专利名称：：腺苷a3受体激动剂的制作方法腺苷A3受体激动剂本发明涉及有机化合物、其制备方法和其作为药物的用途。一方面，本发明提供了游离形式或盐形式的式(I)化合物其中W表示含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和疏的其它杂原子的N-连接的3-至12-元杂环基团，该基团任选地被下述取代基所取代氧代、d-Q-烷氧基、C6-do-芳基、R"或任选地被羟基取代的d-CV烷基；或者R1是任选地净皮OH取代的-NH-C广CV烷基羰基、-NH-C3-C8-环烷基羰基、-NH-SO;rCVC8-烷基、-^1-(:7画<:14-芳烷基羰基、-NH-C(=0)-3到12元杂环基团、-NH-C(=0)-C6-C1(r芳基，或任选地被Rla取代的-NH-C(O)-C(二O)-NH-C广Q-烷基，其中Rla是包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3到12元杂环基团，所述3到12元杂环任选地被下述取代基所取代卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C,-CV烷基、d-Cs-烷基磺酰基、氨基羰基、C,-Q-烷基羰基或任选地被氨基羰基取代的W选自d-CV烷基、及-和S-l-苯基乙基、未取代的节基基团，和在一个或多个位置上被选自下述的基团所取代的苯乙基或节基基团d-Q-烷基、氨基、卤素、C广Cs-卤代烷基、硝基、OH、乙酰氨基、C广Q-烷氧基和磺基，或Rh是卤素、三氟曱基、氰基、C广Cs-烷基、C广Q-烷氧基、乙烯基或乙炔基；D是氧、硫、NH、d-Cs-烷氧基、d-CV烷硫基或-CO-烷基氨基；且G是部分饱和、全饱和或全不饱和的5-8元环，其任选地具有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和的3-6元环组成的二环，其独立地任选地具有1-4个独立地选自氮、疏和氧的杂原子；其中所述的G任选地被卣素、d-CV烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、Qrd(T环烷基、羟基或CVQ-烷氧基独立地单-、二-或三-取代，或者G是氰基、d-Cs-烷氧基羰基、C3-C,环烷氧基羰基、C(0)NR4r5、C(S)NR4r5、C(nh)nr4nr5、C(n(d-C3)烷基)NR4R5或C(n(C3國do)环烷S)NR4R5;W选自H、卣素、任选地被囟素或OH取代的d-CV烷基、d-Q-烷氧基、氨基、CVCs-烷基氨基、C2-do-链烯类、任选地被C,-Q-烷基取代的Crd。-炔类、任选地被d-Cs-烷基或OH取代的芳基、巯基和d-C8-坑硫基;R4是键、h、d-do-烷基、羟基、d-do-烷氧基、C3-C『环烷氧基，R2是其中或任选地通过d-CV烷基连接的部分饱和、全饱和或全不饱和的5-8元环，其任选地具有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者是任选地通过d-CV烷基连接的二环或具有任选的d-Cs-桥的二环，所述二环或桥连的二环任选地具有l-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子，其中所述d-d()-烷基、d-do-烷氧基、C3-C,tr环烷氧基或R4环任选地独立地被下述基团单-、二-或三-取代卣素、C广CV烷基、三氟甲基、硝基、氰基、C3-C10-环烷基、OH或CrCV烷氧基；RS是键、H、d-Qr烷基或d-d。-环烷基，或1^4和RS与它们所连接的氮一起形成全饱和或部分不饱和的4-9元环，所述的环任选地桥连，任选地具有l-3个独立地选自氧、碌u和氮的杂原子，所述的环任选地独立地被下述基团单-或二-取代氧代、幾基、CVCs-烷氧基、d-Cs-烷基、氨基、单-/V-或二-7V，7V-CVC8-烷基氨基羰基、单-7V-或二-"7\^0:3-(:1()-环烷基氨基羰基、7V-d-C8-烷基-7V-C3-Cnr环烷基氨基羰基、单-7V-或二-7V，7V-d-C8-烷基氨基、单-^V-或二-7V，7V-C3-d。-环烷基氨基、7V-C!-C8-烷基-7V-C3-CKr环烷基氨基、甲酰氨基、d-CV烷基羰基氨基、Qrd。-环烷基羰基氨基、Q-Cs-烷氧基羰基氨基、W-C,-Cr烷氧基羰基-/V-C,-C8-烷基氨基、d-Cs-氨磺酰基、C,-Cs-烷基磺酰基氨基、C3-C,(r环烷基磺酰基氨基，或部分饱和、全饱和或全不饱和的5-8元环，其任选地通过d-CV烷基连接，任选地具有l-3个独立地选自氧、好u和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和的3-6元环组成的二环，其独立地任选地通过CrCs-烷基连接，任选地具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子，并且任选地被下述基团单-或二-取代囟素、三氟曱基、三氟曱氧基、C广CV烷基或d-Qr烷氧基。