专利名称：(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的 ...的制作方法
(S) - (+)-曱基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢-噻吩并 [3， 2-c]吡咬-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备式(I)的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢 -噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸酯硫酸氢盐(也称作(S) - (+)-氯吡格 雷硫酸氢盐)的可药用多晶型物形式I的方法
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其中混合(S) 一 (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢-噻吩并[3， 2-c] 吡啶-5(4H)-乙酸酯(也称作(S)-(+)-氯吡格雷碱)的醚溶液和C6-C 醇的硫酸溶液，然后从母液回收沉淀的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的 多晶型物形式I。
式(I)的(S) - (+)-氯吡格雷硫酸氢盐是一种已知的有价值的用作 血小板聚集抑制剂和抗血栓形成剂的药用物质。
制备式(I)的(S) - (+)-氯吡格雷硫酸氢盐的第一种方法公开在EP 281 459。已经为式(I)的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的制备开发了大 量化学方法。
W0 99/65915公开国际专利申请首次阐明了式(I)化合物存在至少 2种多晶型物形式。也描述了制备多晶型物形式II (熔点176土3X:) 的第一种方法。此外，其公开了在EP 281, 459中描述的晶体形式(熔 点184±3匸)相当于多晶型物形式I。上述公开文本公开了晶体形式 I和II的稳定性、物理性质、光谱特征和制备方法之间的差异。根据WO 99/65915公开国际专利申请，通过将(S) - (+)-氯吡格雷 碱溶于丙酮然后于20r加入硫酸(80W制备多晶型物形式II。根据实 施例1B，在几乎相同的情况下制备多晶型物形式I。但是，根据实施 例2，通过给多晶型物形式I加多晶型物形式II的晶种，得到纯的多 晶型物形式n。
本领域技术人员会明白，上面WO 99/65915的使用丙酮作为溶剂 制备(S)-(+)-氯吡格雷碱的多晶型物形式I的方法，不能视作易于工 业应用，因为多晶型物形式I会经历向多晶型物形式II的转化，这是 由于多晶型物形式II容易形成或潜在存在。
许多其它的专利申请涉及式(I)化合物的多晶型物形式I的制备。 (S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式III， IV， V， VI和非晶 形形式公开在WO 2003/051362公开专利申请中，其中氯吡格雷硫酸氢 盐形式III被定义为与1-丁醇的溶剂化物，形式IV是与2-丙醇的溶 剂化物，形式V是与2-丁醇的溶剂化物，形式VI是与1-丙醇的溶剂 化物。
除了多晶型物形式III， IV, V和VI以外，WO 2003/051362公
开专利申请还公开了下述制备多晶型物形式I的新方法将抗溶剂加 入(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐于醇中的溶液中。具体地，向式(I)化合 物于1， 3-2倍量的曱醇中的溶液中，加入10-150倍过量的曱基叔丁基 醚或二乙基醚，由此沉淀多晶型物形式I。也可以如下得到多晶型物 形式I:将9倍量的甲基叔丁基醚或二乙基醚加入式(I)化合物于3倍 量的乙醇中的溶液中。
在我们的经验过程中，完成了 WO 2003/051362所述的制备多晶型 物形式I的方法。结果我们发现，在(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐不充 分溶解的情况下，(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的未溶解部分在沉淀过 程中充当晶种。因此可能主要形成多晶型物形式II。根据上述方法， 多晶型物形式的形成是不确定的。因为所述操作的该缺点，该方法不 能被考虑作为工业方法。
WO 2003/051362公开专利申请也公开了如下制备式(I)化合物的多晶型物形式II的新方法在20X:的温度，将硫酸(80%)加入 (S)-(+)-氯吡格雷碱于曱乙酮、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、 甲基叔丁基醚或1,4-二噁烷中的溶液中。在另一个反应路线中，通过 向其中加入二乙基醚，从(S) - (+)-氯吡格雷硫酸氢盐于乙腈中的溶液 得到多晶型物形式II。
WO 2004/020443公开专利申请涉及如下制备式(I)化合物的多晶 型物形式I的方法将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于d-Cs醇优选2-丙醇或 其酯优选乙酸丁酯。然后将溶液冷却至(-5。)-0r的温度，加入硫酸 (98%)。为了加晶种，加入(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式 I的晶体。在另一个方法中，将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于2-丙醇和乙 酸丁酯的混合物中，然后在(-2)-01C的温度加入硫酸(98%)，不加晶种。 在上述每一种方法中，也从母液回收多晶型物形式II。
