥以 后用甲醇单一溶剂溶解，由于物料在甲醇中溶解度较小，导致反应不完全， 而且原料和成品不易分离，必须采,用硅胶层析柱分离，需用大量的硅胶和 易燃易爆的有机溶剂乙酸乙酯、石^醚，安全隐患很大，并且工时长，收 率低，成本高；本发明选用化合物C (5)不干燥，折干法计数，用复合溶 剂二氯甲烷、甲醇使物料全部溶解，因此有效改善了反应条件，用正三丁 基磷还原，不需要硅胶层析的方法，就可使产品分离开，而且产品质量、 收率都得到了明显的提高，并且增加了安全生产系数。实践证明，原工艺美罗培南侧链H (6)含量95-97%，收率23.5% (以 4R-羟基-L-脯胺酸计)；改进工艺后，美罗培南侧链H (6)含量96-97%， 收率32.2% (以4R-羟基-L-脯胺酸计)，原料单耗降低了 1000元/公斤，而 且工时縮短了 50%。可见，本发明在使整个反映周期縮短近一倍的同时， 使得收率由23. 5%增加到了 32. 2%，收率明显提高。本发明的优越性(1)本专利采用的合成方法克服了原工艺合成美罗 培南侧链H的一系列问题，通过精心筛选反应溶剂，使得产物美罗培南侧 链H在质量、稳定性和收率上均得到明显提高；(2)所用合成方法较原工 艺工时縮短，能耗降低，工艺条件温和，适合规模化工业生产。(四) 说明书附图
图h合成美罗培南侧链H (6)的化学反应全过程。图2:合成中间产物化合物A (2)的化学反应过程。 图3:合成中间产物化合物B (4)的化学反应过程。 图4:由化合物B (4)合成美罗培南侧链H (6)的化学反应过程。(五)
具体实施例方式实施例h —种美罗培南侧链H的合成方法，美罗培南侧链H化学名称为(2s，4s) — 1-(对硝基苄氧羰基)-2 -二甲基甲酰氨基-4 -巯 基吡咯烷，其特征在于以4R-羟基-L-脯胺酸(1)为原料，在碱性条件下 与氯甲酸对硝基苄酯反应，得到氨基保护的4R-羟基-L-脯胺酸化合物A(2)，经氯甲酸异丙酯活化化合物A (2)的羧羟基后胺解所得中间体(3), 再将中间体(3)用甲基磺酰氯酰化得到化合物B (4),化合物B (4)与硫 代乙酸钾置换得到4-轻基构型反转的化合物C (5)，化合物C (5)经碱性 水解得到美罗培南侧链H (6)。一种美罗培南侧链H的合成方法，其特征在于具体步骤如下1)化合物A (2)的合成在反应釜内加入12公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、 140公斤2mol/L氢 氧化钠水溶液，在0X:滴加117公斤20%氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液， 滴加完毕后保温反应1小时，静止分出二氯甲垸相，水相用二氯甲烷萃取 3次，二氯甲烷相弃去水相过滤，水相用6mol/L硫酸酸化至PH二2，析出大 量白色晶体，在5t:养晶1.5小时，放下物料用离心机甩料，常压干燥， 得化合物A (2) 33.7公斤，收率95%，熔点132°C;2)化合物B (4)的合成在反应釜内加入二氯甲垸200公斤、化合物A (2) 31公斤、三乙胺 15公斤，搅拌下将反应混合物降温至-15'C，滴加氯甲酸异丙酯20公斤， 控制反应温度在-12aC,滴加完毕后反应5分钟，加入二甲铵盐酸盐16公 斤，滴加三乙胺30公斤，滴加完毕，TLC监测；反应结束后依次用水、 2mol/L盐酸、水、5%碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，洗后有机相 用无水硫酸钠干燥1. 5小时，加活性炭脱色2小时，过滤，用少量二氯甲 烷洗涤滤饼，合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内，加入三乙胺28公斤， 搅拌，降温至-13-C,滴加甲基磺酰氯17公斤，控制反应温度在-l(TC，滴 加完毕后保温反应5分钟，TLC监测，反应结束后依次用水、lmol/L盐酸、 5%磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，分出二氯 甲垸相用无水硫酸钠干燥1小时，活性炭脱色1小时，过滤，用少量二氯 甲垸洗涤滤饼，合并滤液，减压浓縮，滴加30/50甲醇/石油醚析晶，-5 'C养晶1小时，离心甩干得白色固体化合物B (4) 28公斤，收率67%，熔 点116。