专利名称：：丙氨酸衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，涉及新的药用有效的丙氨酸衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的、其水合物、及其盐或酯的水合物，及其制备方法及在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗血栓的药物中的应用。2
背景技术：
：心脑血管疾病是目前全世界范围内危害人类健康生命的第一杀手，仅在我国每年就有300万人死于心脑血管疾病，平均每10秒有一人死亡，排在第一位。据最新的医学资料显示心脑血管疾病的发生在逐年上升，并且年龄年轻化，30岁以上的发病几率为17%，40—50岁为37%，50—60岁为54%，70岁以上为67%。可见随年龄的增长心脑血管疾病发生率越高。心脑血管疾病具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的特点，对于心脑血管疾病的患者具有重复用药，持续用药的特点。血栓病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗死而引起机能障碍的各种疾病。它属于是心脑血管疾病，全球每年脑血栓、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。我国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75%致残，其中40%以上重残。因此研制出更有效且更安全的治疗心脑血管疾病、抗血栓药是目前急需解决的问题。3
发明内容为了能够更好的治疗心脑血管疾病，减轻患者的痛苦，提高患者的生活质量，本发明提供了新的药用有效的丙氨酸衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物及其盐或酯的水合物及其制备方法及在制备治疗心脑血管疾病特别是血栓药物中的应用。本发明的技术方案如下本发明提供了具有通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物及其盐或酯的水合物其中W为氢原子或d-C6垸基；W为氢原子或d-C6烷基；RS为氢原子，卤素原子，(VC6烷基或d-C6烷氧基；W为氢原子，C,-Q垸基或被15个卤素原子、d-C6烷基、羟基、氨基或羧基取代的苯基o优选的化合物为R'为氢原子或Q-C4烷基；W为氢原子或CpC4垸基；W为氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，d-C4烷基或d-C4烷氧基；W为d-C4烷基或苯基，并且苯环可以被15个卤素、d-C4烷基、羟基、氨基或羧基取代。进一步优选的化合物为R'为氢原子或CrC2烷基；!12为氢原子或甲基；W为氢原子，溴原子，CrC2垸基或d-C2烷氧基；W为Ci-C4烷基或苯基，并且苯环可以被15个卤素原子或d-C4垸基。本发明所述的"CVC6烷基"是指CrC6的直链或支链的垸基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。本发明所述的"CrC6烷氧基"是指d-C5的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等。本发明所述的"卤素"是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。最佳优选的化合物为其中R'为氢原子；112为甲基；W为氢原子；W为正丁基或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>。艮p:L-e-4-羟基-3-甲氧基-苯基-a-N-丁磺酰基丙氨酸(以下简称化合物A)，其结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或L-P-4-羟基-3-甲氧基-苯基-a-N-对氯苯磺酰基丙氨酸(以下简称化合物B)，其结构式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本发明进一步要求保护上文所述的任一化合物的药用盐，其中的药用盐可以为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，尤其是碱式盐。其中有机酸包括乙酸、甲磺酸、枸橼酸、酒石酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、延胡索酸、门冬氨酸、水杨酸根、甘油酸、抗坏血酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括钠、钾，钡、钙、镁的碱性化合物。