该方法的一个突出缺点是，在母液中存在多晶型物形式II，这会 影响该方法的工业适用性。此外，使用2-丙醇会增加在W0 2003/051362 中原始公开的多晶型物形式IV的形成机会。另外，通过使用不适当的 多晶型物纯度的晶种，会增加多晶型物形式II的形成机会。
在WO 2004/020443公开专利申请公开的方法中，如下从(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐得到式(I)化合物的多晶型物形式I:在46倍量的 乙酸丁酯中将其加热至回流温度，然后在冷却后，得到多晶型物形式 I。但是，通过使用这样的高溶剂产物比，装置未充分利用，因此该 方法对于工业应用是不足的。
根据WO 2004/048385公开专利申请，如下制备式(I)化合物的多 晶型物形式I:向(S)-(+)-氯吡格雷碱于二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、 双(2-乙氧基乙基醚)中、或于甲基叔丁基醚/2-丙醇的混合物中、或于
异丁基甲基酮中的溶液中加入浓硫酸。
但是，W0 2004/048385所述的方法与先前的WO 2003/051362 乂〉
开国际专利申请的数据相矛盾，在后者中使用类似的溶剂得到多晶型 物形式II。我们的实验也证实了在WO 2003/051362中公开的数据。 根据在WO 2004/048385公开专利申请中公开的另一种方法，将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于乙醇或甲氧基乙醇，然后加入硫酸(96W，并 通过加入9倍量的甲基叔丁基醚或二甲氧基乙烷来沉淀产物。
与W0 2003/051362所述的方法类似，上述方法的缺点是，沉淀可 能产生油状的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐，这使得该方法难以工业应用。
W0 2004/081016公开专利申请公开了下述制备多晶型物形式I的 方法在201C的温度，将硫酸(80W加入(S)-(+)-氯吡格雷碱于丙酮 中的溶液中，随后在-20X:的温度搅拌，或在50-52X:的温度，将硫酸 (80%)加入(S) - (+)-氯吡格雷碱于丙酮中的溶液中。在工业条件下实施 上述方法是非常危险的，同时产率低于62%。根据WO 99/65915公开 国际专利申请所述的方法的全部知识，其中该方法在类似的情况下实 施，得到不一致的结果，上述方法似乎不适合以工业规模制备多晶型 物形式I。
根据WO 2004/081016 /〉开国际专利申请，通过在丙酮或在乙酸乙 酯中搅拌，从(S) - (+)-氯吡格雷硫酸氢盐的非晶形形式制备多晶型物 形式II。
^限据WO 2005/003139 <&开国际专利申请^Hf的方法，如下得到式 (I)化合物的多晶型物形式I:在10-15X:的温度，将硫酸(96%)加入 (S)-(+)-氯吡格雷碱于丙酮、二氯甲烷中或于2-丙醇中的溶液中。然 后，在O"C的温度，用25-30倍量的含有30重量。/。的(S)-(+)-氯吡格 雷硫酸氢盐多晶型物形式I(基于氯吡格雷碱的重量)的二异丙基醚、 环己烷或乙酸乙酯沉淀多晶型物形式I。
根据另一个反应路线，在Or的温度，将硫酸(96%)和二异丙基 醚的混合物加入(S) — (+)-氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物形式I于25倍量 的二异丙基醚和4倍量的2-丙醇中的溶液(含有30重量°/。(基于氯吡 格雷碱的重量)的量的多晶型物形式I)中。
WO 2005/003139公开国际专利申请所述的方法的一个严重缺点 是，使用非常大量的多晶型物形式I晶种。此外，根据WO 2003/051362 公开国际专利申请所述的方法，使用类似的溶剂得到多晶型物形式II;结果，WO 2005/003139所述的方法不适用于工业目的。
W0 2005/003139公开国际专利申请公开了制备式(I)化合物的多 晶型物形式II的方法，其中给(S)-(+)-氯吡格雷碱于丙酮、二氯曱 烷中、或于乙酸乙酯/丙酮、二氯甲烷/丙酮或甲基乙基酮/丙酮的混合 物中的溶液加入多晶型物形式I的晶种，然后加入浓硫酸，以沉淀多 晶型物形式II。
我们的复制研究和W0 2005/003139公开专利申请所述的数据表 明，使用通常用于制备多晶型物形式I的溶剂，甚至在有多晶型物形 式I晶种存在下，经常得到多晶型物形式II。
根据W0 2005/003139公开专利申请的Z/Hf内容，通过将硫酸加入 (S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐于二氯甲烷中的溶液，然后在没有晶种存 在下用二异丙基醚沉淀产物，得到(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的非晶 形形式，这表明，尽管晶种的应用是必需的，产物的多晶型物形式不 容易预见到。
根据W0 2005/012300公开国际专利申请所述的方法，如下得到式 (I)化合物的多晶型物形式I:将(S)-(+)-氟吡格雷碱溶于乙酸乙酯， 向得到的溶液中，加入多晶型物形式I的晶种(2，5%，基于氯吡格雷 碱的重量)和浓硫酸。
但是产率低于70%,此外，上面W0 2005/012300公开国际专利申 请所述的方法与W0 2003/051362公开国际专利申请的公开内容不一 致，因为根据后一专利申请，使用乙酸乙酯得到多晶型物形式II。
根据W0 2005/016931公开国际专利申请，通过将(S)-(+)-氯吡格 雷碱溶于2-丙醇中，得到式(I)化合物的多晶型物形式I。然后，向溶 液中首先加入硫酸(97%)和2-丙醇的混合物，然后加入多晶型物形式I 的晶种。