C;3)美罗培南侧链H (6)的合成在反应釜中投入化合物B (4) 25公斤、N， N-二甲基酰胺(DMF) 118 公斤，搅拌溶解后，加入硫代乙酸钾11.5公斤，搅拌升温至35。C，在35 'C保温反应15小时；将反应液倒入冰水内水解，在(TC搅拌反应1小时， 得浅黄色固体化合物C (5)，甩干，将黄色固体化合物C (5)全部投入到 反应釜内，加入80公斤的二氯甲烷使其全部溶解；静止20分钟，分出二 氯甲烷相和水相，计算出化合物C(5)的重量记为X，以X为投料基数， 计算出其他物料的量；将含有化合物C (5)的二氯甲垸抽入到反应釜内， 加入甲醇4X公斤，搅拌降温至-18'C，快速加入4mol/L氢氧化钠溶液，反 应10分钟后快速加入2mol/L盐酸，控制PH4， TLC监测反应结束后，水 洗，合并二氯甲垸相，干燥，脱色，过滤，蒸馏至2X公斤，加4X公斤甲 醇溶解后加0. IX公斤三正丁基磷，降温，滴加2X公斤石油醚，搅拌析晶， 降温养晶，过滤得白色粉末，即美罗培南侧链H(6) 13公斤，收率61.2%， 熔点120°C。实施例2: —种美罗培南侧链H的合成方法，美罗培南侧链H化学名 称为(2s，4s) — l- (对硝基苄氧羰基)-2 -二甲基甲酰氨基-4 -巯基吡咯烷，其特征在于以4R-羟基-L-脯胺酸(1)为原料，在碱性条件下 与氯甲酸对硝基苄酯反应，得到氨基保护的4R-羟基-L-脯胺酸化合物A (2),经氯甲酸异丙酯活化化合物A (2)的羧羟基后胺解所得中间体(3), 再将中间体(3)用甲基磺酰氯酰化得到化合物B (4)，化合物B (4)与硫 代乙酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物C (5)，化合物C (5)经碱性 水解得到美罗培南侧链H (6)。一种美罗培南侧链H的合成方法，其特征在于具体步骤如下1) 化合物A (2)的合成在反应釜内加入15公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、 120公斤2mol/L氢 氧化钠水溶液，在5t:滴加117公斤25%的氯甲酸对硝基节酯二氯甲烷溶液， 滴加完毕后保温反应1. 5小时，静止分出二氯甲垸相，水相用二氯甲烷萃 取3次，二氯甲烷相弃去水相过滤，水相用6mol/L硫酸酸化至PH=2，析 出大量白色晶体，在0"养晶1小时，放下物料用离心机甩料，常压干燥， 得化合物A (2) 33.7公斤，收率95%，熔点134。C;2) 化合物B (4)的合成在反应釜内加入二氯甲烷200公斤、化合物A (2) 31公斤、三乙胺 17公斤，搅拌下将反应混合物降温至-12°C,滴加氯甲酸异丙酯18公斤， 控制反应温度在-10°C，滴加完毕后反应10分钟，加入二甲铵盐酸盐18公 斤，滴加三乙胺28公斤，滴加完毕，TLC监测；反应结束后依次用水、 2mol/L盐酸、水、5%碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，洗后有机相 用无水硫酸钠干燥l小时，加活性炭脱色2小时，过滤，用少量二氯甲烷 洗涤滤饼，合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内，加入三乙胺30公斤， 搅拌，降温至-10°C,滴加甲基磺酰氯16公斤，控制反应温度在-15-C，滴 加完毕后保温反应10分钟，TLC监测，反应结束后依次用水、1 mol/L盐 酸、5%磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，分出 二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1. 5小时，活性炭脱色0. 5小时，过滤，用 少量二氯甲垸洗涤滤饼，合并滤液，减压浓縮，滴加30/50的甲醇/石油醚 析晶，(TC养晶1.5小时，离心甩干得白色固体化合物B (4) 28公斤，收 率67%，熔点120。