本发明进一步要求保护上文所述的任一化合物的酯，其中的酯为甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、叔丁酯、仲丁酯、正戊酯、异戊酯、新戊酯、正己酯、乙酰氧基乙酯、乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、1-新戊酰氧乙基酯、甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、1-异丙基羰基氧乙基酯、苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯、甲氧基甲基酯、乙酰氨基甲基酯等。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的酯可以在该化合物的游离羧基处形成。本发明进一步要求保护上文所述的任一化合物、其药用盐、酯的水合物，其中的水合物为半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物。本发明还提供了上述优选化合物的制备方法，但不仅限于下述制备方法，也可以通过其他方法制得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本发明化合物步骤l中间体l的制备在冰盐浴冷却下，将原料1加入到甲醇中，滴加soci2，加完后室温搅拌，减压蒸干溶剂，得到中间体l。步骤2中间体2的制备在氮气保护下，往无水乙腈中加入干燥吡啶，然后往其中加入中间体1的盐酸盐，室温反应，往其中缓慢加入丁磺酰氯，加完后反应，减压浓縮乙腈，往其中加入水，用稀盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，减压浓縮回收溶剂得中间体2。步骤3本发明化合物的制备在氮气保护下，将中间体2溶于THF/H20中，加入NaOH,室温反应。反应完毕后，调节pH，用氯仿萃取，干燥，活性炭脱色，减压浓縮至干，得粗品。将粗品于乙醇中重结晶，得白色精制品。以上反应方程式中的R1、R3、R4、RS代表的基团如前文所述，即通式(I)所述的本发明化合物。本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物及其盐或酯的水合物与其它药用活性成分的药物组合物。这些药用活性成分包括阿司匹林、U引哚美辛、低分子肝素钠、低分子肝素钙、川芎嗪、环丙贝特、吉非贝齐、吡拉西坦、茴拉西坦、双氢麦角碱、银杏内酯等。本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物及其盐或酯的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有按式(l)所述化合物10mg500mg的活性组分。例如10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg，优选剂量为50mg、100mg。上述药物组合物可以以口服、肠胃外给药等方式施用于需要治疗的患者，优选口服制剂或注射剂。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等;常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。本发明还进一步要求保护丙氨酸衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物及其盐或酯的水合物在制备用于治疗心脑血管疾病的药物中的用途，特别是在制备用于治疗抗血栓的药物中的用途，本发明的丙氨酸衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物及其盐或酯的水合物具有很好的抗血栓作用，可用于动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性病症以及白细胞和血小板减少，亦可用于偏头痛、血管性头痛等疾病。本发明的丙氨酸衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物及其盐或酯的水合物，具有以下优点(1)首次提供了新的丙氨酸衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物及其盐或酯的水合物，这些化合物具有很好的抗血栓活性，能够减轻患者的痛苦，提高患者的生活质量，值得在临床推广使用。