专利名称：制备4-羟基烷基氨基-2-硝基苯甲醚的新方法
专利说明制备4-羟基烷基氨基-2-硝基苯甲醚的新方法 发明领域 本发明涉及一种制备4-羟基烷基-氨基-2-硝基苯甲醚的新方法，所述4-羟基烷基-氨基-2-硝基苯甲醚可用作合成毛发染料偶合剂例如4-羟基烷基氨基-2-氨基苯甲醚的中间体。
背景技术：
DE-A38 06 237描述了通过4-氨基-2-硝基苯甲醚和氯甲酸氯烷基酯在不同的包含缓冲剂的含水溶剂混合物中的反应来制备N4-取代的1-甲氧基-2，4-二氨基苯的方法。反应在70℃至所使用的溶剂或溶剂混合物的回流温度的温度范围内进行；4至12小时的反应时间是必需的。开链氨基甲酸根通过加水分离。由于4-氨基-2-硝基苯甲醚的存在是完全不利的，因此下一步在强碱性含水介质中进行。
DE-A 35 36 066描述了制备N，N′-二取代对苯二胺的多步方法，所述多步方法包括使4-卤素-3-硝基苯胺和氯甲酸β-氯乙基酯反应并且在有机溶剂中加入碱金属氢氧化物来形成噁唑烷酮，然后将噁唑烷酮与伯胺缩合，最后是反应产物的碱解。
关于4-氨基-2-硝基苯甲醚残余的问题在US-A 5,508,467中也有描述，其涉及羟基烷基氨基-硝基-苯的制备方法。尽管US 5,508,467的作者们声称通过他们的方法可以提供高纯度的产品，但是残余的4-氨基-2-硝基苯甲醚的量(即480ppm)仍然无法令人满意。4-氨基-2-硝基苯甲醚不能在产率无相当大的损失的条件下通过多次重结晶彻底移除。如果目标硝基化合物被还原成相应的胺，因此就不可能将生成的2，4-二氨基苯甲醚副产物从目标化合物中分离。
因此，有必要发现一种合成4-羟基烷基氨基-2-硝基苯甲醚的方法，其给出极其低量的残余4-氨基-2-硝基苯甲醚，因为用作合成毛发染料前体4-羟基烷基氨基-2-硝基苯甲醚的中间体必须包含比本领域里已知的可行方法显著更低含量的4-氨基-2-硝基苯甲醚。
发明概述 因此本发明的目标在于提供一种方法，该方法可有效地解决残余4-氨基-2-硝基苯甲醚的问题。
现已发现，根据我们的发明的方法解决了上述问题。
发明详述 本发明涉及一种制备在如下提及的方案1中描述的通式(I)的4-羟基烷基-氨基-2-硝基苯甲醚的新方法，
其中m为2或3； 所述方法包括使式(II)的4-卤素-3-硝基苯胺和氯甲酸氯烷基酯(III)反应，对氨基甲酸根进行碱性闭环反应以及对卤素原子进行甲氧基的亲核取代，从而形成式(IV)的衍生物，最后通过用碱金属氢氧化物的甲醇溶液对生成的环状氨基甲酸根进行开环，接着用无机酸或有机酸中和，其中整个反应在非水性的介质中进行。
方案1合成式(I)的4-羟基烷基氨基-2-硝基苯甲醚。
生成的4-羟基烷基氨基-2-硝基苯甲醚是制备2-氨基-4-羟基烷基氨基苯甲醚及其盐的重要中间体，它们用作氧化毛发着色的染料前体。
式(II)的4-卤素-3-硝基苯胺，如4-氯-3-硝基苯胺或尤其是4-氟-3-硝基苯胺，与氯甲酸氯烷基酯(III)反应，优选在惰性的偶极非质子溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮中进行，其中缩合反应自然发生。由于温度上升，外部冷却是必需的。反应可以在室温至所用溶剂的沸点之间进行，但是考虑到高产品纯度，温度必须为40℃至60℃。由于如我们的方法所述的反应的高度选择性，生成的反应产物可以用于下一步而不需要任何分离或纯化。
在如我们的发明所述的接下来的合成步骤中，将甲氧基碱加入到反应混合物中以形成环状氨基甲酸根；优选使用30％甲醇钠的甲醇商业溶液。通过加入三当量的甲氧基碱，苯甲醚结构通过芳族卤素原子的亲核取代，从而形成。甲醇钠溶液的加入导致温度的进一步升高，因此反应也在外部冷却的条件下在与初始步骤中描述的相同的温度范围内(优选为40℃至60℃)进行。
开环反应形成式(I)的目标化合物通过碱金属氢氧化物的处理来实现。优选地，使用碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾的甲醇溶液。
反应结束时，碱的量通过加入一当量的无机酸或有机酸(根据氢氧化物碱的量)中和。当使用甲醇作为溶剂时，使用乙酸是优选的。最终的已开环产物通过加入水以黄橙色产物形式沉淀。