C;3)美罗培南侧链H (6)的合成在反应釜中投入化合物B (4) 25公斤、N， N-二甲基酰胺(DMF) 118公斤搅拌溶解后，加入硫代乙酸钾12.5公斤，搅拌升温至4(TC，在4(TC 保温反应14小时；将反应液倒入冰水内水解，在-5'C搅拌反应1.5小时， 得浅黄色固体化合物C (5)，甩干，将黄色固体化合物C (5)全部投入到 反应釜内，加入100公斤的二氯甲垸使其全部溶解；静止15分钟，分出二 氯甲垸相和水相，计算出化合物C(5)的重量记为X,以X为投料基数， 计算出其他物料的量；将含有化合物C (5)的二氯甲垸抽入到反应釜内， 加入甲醇4X公斤，搅拌降温至-15°C，快速加入4mol/L氢氧化钠溶液，反 应15分钟后快速加入2mol/L盐酸，控制PH-3， TLC监测反应结束后，水 洗，合并二氯甲烷相，干燥，脱色，过滤，蒸馏至2X公斤，加4X公斤甲 醇溶解后加0. IX公斤三正丁基磷，降温，滴加2X公斤石油醚，搅拌析晶， 降温养晶，过滤得白色粉末，即美罗培南侧链H(6) 13公斤，收率61.2%， 熔点119°C。实施例3: —种美罗培南侧链H的合成方法，美罗培南侧链H化学名 称为(2s，4s) - 1-(对硝基苄氧羰基)-2 -二甲基甲酰氨基-4 -巯 基吡咯垸，其特征在于以4R-羟基-L-脯胺酸(1)为原料，在碱性条件下 与氯甲酸对硝基苄酯反应，得到氨基保护的4R-羟基-L-脯胺酸化合物A (2)，经氯甲酸异丙酯活化化合物A (2)的羧羟基后胺解所得中间体(3)， 再将中间体(3)用甲基磺酰氯酰化得到化合物B (4)，化合物B (4)与硫 代乙酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物C (5)，化合物C (5)经碱性 水解得到美罗培南侧链H (6)。一种美罗培南侧链H的合成方法，其特征在于具体步骤如下1) 化合物A (2)的合成在反应釜内加入14公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、 130公斤2mol/L氢 氧化钠水溶液，在3'C滴加117公斤23%氯甲酸对硝基节酯二氯甲烷溶液， 滴加完毕后保温反应1. 3小时，静止分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃 取3次，二氯甲烷相弃去水相过滤，水相用6mol/L硫酸酸化至PH=2，析 出大量白色晶体，在3'C养晶1.2小时，放下物料用离心机甩料，常压干 燥，得化合物A (2) 33.7公斤，收率95%，熔点133°C;2) 化合物B (4)的合成在反应釜内加入二氯甲烷200公斤、化合物A (2) 31公斤、三乙胺 16公斤，搅拌下将反应混合物降温至-13"C，滴加氯甲酸异丙酯19公斤，控制反应温度在-irc之间，滴加完毕后反应7分钟，加入二甲铵盐酸盐17公斤，滴加三乙胺29公斤，滴加完毕，TLC监测；反应结束后依次用 水、2mol/L盐酸、水、5%碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，洗后有 机相用无水硫酸钠干燥1.3小时，加活性炭脱色2小时，过滤，用少量二 氯甲垸洗涤滤饼，合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内，加入三乙胺29 公斤，搅拌，降温至-12°C，滴加甲基磺酰氯16.5公斤，控制反应温度在 -13°C,滴加完毕后保温反应8分钟，TLC监测，反应结束后依次用水、1 mol/L 盐酸、5%磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，分 出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1.2小时，活性炭脱色0.8小时，过滤， 用少量二氯甲垸洗涤滤饼，合并滤液，减压浓縮，滴加30/50的甲醇/石油 醚析晶，-3匸养晶1.2小时，离心甩干得白色固体化合物B (4) 28公斤， 收率67%，熔点118°C;3)美罗培南侧链H (6)的合成在反应釜中投入化合物B (4) 25公斤、N， N-二甲基酰胺(DMF) 118 公斤，搅拌溶解后，加入硫代乙酸钾12.0公斤，搅拌升温至38-C，在38 'C保温反应14. 