上述方法的缺点是，2-丙醇的应用导致形成W0 2003/051362公开 国际专利申请所述的多晶型物形式IV的风险增加。
在W0 2005/016931公开国际专利申请所述的另 一反应路线中，将 (S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐溶于甲醇和2-丙醇的混合物中，然后进行结晶。
根据WO 2005/016931公开国际专利申请中的实施例4，将 (S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐溶于甲醇，蒸发得到的溶液，然后从2-丙 醇结晶残余物。
在W0 2005/016931 乂>开国际专利申请的实施例6中，如下得到多 晶型物形式II:将(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐溶于甲醇/2-丙醇的混 合物中，然后进行结晶。
在W0 2005/016931 />开国际专利申请的实施例4和6中，可以得 到多晶型物形式I或多晶型物形式II，这取决于使用的反应温度是在 10-12。C之间，还是保持在25"C。另一个缺点是，该方法的产率较差(小 于70%)。 (S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的不适当溶解可能造成另一个问 题，因为在溶液中剩余的不溶微晶可能起晶种的作用，降低形成多晶 型物形式I的机会。因此，上述方法不适用于工业目的。
在2005/059696美国专利申请公开的方法中，将(S)-(+)-氯吡格 雷碱溶于2-丁醇，然后加入硫酸，但是产率仅是70%。该方法的另一 个缺点是，形成W0 2003/051362公开国际专利申请所述的多晶型物形 式V (与2-丁醇的溶剂化物)的严重风险。
根据WO 2005/063708公开国际专利申请，如下制备式(I)化合物 的多晶型物形式I:将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于正己醇或正庚醇，向 溶液中加入含水硫酸，然后加入多晶型物形式I晶种。
我们的应用上述方法的研究表明，当多晶型物形式II存在时，在 许多情况下得到了多晶型物形式II。此外，硫酸的不适当加入可能导 致油状沉淀物，因而上述方法不适用于工业目的。
根据WO 2005/063708所述的另一种制备多晶型物形式I的方法， 将(S) - (+)-氯吡格雷碱溶于正己醇/水或正癸醇/水的混合物中，然后 加入浓硫酸，加入多晶型物形式I的晶种。
在该方法中，晶种增加了形成多晶型物形式II的风险。此外，该 方法的另一个缺点是，在该方法中用于酸性介质中的水的影响下， (S) - (+)-氯吡格雷的曱基酯基团会緩慢水解成碳酸，从而恶化产物的纯度。因此，这样得到的产物不适用于治疗用途。
根据W0 2005/063708公开国际专利申请所述的另 一种方法，如下 制备多晶型物形式I:将(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐溶于己醇，然后 将得到的沉淀搅拌12小时，过滤，并用曱基叔丁基醚洗涤。在另一个 反应路线中，将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于正癸醇，然后将含水疏酸加 入反应混合物。将得到的沉淀搅拌24小时，用甲基叔丁基醚洗涤。
该方法的一个缺点是，产率非常低，约60%。从环境观点看，该 方法也是不利的，因为长碳链醇以7倍量存在。难以减少终产物中具 有高沸点的醇的量在药物管理局要求的溶剂限以下。
根据W0 2005/100364公开国际专利申请，如下制备式(I)化合物 的多晶型物形式I:将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于乙酸甲酯或乙酸乙酯， 在-15匸至-5X:的温度，加入硫酸(90-95%或浓硫酸)。
上述方法的一个缺点是，低链乙酸酯的应用可能导致多晶型物形 式II的形成，如在先前的W0 2003/051362公开国际专利申请中所述， 该发现与W0 2003/051364公开国际专利申请的公开内容相矛盾。我们 的实验也证实了WO 2005/100362的^^开内容。
在W0 2005/100364 一J^开国际专利申请公开的另 一个反应路线中， 向(S) 一 (+)-氯吡格雷碱的曱基叔丁基醚溶液中，在-151C至-5"C的温度 加入含有硫酸(40%)的甲基叔丁基醚，以得到多晶型物形式I。
W0 2003/051362和W0 2005/063708 />开国际专利申请也包含在 纯的甲基叔丁基醚中制备多晶型物形式II的方法；这也被我们的实验 所证实。因此，上述方法似乎对于多晶型物形式I的制备是不合适的。
W0 2005/100364公开国际专利申请公开了其它制备式(I)化合物 的多晶型物形式I的方法。相应地，在-5X:至5"C的温度，将浓硫酸 加入(S) - (+)-氯吡格雷碱于二异丙基醚中的溶液中。根据该专利申请 所述的另一种方法，在-15匸至-5匸的温度，将含有1015危酸的二氯 甲烷加入(S) - (+)-氯吡格雷碱于乙酸甲酯/二氯甲烷或乙酸乙酯/二异 丙基醚混合物中的溶液中。在我们的实验过程中，我们已经发现，根 据前迷专利申请所述的方法，实施制备多晶型物形式I的操作，经常
10得到多晶型物形式II，这是使用不适当的溶剂的结果。
如关于式(I)的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式I的
制备所提及的，已经开发了大量化学方法。但是，在引用的参考文献 中所示的数据彼此矛盾。由于它们的不可再现性，这尤其发生在存在 多晶型物形式II的情况下，上面公开专利申请所述的方法不适用于