如果需要，含有羟基乙基基团的结构(I)的化合物可以从溶剂例如甲苯或二甲苯中重结晶，其中可以使用吸附剂如活性炭或活性硅藻土(Hyflo，Diatomeen)。
与DE-A 35 36 066中所描述的方法相比，根据我们的发明的合成中的起始缩合步骤在没有外热和没有加任何碱的更温和的条件下进行。此外，与DE-A 38 06 237和US-A 5,508,467中所描述的方法相比，根据我们的发明的合成提供了更快速和很高选择性的开环反应得到相应的羟基烷基苯胺。
如本发明所述的方法提供N-(2-羟基烷基)-4-甲氧基-3-硝基苯胺，其含有极其低含量的4-氨基-2-硝基苯甲醚。一个进一步的优点是三步反应，即卤素硝基苯胺与氯甲酸氯烷基酯的缩合，闭环形成环状氨基甲酸根以及芳族卤素原子的取代可以在不用分离中间体的条件下进行。反应步骤在非水体系中进行，其提供高纯度的产物，这与本领域中已知的方法形成对比。当式(I)的产物用作制备毛发染料偶合剂(其可通过还原硝基基团至相应的胺得到)的中间体时，高纯度是必需的。
因此，本发明的另一个目的是一种合成式(V)的2-氨基-4-羟基烷基氨基苯甲醚的方法，
其中m为2或3； 所述方法包括使式(II)的4-卤素-3-硝基苯胺和氯甲酸氯烷基酯(III)反应，对氨基甲酸根进行碱性闭环反应以及对卤素原子进行甲氧基的亲核取代，从而形成式(IV)的衍生物，随后对生成的环状氨基甲酸根通过用碱金属氢氧化物甲醇溶液处理开环，接着用无机酸或有机酸中和，其中整个反应在非水介质中进行，并且最终生成的式(I)的4-羟基烷基氨基-2-硝基苯甲醚的硝基的还原得到相应的式(V)的胺和它们与有机酸或无机酸的加合物。
式(I)的硝基化合物的还原可以通过文献中熟知的还原方法进行，例如用氢气和钯/碳催化剂的催化氢化。
以下实施例将更详细地说明本发明的主题，而不是使其仅限于这些实施例。
实施例 实施例1制备N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-3-硝基苯胺 步骤1.13-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 4-氟-3-硝基-苯胺(50.0g，320mmol)溶解于100ml N-甲基吡咯烷酮中。随后，氯甲酸2-氯乙基酯(48.1g，336mmol)在外部冷却的条件下逐滴加入，同时保持内部温度低于60℃。滴加完毕，继续搅拌30分钟，然后逐滴加入30％的甲醇钠的甲醇溶液(230.7g，1.28mol)，保持这样的滴加速度以使得在外部冷却的条件下温度保持低于40℃。滴加完毕，反应混合物冷却，然后倒入冷水(2000ml)，并且另外搅拌30分钟。生成的悬浮液过滤，用水洗涤并且干燥。
收率62.3g(81.7％)微黄色固体。
[与参考样本比较确认了化学一致性。] 1H-NMR(DMSO-d6/300MHz)δ＝8.13(s，1H)，7.81(d，1H)，7.42(d，1H)，4.46(t，2H)，4.08(t，2H)，3.92ppm(s，3H)。
步骤1.2N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-3-硝基苯胺 固体氢氧化钾(3.5g，62.4mmol)溶于甲醇(100ml)。向生成的溶液中加入步骤1.1的3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(5g，21mmol)，因此形成黄色悬浮液。然后反应混合物回流条件下加热5小时，并且得到红色溶液。在搅拌的同时，向温溶液中逐滴加入稀乙酸(3.7g，62.4mmol，在20ml水中)，并且反应混合物冷却0℃至5℃。得到橙色悬浮液，过滤悬浮液。生成的固体干燥。
收率3.7g(83％)。
[与参考样本比较确认了化学一致性。] 1H-NMR(DMSO-d6/300MHz)δ＝7.13(d，1H)；7.02(d，1H)；6.92(dd，1H)；5.75(t，1H)；4.71(t，1H)；3.54(m，2H)；3.40(s，3H)；3.08ppm(m，2H)。
