茚衍生物的制备方法及其制备中间体的制作方法

专利名称：茚衍生物的制备方法及其制备中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为用作药物的维生素D2衍生物帕立骨化醇 (Paricalcitol)衍生物的制备中间体(相关申请的相互参照本申请主张2006年3月15日提出申请的日本专利申请2006-70248 号的优先权，其所有内容作为公开内容被引用在本申请中。
背景技术：
帕立骨化醇是式(A)所表示的维生素D2衍生物，作为显示恶性细 胞的分化诱导活性的化合物被发现(参照专利文献1),广泛地作为慢 性肾衰患者的曱状腺功能亢进症治疗药使用。作为含有帕立骨化醇的 19-醇型的维生素D衍生物的制备方法，已知有以25-羟基维生素D类作 为起始原料的方法(参照日本特表平3-505330号公报或其英文同族的 WO90/10620,其所有内容作为公开内容被引用在本申请中)，但作为 更高效的方法，已知有使茚衍生物和氧化膦反应而获得维生素D2衍生 物的方法(参照日本特开平5-221960号公报或其英文同族的美国专利 5281731号公报、美国专利5391755号公报，其所有内容作为公开内容 ^L引用在本申请中)。但是，上述方法中使用的茚衍生物，已知有很多种制备方法(参照 美国专利4804502号公才艮、J. Org. Chem. 51, 3098( 1986) 、 J. Org. Chem. 51, 1264( 1986 )、 J. Chem. Soc. Perkin Tmns. 1, 834( 1978 )、 J. Org, Chem. 48, 1414 ( 1983 ) 、 J. Org. Chem. 51, 1269 ( 1986),这些文献的所有内 容作为公开内容被引用在本申请中)，但其中任何一种制备方法都是利 用臭氧分解等化学方法将维生素D2的7、 8位和22、 23位的双键切断， 然后切断侧链，并对这样得到的茚衍生物导入另外通过多步合成而得到 的25位被羟基化的维生素D2侧链(23位以后)的方法，或者是通过非 常多的步骤对侧链被切断的茚衍生物重新进行25位羟基化的方法，任何一种方法都不能满意。 [化学式1]<formula>formula see original document page 0</formula>本发明提供特别是能够用作帕立骨化醇的合成中间体的式(III) (式(III)中，Ri是氢原子或羟基的保护基团)以及作为其中一个实施备中间体。[化学式2]<formula>formula see original document page 0</formula>发明内容为了实现上述目的，本发明人等进行了深入研究，结果发现，通过 在适当的溶剂中对25-羟基维生素D2进行2步的氧化反应，可以高效地 制备上述式(III)表示的茚衍生物。本发明就是基于这样的发现而完成 的。因此，按照本发明，提供下面的发明[1]~[22]。 [l]式(III)表示的茚衍生物的制备方法， [化学式3]式(III)中，Ri是氬原子或羟基的保护基团， 该制备方法包括将式(V)表示的维生素D2衍生物氧化的步骤, [化学式4]式(V)中，Xi和X2均为羟基或者两者一起形成环氧基，R!和R2 独立地为氢原子或羟基的保护基团。[2]上述[1]所述的制备方法，其中，式(V)表示的维生素D2衍生 物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。[3]上述[1]或[2]所述的制备方法，其中，R!和R2表示的羟基的保护 基团是甲硅烷基、烷氧基曱基、芳烷氧基甲基或酰基。[4]上述[1]或[2]所述的制备方法，其中，Rr和R2表示的羟基的保护 基团是三甲基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、甲氧甲基、千氧甲基或乙酰 基。[5]上述[1]或[2]所述的制备方法，其中，式(V)表示的维生素D2衍生物是式(II)表示的7,8,25-三羟基维生素D: [化学式5]<formula>formula see original document page 0</formula>[6]上述[l]-[5]中任一项所述的制备方法，其中，式(V)表示的维 生素D2衍生物是式(IV)表示的维生素D2衍生物， [化学式6]式(IV)中，R^和R2与式(V)中的定义相同。<formula>formula see original document page 0</formula>[7]上述[6]所述的制备方法，其中，式(IV)表示的维生素D2衍生 物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。[8]上述[5]所述的制备方法，其中，式(II)表示的7,8,25-三羟基维 生素D2是将式(I)表示的25-羟基维生素D2氧化而制备的。[化学式7]<formula>formula see original document page 0</formula><formula>formula see original document page 12</formula>[9]式(V)表示的维生素D2衍生物的制备方法, [化学式8]式(V)中，Xi和X2均为羟基或者两者一起形成环氧基，R^和R: 独立地为氢原子或羟基的保护基团，该制备方法包括将式(IV)表示的维生素D2衍生物氧化的步骤， [化学式9]<formula>formula see original document page 12</formula>式(IV)中，R4和R2与式(V)中的定义相同。[10]上述[9]所述的制备方法，其中，式(IV)表示的维生素D2衍生 物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。[11]上述[9]或[10]所述的制备方法，其中，Ri和R2表示的羟基的保 护基团是甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基曱基或酰基。[12]上述[9]或[10]所述的制备方法，其中，R^和R2表示的羟基的保 护基团是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、曱氧甲基、苄氧曱基或乙 酰基。