(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式I的工业生产。
在技术文献中已知的式(I)化合物的多晶型物形式I的所有制备
方法具有下述共同缺点
，所述方法不适用于工业目的，因为不确定是否得到纯的多晶型 物形式I;
*结晶步骤在大量过量的危险的且环境不希望的溶剂中进行； 在有些情况下，使用非常大量的晶种，这一方面是不经济的，
另一方面会降低多晶型物纯度；
溶液中剩余的不溶的式(I)化合物的微晶可起晶种的作用； 有些方法只能在低温下进行，这使得工业应用困难； 參在有些引用的参考文献中公开的数据彼此矛盾，因此解释了式
(I)化合物的多晶型物形式I的制备问题尚未解决； *由于低产率，工业生产是不经济的；
在有些方法中，油状产物可能从反应混合物中分离，由此工业 生产变得不可行；
拳在有些方法中，使用含水的反应混合物，由于酸性介质中水的 存在，(S)-(+)-氯吡格雷的甲基酯基团可能经历水解，产生碳酸。结 果，降低了得到的产物的纯度，所以不适用于制药用途。
因此，考虑到技术文献，式(I)化合物的多晶型物形式I的制备似 乎在工业规模不可能具有希望的确定性。
我们的目的是，提供一种通过几个反应步骤制备需要的药物纯度 的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式I的经济方法，产生良 好的产率，而且合适地确保多晶型物形式I的形成。
本发明是基于下述认识，即当将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于醚并与C6-Cn醇于硫酸中的溶液混合时，会得到(S)-(+)-氯吡格雷疏酸氢盐的 多晶型物形式I。
根据本发明的方法和技术文献中所述的方法之间的差异如下。
对比WO 2003/051362公开国际专利申请所述的方法和根据本发明 的方法，差别在于，为了制备式(I)化合物的多晶型物形式I，在根据 本发明的方法中，使用(S)-(+)-氯吡格雷碱和更长链((VCn)醇替代 (S) - (+)-氯吡格雷硫酸氢盐和低级醇(甲醇或乙醇)。
另一个差别在于，在根据本发明的方法中，通过在有C"Cn醇存 在下，在将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于醚中后加入硫酸，得到式(I)化合 物的多晶型物形式I,而不是式(I)化合物的多晶型物形式II。
与根据本发明的方法相反，在WO 2004/020443公开国际专利申请 所述的方法中，将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于醇而不是醚，且醇是d-Cs 醇，而不是C6-Cn醇，且没有应用醚。
对比本专利申请所公开的方法和WO 2005/016931，可以发现，在 根据本发明的方法中，将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于醚，然后将C6-Cu 醇和硫酸的混合物加入溶液中。相比之下，WO 2005/016931公开国际 专利申请要求保护下述方法，其中使(S) - (+)-氯吡格雷碱于C3—d。醇中 的溶液与硫酸反应，但是没有应用醚来溶解(S)-(+)-氯吡格雷碱。此 外，没有例示使用长链醇溶解氯吡格雷碱，仅给出了 2-丙醇的实施 例。
与根据本发明的方法相反，在WO 2005/063708公开国际专利申请 公开的方法中，使(S)-(+)-氯吡格雷碱、C6-C12醇和稀硫酸反应，以产 生式(I)化合物的多晶型物形式I;然后过滤混合物，用曱基叔丁基醚 洗涤。因此，上面引用的参考文献所述的反应混合物含有水，同时在 所述方法中没有应用醚。
与根据本发明的方法相反，在WO 2005/100364公开国际专利申请 公开的方法中，使(S) - (+)-氯吡格雷碱于甲基叔丁基醚中的溶液与硫 酸反应，不使用醇。
在我们的实验过程中，我们已经惊奇地发现，当将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于称作抗溶剂的溶剂(即醚)中并向该溶液中加入长链醇和硫酸的混合物时，通过DSC， TGA， IR，和XRPD，得到的产物鉴定为式 (I)化合物的多晶型物形式I。这是更令人惊奇的，因为在制备式(I)化合物的多晶型物形式的先 前方法的实施例中，描述了与本发明使用的溶剂类似的溶剂的应用， 但是没有得到多晶型物形式I。例如，如WO 2003/051362文献的实施 例10所写，将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于甲基叔丁基醚，然后加入硫酸， 得到的产物鉴定为多晶型物形式II。此外，根据WO 2005/063708参 考文献的实施例23，通过在甲基叔丁基醚中混合非晶形形式，也得到 了多晶型物形式II。在我们的再现上述已知制备方法的初步实验过程中，已经确认当 (S) - (+)-氯吡格雷硫酸氢盐的溶解不完全时，可以得到多晶型物形式 II,因为(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的未溶部分在沉淀过程中起晶种 的作用。在我们的进一步实验的过程中，已经精心开发出了一种新方法， 以非常安全的、且在工业规模容易实现的方式，产生式(I)化合物的多 晶型物形式I。在我们的上述实验的基础上，我们已经惊奇地发现，根据本发明 的方法提供了制备(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式I的 高度安全性，从而得到多晶型物形式I，即使有意地增加了总是以痕 量存在的多晶型物形式II的量亦如此。由于根据本发明的方法在没有水的情况下进行，不会由于酯基团 的水解而形成碳酸杂质；即得到的产物中杂质的水平没有增加。