5小时；将反应液倒入冰水内水解，在-3°〇搅拌反应1. 2小 时，得浅黄色固体化合物C (5)，甩干，将黄色固体化合物C (5)全部投 入到反应釜内，加入90公斤的二氯甲烷使其全部溶解；静止17分钟，分 出二氯甲垸相和水相，计算出化合物C (5)的重量记为X，以X为投料基 数，计算出其他物料的量；将含有化合物C (5)的二氯甲垸抽入到反应釜 内，加入甲醇4X公斤，搅拌降温至-17""C，快速加入4mol/L氢氧化钠溶液， 反应13分钟后快速加入2mol/L盐酸，控制PH二2， TLC监测反应结束后， 水洗，合并二氯甲垸相，干燥，脱色，过滤，蒸馏至2X公斤，加4X公斤 甲醇溶解后加0.1X公斤三正丁基磷，降温，滴加2X公斤石油醚，搅拌析 晶，降温养晶，过滤得白色粉末，即美罗培南侧链H (6) 13公斤，收率 61.2%，熔点119. 5°C。
权利要求
1、一种美罗培南侧链H的合成方法，其特征在于以4R-羟基-L-脯胺酸(1)为原料，在碱性条件下与氯甲酸对硝基苄酯反应，得到氨基保护的4R-羟基-L-脯胺酸化合物A(2)，经氯甲酸异丙酯活化化合物A(2)的羧羟基后胺解所得中间体(3)，再将中间体(3)用甲基磺酰氯酰化得到化合物B(4)，化合物B(4)与硫代乙酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物C(5)，化合物C(5)经碱性水解得到美罗培南侧链H(6)。
2、 根据权利要求1所述的一种美罗培南侧链H的合成方法，其 特征在于具体步骤如下1) 化合物A (2)的合成在反应釜内加入4R-羟基-L-脯胺酸(1)、 2mol/L氢氧化钠水溶 液，在0°(: 5°(:滴加20%-25%氯甲酸对硝基节酯二氯甲烷溶液，其重 量份额比为4R-羟基-L-脯胺酸(1) 12-15、 2mol/L氢氧化钠水溶液 120-140、 20%-25%氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液117,滴加完毕后 保温反应1.0 1.5小时，静止分出二氯甲烷相，水相用二氯甲垸萃 取3次，二氯甲烷相弃去水相过滤，水相用6mol/L硫酸酸化至PH=2， 析出大量白色晶体，在0T: 5'C养晶1.0 1.5小时，放下物料用离 心机甩料，常压干燥，得化合物A (2)，与所述化合物A (2)的合成 反应过程所投物料的重量份额比33.7，收率95%,熔点132°C 134 °C;2) 化合物B (4)的合成在反应釜内加入二氯甲烷、化合物A (2)、三乙胺，其重量份额 比为二氯甲烷200、化合物A (2) 31、三乙胺15 -17，搅拌下将反 应混合物降温至-12°C -15°C，滴加重量份额比为18-20的氯甲酸异 丙酯，控制反应温度在-10°C -12'C之间，滴加完毕后反应5 10分 钟，加入二甲铵盐酸盐，滴加三乙胺，其重量份额比为二甲铵盐酸盐 16-18，三乙胺28-30，滴加完毕，TLC监测；反应结束后依次用水、 2mol/L盐酸、水、5%碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，洗后 有机相用无水硫酸钠干燥1.0 1.5小时，加活性炭脱色2小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液得中间体(3)抽入反应釜 内，加入重量份额比为28-30的三乙胺，搅拌，降温至-l(TC -13 °C，滴加重量份额比为16-17的甲基磺酰氯，控制反应温度在-l(TC -15'C之间，滴加完毕后保温反应5 10分钟，TLC监测，反应结束 后依次用水、1 mol/L盐酸、5%磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、 饱和氯化钠洗漆反应液，分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1.0 