[13]上述[9]~[12]中任一项所述的制备方法，其中，式(V)表示的 维生素D2衍生物是式(II)表示的7,8,25-三羟基维生素D2;式(IV) 表示的维生素D2衍生物是式(I)表示的25-羟基维生素02。<formula>formula see original document page 0</formula>[化学式10]<formula>formula see original document page 0</formula>[14]式(V)表示的维生素D2衍生物,[化学式12]<formula>formula see original document page 14</formula>式(V)中，X!和X2均为羟基或者两者一起形成环氧基，&和112 独立地为氢原子或羟基的保护基团。[15]上述[14]所述的衍生物，其中，Ri和R2表示的羟基的保护基团 是甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基甲基或酰基。[16]上述[14]所述的衍生物，其中，R!和R2表示的羟基的保护基团 是三甲基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、甲氧曱基、千氧曱基或乙酰基。[17]上述[14]所述的衍生物，其中，R^和R2是氢原子。[18]上述[14]所述的衍生物，其中，Xi和X2均为羟基，R^和R2均 为氢原子。[19]式(III)表示的茚衍生物的制备方法， [化学式13〗<formula>formula see original document page 14</formula>式(III)中，&是氢原子或羟基的保护基团， 该制备方法包括将式(IV)表示的维生素D2衍生物氧化的步骤, [化学式14]<formula>formula see original document page 15</formula>式(IV)中，R!和R2独立地为氢原子或羟基的保护基团。[20]上述[19]所述的制备方法，其中，式(IV)表示的维生素D2衍 生物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。[21]上述[19]或[20]所述的制备方法，其中，R^和R2表示的羟基的 保护基团是甲硅烷基、烷氧基曱基、芳烷氧基甲基或酰基。[22]上述[19]或[20]所述的制备方法，其中，R^和R2表示的羟基的 保护基团是三甲基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、甲氧甲基、千氧曱基或 乙酰基。按照本发明的经过7,8,25-三羟基维生素D2或其衍生物作为制备中 间体的制备方法，能够以短的制备步骤高效地由作为原料化合物的25-羟基维生素D2或其衍生物制备式(III)表示的茚衍生物。
具体实施方式
本发明包含式(V)表示的维生素D2衍生物。 [化学式15]<formula>formula see original document page 15</formula>式(V)中，Xi和x2均为羟基或者两者一起形成环氧基，此外， Ri和R2独立地为氬原子或羟基的保护基团。羟基的保护基团例如可以 为甲硅烷基、烷氧基曱基、芳烷氧基曱基或酰基。更具体地，是三曱基 曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧曱基、节氧曱基或乙酰基。 (A)式(V)所表示的维生素D2衍生物的制造法上述式(V)表示的维生素D2衍生物可以将式(IV)表示的维生素D2衍生物氧化来制造。[化学式16]式(IV)中，R4和R2与式(V)中的定义相同。即，Ri和R2独立 地为氬原子或羟基的保护基团。羟基的保护基团例如可以为甲硅烷基、 烷氧基甲基、芳烷氧基曱基或酰基。更具体地，是三甲基曱硅烷基、三 乙基曱硅烷基、甲氧曱基、节氧甲基或乙酰基。式(IV)表示的维生素 D2衍生物可以按照以下的方法或通过下面的路径得到，或者通过下面所 示的文献记载的方法而得到。可以通过日本国专利第3201411号(名称维生素D类的生物学的 制造法)的实施例4记载的制造方法由维生素D2得到25-羟基维生素 D2。日本国专利笫3201411号及其英文同族的美国专利5474923号公报 的所有内容作为公开内容被引用于此。另夕卜，该羟基保护体可以按照《有机合成中的保护基团》第3版(T. W. Green著，々4 y—0夕一廿4工；/7社)中记载(其所有内容作 为公开内容被引用于此)的方法制作。式(V)表示的维生素D2衍生物可以通过将作为原料化合物的式 (IV)表示的维生素D2衍生物氧化而得到。同样地，作为式(V)表示的维生素D2衍生物的实施方式的式(ii)表示的7,8,25-三羟基维生素 D2可通过将作为原料化合物的式(i)表示的25-羟基维生素D2衍生物 氧化而得到。该氧化例如可通过在适当的溶剂中使用氧化剂来进行。作 为氧化剂，例如可使用高锰酸盐(例如钠盐、钾盐等)、高锰酸十六烷 基三甲基铵、四氧化锇、间氯过氧苯甲酸等，可以慢慢地加入相对于原 料化合物以摩尔比计大约1 ~ 10倍量的上述氧化剂并进行搅拌。由式 (iv)氧化成式(v)以及由式(i)氧化成式(ii)优选使用高锰酸盐 (例如钠盐、钾盐等)、高锰酸十六烷基三曱基铵、四氧化锇。由式(i) 氧化成式(v)优选使用间氯过氧苯曱酸。溶剂只要是不会对反应带来 不良影响的溶剂就没有特别限定，例如可以使用乙醇、乙腈、丙酮等亲 水性有机溶剂或这些亲水性有机溶剂和水的混合物，或者使用二氯曱烷、氯仿等卣代甲烷类溶剂等。反应时间优选为5分钟~30小时，反应 温度优选为-75。c ~ 80°c。(b)茚衍生物的制造法(1)通过对作为原料化合物的式(v )表示的维生素d2衍生物进行氧化， 可以得到式(iii)表示的茚衍生物。同样地，式(iii)表示的茚衍生物 是作为式(iv)表示的维生素D2衍生物的实施方式的原料化合物。该氧化例如可通过在适当的溶剂中使用氧化剂来进行。作为氧化 剂，例如可〗吏用高石舆酸钠、亚石典酰苯乙酸酯、二(三氟乙酸)硪苯、四 乙酸铅等，可以慢慢地加入相对于原料化合物以摩尔比计大约1~10倍 量的上述氧化剂并进行搅拌。