在我们的根据本发明的方法中，可以以非常高的纯度和产率得到 (S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式I;且产率和纯度都优于 本技术领域所述的产物。通过使用易于再循环的醚和小量高链醇，根据本发明的制备方法 变得更经济。考虑上面的技术文献，我们可以保险地说，式I化合物的多晶型物形式I尚未通过根据本发明的方法制备。本发明涉及通过在溶剂存在下使(S)-(+)-甲基-a-(2-氯苯 基)-6, 7-二氩瘘吩并[3， 2-c]-吡啶-5 (4H)-乙酸酯与硫酸反应，制备式 (I)的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢噻吩并[3， 2-c]吡啶 -5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的可药用多晶型物形式I的方法，其特征在 于，将(S)-(+)-曱基-a-(2-氯苯基)-6， 7-二氢噻吩并[3， 2-c]吡啶 -5(4H)-乙酸酯溶于醚；使该溶液与C广Cn醇的硫酸溶液混合；从母液 回收这样得到的晶体产物。发明详述本文使用的术语和缩写的定义具有下述含义。 本文使用的术语"在室温"是指约20X:至25X:的温度。 本文使用的缩写"m. p."是指熔点。 本文使用的缩写"DSC"是指差示扫描量热试验。 本文使用的缩写"TGA"是指热重分析。 本文使用的缩写"IR"是指红外光谱。 本文使用的缩写"PXRD"是指粉末X射线衍射实验。 通常，可以以下述方式实施根据本发明的式(I)化合物的治疗用 多晶型物形式I的制备方法。相应地，向C6-Cu醇的硫酸溶液中，加 入(S)-(+)-氯吡格雷碱于醚中的溶液。在室温搅拌混合物24-48小时 后，从母液分离所得到的(S) - (+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式 I。上述2种溶液的添加顺序可以互换。在根据本发明的方法中，使用一种或多种、直链或支链的通式 Cn-0-Cra的脂族醚作为溶解(S)-(+)-氯吡格雷碱的溶剂，其中n和m可 以是不同的或相同的，且n是l-4，m是2-4;优选应用甲基叔丁基醚。在根据本发明的方法中，使用一种或多种、直链或支链的脂族或 环状伯醇、仲醇或叔醇，优选l-癸醇，作为C广Cu醇。在根据本发明的方法中，将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于0.7-7.4 倍、优选7. 4倍量的醚。在根据本发明的方法中，基于(s)-(+)-氯吡格雷碱的重量，使用0. 8-4. l倍、优选1.66倍量的醇。在根据本发明的方法中，基于在该方法中使用的醇的量，使用 0.17-8. 96倍、优选4. 45倍量的醚。在根据本发明的方法中，每1 mol (S)-(+)-氯吡格雷碱使用 0. 9-1. 25 mol当量、优选1 mol当量的石危酸。在根据本发明的制备方法中使用的硫酸的浓度是90-100重量％， 优选96重量％。在根据本发明的方法的过程中，试剂的分开制备是非常重要的； 也就是说，(S)-(+)-氯吡格雷碱于醚中的溶液和Ce-Cu醇的硫酸溶液 必须分别制备。此外，在根据本发明的方法中，试剂的比例也非常重 要。本发明的优点在于，溶剂彼此之间的比例可以在宽限度之间变化。 大量醇(4. 1倍量，基于(S)-(+)-氯吡格雷碱的重量)和小量醚(0. 73倍量，基于(S)- (+)-氯吡格雷碱的重量)的应用，会导致低产率，如实施例1所示。当颠倒在该方法中使用的2种溶液的添加次序，即将酸性醇加入(S)-(+)-氯吡格雷碱于醚中的溶液中时，也得到较低的产率，如实施例15所示。在根据本发明的方法中，结晶优选地进行24-48小时。 为了制备式(I)化合物的多晶型物形式I，反应优选地在室温进行。在根据本发明的方法中，产率超过80%，而且最好是几乎90%。根据本发明的方法具有下述优点，即基于(S) - (+)-氯吡格雷碱的 重量，得到约90%的产率仅需1.66倍量的高链醇。在根据本发明的方法中使用的溶剂混合物，从环境观点看也是更 有利的，因为通过简单蒸馏可以回收溶剂混合物的醚组分(由于沸点 之间的巨大差异)，且回收的醚可以再重复使用。在根据本发明的制备方法中，没有使用水，因此产物不含有碳酸(当发生酯水解时一种可能的杂质)。因为使用小量的高链醇，且醚可以再循环，根据本发明的方法是 经济的。使用的醇的碳链越短，(s) — (+)-氯吡格雷硫酸氢盐的溶解度越高，且溶解度的增加伴随着产率的损失，如实施例9所示。使用根据本发明的方法来制备式(I)的(S) - (+)-氯吡格雷硫酸氢 盐的多晶型物形式I，不需要使用晶种。根据本发明的方法的一个主要优点是，以极大的确定性形成 (S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式I，甚至在有(S)-(+)-氯 吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式II杂质存在下。如实施例13所示， 其中尽管向反应混合物中有意加入了 (S) - (+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式n，仍得到多晶型物形式i。在根据本发明的方法中，搅拌方式和反应温度都不是关键的。根据本发明的方法的优点如下 高度的多晶型物纯度； *安全的工业适用性； 高产率； 不希望的环境效应的减少；*更少的产物污染；*晶种的使用不是必需的；*搅拌方式不是关键的；參采用的温度不是关键的；*可以使用90-100重量°/。的硫酸；*使用的溶剂的比例可以在宽限度之间变化。下面的非限制性实施例解释了本发明。 