专利名称：：甲基磺草酮的结晶工艺的制作方法
技术领域：
：本发明涉Ai^棒N^制曱基磺草酮多晶型体结晶的方法。本发明进而涉及利用半连续或连续方式控制多晶型体的形成。本发明进而涉及#-种多晶型体IH匕为另一种的方法。
背景技术：
：^业中保护农作物的生长不受到野草和其它植物的抑制是恒久不变的问题。为了解决这一问题，合成化学领域的研究者已经辦，j出肯沐效防治这些不需要的生长的种类庞大的化学品和化学制剂。许多类型的化学除草剂已,文献中7/^f并在商业上大量应用。在由BritishCropProtectionCouncil2003年出版的ThePesticideManual第13版中对已商业化的和一些尚在研发中的除草剂进行了描述。许多除草剂也会损害农作物。因此生长中的农作物的杂草防治需要利用所谓的"选棒l"生"除草剂，^^^择用来除草而^M员害农作物。实际上，几乎没有除草剂^4^i^棒性的，因为只有在特殊的施用率下才会除去所有野草而不会影响^x作物。最具选棒性除草剂的应用实际上A^用;L够的除草剂以4^人满意的程度控制最大量的杂草并只对最少量的农作物itA伤害的平衡。一种已知的选棒f生除草剂是曱^t草酮[2-(4-甲J^b-2-硝M甲酰)环己烷-1，3-二酮]。已知某些物质能够形成不同的晶体结构或多晶型体。在许多情况下，只有一种多晶型体是热力学稳定的。曱1^草酮，一种阔叶除草剂，^H'J能够形成多晶型晶体的物质。曱基磺草酮的结晶是通#主要是7^液的溶液中的pH变化i^i行的，其中可溶盐转化为不可溶游离酸从而实现高产率。最ii^现曱基磺草S睹在两种多晶型体形式热力学稳定形式，本文中指l型；和超l定形式，本文中指2型。对7M目结晶，l型和2型曱基磺草酮在尺寸Ji^拟艮;t^异，因jtbi^l评定2型存在的非常有用的技术。两种多晶型体的粉末X射线衍射图(PXRD)和数据也是明显不同的。在甲基^"草酮的商业生产中生产热力学稳定的多晶型体，即1型是》艮重要的。然而，由于该结晶的尺寸，在配制为;j5uk化学上可接受的组^^时需^^磨以减小结晶尺寸。2型已经具有适合用于配制为^i化学上可接受的组合物的尺寸，然而2型是热力学不稳定的且^i^转化为1型；因此由其制备的^f可制剂^^在储存期产生不稳定问题，或会导致产品在田间施用时的困难。M在一个问^i型是目前用于制备;MM匕学可M的组^/的形式，但在制名^过程中，甲基橫草酮在7jc溶液中重结晶时容易形成2型。由于2型非常细小，收集固似艮困难M产时间^t试图将其从体系中去除时浪费掉。如a重结晶期间得到的2型不能转化为1型，则必须将M除，从而导，利损失和^^:的生产工艺。除草剂的工业生产通常在间ligj^器(batchreactor)中进行。因此，通常作为制备工艺^一步的结晶工艺M常以间IM^式进行。^il^^f^式中，少数汆b^产生包含不需要的2型晶体的产品。2型晶体的形成可以通ii^结晶期间^^I溶剂^i^。然而，溶剂的运用由于溶剂的回^li^处理会^^增加生产M。WO03/099409教导了利用溶剂控制多晶型。溶剂的使用产生了废液，其由于高溶剂负荷而难于处理，或其需要附加步^i殳备以狄液中回Jj4^g:剂。发明概述本发明的一个目的是提^^棒1"生生产甲基磺草酮1型多晶型体的方法。本发明的第二个目的是提脉阵2型多晶型体方<^#化为1型多晶型体的方法。因此，本发明提供了选棒N^制甲基磺草酮的1型多晶型M曱基磺草酮水溶液中结晶的方法，包^用半连续或连续结晶法，其中该结晶法以半连续或连续方#结晶器中进行并最^#到所述1型的曱差橫草酮。