1.5 小时，活性炭脱色0.5 1.0小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼， 合并滤液，减压浓縮，滴加30/50甲醇/石油醚析晶，0°C -5'C养晶 1.0 1.5小时，离心甩干得白色固体化合物B (4)，与所述化合物 B(4)的合成反应过程中所投物料的重量份额比为28，收率67%(以化 合物A (2)计)，熔点116°C 120°C; 3)美罗培南侧链H (6)的合成 在反应釜中投入化合物B (4)、 N， N-二甲基酰胺(DMF)，其重 量份额比为化合物B (4) 25、 N， N-二甲基酰胺(DMF) 118，搅拌溶 解后，加入重量份额比为11.5-12.5的硫代乙酸钾，搅拌升温至35 °C 40°C，在35i: 40。C保温反应14 15小时；将反应液倒入冰水 内水解，在-5"C (TC搅拌反应1.0 1.5小时，得浅黄色固体化合物 C (5)，甩干，将黄色固体化合物C (5)全部投入到反应釜内，加入 重量份额比为80 100的二氯甲烷使其全部溶解；静止15 20分钟， 分出二氯甲烷相和水相，计算出化合物C(5)的重量记为X,以X为 投料基数，计算出其他物料的量；将含有化合物C (5)的二氯甲垸 抽入到反应釜内，加入重量份额比为4X的甲醇，搅拌降温至-15'C -18°C，快速加入4mol/L的氢氧化钠溶液，反应10 15分钟后快速 加入2mol/L的盐酸，控制PH=1 3， TLC监测反应结束后，水洗， 合并二氯甲垸相，干燥，脱色，过滤，蒸馏至重量份额比为2X，加 入重量份额比为4X的甲醇溶解后加入重量份额比为0. 1X的三正丁基 磷，降温，滴加重量份额比为2X的石油醚，搅拌析晶，降温养晶， 过滤得白色粉末，即美罗培南侧链H(6)，与所述美罗培南侧链H(6) 的合成反应过程中所投物料的重量份额比为13，收率61. 2% (以化合 物B(4)计)，以4R-羟基-L-脯胺酸计最终收率为32. 2%，熔点119°C 120 °C。
3、根据权利要求1或2所述的一种美罗培南侧链H的合成方法， 其特征在于具体步骤如下1) 化合物A (2)的合成在反应釜内加入12公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、140公斤2mol/L 氢氧化钠水溶液，在0"C滴加117公斤20%氯甲酸对硝基节酯二氯甲 烷溶液，滴加完毕后保温反应1小时，静止分出二氯甲烷相，水相用 二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷相弃去水相过滤，水相用6mol/L硫酸 酸化至PH:2，析出大量白色晶体，在5"C养晶1.5小时，放下物料用 离心机甩料，常压干燥，得化合物A (2) 33.7公斤，收率95%，熔 点132。C;2) 化合物B (4)的合成在反应釜内加入二氯甲烷200公斤、化合物A (2) 31公斤、三 乙胺15公斤，搅拌下将反应混合物降温至-15-C，滴加氯甲酸异丙酯 20公斤，控制反应温度在-12-C，滴加完毕后反应5分钟，加入二甲 铵盐酸盐16公斤，滴加三乙胺30公斤，滴加完毕，TLC监测；反 应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5%碳酸氢钠溶液、饱和氯化 钠洗涤反应液，洗后有机相用无水硫酸钠干燥1. 5小时，加活性炭脱 色2小时，过滤，用少量二氯甲垸洗涤滤饼，合并滤液得中间体(3) 抽入反应釜内，加入三乙胺28公斤，搅拌，降温至-13°C，滴加甲基 磺酰氯17公斤，控制反应温度在-l(TC，滴加完毕后保温反应5分钟， TLC监测，反应结束后依次用水、1 mol/L盐酸、5%磷酸氢二钠和磷 酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，分出二氯甲烷相用无水 硫酸钠干燥l小时，活性炭脱色l小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤 滤饼，合并滤液，减压浓縮，滴加30/50甲醇/石油醚析晶，-5'C养 晶1小时，离心甩干得白色固体化合物B (4) 28公斤，收率67%， 熔点H6。