由式(v)氧化成式(in)以及由式(ii)氧化成式(ni)，可以使 用高碘酸盐(例如钠盐、钾盐等)、原高碘酸、四乙酸铅、高碘酸盐(例 如钠盐、钾盐等)/载体、亚碘酰苯乙酸酯、二(三氟乙酸)碘苯。优选 使用高碘酸盐(例如钠盐、钾盐等)、高碘酸盐(例如钠盐、钾盐等) /载体、亚碘酰苯乙酸酯。溶剂只要是不会对反应带来不良影响的溶剂就没有特别限定，例如 可以使用曱醇、乙醇、乙腈、丙酮、二甲醚、卣代甲烷类溶剂、苯、甲苯等溶剂，或者这些溶剂与水的混合物。反应时间优选为5分钟~30小 时，反应温度优选为-75。c ~80°c。上述氧化如在氧化剂的列举中所述，可以通过使用负载在固体载体 上的氧化剂来实施。作为固体载体，例如可列举硅胶、氧化铝、硅藻土、蒙脱石等。对于固体载体的使用，还可以参照下面的(c)。通过组合 使用固定化的氧化剂，可防止原料、生成物在反应体系中的析出并使反 应迅速进行。另外，与未组合使用的情况相比，反应残渣比较干净，容 易进行后处理、纯化。(C)茚衍生物的制造法(2)通过对作为原料化合物的式(IV)表示的维生素D2衍生物进行氧化，可以得到式(in)表示的茚衍生物。同样地，式(m)表示的茚衍生物可以通过对作为式(V)表示的维生素D2衍生物的实施方式的原料 化合物的式(II)表示的7,8,25-三羟基维生素D2进行氧化而得到。该氧化可以通过使用负载在固体载体上的氧化剂来实施。作为氧化 剂，例如可以使用高碘酸盐(例如钠盐、钾盐等)、四乙酸铅等，优选 高锰酸盐。作为固体载体，只要是不会对使用的氧化剂、原料、溶剂、 生成物、反应带来不良影响的固体载体就没有特别限定。反应中使用的 载体例如可以使用硅胶(酸性、中性)、氧化铝(酸性、中性、碱性)、 蒙脱石、硅藻土等。优选举出硅胶、氧化铝、硅藻土、蒙脱石等。可以 慢慢地加入相对于原料化合物以摩尔比计大约1~ IO倍量的上述氧化剂 并进行搅拌。更具体地，使用高锰酸钾作为氧化剂时，高锰酸钾:载体(重 量比)为1:1 ~ 1:10，优选为1:2~1:5,更优选为1:2 ~ 1:4的范围。对于 试剂的使用量(摩尔比)，可以加入相对于原料为1 30当量的试剂。 优选为1~15当量。溶剂只要是不会对反应带来不良影响的溶剂就没有 特别限定，但优选含水的溶剂。例如可列举用水进行饱和的酯类溶剂(乙 酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸异丙脂、乙酸丁酯等)或卣代烃类溶剂(二氯 甲烷、氯仿等)。对于反应温度和时间来说，可以在-75。C到溶剂的沸点 之间的温度下进行，但优选在室温(10~25°C)下进行。可以在0.5小 时到一夜的反应时间下进行，优选在1.5小时到一夜的反应时间下进行。反应结束后，按照通常的方法从反应混合物中收集各反应的目标 物。例如，在存在不溶物时，可以适当过滤除去不溶物并减压蒸馏除去 溶剂而获得目标物，或者用乙酸乙酯这样的有机溶剂对反应混合物进行 稀释，在将其洗涤，有机层用无水硫酸镁等干燥，然后蒸馏除去溶剂而 获得目标物，如果需要的话，还可以通过柱色谱法、薄层色语法、高效 液相色谱法或结晶等进行进一 步的纯化。实施例下面，通过实施例对本发明进行说明。但是，本发明并不限定于下 面的方式。实施例1: 7,8,25-三羟基维生素D2的合成将25-羟基维生素D2 (101mg， 0.24mmo1)溶解在乙醇(5mL )中， 在盐水冷却下滴加高锰酸钾(77mg, 0.48mmo1)的水溶液(2.5mL), 在-15 -12。C下搅拌1.5小时，在40。C下搅拌5分钟。将反应液离心分 离(3000rpm, 5分钟)后，取出上清液，将其浓缩，得到白色无定形的 下面的结构式表示的7,8,25-三羟基维生素D2 ( 116mg)。[化学式17]HO、ifi—薩R(MeOD) 3 (ppm) :5. 51(dd， 1H' J=2和10Hz, H6), 5. 34(d d' 1H， J=8和 15H2, H23), 5. 23(dd, 1H,J = 8和15Hz, H22)， 5. OO(s, 1H' H19a), 4. 99(s， 1H, H19b), 4. 90(d， 1H， J=10Hz, H7), 3. 6 5(m, 1H， H3)， 2. 54(m, 1H， H4a), 2. 43(m, 1H, Hla), 2. 13 2. 11 ( 重叠，1H, H4b)， 2. 12 2. OO(重叠，4H， Hlb， H2a， H20和H24)' 1. 96(m, 1H, H15a)， 1. 83(重叠，2H, H9a和H12a)， 1. 75(m, 1H, Hl 5b), 1. 62(m, 1H, H16a)， 1. 51(dd, 1H, J-7和13Hz， H14)， 1. 47 1. 44(重叠，2H, H2b和Hlla), 1. 30(m, 1H, Hllb), 1. 21 1. 13( 重叠，3H, H12b, H16b和H17)， 1. 13(重叠，1H， H9b), 1. 13(s, 3H ,H26)， 1. 09(s, 3H, H27), 1. OO(d, 3H， J=7Hz, H21), 0. 99(d, 3H, J= 7Hz， H28), 0. 85(s, 3H, H18)13C—NMR(MeOD) S (ppm):147. 42(C10), 140. 95(C5)， 138. 37(C22) ,131. 39(C23), 126. 71(C6), 111. 71(C19), 76. 29(C8), 73. 33(C25),71. 46(C3 or C7), 71. 44(C3 or C7), 61. 06(C14), 58. 85(C17)， 51. 12(C13), 49. 10(C24)， 47. 66(C4), 45. 22(C13), 41. 57(C12), 41.53(C20), 39. 12(C9), 37. 27(C2), 34. 52(C1), 29. 00(C16), 28. 28(C26), 26. 07(C27), 22. 89(C15), 21. 75(Cll)' 21. 04(C21)' 15. 65(C28)， 13. 