本发明U于以下发现，即在结晶过程中运用大量的1型晶种能够可靠地制备包含所需的1型晶体的甲J^t草酮产品。iiE所用的术语"大量"意指运用的晶种量大于结晶器(^Mt中还称为结晶反应器)中溶液中存在的甲M草酮量的50%重量，to至少70。/。重量。以半连续或连续方式进行结晶使控制和处^目对于间歇模式的甲差橫草酮结晶得到改善。在半连续和连续结晶模式中，结晶母氣悉是包含高M的1型晶体，而在间麟晶工艺中却不是这样。才本发明的方法，具有所需晶体形态的曱基橫草酮产品能够通过半连续或连续方式进行结晶从而可靠地制备，而不需要溶剂。图1是甲J^^草酮1型的粉末X射线衍射图(PXRD)。图2是曱JJt草酮2型的粉末X射线衍射图(PXRD)。发明详述酸性条^而实i的。甲基磺草酮械性pH中i^度:高，醋pH';降，曱基磺草酮的溶解度下降^成结晶。适宜的，甲基磺草酮组合物的pH首先增加到pH〉7，适宜的>9，优选范围从9到13以形^/I"生结晶^^液。可以通必口Ait当的碱以增加pH值，例如K0H、NaOH、p比咬、三乙胺(TEA)、Mg(0H)2、N仏0H等。碱的加入使得形成具有高溶解度的甲差^t草酮的盐，保证了甲基磺草酮的完全溶液化而没有^M^解部分。在一个具体实施方案中，碱包括K0H。在另一个具体实施方案中，碱包括KOH且不需^^:剂，因itb^不^^J溶剂。结晶器最初^包含至少5%重量，更优选大于7%重量的甲J^t草酮晶体的水浆液。存在于水浆液中的甲基鴻草酮晶体主要是l型的晶体，即水浆液中至少80%，^至少90%，更>^4至少95%重量的曱基磺草酮晶体是1型晶体。所i^)"生结晶斧^M^itJ:加入结晶器中，pH值^果持《4.0。适宜的，pH值调节到".5，MpH调节到3±0，5。pH值的调节通过向曱基磺草酮溶液中加入⑩逸宜地进行。适宜的，所述酸包M自HC1、H2S04、朋03等中的至少一种；她HC1。在某些情况下，例如pH值4.0或稍低，温度的提高有助于1型的结晶。适宜的，该工艺在〉25。C，^it〉4(TC的温度下进行。本发明的第二方面是提俱阵2型的甲差^<#草酮转化为1型的甲差^^"草酮的方法。有时曱基磺草酮产品的重结晶是需要或必需的，因为其含有M不f诚受的2型的甲差Jt草酮。M些情况下，将曱基磺草酮与水^^形成水浆液。包^J:不育i^:的2型的甲^t草酮的水浆液首狄高pH御iJpH〉7,适宜的>9，储范围从9到13。可以通it^口Ait当的碱以增加pH值，例如K0H、NaOH、p比咬、三乙胺(TEA)、Mg(0H)2、NIW)H等。碱的加入使得形成具有高溶解度的曱J^t草酮的盐，使得2型的曱^i^草酮i^A^液中。溶^^^v含有至少5%重量，M大于7%重量的主要是1型的甲基磺草酮晶体的结晶器中同时^#^晶器中pH#4.0或更低。如絲液以间麟式结晶，除非加入乙腈或其它溶剂，否则会产生不需要的2型结晶。然而如果该原料辆半连续或连续模式结晶，即<&殳有溶剂，所得产物主要包含l型结晶。^^发明此方面的一个异体实施方案中，2型的曱差Jt草酮提前^^离并再悬浮在例如水中。^M^发明此方面的一个M实施方案中，制备工艺产生2型的甲1^草酮，JU殳有分离；因此已悬浮在#^液中。如前面所讨论的，本发明^于认识到包含高浓度的具有所需形态特征的晶体的半连续或连续结晶方法能够用于控制形成一种特定的多晶型体(相对于另一种多晶型体)或#-~种多晶型^#化为另一种。^^发明的半连续结晶方法中结晶器最初^包含至少5%重量，更他逸大于7%重量的甲基磺草酮晶体的水浆液。存在于水浆液中的曱基^t草酮晶体主要是l型的晶体，即7^浆液中至少80%，^至少90%，更^ffeit至少95。