C;3)美罗培南侧链H (6)的合成在反应釜中投入化合物B (4) 25公斤、N， N-二甲基酰胺(DMF) 118公斤，搅拌溶解后，加入硫代乙酸钾11.5公斤，搅拌升温至35 。C，在35t:保温反应15小时；将反应液倒入冰水内水解，在0。C搅 拌反应l小时，得浅黄色固体化合物C (5)，甩干，将黄色固体化合物C (5)全部投入到反应釜内，加入80公斤的二氯甲烷使其全部溶 解；静止20分钟，分出二氯甲垸相和水相，计算出化合物C (5)的 重量记为X，以X为投料基数，计算出其他物料的量；将含有化合物 C (5)的二氯甲烷抽入到反应釜内，加入甲醇4X公斤，搅拌降温至 -18°C，快速加入4mol/L氢氧化钠溶液，反应10分钟后快速加入 2mol/L盐酸，控制PH=1， TLC监测反应结束后，水洗，合并二氯甲 垸相，干燥，脱色，过滤，蒸馏至2X公斤，加4X公斤甲醇溶解后加 O.IX公斤三正丁基磷，降温，滴加2X公斤石油醚，搅拌析晶，降温 养晶，过滤得白色粉末，即美罗培南侧链H(6)13公斤，收率61.2%， 熔点12(TC。
4、根据权利要求1或2所述的一种美罗培南侧链H的合成方法， 其特征在于具体步骤如下1) 化合物A (2)的合成在反应釜内加入15公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、120公斤2mol/L 氢氧化钠水溶液，在5'C滴加117公斤25%的氯甲酸对硝基苄酯二氯 甲垸溶液，滴加完毕后保温反应1.5小时，静止分出二氯甲烷相，水 相用二氯甲垸萃取3次，二氯甲烷相弃去水相过滤，水相用6mol/L 硫酸酸化至P^2，析出大量白色晶体，在0""C养晶1小时，放下物料 用离心机甩料，常压干燥，得化合物A (2) 33.7公斤，收率95%， 熔点134°C;2) 化合物B (4)的合成在反应釜内加入二氯甲烷200公斤、化合物A (2) 31公斤、三 乙胺17公斤，搅拌下将反应混合物降温至-12X:，滴加氯甲酸异丙酯 18公斤，控制反应温度在-10。C，滴加完毕后反应10分钟，加入二 甲铵盐酸盐18公斤，滴加三乙胺28公斤，滴加完毕，TLC监测； 反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5%碳酸氢钠溶液、饱和氯 化钠洗涤反应液，洗后有机相用无水硫酸钠干燥1小时，加活性炭脱 色2小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液得中间体(3) 抽入反应釜内，加入三乙胺30公斤，搅拌，降温至-10°C，滴加甲基 磺酰氯16公斤，控制反应温度在-15'C,滴加完毕后保温反应10分 钟，TLC监测，反应结束后依次用水、1 mol/L盐酸、5%磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，分出二氯甲垸相用无水硫酸钠干燥1. 5小时，活性炭脱色0.5小时，过滤，用少量二氯 甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压浓縮，滴加30/50的甲醇/石油醚析 晶，0"C养晶1.5小时，离心甩干得白色固体化合物B (4) 28公斤， 收率67%，熔点120°C;3)美罗培南侧链H (6)的合成在反应釜中投入化合物B (4) 25公斤、N， N-二甲基酰胺(DMF) 118公斤搅拌溶解后，加入硫代乙酸钾12.5公斤，搅拌升温至4(TC， 在4(TC保温反应14小时；将反应液倒入冰水内水解，在-5。C搅拌反 应1.5小时，得浅黄色固体化合物C (5)，甩干，将黄色固体化合物 C(5)全部投入到反应釜内，加入100公斤的二氯甲垸使其全部溶解； 静止15分钟，分出二氯甲烷相和水相，计算出化合物C (5)的重量 记为X，以X为投料基数，计算出其他物料的量；将含有化合物C(5) 的二氯甲烷抽入到反应釜内，加入甲醇4X公斤，搅拌降温至-15°C， 快速加入4mol/L氢氧化钠溶液，反应15分钟后快速加入2mol/L盐 酸，控制PH二3， TLC监测反应结束后，水洗，合并二氯甲烷相，干燥， 脱色，过滤，蒸馏至2X公斤，加4X公斤甲醇溶解后加0.1X公斤三 正丁基磷，降温，滴加2X公斤石油醚，搅拌析晶，降温养晶，过滤 得白色粉末，即美罗培南侧链H(6) 13公斤，收率61.2%，熔点119 。C。