66(C18)ESI —MS:469[M+Na]+、 481[M+C1]一实施例2:茚衍生物(III)，的合成将实施例l得到的粗7,8,25-三羟基维生素D2 (116mg， 0.24mmol) 溶解在甲醇(3mL)中，在水冷却下滴加高硤酸钠(100mg， 0.47mmol )， 在0。C下搅拌1小时，反应结束。将反应液浓缩，用水(10mL)稀释， 再用乙酸乙酯(10mLx3次)萃取后，依次用lmol/L盐酸(2.0mL)、 饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)、饱和氯化钠水溶液(2mL)对有机层进行 洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥后，过滤浓缩。利用硅胶柱色谱法(硅 胶60N(球状，中性，63~210|im，关东化学公司)1.7g,正己烷/乙酸 乙酉旨=3/1)对残渣进行分离纯化，得到下面的结构式表示的茚衍生物 (III)，的白色粉末(32mg,收率45%, 2步)。[化学式18]'H-NMR(MeOD) S (ppm) :5. 38(dd， 1H, J = 8和 15Hz, H3')， 5. 28( dd, 1H,J = 8 和15Hz, H2，)， 2. 61(dd, 1H, J=7和 11Hz, 3a-H), 2 .31(m, 1H, H5a), 2. 18(m, 1H, H5b)， 2. 12 2. 05(重叠，3H， H7a, HI,和H4，)， 2. 05 2. 01 (重叠，1H, H6a), 1. 92 (m, 1H, H6b) , 1. 7 5(m， 1H, H2a), 1. 68 (m, 1H， H3a), 1. 64 (m, 1H, H7b), 1. 55 (m, 1H,Hl)， 1. 46(m, 1H, H3b)， 1. 32(m, 1H， H2b)， 1. 12(s, 3H, H6'), 1. ll( s, 3H, 5' —Me), 1. 07(d， 3H， J = 7Hz， Hl，一Me)， 0. 99(d, 3H, J = 7Hz, H 4， —Me)， 0. 65(s， 3H, 7a —Me)13C—NMR(MeOD) 5 (ppm):214. 95(C4), 137. 84(C2')， 131. 94(C3'), 73. 32(C5')， 62. 91(C3a), 57. 76(Cl), 51. 12(C7a), 49. 10(C4'), 41. 78(C5), 41. 28(C1，)， 39. 90(C7), 28. 85(C2)， 28. 27(C6'), 26. 18(5' —Me), 25. 23(C6)， 21. 35(1，—Me), 20. 07(C3), 15. 66(4，一Me)， 13. 09(7a—Mc)ESI—MS:315[M+Na]+、 327[M+C1]_ 实施例37,8-环氧-25-羟基维生素D2的合成将25-羟基维生素D2 ( 100mg， 0.24mmo1)溶解在二氯曱烷(2mL ) 中，在水冷却下添加间氯过氧苯甲酸(62.7mg, 0.36mmo1),在水冷却 下搅拌1小时。用30mL乙酸乙酯将反应液稀释，依次用15mL的5%碳 酸氢钠水溶液洗涤2次、再用15mL饱和食盐水洗涤2次，然后用无水 硫酸钠对有机层进行干燥。除去溶剂后，用制备TLC (Merck, 5744, 正己烷/乙酸乙酯=1/2)对残渣进行分离纯化，得到7,8-环氧-25-羟基维 生素D2 ( 706mg,收率68 % )。[化学式19]
<formula>formula see original document page 0</formula>H—NMR(CDC1) S (ppm) : 5. 37 5. 21(m, 2H， H22，H23), 5. 22(d， 1H3，J=9. 3， H6)， 5. 02(s， 1H， H19a)， 4. 94(s， 1H， H19b), 4. OO(m, 1H， H3)，3. 86(d, 1H, J = 9. 3Hz， H7)， 2. 60(dd, 1H， J = 13. 1和3. 7Hz, H4a), 2 .48(m, 1H， Hla), 2. 31(dd, 1H,J=13. 1和7. lHz， H4b)， 2. 17(m， 1H,Hlb), 2. 12 2. 05(重叠，2H, H20， H24), 1. 94(重叠，1H, H2a), 1.73(重叠，1H, H2b), 1. 96 1. 05 (重叠，12H'H9， Hll, H12, H14,H15, H16, H17)， 1. 16(s, 3H, H26), 1. 13(s, 3H, H27), 1. OO(d, 3H， J-6.6Hz, H21), 0. 99(d， 3H, J = 6. 9 Hz, H28)， 0. 70(s， 3H, H18)ESI—MS : 451[M+Na]+、 427[M]_实施例4茚衍生物(III)，的合成将实施例3得到的7,8-环氧-25-羟基维生素D2( 700mg)溶解在THF(2mL)中，在冰冷却下添加原高碘酸(55mg, 0.24mmol)后，滴加 0.5mL水。在水冷却下搅拌1小时后，添加原高碘酸(55mg， 0.24mmol )。 进一步在水冷却下搅拌2小时，然后添加原高碘酸(55mg, 0.24mmol)， 搅拌1小时，反应结束。用30mL乙酸乙酯将反应液稀释，依次用15mL 的5%碳酸氬钠水溶液洗涤2次、再用15mL饱和食盐水洗涤2次，然 后用无水硫酸钠对有机层进行干燥。除去溶剂后，用制备TLC (Merck， 5744,正己烷/乙酸乙酯=2/1 )对残渣进行分离纯化，得到茚衍生物(III)，(5.3mg，收率7.5%, 2步)。 [化学式20]<formula>formula see original document page 0</formula>实施例57,8-二羟基-3-三乙基甲硅烷基-25-三乙基曱硅烷氧基维生素D2的合成将3-三乙基曱硅烷基-25-三乙基曱硅烷氧基维生素D2 (50mg， 0.078mmol)溶解在乙醇(5mL)中，在水冷却下滴加高锰酸钾(34mg， 0.21mmo1)的水溶液(0.85mL)。