实施例1式I的(S) - (+)-曱基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢-噻吩并[3, 2-c]吡 咬-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备在室温下，在搅拌下，将0.54 ml石危酸(96重量°/。)加入15 ml (12. 4 g)的l-癸醇，然后在室温下加入3. 0g (S)-(+)-氯吡格雷碱 于3. 0 ml (2， 2 g)曱基叔丁基醚中的溶液约15分钟，同时难以搅拌 的物质析出。在室温下，搅拌反应混合物另外48小时，然后将其过 滤，用甲基叔丁基醚洗涤，并在50-60X:之间的温度真空干燥。得到 2.2g式(I)化合物，在分析实验数据的基础上，将其鉴定为多晶型物 形式I。产率56. 0 %。熔点180-181 ■€ (通过DSC测得)。 实施例2式I的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢-噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5 (4H)-乙酸酯疏酸氢盐的多晶型物形式I的制备在室温下，在搅拌下，将O. 72 ml (96 m/m。/。)石危酸加入4 ml (3.3 g)的l-癸醇。然后在室温下加入4,0 g (S)-(+)-氯吡格雷碱于20. 0 ml (14. 8 g)甲基叔丁基醚中的溶液约15分钟，同时难以搅拌的物质 析出。在室温下，搅拌反应混合物另外26小时，然后将其过滤，用 甲基叔丁基醚洗涤。在50-60iC之间的温度真空干燥，得到4. 58g式 (I)化合物，在分析实验数据的基础上，将其鉴定为多晶型物形式I。产率87. 7 %。熔点180-1811C (通过DSC测得)。 实施例3式I的(S) - (+)-曱基-a- (2-氟苯基)-6， 7-二氢-噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备进行实施例1所述的操作，例外是，使用4 ml (3.3 g)l-癸醇， 0.68 ml (96重量％)硫酸，4. 0 g (S) - (+)-氯吡格雷碱，和40.0 ml (29.6 g)甲基叔丁基醚，代替实施例l中使用的量。以上述方式，得 到4.52g式(I)化合物，在分析实验数据的基础上，将其鉴定为多晶型物形式I。产率86， 5 %。熔点182-183匸(通过DSC测得)。 实施例4式I的(S) - (+)-曱基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢-噻吩并[3, 2-c]吡 咬-5(4H)-乙酸酯疏酸氢盐的多晶型物形式I的制备在室温下，在搅拌下，将0.72 ml (96重量％)硫酸加入8 ml (6.6 g)l-癸醇。然后在室温下加入4.0g (S)-(+)-氯吡格雷碱于40. 0 ml (29. 0 g)二异丙基醚中的溶液约15分钟，同时难以搅拌的物质析出。 在室温下，搅拌反应混合物另外26小时，然后将其过滤，用二异丙 基醚洗涤，在50-60t:之间的温度真空干燥。以此方式，得到4. 66 g 式(I)化合物，在分析实验数据的基础上，将其鉴定为多晶型物形式产率89. 3 %。熔点180-1811C (通过DSC测得)。 实施例5式I的(S) - (+)-曱基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢-噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备在室温下，在搅拌下，将0.54 ml硫酸(96重量％)加入6 ml (5. Og)l-癸醇。然后在室温下加入3. 0g (S)-(+)-氯吡格雷碱于30. 0 ml (21.2g)二乙基醚中的溶液约15分钟，同时难以搅拌的物质析出。 在室温下，搅拌反应混合物另外48小时，然后将其过滤，用二乙基醚 洗涤，在50-60t:之间的温度真空干燥。以此方式，得到3. 29g式(I) 化合物，在分析实验数据的基础上，将其鉴定为多晶型物形式I。产率84. 0 %。熔点184-185匸(通过DSC测得)。实施例6式I的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢-噻吩并[3， 2-c]吡 咬-5 (4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备在室温下，在搅拌下，将1.8 ml石克酸(96重量％)加入20 ml (16.6 g)l-癸醇。然后在室温下加入10.0 g (S)-(+)-氯吡格雷碱于 100 ml (74. 0 g)曱基叔丁基醚中的溶液约15分钟，同时难以搅拌的 物质析出。在室温下，搅拌反应混合物另外48小时，然后将其过滤， 用甲基叔丁基醚洗涤，在50-60X:之间的温度真空干燥。以上述方式， 得到11.5g式(I)化合物，在分析实验数据的基础上，将其鉴定为多 晶型物形式I。产率88. 1 %。熔点184-185r (通过DSC测得).为分析表征这样制备的化合物，使用了 ShimadzuDSC-50量热计， TA Instruments DSC Q10和TG Q50， Nicolet 380 FTIR分光光度计 和Philips PW 1840 X射线衍射仪。为了支持根据本发明的方法，包含了