5、根据权利要求1或2所述的一种美罗培南侧链H的合成方法， 其特征在于具体步骤如下1) 化合物A (2)的合成在反应釜内加入14公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、130公斤2mol/L 氢氧化钠水溶液，在3"C滴加117公斤23%氯甲酸对硝基节酯二氯甲 垸溶液，滴加完毕后保温反应1. 3小时，静止分出二氯甲烷相，水相 用二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷相弃去水相过滤，水相用6mol/L硫 酸酸化至PH二2，析出大量白色晶体，在3t:养晶1.2小时，放下物料 用离心机甩料，常压干燥，得化合物A (2) 33.7公斤，收率95%， 熔点133°C;2) 化合物B (4)的合成在反应釜内加入二氯甲烷200公斤、化合物A (2) 31公斤、三 乙胺16公斤，搅拌下将反应混合物降温至-13°C，滴加氯甲酸异丙酯19公斤，控制反应温度在-irc之间，滴加完毕后反应7分钟，加入二甲铵盐酸盐17公斤，滴加三乙胺29公斤，滴加完毕，TLC监测; 反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5%碳酸氢钠溶液、饱和氯 化钠洗涤反应液，洗后有机相用无水硫酸钠干燥1. 3小时，加活性炭 脱色2小时，过滤，用少量二氯甲垸洗涤滤饼，合并滤液得中间体(3) 抽入反应釜内，加入三乙胺29公斤，搅拌，降温至-12X:，滴加甲基 磺酰氯16. 5公斤，控制反应温度在-13'C，滴加完毕后保温反应8分 钟，TLC监测，反应结束后依次用水、1 mol/L盐酸、5%磷酸氢二钠 和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，分出二氯甲烷相用 无水硫酸钠干燥1. 2小时，活性炭脱色0.8小时，过滤，用少量二氯 甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压浓縮，滴加30/50的甲醇/石油醚析 晶，-3t养晶1.2小时，离心甩干得白色固体化合物B (4) 28公斤， 收率67%，熔点118°C;3)美罗培南侧链H (6)的合成在反应釜中投入化合物B (4) 25公斤、N， N-二甲基酰胺(DMF) 118公斤，搅拌溶解后，加入硫代乙酸钾12.0公斤，搅拌升温至38 。C，在38。C保温反应14.5小时；将反应液倒入冰水内水解，在-3。C 搅拌反应1.2小时，得浅黄色固体化合物C (5)，甩干，将黄色固体 化合物C (5)全部投入到反应釜内，加入90公斤的二氯甲烷使其全 部溶解；静止17分钟，分出二氯甲烷相和水相，计算出化合物C(5) 的重量记为X，以X为投料基数，计算出其他物料的量；将含有化合 物C (5)的二氯甲烷抽入到反应釜内，加入甲醇4X公斤，搅拌降温 至-17°C，快速加入4mol/L氢氧化钠溶液，反应13分钟后快速加入 2mol/L盐酸，控制PH=2， TLC监测反jS结束后，水洗，合并二氯甲 垸相，干燥，脱色，过滤，蒸馏至2X公斤，加4X公斤甲醇溶解后加 O.IX公斤三正丁基磷，降温，滴加2X公斤石油醚，搅拌析晶，降温 养晶，过滤得白色粉末，即美罗培南侧链H(6)13公斤，收率61.2%， 熔点U9.5。C。
全文摘要
本发明的目的在于提供一种美罗培南侧链H的合成方法，该方法在4R-羟基-L-脯胺酸的3个官能团上分别引入新的基团，还要保持一定的立体构型，所用工艺条件温和，产物质量稳定且收率高，适合规模化工业生产。
文档编号C07D207/14GK101225069SQ200710300279
公开日2008年7月23日 申请日期2007年12月26日 优先权日2007年2月13日
发明者勾兆光, 张铁柱, 穆慧敏 申请人:天津市敬业精细化工有限公司