在室温下反应2.5小时后，用硅藻土 对反应液进行过滤。将滤液浓缩，用制备TLC (Merck, 5744，正己烷/ 乙酸乙酯=20/1、 4/1)进行分离纯化，得到目标物(3.8mg, 3.8%)。[化学式21]'H—NMR(CDC13) S (ppm):5. 51(相邻的dd, 1H, J = 10Hz、 H6), 5. 30(dd H, J=8 和15Hz， H23), 5. 18(dd, 1H, J=8 和15Hz, H22)， 4. 98( s， 1H， H19a), 4. 91(d, 1H, J=10Hz, H7)， 4. 88(s, 1H, H19b), 3. 69 (m ,1H, H3)' 2. 35-1. OO(m、 20H), 1. 15(s, 3H, H26), 1. 10(s， 3H, H27 )，0. 97(m， 24H, Me和 TES—Me), 0. 88(s， 3H, H18), 0. 62(s, 12H, TES—CH2)ESI—MS:711[M + Ci;r实施例67,8-二羟基-3-曱氧曱基-25-曱氧曱基氧基维生素D2的合成将3-曱氧甲基-25-曱氧甲基氧基维生素D2 (50mg, O.lmmol)溶解 在乙醇(5mL)中，在水冷却下滴加高锰酸钾(44mg, 0.28mmo1)的水 溶液(l.lmL)。在室温下反应2.5小时后，用硅藻土对反应液进行过滤。 将滤液浓缩，用制备TLC (Merck, 5744,正己烷/乙酸乙酯=5/1 )进行 分离纯化，得到下图的目标物(9.1mg, 17.0%)。 [化学式22]H—NMR(CDC13) 5 (ppm):5. 56(相邻的dd, lH,J=10Hz, H6), 5. 31(dd, 1 H, J = 8和 15Hz, H23), 5. 21(dd， 1H,J = 8和 15Hz， H22), 5. 00 ( s, 1H, H19a), 4. 93(d, 1H, J=10Hz, H7), 4. 91(s' 1H， H19b), 4. 71 和4. 68(每个s, 4H, MOM-CH2), 3. 63(m, 1H, H3), 3. 39和3. 37(每个 s、 6H、 MOM—Me), 2. 42—1. OO(m、 20H)， 1. 13(s， 3H， Me), 1. lO(s, 3 H, Me), 0. 98(复杂的m, 6H， Me), 0. 89(s， 3H, H18) ESI—MS:557[M+Na]+、 569[M+C1]一实施例73-苄氧甲基-25-千氧曱基氧基-7，8-二羟基维生素D2的合成将3-节氧曱基-25-千氧曱基氧基维生素D2 ( 50mg, 0.076mmol)溶 解在乙醇(5mL)中，在水冷却下滴加高锰酸钾(34mg, 0.21mmol)的 水溶液(0.85mL)。在室温下反应2.5小时后，用硅藻土对反应液进行过 滤。将滤液浓缩，用制备TLC (Merck, 5744，正己烷/乙酸乙酯=5/1 x2)进4亍分离纯化，得到下图的目标物(5.6mg, 10.7%)。 [化学式23]<formula>formula see original document page 25</formula>'H—NMR(CDC1) S (ppm):7. 30(m、 IOH、 BOM—Ph)、 5. 56(相邻的dd， 1H, J =10Hz, H6)， 5. 33(dd, 1H, J=8和 16Hz， H23), 5. 22(dd, 1H, J = 8 和16Hz， H22), 5. 01 (s, 1H， H19a), 4. 91(相邻的DH, H19b和H72),4. 85, 4. 82和4. 63(每个s, 8, BOM-CH2), 3. 70(m, 1H, H3), 2. 42 —1. O(m、 20H), 1. 25和1. 18(每个s, 3H x 2, Me), 0. 98(复杂的 m, 6H, Me), 0. 80(s， 3H， H18) ESI-MS:709[M+Na]十、686[M]一实施例83-乙酰基-25-乙酰氧基-7,8-二羟基维生素D2的合成将3-乙酰基-25-乙酰氧基维生素D2 (36mg, 0.072mmo1)溶解在乙 醇(3.6mL)中，在水冷却下滴加高锰酸钾(32mg， 0.2mmo1)的水溶 液(0.8mL)。在室温下反应l小时后，用石圭藻土对反应液进4亍过滤。将 滤液浓缩，用制备TLC (Merck, 5744,正己烷/乙酸乙酯=3/2 )进行分 离纯化，得到下图的目标物(5.6mg， 14.7%)。[化学式24]<formula>formula see original document page 25</formula>H—NMR(CDCy 5 (ppm):5. 58(相邻的dd, lH,J=10Hz, H6)， 5. 25(m， 2 H, H22和H23), 5. 03(s， 1H, H19a), 4. 96(s， 1H, H19b), 4. 90(dd、J =5和10Hz, 1H, H7)、4. 871 (m、 1H、H3)， 2. 60—1. O(m、 20H)， 2. 04(s ,3H， Ac), 1. 96(s, 3H, Ac)， 1. 39(s, 3H, Me), 1. 37(s, 3H, Me), 0. 96( 复杂的m， 6H, Me)， 0. 81(s, 3H, H18)ESI —MS:553[M+Na]+、 565[M+C1]— 实施例95，-三乙基甲硅烷氧基茚衍生物的合成将3-三乙基曱硅烷基-25-三乙基甲硅烷氧基维生素D2 (50mg, 0.078mmo1)溶解在乙醇(5mL)中，在水冷却下滴加高锰酸钾(34mg, 0.21mmo1)的水溶液(0.85mL)。在室温下反应6.5小时后，用硅藻土 对反应液进行过滤，然后用乙醇(10mL)对过滤所使用的珪藻土进行洗 涤。将滤液合并，接着进行浓缩，得到7,8-二醇体。加入甲醇(1.5mL)。 在水冷却下加入将硅月交载体固定化的高硤酸钠(116mg， 0.078mmo1)、 高殃酸钠(50mg， 0.23mmo1)溶解在纯化水(0.5mL)中而得到的溶液。 将反应返回到室温，反应4小时。用珪藻土对反应液进行过滤，然后用 乙酸乙酯(10mL)对过滤所使用的硅藻土进行洗涤。