(2)本发明进一步对部分优选化合物进行药效学实验，本发明化合物能显著缩短血栓的长度、降低血栓的湿重、降低血栓的干重，抑制血瘀大鼠体外血栓的形成；显著降低急性血瘀大鼠的全血比黏度；可明显抑制大鼠颈总动脉-颈外静脉血流旁路血栓的形成，表明本发明化合物具有很好的抗血栓作用，其结果是本领域普通技术人员意想不到的。(3)本发明化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。以下通过实验例来进一步阐述本发明的丙氨酸衍生物的有益效果，这些实验例包括本发明的新的丙氨酸衍生物的药效学实验。本发明的新的丙氨酸衍生物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的新的丙氨酸衍生物仅具有下列有益效果。实验例l:本发明化合物对急性血瘀模型大鼠体外血栓形成的影响受试动物Wistar大鼠，雄性，体重200220g，50只。受试药物空白对照组0.9%灭菌生理盐水，市购；模型对照组盐酸肾上腺素注射液Adr(0.1%);阿司匹林组阿司匹林片，广东三才医药集团有限公司；化合物A组化合物A片，自制；化合物B组化合物B片，自制。实验方法取大鼠50只，随机分为5组，分别为空白对照组、模型对照组、阿司匹林组、化合物A组、化合物B组，化合物A组和化合物B组每日灌胃给药一次，连续给药7天，第4天给药后30min，除空白对照组外，其余动物皮下注射盐酸肾上腺注射液Adr(0.1%)O.lml/只，30min后置于1.5摄氏度水中游泳5min，第5天在相同的条件下重复游泳一次，第6天给药后30min，再注射一次Adr，末次给药后30min，于动物腹腔注射戊巴比妥钠35mg/kg，麻醉大鼠，然后从大鼠腹主动脉取血，测血栓形成。实验结果见表l。表l本发明化合物对急性血瘀模型大鼠体外血栓形成的影响(X士SD，n=10)组别给药剂量(mg/kg)血栓长(cm)湿重(mg)干重(mg)空白对照组模型对照组阿司匹林组化合物A组化合物B组5050502.58±0.929.37±U8#譜±1.21'4.75±1.33'"$$5.23±1.01，144.0±5.27485.0土152.4'367.3±85.41296.1±61.32*287.2±66.15*:34.8±12.1135.0士36.27'103.5±27.0158.2土26.78"63.4土22.3广注与空白对照组相比较，#p<0.00；与模型组对照组相比较，p<0.05，"p<0.01，p<0.001;与阿司匹林组相比较，$p<0.01，$$p<0.001。实验结论(1)与空白对照组相比较，模型对照组极显著加大血栓的重量，延长血栓的长度，显示造模成功。(2)与模型对照组相比较，阿司匹林组、化合物A或化合物B给药极显著縮短血栓的长度;极显著降低血栓的湿重，显著降低血栓的干重，说明阿司匹林组、化合物A和化合物B均能明显抑制血瘀大鼠体外血栓的形成；并且，与阿司匹林组相比较，化合物A或化合物B组极显著縮短血栓的长度，显著降低血栓的湿重和千重，说明化合物A和化合物B抗血栓作用优于阿司匹林。实验例2本发明化合物对急性血瘀大鼠的血液流变影响受试动物Wistar大鼠，雄性，体重200220g，40只。供试品空白对照组0.9%灭菌生理盐水，市购；模型对照组盐酸肾上腺素注射液Adr(0.1%);化合物A组化合物A胶囊，自制；化合物B组化合物B胶囊，自制。实验方法取大鼠40只，随机分为4组，分别为空白对照组、模型对照组、化合物A组、化合物B组，化合物A组和化合物B组每日灌胃给药一次(给药剂量50mg/kg)，连续给药7天，第4天给药后30min，除空白对照组外，其余动物皮下注射盐酸肾上腺注射液Adr(0.1%)0.1ml/只，30min后置于1.5摄氏度水中游泳5min，第5天在相同的条件下重复游泳一次，第6天给药后30min，再注射一次Adr，末次给药后30min，于动物腹腔注射戊巴比妥钠35mg/kg，麻醉大鼠，然后从大鼠腹主动脉取血，测其全血比黏度、血桨比黏度、红细胞压积及血沉。实验结果与结论实验结果见表2。模型对照组的全血比黏度与空白对照组相比较有极显著性差异(pO.001)，说明造模成功；化合物A和化合物B全血比黏度与模型组相比较有显著性差异(p<0.05，p<0.01)，说明本发明化合物A和化合物B可以显著降低急性血瘀大鼠的全血比黏度；对其它指标无明显影响。表2本发明化合物对急性血瘀模型大鼠的血瘀流变影响(X士SD，n=10)组别全血比黏度高切低切血浆比黏度红，，积血沉(nm/n)空白对照组8.36±1.27模型对照组13.24±2.16#化合物A组9.21±1.25"化合物B组9.52±1.09"9.15±1.0211.02±1.66#9.31±3.52"9.86±4.21*1.72±0.081.61±0.151.62±0.081.63±0.1042.0±4.144.0±2.241.0±3.839.0±3.91.5±1.11.8±0.82.1±1.31.7±0.8注与空白对照组相比较，#P<0.001;与模型组对照组相比较，*p<0.05，"p<0.01;实验例3本发明化合物对大鼠动-静脉血流旁路血栓形成的影响受试动物Wistar大鼠，体重200220g，雌雄各半。