/。重量的所述甲基磺草酮晶体是1型晶体。通常结晶器^X至少其^^量10%体积剖大约50。/。^P、的水浆液。水浆液的pH似2.5到4.0，2.5到3,5。pH值高于7，伏选从9到13的甲差J^草酮溶液以控制速率^A^晶器中。结晶器中的pH顿妙碰，例如10。/。HC1，舰^#从2.5到4.0，^i^2.5到3.5。当结晶器中的液位ii^上限，例如结晶器容量的80%，停jhiW甲J^t草酮。将曱1^草酮浆液移出直到^^下限，通常是结晶器的容量的10%到20%。然后重新开始珊甲^i^草酮。扭一^t模式中，甲^i^草酮结晶A^斤需要的1型结晶形态，即4吏再i^解的甲基^t草S同^l^晶出来。在一个M实施方案中，本发明涉;SJI]于制备1型的甲^i^草酮多晶型体的半连续结晶法，所#法包括a)首先向结晶器中加入包^^至少5%重量的甲基磺草酮晶体的水浆液，其中存在于所述装液中的至少80%重量的所述甲基磺草酮晶体是1型；b)以控制速率向结晶器中进枓pH值高于7的甲基磺草酮溶液，同时通过力口入酸维##晶器中的pH值为从2，5到4.0;c)当结晶器液位ii^上限停ihiW甲^^草酮溶液；d)将甲基磺草酮浆';^f多出结晶器直到^^H达到结晶器容量的下^和可选的e)重新开始b)的甲^"草酮i^iW。^^发明的连续结晶法中结晶器最初^A包含至少5%重量，更优选大于7%重量的甲J^草酮晶体的水浆液。存在于水浆液中的甲J^t草酮晶体主要是1型的晶体，即水浆液中至少80%，^至少90%，更M至少95。/。重量的所述曱^t草酮晶体是l型晶体。通常结晶器最初^A其容量至少10%^、到大约50。/。^P、的7JC浆液。水浆液的pH值>^火2.5到4.0，2.5到3.5。pH值高于7，^i^从9到13的甲JJt草酮溶液以控制速率^v^晶器中。结晶器中的pH舰iti口入酸，例如10。/。HC1，维持从2.5到4.0，>(^^2.5到3.5。当结晶器中的液体液位达到所需，液位时，结晶器的容量通#续移去适当量的浆液而维持在该(稳定)液位。在该*模式中，所述曱基磺草酮晶体是所需的l型结晶形态，即^f吏再溶解的甲基^t草酮"^^皮结晶出来。在一个M实施方案中，本发明涉及用于制备l型的曱基磺草酮多晶型体的连续结晶法，所#法包括a)首先向结晶器中加入包含至少5%重量的甲基磺草酮晶体的水浆液，其中存在于水浆液中的至少80%重量的所述曱基磺草酮晶体是1型；b)以控制速率向结晶器中悉frpH值高于7的甲基磺草酮溶液，同时通过加入酸维##晶器中的pH值为从2.5到4.0;和c)通iii^续移去适当量的浆液维持结晶器^:量徊惑定液位。图1是1型的甲J^"草酮的PXRD图。l型甲J^^"草酮的PXRD数据Ml。表l:l型的甲JJt草酮的PXRD数据<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>以下实施例对本发明的某些方面作进一步的说明但并不旨在限制其范围。其中除非在说明书和拟'J^"求中另有说明，百分tb^是以重:ti十。实施例实施例l:没有溶剂的间l^晶本发明范围"卜的该对比实施例证实了再溶解甲^t草酮晶体的溶液的间!^晶产生2型的结晶。将17g甲^&^草酮结晶加入包含200g水的结晶^器中。然后加入9.9g25%的NaOH溶液使pH值提高到12.9并溶解曱_|^草酮结晶。通过将7jc^循环水槽^v^应器夹层控制温度在25X:。然后通过以控制速率泵入10%HC1到结晶器中使得pH值緩漫斷氐。当pH值iiJiJ大约9.5时，温;^Ji升到40iC。