将滤液合并进行浓 缩。用制备TLC(Merck， 5744,正己烷/乙酸乙酯=4/1 )进行分离纯化， 得到痕量的目标物。[化学式25]醒R(CDC1) S (ppm):5. 33(dd, 1H,J=8和15Hz， H3，)， 5. 19 (d3d, 1H, J=8和 15Hz, H2，)， 2. 45(dd, 1H, J=7和 11Hz, 3a-H), 2. 30 2. 18(重叠，2H, H5a和 H5b), 2. 11 2. 09(m, 1H, H7a), 2. 08 1. 99(重叠，3H, Hl'， H4'和H6a), 1. 91 (m， 1H， H6b), 1. 75 1.66(重叠，2H, H2a和H3a)， 1. 59(m, 1H, H7b), 1. 51 1. 44(重叠，2H, HI和H3b), 1. 32(m, 1H, H2b), 1. 15(s, 3H, H6'), 1 10(s, 3H, H5' —Me), 1. 04(d, 3H,J二7Hz， Hl'—Mc), 0. 95(t， 9H, J= 8Hz' H5'—TES —CH3), 0. 95(重叠，3H, H4，一Me), 0. 65(s' 3H, 7a —Me), 0. 57(q, 6H, J=8Hz, H5，一TES-CH2) ESI—MS:429[M+Na]+实施例105，-三乙基曱硅烷氧基茚衍生物的合成将3-曱氧甲基-25-甲氧曱基氧基维生素D2 (50mg, O.lmmol)溶解 在乙醇(5mL)中，在水冷却下滴加高锰酸钾(44mg， 0.28mmo1)的水 溶液(l.lmL)。在室温下反应7.5小时后，用硅藻土对反应液进行过滤， 然后用乙醇(10mL)对过滤所使用的硅藻土进行洗涤。将滤液合并，接 着进行浓缩，得到7,8-二醇体。加入曱醇(1.5mL)。在水冷却下加入将 硅胶载体固定化的高碘酸钠(149mg, O.lmmol)、高碘酸钠(64mg, 0.3mmol)溶解在纯化水(0.5mL)中而得到的溶液。将反应返回到室温， 反应3.5小时。用硅藻土对反应液进行过滤，然后用乙酸乙酯(10mL) 对过滤所使用的硅藻土进行洗涤。将滤液合并并进行浓缩。用制备TLC(Merck， 5744,正己烷/乙酸乙酯=4/1 )进行分离纯化，得到0.4mg(1.2%)目标物。 [化学式26]H—NMR(CDC13) 5 (ppm) :5. 34(dd, 1H， J=8 和15Hz, H3，)， 5. 24(d d, 1H， J=8 和15Hz, H2'), 4. 71 (s, 2H, —MOM—CH2), 3. 36 (s, 3H ，—MOM—CH3), 2. 45(dd, 1H, J = 7和 11Hz, 3a-H), 2. 30 2. 18( 重叠，3H, H4，， H5a和H5b)， 2. 10 1. 98(重叠，3H, Hl'， H6a 和H7a)， 1. 89(m, 1H， H6b), 1. 77 1. 66(重叠，2H， H2a和H3a),1. 59(m, 1H, H7b), 1. 52 1. 45(重叠,2H, Hl和H3b), 1. 30( m, 1H, H2b), 1. 16(s' 3H, H6'), 1. 13(s, 3H, H5'—Me), 1. 04(d, 3H, J =7Hz, Hl，一Me)， 0. 99(d, 3H, J^7Hz, H4' —Me)， 0. 65(s, 3H, 7a—M e)ESI — MS:359[M+Na]+ 实施例115'-苄氧曱基氧基茚衍生物的合成将3-节氧曱基-25-节氧甲氧基维生素D2 (50mg， 0.076mmo1)溶解 在乙醇(5mL)中，在水冷却下滴加高锰酸钾(34mg, 0.21mmo1)的水 溶液(0.85mL)。在室温下反应7.5小时后，用硅藻土对反应液进行过滤， 然后用乙醇(10mL)对过滤所使用的硅藻土进行洗涤。将滤液合并，接 着进行浓缩，得到7,8-二醇体。加入甲醇(1.5mL)。在水冷却下加入将 硅胶载体固定化的高碘酸钠(113mg, 0.076mmo1)、高碘酸钠(49mg, 0.227mmo1)溶解在纯化水(0.5mL)中而得到的溶液。将反应返回到室 温，反应4小时。用硅藻土对反应液进行过滤，然后用乙酸乙酯(10mL) 对过滤所使用的硅藻土进行洗涤。将滤液合并进行浓缩。用制备TLC(Merck, 5744,正己烷/乙酸乙酯=4/1 )进行分离纯化，得到4.4mg(14.0%)目标物。 [化学式27]H—R(CDC1) 5 (ppm):7. 34 7. 26(m, 5H, Ph)， 5. 36(dd， 1H, J = 83和 15Hz， H3，)， 5. 25(dd， 1H， J=8 和15Hz, H2')， 4. 72(s, 2H，— B0M — CH2), 4. 63(s, 2H, —BOM—CH2), 2. 44(dd， 1H, J=8和11H z, 3a-H), 2. 31 2. 18(重叠，3H, H4', H5a和H5b)， 2. 11 1. 98(重叠，3H, Hl，， H6a和H7a), 1. 91(m， 1H， H6b), 1. 76 1. 66(重叠，2H， H2a和H3a), 1. 59(m, 1H, H7b), 1. 51 1. 45(重叠，2H ,Hl和H3b), 1. 32(m, 1H, H2b), 1. 20(s, 3H， H6'), 1. 17(s, 3H, H 5'-Mc), 1. 04(d， 3H， J=7Hz, Hl'-Me), 1. OO(d, 3H,J = 7Hz, H4' —M e), 0. 65(s， 3H, 7a —Me) ESI — MS:435[M+Na]+实施例125，-乙酰氧基茚衍生物的合成将3-乙酰基-25-乙酰氧基维生素D2 (50mg, O.lmmol)溶解在乙醇 (5mL)中，在水冷却下滴加高锰酸钾(44mg, 0.28mmo1)的水溶液 (l.lmL)。在室温下反应7.5小时后，用硅藻土对反应液进行过滤，然 后用乙醇(10mL)对过滤所使用的硅藻土进行洗涤。将滤液合并，接着 进行浓缩，得到7,8-二醇体。加入甲醇(1.5mL)。在水冷却下加入将硅 胶载体固定化的高硪酸钠(149mg, O.lmmol )、高碘酸钠(64mg， 0.3mmo1) 溶解在纯化水(0.5mL)中而得到的溶液。