供试品空白对照组生理盐水，市购；阿司匹林组阿司匹林片剂，广东三才医药集团有限公司；化合物A组化合物A胶囊剂，自制；'化合物B组化合物B胶囊剂，自制。实验方法取Wistar大鼠40只，随机分为4组，每组40只，分别为空白对照组、阿司匹林组、化合物A组、化合物B组。空白对照组灌胃给予生理盐水，化合物A组、化合物B组和阿司匹林组灌胃给药，每天1次，连续给药4天，第4天给药后30分钟腹腔注射25。/。乌拉坦lg/kg麻醉，分离右颈总动脉和左颈外静脉，取一根由三段聚乙烯管组成的套管。中断放入一根长6cm的4号手术丝线，将肝素生理盐水溶液充满聚乙烯管，动-静脉血流旁路开放15min后，中断血流，迅速取出丝线称重(湿重)，60摄氏度干燥30分钟，称重(干重)，并计算血栓抑制率(干重)。抑制率二(对照组血栓干重-给药组血栓干重)/对照组血栓干重乂100%表3本发明化合物对大鼠动-静脉血流旁路血栓形成的影响(X土SD，ii=10)组别给药剂量(mg/kg)湿重(mg)干重(mg)抑制率(％)空白对照组-39.6±7.212.5±1.8-阿司匹林组3025.1±3.2*7.6±0.8'39.2化合物A组5020.5±3.6**7.1±1.6**43.2化合物B组5022.3±2.9**7.4±0.9**40.8注与空白对照组相比较，*p<0.05，"p<0.01。实验结果与结论实验结果见表3。化合物A和化合物B均可明显抑制大鼠颈总动脉-颈外静脉血流旁路血栓的形成，与空白对照组相比较有显著性差异(p<0.05，p<0.01)，血栓干重抑制率比阿司匹林组高，效果较优。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例l化合物A(L-e-4-羟基-3-甲氧基-苯基-a-N-丁磺酰基丙氨酸)的制备1、L-e-4-羟基-3-甲氧基-苯基+丙氨酸甲酯盐酸盐的制备在冰盐浴冷却下，将76gL-e-4-羟基-3-甲氧基-苯基-a-丙氨酸(0.36mol)加入到500ml甲醇中，在-l(TC下滴加30mlSOCl2，加完后室温搅拌过夜，减压蒸干溶剂，产品87g，收率92.3%。mp:198~200。C。2、-4-羟基-3-甲氧基-苯基+^丁磺酰基丙氨酸甲酯的制备在氮气保护下，往600ml无水乙腈中加入60g干燥吡啶，然后往其中加入85g(0.32mol)L-e-4-羟基-3-甲氧基-苯基-a-丙氨酸甲酯盐酸盐，室温反应lh后，往其中缓慢加入50g丁磺酰氯，加完后6570'C反应12h，减压浓縮乙腈至200ml左右，往其中加入500ml水，用稀盐酸酸化，用乙酸乙酯100mlX2萃取，有机层干燥，减压浓縮回收溶剂得黄色油状物77.5g，收率70.1%。3、L-e-4-羟基-3-甲氧基-苯基+^丁磺酰基丙氨酸的制备在氮气保护下，将69.1g(0.2mol)L-e-4-羟基-3-甲氧基-苯基-a-N-丁磺酰基丙氨酸甲酯溶于600mlTHF/H2O(3:1)中，加入25gNaOH，室温反应3小时。反应完毕后，调节pH45，用氯仿(200mlX3)萃取，干燥，活性炭脱色，减压浓縮(t〈4(TC二至干，得粗品。将粗品于300ml乙醇中重结晶，得白色精制品49.5g，收率74.7%。元素分析结果(分子式C14H21N06S)实测值C:50.59%;H:6.51%;N:4.17%;S:9.65%理论值C:50.74%;H:6.39%;N:4.23%;S:9.68%实施例2化合物B(L-e-4-羟基-3-甲氧基-苯基力-1\-对氯苯磺酰基丙氨酸的制备)的制备1、L-e-4-羟基-3-甲氧基-苯基+^对氯苯磺酰基丙氨酸甲酯的制备在氮气保护下，往500ml无水乙腈中加入60g干燥吡啶，然后往其中加入85g(0.32mol)L-P-4-羟基-3-甲氧基-苯基-a-丙氨酸甲酯盐酸盐(参考实施例1第一步的制备)，室温反应lh后，往其中缓慢加入68g(0.32mol)对氯苯磺酰氯/200ml乙腈溶液，加完后7080。C反应12h，减压回收乙腈，然后往其中加入500ml水，用稀盐酸酸化，用氯仿100mlX3萃取，有机层干燥，减压浓缩回收溶剂，固化，得淡黄色胶状物80g，收率62.5%。2、L-e-4-羟基-3-甲氧基-苯基+^对氯苯磺酰基丙氨酸的制备在氮气保护下，将80g(0.2mol)L-e-4-羟基-3-甲氧基-苯基-a-N-对氯苯磺酰基丙氨酸甲酯溶于600mlTHF/H2O(2:1)中，加入25gNaOH，室温反应5小时。反应完毕后，调节pH4~5，用氯仿(200mlX3)萃取，干燥，活性炭脱色，减压回收溶剂，得粗品。