图1-4。图l-4的简述如下图1代表根据实施例6制备的式I的(S)-(+)-甲基-a-(2-氯苯 基)-6， 7-二氢-噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型 物形式I的差示扫描量热(DSC)热分析图。图2显示了根据实施例6制备的式I的(S)-(+)-曱基-a-(2-氯苯 基)-6, 7-二氢-噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型 物形式I的热重分析(TGA)实验数据。图3代 表根据实施例6制备的式I的(S)-(+)-甲基-a-(2-氯苯 基)-6， 7-二氢-噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型 物形式I的红外(IR)光i普。图4显示了根据实施例6制备的式I的(S)-(+)-甲基-a-(2-氯苯 基)-6， 7-二氢-噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型 物形式I的粉末X射线衍射(PXRD)图。实施例7式I的(S) - (+) -甲基-a- (2-氯苯基)-6, 7-二氢-噻吩并[3， 2-c]吡 咬-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备在室温下，在搅拌下，将0.54 ml (96重量°/。)硫酸加入6 ml (5.0 g)l-壬醇。然后在室温下加入3.0 g (S)-(+)-氯吡格雷碱于30.0 m1(22. 2 g)甲基叔丁基醚中的溶液约15分钟，同时难以搅拌的物质 析出。在室温下，搅拌反应混合物另外48小时，过滤，用甲基叔丁基 醚洗涤，在50-60X:之间的温度真空干燥。以上述方式，得到3. 36g式 (I)化合物。分析数据证实，该化合物是多晶型物形式I。产率85. 8 %。溶点182-183°C (通过DSC测得)。 实施例8式I的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢-噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氩盐的多晶型物形式I的制备应用实施例7所述的操作，得到式(I)化合物，差别在于，使用6 ml (5.0 g)l-十一烷醇替代l-壬醇。以此方式，得到3.44 g式(I) 化合物，通过分析实验将其鉴定为多晶型物形式I。产率87. 9 %。熔点182-183X:(通过DSC测得)。 实施例9式I的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢-噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氬盐的多晶型物形式I的制备应用实施例7所述的操作，得到式(I)化合物，例外在于，使用6 ml (4.9 g)l-庚醇替代l-壬醇。以此方式，得到2.63 g式(I)化合 物，通过分析实验将其鉴定为多晶型物形式I。产率67. 2 %。熔点183-184X:(通过DSC测得)。 实施例10式I的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢-噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备应用实施例7所述的操作，得到式(I)化合物，例外在于，使用6 ml (5. 7 g)环己醇替代l-壬醇。以此方式，得到3. 25 g式(I)化合物， 通过分析实验将其鉴定为多晶型物形式I。产率83. 0 %。熔点181-1821C (通过DSC测得)。 实施例11式I的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢-瘗吩并[3， 2-c]吡 啶-5 (4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备应用实施例l所述的操作，得到式(I)化合物，例外在于，使用6 ml (5.0 g)l-癸醇，0.59 ml (90 m/m。/。)石危酸，3. 0 g (S)-(+)-氯吡 格雷碱和30. 0 ml (22. 2 g)甲基叔丁基醚，代替实施例1的操作中使 用的量。以此方式，得到3.55g式(I)化合物，通过分析实验将其鉴 定为多晶型物形式I。产率89. 4 %。熔点182-183X:(通过DSC测得)。 实施例12式I的(S) - (+)-甲基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢-噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备应用实施例11所述的操作，得到式(I)化合物，改变在于，使用 0. 54 mi (96重量％)石克酸替代0. 59 ml (90重量％)石危酸，此外加入氯吡格雷碱于醚中的溶液和反应混合物的搅拌在3o-35 x:之间的温度进行48小时。以此方式，得到3.29 g标题化合物。分析实验证实，该产物是多晶型物形式I。产率84， 0 %。溶点181-182X:(通过DSC测得)。 实施例13式I的(S) - (+)-曱基-a- (2-氯苯基)-6, 7-二氢-噻吩并[3， 2-c]吡 咬-5(4H)-乙酸酯硫酸氩盐的多晶型物形式I的制备在室温下，在搅拌下，将0.51 ml (96重量W硫酸加入6 ml (5.0 g)l-癸醇。向3. 0 g (S)-(+)-氯吡格雷碱于30. 0 m1(22. 2 g)甲基叔 丁基醚中的溶液中，加入0.05 g (S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐多晶型 物形式II,然后在室温下将得到的悬浮液加入上述1-癸醇的硫酸溶液 约15分钟。此时从反应混合物中析出难以搅拌的物质。在室温下， 搅拌反应混合物另外48小时，然后将其过滤，用甲基叔丁基醚洗涤， 在50-60X:之间的温度真空干燥。以此方式，得到3.19g产物，分析实验将其鉴定为多晶型物形式I。 产率81.4 %。熔点181-182T (通过DSC测得)。 