将反应返回到室温，反应4 小时。用硅藻土对反应液进行过滤，然后用乙酸乙酯(10mL)对过滤所 使用的硅藻土进行洗涤。将滤液合并并进行浓缩。用制备TLC (Merck, 5744,正己烷/乙酸乙酯=4/1 )进行分离纯化，得到4.4mg ( 10.2%)目 标物。[化学式28]S H!H—醒R(CDC1) S (ppm):5. 25(相邻的dD H, H2'和H3'), 2. 78 — 1. 20(3 2复杂的m、 14H)1. 96(s, 3H, Ac)， 1. 39(s, 3H, Me), 1. 37(s、 3H、Me)、 1. 04 (d， 3H, J=7Hz， Me)、0. 97(d, 3H， J=7Hz, Me)、0. 65(s' 3H, 7a—Me)ESI—MS:357[M+Na]+实施例13使用了固定化高锰酸盐的茚衍生物(III)，的合成在室温下向用盐酸洗涤过的硅藻土(5g)中加入将高锰酸钾(1.58g， 0.01mol)溶解在纯化水(10mL)中而得到的溶液。均匀混合30分钟后， 在减压下除去水，得到固定化高锰酸盐的暗紫色固体(6.60g,约 1.5mmol/g),称取340mg (0.51mmol)该固定化高锰酸盐并加入到用水 饱和的乙酸乙酯(0.2mL)中。在室温下滴加在用水饱和的乙酸乙酯(0.2mL)中溶解有25-羟基维生素D2 (20mg, 0.048mmol)而得到的溶 液。在室温下反应4小时后，过滤除去固体。将滤液浓缩后，用制备TLC(Merck， 5744,正己烷/乙酸乙酯=2/1)进行分离纯化，得到目标物的 白色结晶(4.6mg, 32.8%)。使用硅胶(酸性)、氧化铝(酸性)、氧化铝(碱性)或蒙脱石K10 来代替用盐酸洗涂过的硅藻土，按照与上述相同的方法进行下述反应。 其结果与上述使用了用盐酸洗涤过的硅藻土(洗涤硅藻土)一起表示如 下。[化学式29]<formula>formula see original document page 30</formula>试剂 溶剂 收率(％)1KMn(V硅胶(酸性)乙酸乙酯(饱和水溶液)222KMn04/氧化铝(酸性)乙酸乙酯(饱和水溶液)293KMn(V氧化铝(碱性)乙酸乙酯(饱和水溶液)314KMn(V洗涤硅藻土乙酸乙酯(饱和水溶液)335KMn04/蒙脱石K10二氯曱烷(饱和水溶液)27实施例14使用了固定化高锰酸盐的茚衍生物(in)，的合成在室温下向硅胶(Merck， 1.07734， 5009) ( 31g)中加入将高捵酸 钠(8g， 37.4mol)溶解在纯化水(15.6mL)中而得到的溶液。在80°C 下均匀混合50分钟后，在减压下除去水，得到固定化高碘酸钠的白色 固体(55.7g,约0.67mmol/g)。将实施例1得到的粗7,8,25-三羟基维生素D2 (20.5mg)溶解在甲 醇(0.6mL)中，在水冷却下加入固定化高碘酸钠(73.5mg, 0.049mmo1) 和高捵酸钠(26.7mg, 0.124mmo1)的水溶液(200pL),在室温下搅拌 16小时，反应结束。用硅藻土对反应液进行过滤，将滤液浓缩，用制备 TLC (Merck, 5744,正己烷/乙酸乙酯=4/1 )对残渣进行分离纯化，得 到下述结构式表示的茚衍生物(III) ， (5.4mg,收率37%)。[化学式30]实施例15茚衍生物(III)，的合成将25-羟基维生素D2 (lg, 2.42mmo1)溶解在乙醇(100mL)中， 在-40。C下滴加高锰酸钾(956mg, 6,05mmo1)的水溶液(25mL)。滴加 结束后，使冷却机停止，用40分钟从-40。C升温到-25。C。在室温下搅拌 20分钟。用珪藻土对反应液进行过滤，用乙醇(20mLx2)对硅藻土进 行洗涤并合并。用滤纸(7卜'乂Of 7夕，No2滤纸)过滤后，浓缩而 得到粗7,8,25-三羟基维生素D2。将其溶解在曱醇(50mL)中，在水冷 却下滴加高碘酸钠(3.64g， 17mmo1)的水溶液(15mL)。滴加后，在 室温下搅拌2小时。用硅藻土对反应液进行过滤，然后在减压下除去有 机溶剂。向残留的水层中加入乙酸乙酯(20mLx2)进行萃取。得到的 有机层用纯化水、饱和食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤后浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(硅胶60N (球状，中性，63~210nm, 关东化学)100mL，正己烷/乙酸乙酯=9/1~7/1~5/1)进行分离纯化， 得到下述结构式表示的茚衍生物(III) ， ( 365.5mg，收率52%)的白色 粉末。结构通过与实施例1得到的数据进行比较而得到确认。 [化学式31]实施例16茚衍生物(III)'的合成将25-羟基维生素D2 (41mg， O.lmmol)溶解在二氯甲烷(0,6mL) 中，在水冷却下滴加高锰酸十六烷基三甲基铵(120mg， 0.3mmol)的二 氯甲烷溶液(1.8mL)。然后在室温下搅拌一夜。向反应液中加入二氯曱 烷(0.5mL),然后在室温下加入亚碘酰苯乙酸酯(64mg)的二氯甲烷溶 液(2mL)。搅拌2小时后浓缩。向残渣中加入乙腈(4mL),剧烈搅拌。 用硅藻土对反应液进行过滤，用乙腈(2mL)洗涤硅藻土并合并。残渣 用制备TLC (MERCK硅胶60 F254 1.05744，正己烷/乙酸乙酯=1/1 )进 行分离纯化，得到下述结构式表示的茚衍生物(III) ， (8mg,收率27%) 的白色粉末。结构通过与实施例1得到的数据进行比较而得到确认。[化学式32]<formula>formula see original document page 0</formula>参考例高锰酸十六烷基三甲基铵的制备参考Synthesis 1984， 431 (其所有内容作为公开内容引入于此)进 行制备。将高锰酸钾(1.58g， lOmmol)溶解在纯化水(50mL )中。加入将 十六烷基三曱基溴化铵(4.10g， llmmol)溶解在纯化水(50mL)中而 得到的溶液。搅拌40分钟后，用桐山漏斗(40(J)， No.4滤纸)过滤得 到产生的紫色沉淀。将得到的沉淀用纯化水洗涤直至滤液达到透明。将 其在减压下、35。C的条件下干燥，得到目标的高锰酸十六烷基三曱基铵 (3.21g, 79.5%)。下面示出个实施例的反应路径。[化学式33]<formula>formula see original document page 0</formula>