将粗品于无水乙醇中重结晶，得白色精制品58.7g，收率76.1%。元素分析结果(分子式C16H16C1N06S)实测值C:49.68%;H:4.28%;Cl:9.11%;N:3.56%;S:8.25%理论值C:49.81%;H:4.18%;Cl:9.19%;N:3.63%;S:8.31%实施例3本发明化合物注射液的制备<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2、制备工艺1)先将配液用的容器、安瓿、生产用设备、仪器等进行预处理。2)按处方量称取原料。3)将原料加入配液量80%的注射用水中搅拌溶解，加入0.P/。的针用活性炭控温5(TC搅拌10分钟，过滤脱炭。4)测溶液的pH值，加水定容至总体积。5)用0.45pm的微孔滤膜过滤。6)检查溶液的澄明度。7)半成品检验。8)半成品检验合格后熔封于安瓿中。9)10(TC流通蒸汽灭菌30分钟。0)趁热将样品放入0.05%的亚甲蓝溶液中检漏。11)成品全检、包装入库。实施例4本发明化合物粉针的制备1、处方处方h化合物A、B或其衍生物中的任意一种50g甘露醇100g注射用水_加至3000ml共制备1000支处方2:化合物A、B或其衍生物中的任意一种100g甘露醇200g注射用水_加至5000ml共制备1000支2、制备工艺-1)将生产所用西林瓶、胶塞及配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；2)按处方称取原料和辅料；3)将甘露醇加配液量80%注射用水，搅拌溶解；然后加入配液量0.05%的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；4)向溶液中加入原料，搅拌溶解；5)测溶液的pH值；6)补加注射用水至全量，定容；7)药液经过0.22pm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；8)半成品检验；9)药液分装2ml于西林瓶中，半压塞；10)将样品置冻干机中，采用下述冻干工艺冻干-40°。预冻4小时，-3001:低温真空干燥18小时，03(TC升温干燥2小时，30'C恒温干燥2小时。11)冻干结束，压塞、扎盖；12)成品全检，包装入库。实施例5本发明化合物氯化钠注射液的制备1、处方处方h化合物A、B或其衍生物中的任意一种100g氯化钠900g注射用水100000ml共制备1000瓶处方2:化合物A、B或其衍生物中的任意一种200g氯化钠900g注射用水_訓000ml共制备1000瓶处方3:化合物A、B或其衍生物中的任意一种300g氯化钠2250g注射用水_250000ml共制备画瓶2、制备工艺1)将配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原。2)按处方称取原料和辅料。3)取氯化钠加配液量80%的注射用水，搅拌溶解；加入配液量0.05%的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭。4)向溶液中加入原料，搅拌溶解。5)测溶液的pH值，必要时用调pH值。6)补加注射用水至全量，定容。7)药液经过0.22nm的微孔滤膜精滤，检查澄明度。8)半成品检验。9)将药液装于输液瓶中，250ml/瓶。10)115i:热压灭菌30min;11)检漏，灯检。12)成品全检，包装入库。实施例6本发明化合物葡萄糖注射液的制备1、处方处方l:化合物A、B或其衍生物中的任意一种100g葡萄糖5000g注射用水_100000ml共制备画瓶处方2:化合物A、B或其衍生物中的任意一种300g葡萄糖12500g注射用水_250000ml共制备1000瓶2、制备工艺1)将配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原。2)按处方称取原料和辅料。3)取葡萄糖加配液量80%的注射用水，搅拌溶解，加热煮沸；加入配液量0.05%的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭。4)向溶液中加入原料，搅拌溶解。5)测溶液的pH值，必要时用调pH值。6)补加注射用水至全量，定容。7)药液经过0.22^1111的微孔滤膜精滤，检査澄明度。8)半成品检验。9)将药液装于输液瓶中，250ml/瓶。10)115。C热压灭菌30min;11)检漏，灯检；12)成品全检，包装入库。