在另一方面，本发明提供了游离形式或盐形式的式(I)化合物其中W表示N-连接的3到12元杂环基团，其包含1-4个环氮原子并且任选地包含l-4个选自氧和硫的其它杂原子，或者R1是-NH-d-CV烷基羰基；R"是d-C8-烷基或任选地被卣素取代的爷基，或者R"是卤素、三氟甲基、氰基、d-CV烷基、d-CV烷氧基、乙烯基或乙炔基；D是氧、硫、NH、d-CV烷氧基、d-Q-烷硫基或-CO-烷基氨基；且G是部分饱和的、全饱和的或全不饱和的5至8元环，其任选地具有l-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和的3-6元环组成的二环，其任选地具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述的G任选地被卣素、d-CV烷基独立地单-、二-或三-取代；且R3选自H、卣素、任选地被卣素或OH取代的d-Cs-烷基、d-Cs-烷R2是其中氧基、氨基、C,-CV烷基氨基、C2-do-链烯类、任选地被d-CV烷基取代的C2-d。-炔类、任选地被d-Cs-烷基或OH取代的C6-Cht芳基、巯基和C广C8-坑硫基。根据式(I)，R1合适的为包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团。优选的Ri是5-6元杂环基团，例如三唑。根据式(I)，！^也合适的为-NH-CrC8-烷基羰基。所述的-NH-d-CV烷基羰基优选-NHC(0)CH3。根据式(I),W合适的为R，其中R^合适的是卣素，例如氯；D合适的是d-Cs-烷氧基；且G合适的是五元杂环基团，例如被甲基单取代的异喷、唑。根据式(I)，112也合适的为被闺素单取代的千基基团。优选的卣素是碘。根据式(I),W也合适的为C广Cs-烷基。优选甲基。根据式(I)，W合适的为H、卣素或任选地被d-Cs-烷基取代的C2-C10-炔类。定义用在说明书中的术语具有下列舍义"任选地被取代的"是指所涉及的基团可以在一个或多个位置被任意一个或任意组合的下文所列的基团所取代。本文所用的"卤代"或"卣素"可以是氟、氯、溴或碘。本文所用的"羟基"是OH。本文所用的"d-Cs-烷基"表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。优选的d-Q-烷基为d-Q-烷基。本文中所用"d-C8-烷氧基"表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如O-C,-Cs-烷基。优选的d-CV烷氧基为d-CV烷氧基。本文所用的"C广C8-烷基氨基"和"二-d-C8-烷基氨基"表示分别被一个或两个如上所定义的CVCs-烷基取代的氨基，所述烷基可以相同或不同。本文所用的"CrC8-烷基羰基"和"d-CV烷氧基羰基"表示通过碳原子与羰基连接的分别如上所定义的d-Cs-烷基或d-CV烷氧基。本文所用的"C6-do-芳基"表示含有6至10个碳原子的一价碳环芳族基团，其可以是例如单环基团，例如苯基；或者二环基团，例如萘基。本文所用的"C7-C"-芳烷基"表示被如上所定义的C6-C,。-芳基取代的如上所定义的烷基，例如d-C4-烷基。优选的C7-C"-芳烷基是C7-do-芳烷基，例如苯基-d-C4-烷基。本文所用的"C广Q-烷基氨基羰基"和"C3-C8-环烷基氨基羰基"表示通过碳原子与羰基连接的分别如上所定义的d-Q-烷基氨基和CVQ-环烷基氨基。优选的d-CV烷基氨基羰基和QrC8-环烷基氨基羰基分别是CrC4-烷基氨基羰基和QrC8-环烷基氨基羰基。本文所用"C3-ds-碳环基团"表示具有3-15个环碳原子的碳环基团，例如单环基团，其为芳族的或非芳族的，例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基；或双环基团，例如二环辛基、二环壬基、二环癸基、茚满基或茚基，它们都可以被一个或多个、通常为1个或2个d-CV烷基再次取代。本文所用的"包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-12元杂环"可以是例3口p夫喃、p比p各、p比p各烷、p比哇、p米哇、三峻、异三峻、四唾、噢二唑、异蓉唑、，噪二唑、吡"定、哌咬、吡噪、巧恶唑、异恶唑、吡嚷、峻漆、嘧啶、派、秦、吡咯烷、吗啉代、三溱、t懲噪或噻唑。