权利要求
1.式(III)表示的茚衍生物的制备方法，式(III)中，R1是氢原子或羟基的保护基团，该制备方法包括将式(V)表示的维生素D2衍生物氧化的步骤，式(V)中，X1和X2均为羟基或者两者一起形成环氧基，R1和R2独立地为氢原子或羟基的保护基团。
2. 权利要求1所述的制备方法，其中，式(V)表示的维生素D2 衍生物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。
3. 权利要求1或2所述的制备方法，其中，Ri和R2表示的羟基的 保护基团是曱硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基曱基或酰基。
4. 权利要求1或2所述的制备方法，其中，R^和R2表示的羟基的 保护基团是三甲基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、曱氧曱基、苄氧曱基或 乙酰基。
5. 权利要求1或2所述的制备方法，其中，式(V)表示的维生素 D2衍生物是式(II)表示的7,8,25-三羟基维生素D2，<formula>formula see original document page 3</formula>
6.权利要求1~5中任一项所述的制备方法，其中，式(V)表示 的维生素D2衍生物是式(IV)表示的维生素D2衍生物，<formula>formula see original document page 3</formula>式(IV)中，R!和R2与式(V)中的定义相同。
7. 权利要求6所述的制备方法，其中，式(IV)表示的维生素D2 衍生物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。
8. 权利要求5所述的制备方法，其中，式(II)表示的7,8,25-三羟 基维生素D2是将式(I)表示的25-羟基维生素D2氧化而制备的，
9.式(V)表示的维生素D2衍生物的制备方法，<formula>formula see original document page 4</formula>式(V)中，&和X2均为羟基或者两者一起形成环氧基，R^和R: 独立地为氢原子或羟基的保护基团，该制备方法包括将式(IV)表示的维生素D2衍生物氧化的步骤，<formula>formula see original document page 4</formula>式(IV)中，R^和R2与式(V)中的定义相同。
10. 权利要求9所述的制备方法，其中，式(IV)表示的维生素 D2衍生物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。
11. 权利要求9或IO所述的制备方法，其中，Ri和R2表示的羟基 的保护基团是曱硅烷基、烷氧基曱基、芳烷氧基曱基或酰基。
12. 权利要求9或IO所述的制备方法，其中，Ri和R2表示的羟基 的保护基团是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧甲基、苄氧曱基 或乙酰基。
13. 权利要求9~ 12中任一项所述的制备方法，其中，式(V)表 示的维生素D2衍生物是式(II)表示的7,8,25-三羟基维生素D2，式(IV)表示的维生素D2衍生物是式(I)表示的25-羟基维生素D2<formula>formula see original document page 5</formula>
14.式(V)表示的维生素D2衍生物,<formula>formula see original document page 5</formula>式(V)中，Xi和X2均为羟基或者两者一起形成环氧基，R^和R2 独立地为氢原子或羟基的保护基团。
15.权利要求14所述的衍生物，其中，Ri和R2表示的羟基的保护基团是甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基甲基或酰基。
16. 权利要求14所述的衍生物，其中，Ri和R2表示的羟基的保护 基团是三甲基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、甲氧甲基、爷氧甲基或乙酰基。
17. 权利要求14所述的衍生物，其中，Ri和R2是氬原子。
18. 权利要求14所述的衍生物，其中，X!和X2均为羟基，R^和R2均为氢原子。
19. 式(III)表示的茚衍生物的制备方法，式(III)中，Ri是氬原子或羟基的保护基团， 该制备方法包括将式(IV)表示的维生素D2衍生物氧化的步骤,式(IV)中，Ri和R2独立地为氢原子或羟基的保护基团。
20. 权利要求19所述的制备方法，其中，式(IV)表示的维生素 D2衍生物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。
21. 权利要求19或20所述的制备方法，其中，Ri和R2表示的羟 基的保护基团是曱硅烷基、烷氧基曱基、芳烷氧基曱基或酰基。
22. 权利要求19或20所述的制备方法，其中，R!和R2表示的羟基的保护基团是三曱基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、甲氧甲基、千氧曱 基或乙酰基。
全文摘要
本发明提供能够作为用作药物的维生素D₂衍生物帕立骨化醇的合成用中间体可利用的茚衍生物，该茚衍生物可通过如下方法高效地获得将25-羟基维生素D₂等维生素D₂衍生物在例如甲醇、乙醇等适当的溶剂中使用高锰酸钾、高碘酸钠等作为氧化剂进行2步氧化反应。
文档编号C07D301/14GK101405249SQ200780009388
公开日2009年4月8日 申请日期2007年3月14日 优先权日2006年3月15日
发明者丰田麻子, 永井叶月 申请人:美露香株式会社