实施例7本发明化合物片剂的制备1、处方处方l:化合物A、B或其衍生物中的任意-一种10g预胶化淀粉50.0g微晶纤维素60.0g10%PVP(50%乙醇)溶液50ml硬脂酸镁1.5g二氧化硅2.5g共制备1000片处方2:化合物A、B或其衍生物中的任意-一种50g预胶化淀粉訓.0g微晶纤维素120.0g10%PVP(50%乙醇)溶液50ml硬脂酸镁3g二氧化硅5g共制备l画片处方3:化合物A、B或其衍生物中的任意-一种廳g预胶化淀粉100.0g微晶纤维素120.0g10%PVP(50%乙醇)溶液100ml硬脂酸镁3g二氧化硅5g共制备1000片2、制备工艺:1)将原料粉碎过ioo目筛，其余辅料分别过IOO目筛，备用。2)按照处方量称取原料和辅料。3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2%的水溶液备用。4)将原料、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2%HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。5)过20目筛制颗粒。6)颗粒在60"C的条件下烘干。7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。8)取样，半成品化验。9)按照化验确定的片重压片。10)成品全检，包装入库。权利要求1、具有通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物及其盐或酯的水合物其中R1为氢原子或C1-C6烷基；R2为氢原子或C1-C6烷基；R3为氢原子，卤素原子，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4为氢原子，C1-C6烷基或被1～5个卤素原子、C1-C6烷基、羟基、氨基或羧基取代的苯基。2、如权利要求1所述的化合物、其药用盐、酯及其水合物及其药用盐或酯的水合物，其中R1为氢原子或C1-C4烷基；R2为氢原子或C1-C4垸基；R3为氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R4为C1-C4烷基或苯基，并且苯环可以被15个卤素、C1-C4烷基、羟基、氨基或羧基取代。3、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、水合物及其盐或酯的水合物，其中R1为氢原子或C1-C4烷基；R2为氢原子或甲基；R3为氢原子，溴原子，C1-C2垸基或C1-C2烷氧基；R4为C1-C4烷基或苯基，并且苯环可以被15个卤素原子或C1-C4烷基。4、如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯及其水合物、及其盐或酯的水合物，其中R1为氢原子；R2为甲基；R3为氢原子；R4为正丁基或<formula>seeoriginaldocumentpage2</formula>。5、如权利要求14任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物及其盐或酯的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。6、如权利要求5所述的药物组合物可制成口服制剂或注射剂。7、如权利要求5所述的药物组合物含有按式(l)所述化合物10mg500mg的活性组分。8、权利要求14任一权利要求所述的化合物、其药用盐、酯、其水合物及其药用盐或酯的水合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。9、如权利要求14所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物及其盐或酯的水合物在制备治疗抗血栓的药物中的应用。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，涉及新的药用有效的丙氨酸衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，及在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗抗血栓的药物中的应用。研究发现新的药用有效的丙氨酸衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、及其盐或酯的水合物具有很好的抗血栓作用，可用于动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性病症以及白细胞和血小板减少，亦可用于偏头痛、血管性头痛等疾病，值得在临床推广使用。文档编号C07C311/06GK101205205SQ200710300909公开日2008年6月25日申请日期2007年12月7日优先权日2006年12月15日发明者黄振华申请人:黄振华