再继续以控制的低速率加入M:到pH值达到2.5。分析显示结晶为2型结晶。实;^例2:有^:剂的间l^晶本发明范围0卜的该对比实施例证实了在间歇结晶法中加入5%乙腈到再溶解的甲基橫草酮中会产生1型结晶。将17g曱^iJt草酮结晶(0.05摩尔)加入包含200g7JC的结晶A^器中。然后加入21mlTEA(0.15摩尔)和llml乙腈。加入TEAB了更进一步樹k填实工艺溶液的主要成分。在以前的测试中已经确iU口入TEA而没有乙腈产生2型结晶。以HC1!^f氐pH值到约4.5，并用25。/。NaOH溶液再:^Ji升pH^4Jij12。该步骤的目的在于更紧密itk^J^产过程中出现的情况。温度控制在25'C。通过以控制速率^A10%HC1到结晶器中使得pH值緩慢斷氐。当pH值&'j大约9.5时，温^Ji升到40X:。再继续以控制的低速率加入^到pH值ii^2.8。^^斤显示结晶为1型结晶。实施例3:没有溶剂的半连续结晶；甲基磺草酮用NaOH,本实施例说明了再溶解的曱基磺草酮可以半錢模式结晶制备1型结晶而不需用溶剂。NaOH用于激醉甲基磺草酮结晶，其作为加入结晶器中的i^液。通it^f口入32g曱基磺草酮到400g水中制得8%的曱基磺草酮浆液。用20%NaOH将浆液pH值緩慢升高到9从而溶解甲^i^草酮结晶。所得溶,作半錢结晶法的麟。单独的，通it^入8g主要是l型的湿晶体到具有80g水的结晶^器中制备曱1^草酮晶种浆液。结晶器温;l控制在40。C。结晶器中的pH值通妙入10%HC1自动控制i5^^在2.9。将包含練的甲^^草酮的i^H"溶液以大约lml/分钟的速率mA^器中。当反应器中的液体^Kii^大约250ml的液位时，将50到150ml的浆^^多去。重复该辦直到总^P、1500ml的骑溶液已经结晶。分析从结晶器中收集多种浆液样品的固M品的结晶形态。分冲斤显示所述固体为1型结晶。实施例4:没有溶剂的半连续结晶；甲基Jt草酮用TEA溶解本实施例说明了再溶解的甲^^草酮可以半i^模式结晶制备1型结晶而不需用溶剂。TEA用于練甲^i^草酮结晶，其作为加7^晶器中的絲'l通it^口入24g甲^i^^t草酮到300g水中制得8。/。的甲J^t草酮浆l用TEA緩慢提高浆液的pH值直到所有曱l^草酮结晶^NfcW。所得溶作半錢结晶法的iW。单独的，通it^入10g湿的甲基磺草酮晶体到具有100g7JC的结晶反应器中制备甲基磺草酮晶种浆液。结晶器温度控制在401C。结晶器中的pH必口入10%HC1自动控制i^:在2.9。将包含絲的曱差Jt草酮的进^H^液以大约lml/分钟的速率^X^应器中。当反应器中的液体^、ii^250ml到400ml时，移去适当量的浆液以使得结晶器中的液体液位制&'UOOml。重复该辦直到总^Kl400ml的it^溶液已经结晶。分析稀晶器中收集多种浆液样品的固^f羊品的结晶形态。分析显示所述固体为1型结晶。实施例5:没有i^剂的半i^结晶；曱^iJt草酮i^a自生产工厂在本实施例中所述半连续结晶法被应用到来自生产工厂的甲基磺草酮溶液中。结晶产品由1型晶^^^E^。曱基磺草酮溶液由生产工厂获得。样品由工厂结晶器的上游收集得到。通ii^口入适当量的25%NaOH溶液调节样品的pH彰iJ9。所得溶M作半连续结晶法的辦。单独的，通it^口入8g曱^M"草酮结晶到具有100g水的结晶AJI器中制备甲^t草酮晶种浆液。结晶器温度控制在401C。结晶器中的pH舰ii^口入10。/。HC1自动控制i5X在2.9。将包含溶解的甲基磺草酮的进料溶液以大约1.7ml/分钟的速率^^应器中。