实施例14式I的(S) - (+)-曱基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢-噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备在室温下，在搅拌下，将0.67 ml (96重量W石克酸加入3.75 ffll(3. 1 g)l-癸醇。在室温下，向3. 75g (S)-(+)-氯吡格雷碱于18. 8 ml (13.9 g)甲基叔丁基醚中的溶液中，加入上述1-癸醇的硫酸溶液 约15分钟，同时难以搅拌的物质析出。在室温下，搅拌反应混合物 另外26小时，然后将其过滤，用甲基叔丁基醚洗涤，在50-60X:之间 的温度真空干燥。以此方式，得到3.96g产物，分析实验将其鉴定为 多晶型物形式I。产率80.9 %。熔点181-182匸(通过DSC测得)。 实施例15式I的(S) - (+)-曱基-a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢-噻吩并[3， 2-c]吡 咬-5 (4H)-乙酸酯硫酸氩盐的多晶型物形式I的制备应用实施例14所述的操作，得到标题产物，差别在于，使用4 ml (3.3 g) l-癸醇，0.72 ml (96重量％)硫酸，4.0 g (S)-(+)-氯吡 格雷碱和40， 0 ml (29.6 g)甲基叔丁基醚，代替实施例14的量；将 反应混合物搅拌另外24小时。以此方式，得到3.27g产物，通过分析实验将其鉴定为多晶型物形式I。 产率62. 6 %。熔点182-183X:(通过DSC测得)。
权利要求
1.制备式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的可药用多晶型物形式I的方法通过在溶剂存在下使(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯和硫酸反应，该方法包括，将(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯溶于醚；使该溶液与C6-C11醇和硫酸的溶液混合；和从母液回收这样得到的式I化合物。
2. 根据权利要求l的方法，其中使用一种或多种、直链或支链的 通式Cn-0-Cm的脂族醚，其中n和in可以是不同的或相同的，且n是 1-4， m是2-4。
3. 根据权利要求2的方法，其中使用甲基叔丁基醚。
4. 根据权利要求1-3中任一项的方法，其中使用一种或多种、 直链或支链的脂族或环状伯、仲或叔。-Cu醇。
5. 根据权利要求4的方法，其中使用1-癸醇。
6. 根据权利要求1-5中任一项的方法，其中将(S)-(+)-甲基 -a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢瘗吩并[3， 2-c]吡咬-5 (4H)-乙酸酯溶于0. 7 -7. 4倍量的醚。
7. 根据权利要求6的方法，其中将(S)-(+)-甲基-a-(2-氯苯 基)-6， 7-二氢噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸酯溶于7. 4倍量的醚。
8. 根据权利要求1-7中任一项的方法，其中基于(S)-(+)-甲基 -a-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸酯的重量，使用0. 8-4. 1倍量的醇。
9. 根据权利要求8的方法，其中基于(S)-(+)-甲基-a-(2-氯苯 基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯的重量，使用1.66 倍量的醇。
10. 根据权利要求1-9中任一项的方法，其中基于醇的量，使用 0， 17-8. 96倍量的醚。
11. 根据权利要求10的方法，其中基于醇的量，使用4.45倍量 的醚。
12. 根据权利要求1-11中任一项的方法，其中每lmol (S)-(+)-甲基-a-(2-氯苯基)-6， 7-二氢噻吩并[3, 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸酯使 用0. 9-1. 25 mol当量的石克酸。
13. 根据权利要求12的方法，其中每1 mol (S)-(+)-甲基 -a- (2-氯苯基)-6， 7-二氢噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)—乙酸酯使用1 mol当量的石危酸。
14. 根据权利要求1-13中任一项的方法，其中使用的硫酸的浓度 是90-100重量％。
15. 根据权利要求14的方法，其中使用的硫酸的浓度是96重量%。
16. 根据权利要求1-15中任一项的方法，其中结晶进行24-48小时。
17. 根据权利要求1-16中任一项的方法，其中所述反应在室温进行。
全文摘要
本发明涉及通过在溶剂存在下使(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯和硫酸反应来制备式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的可药用多晶型物形式I的方法，该方法包括，将(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯溶于醚；使该溶液与C<sub>6</sub>-C<sub>11</sub>醇和硫酸的溶液混合；和从母液回收这样得到的式I化合物。
文档编号C07D495/04GK101600721SQ200780007440
公开日2009年12月9日 申请日期2007年3月8日 优先权日2006年3月9日
发明者I·格赖纳, J·诺伊, S·高劳德瑙伊 申请人:吉瑞工厂