4-氨基-2-硝基苯甲醚的含量(通过HPLC检测) 如DE-A 38 06 237所述的方法2500ppm 如US-A 5,508,467所述的方法480ppm 本发明52ppm 实施例2制备N-(3-羟丙基)-4-甲氧基-3-硝基苯胺 4-氟-3-硝基苯胺(20.0g，128mmol)溶解于100ml二甲基乙酰胺中。然后氯甲酸3-氯丙基酯(22.12g，141mmol)在外部冷却条件下在30分钟内逐滴加入以保持反应温度低于60℃。滴加完毕，使反应混合物冷却。然后，逐滴加入30％的甲醇钠(92.3g，512mmol)的甲醇溶液。调节滴加速率和外部冷却以保持内部温度为60℃至70℃。当反应温度上升终止，反应混合物倒入200ml水中，用2n的硫酸中和，并用400ml乙酸乙酯萃取两次。所合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。
收率18.8g(65％)粘稠的微红色产物。
1H-NMR(DMSO-d6/300MHz)δ＝7.13(d，1H)；6.97(d，1H)；6.87(dd，1H)；5.75(t，1H)；4.50(t，1H)；3.78(s，3H)；3.49(m，2H)；3.03(m，2H)；1.67ppm(m，2H)。
HPLC检测不到任何4-氨基-2-硝基苯甲醚(检测限为10ppm)。
除非另外指明，本申请中给出的所有百分比均为按重量计的百分比。
本文所公开的量纲和值不旨在被理解为严格地限于所述的精确值。相反，除非另外指明，每个这样的量纲是指所引用数值和围绕那个数值的功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
权利要求
1.一种制备通式(I)的4-羟基烷基氨基-2-硝基苯甲醚的方法，
其中m为2或3；
所述方法包括使式(II)的4-卤素-3-硝基苯胺与氯甲酸氯烷基酯反应，然后对生成的氨基甲酸根进行碱性闭环反应以及对卤素原子进行甲氧基的亲核取代，从而形成式(IV)的衍生物，随后通过碱金属氢氧化物甲醇溶液对生成的环状氨基甲酸根进行开环反应，接着用无机酸或有机酸中和，其中整个反应在非水介质中进行。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于式(II)的所述4-卤素-3-硝基苯胺为4-氯-3-硝基苯胺或4-氟-3-硝基苯胺。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述非水介质为惰性的偶极非质子溶剂。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于所述起始两步反应步骤在40℃至60℃的温度进行。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于对卤素原子进行的亲核取代是以每当量的式(IV)的所述衍生物使用3当量甲氧基碱的条件下进行的。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。
7.一种制备通式(V)的2-氨基-4-羟基烷基氨基苯甲醚的方法，
其中m为2或3；
其特征在于在如权利要求1至6中任一项所述的方法后，对所述式(I)的4-羟基烷基氨基-2-硝基苯甲醚进行还原。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于使用催化氢化对所述式(I)的4-羟基烷基氨基-2-硝基苯甲醚进行还原。
全文摘要
本发明公开了一种制备通式(I)的4-羟基烷基氨基-2-硝基苯甲醚的方法，其中m为2或3；所述方法包括使式(II)的4-卤素-3-硝基苯胺与式(III)的氯甲酸氯烷基酯反应，对生成的氨基甲酸根进行碱性闭环反应以及对卤素原子进行甲氧基的亲核取代，从而形成式(IV)的衍生物，并且最终通过碱金属氢氧化物的甲醇溶液对生成的环状氨基甲酸根进行开环，接着用无机酸或有机酸中和，其中整个反应在非水介质终中进行；以及制备式(V)的2-氨基-4-羟基烷基氨基苯甲醚的方法。
文档编号C07C217/84GK101589019SQ200780014097
公开日2009年11月25日 申请日期2007年4月20日 优先权日2006年4月20日
发明者奥托·戈特尔, 伊曼纽尔·莫兰德, 汉斯-于尔根·布朗 申请人:宝洁公司