当反应器中的液体^Kii^大约325ml时，移去适当量的浆液以使得结晶器中的液体液位I^^^J100ml。重复该##直到总^K2400ml的i^f溶液已经结晶。分析M晶器中收集多种浆液样品的固^f品的结晶形态。^^斤显示所述固体为1型结晶。尽管上面仅详细描述了少量本发明的示例性胁实施方案，^4页域技权员4膝易理解在实质上不脱离本发明新颖'Ii^:导和优势的情况下，示例性M实施方案中的许多变化是可能的。因此所有这些变^^包含在下i^M'J要求所限定的本JC明的的范围之内。权利要求1、一种选择性控制甲基磺草酮的1型多晶型体从甲基磺草酮水溶液中结晶的方法，所述方法包括运用半连续或连续结晶法，其中所述甲基磺草酮水溶液以半连续或连续方式引入主要包含1型晶种的结晶器中，并且其中最终得到所述1型的甲基磺草酮。2、##权利要求1的方法，其中所述甲基磺草酮溶液的pH^t^p入结晶^^前增加到pH〉7。3、才权利要求2的方法，其中所述甲基橫草酮溶液#>入结晶器中同时维持结晶器中的pH银在4.0或更低。4、##"要求3的方法，其中所述结晶器中的pH^iiit^^^曱lJt草酮溶液中来维持。5、才']要求1的方法，其中所體晶法在》5。C的温度下进行。6、一种将2型曱基磺草酮转化为1型甲基磺草酮的方法，所述方法包括以半连续或连续方式将包含2型甲J^^草酮的溶液引^i要包含l型晶种的结晶器中，并且其中最^#到所述1型的甲_|^^草酮。7、才N^U，]要求6的方法，其中所述2型甲基磺草酮是生产过程中形成的并已经悬浮在生产过程的母夜中。8、才娥权利要求6的方法，其中2型甲基磺草酮溶液的pH^4>入结晶器之前增加到pH〉7。9、##*^要求6的方法，其中结晶器中的pHm，酸到甲基磺草酮溶液中絲持。10、才N^5U'J要求6的方法，其中所鋭晶法在"5X:的温度下进行。11、一种用于制备甲^^草酮的1型多晶型体的半i^结晶法，所#法包括a)首先向结晶器中加入包含至少5%重量计的曱基磺草酮晶体的水浆液，其中存在于浆液中至少80%重量计的所述曱基磺草酮晶体是1型；b)以控制速率向结晶器中辦pH值高于7的曱^"草酮溶液，同时通过力口入酸维辦晶器中的pH值为从2.5到4.0;c)当结晶器液位达到上限时停jhi^甲基磺草酮溶氣d)将甲基磺草酮浆液移出结晶器直到^^P、达到结晶器容量的下PIL;和可选的e)重新开始b)的曱差Jt草酮遂^UW。12、4Nt权矛漆求n的半连续方法，其中结晶器中^^其容量至少10%体积的^c装液。13、一种用于制备甲^t草酮的1型多晶型体的连续结晶法，所述方法包括a)首先向结晶器中加入包含至少5%重量计的甲基磺草酮晶体的水浆液，其中存在于浆液中至少80%重量计的所述甲基磺草酮晶体是1型；b)以控制速率向结晶器中i^H"pH值高于7的曱lJt草酮溶液，同时通过加入酸维##晶器中的pH值为从2.5到4.0;以及c)通iii^续移去适当量的浆液维持结晶器容量拟急定液位。全文摘要本发明涉及一种选择性控制甲基磺草酮[2-(4-甲基磺酰-2-硝基苯甲酰)环己烷-1，3-二酮]从水溶液中结晶的方法，其中该甲基磺草酮水溶液以半连续或连续方式引入主要包含热力学稳定多晶型体晶种(“1型”)的结晶器中。本发明进而涉及将甲基磺草酮的亚稳态多晶型体(“2型”)转化为1型的方法，通过将包含前一种形式的水溶液引入主要包含后一种形式晶种的结晶器中。文档编号C07C317/24GK101384547SQ200780002546公开日2009年3月11日申请日期2007年1月15日优先权日2006年1月18日发明者A·宾德申请人:先正达参股股份有限公司