优选的杂环包括哌溱、吡咯烷、吗淋代、咪唑、异三唑、吡唑、四唑、蓉峻、三唑、蓉二峻、p比啶、哌啶、吡唤、呋喃、噁唑、异噁唑、噁二唑和氮杂环丁烷。所述3-12元杂环可以是未取代的或取代的。在本说明书和所附的权利要求书中，除非需要另外说明，术语"含有"或其变化形式如"包含"或"包括"可理解为包括所述的整体或步骤或者所述整体或步骤的组，但不排除任何其它整体或步骤或者任何其它整体或步骤的组。正如本领域技术人员所理解的那样，只有在化学上可能的取代基的组合是本发明的实施方案。特别优选的具体式(I)化合物是在下文实施例中描述的化合物。立体异构体是那些有不对称碳原子的化合物。这些化合物以单一的光学活性异构体形式或其混合物的形式存在，例如以非对映异构体混合物的形式存在。本发明包括单一光学活性的i和51异构体以及其混合物。单一异构体可以通过本领域技术人员公知的方法，例如手性高效液相色语CHPLC)进行分离。互变异构体是以平衡状态存在的两种或多种结构异构体的其中之一，其容易从一种异构体形式转化为另一种异构体形式。本发明的化合物可以以非溶剂化的和溶剂化的形式存在。本文所用的术语"溶剂化物"是描述一种分子复合物，其包含本发明的化合物和一种或多种可药用的溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂为水时使用术语"水合物，，。合成本发明另一方面还提供了制备游离形式或盐形式的式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤(i)(A)为了制备式(I)的化合物，将式(Ia)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中W和RS如上文所定义，与乙酰氯在碱存在下进行反应；(B)为了制备其中RS是C2-CV炔基的式(I)化合物，将式(Ib)的化合物(lb)其中X是离去基团，与式H'可以是d-CV烷基；R的化合物进行反应，其中R(C)为了制备式(I)的化合物，将式(Ic)的化合物NR、(lc)其中R'和RS如上文所定义；且X是离去基团，与式H2N-I^的化合物在碱存在下反应，其中W如上文所定义；和(ii)将所得的游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物回收。式(I)化合物可以例如采用下面所述以及实施例中所述的反应和技术制进行。有机合成领域的技术人员应当理解，在分子上存在的官能性应与待进行的转化一致。有时候需要对此加以判断，调整合成步骤的顺序或选择某个特定的反应流程，以获得所需要的本发明化合物。在下述反应流程中所示的合成中间体和终产物上各种取代基可以以其具有合适保护基的完全修饰的形式存在(如果本领域技术人员认为需要的话)，或者以其前体形式存在，该前体稍后可以通过本领域技术人员熟知的方法将其处理成最终形式。这些取代基也可以在合成顺序的各种阶段添加或在合成顺序完成后添加。在许多情况下，常规应用的官能团操作方法可以用于将一种中间体转化为另一种中间体，或者将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。此类操作方法的实例有酯或酮转化为醇；酯转化为酮；S旨、酸和酰胺的相互转换；醇和胺的烷基化、酰化和磺酰化；以及其他多种方法。取代基也可以采用常规反应如烷基化、酰化、卣化或氧化来添加。此类操作方法在本领域中是众所周知的，许多参考书总结了此类操作的流程和方法。某些参考书中给出了用于许多官能团操作的有机合成的Marc/^Oz^朋/cC7^附&^);,第五版，Wiley和Chichester编辑(2001);Om^e/ims/veOrg"w/c7Vfl/i^/i^附a,/0W51，Larock编辑，VCH(1989);C^附/7fr/re"57Ve(7rg朋/cF"w"/o鼎/G>om/7rmws/6^附a,/開51，Katritzky等人(系歹'J编辑)，Pergamon(1995);和O附尸re/1ew57Ve(,gflw/c5ys幼e5^，Trost和Fleming(系列编辑)，Pergamon(1991)。还应该认识到在该领域任何合成途径的设计中，另一个重要的考虑因素是明智地选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能团的保护基。在同一分子中可以选择多种保护基，从而使得这些保护基团的每一种均可以被除去而不会除去同一分子中的其它保护基，或者根据需要的结果，可以使用相同的反应步骤除去多个保护基。向本领域技术人员描述了多种备选方案的权威参考书为尸/y,e"ZveO諸戸/"6^g朋/ciS戸幼e57s，Greene和Wuts编辑，WileyandSons(1999)。本领域技术人员应当理解，只有在化学上可能的取代基的组合是本发明的实施方案。药理学活性和用途式(I)化合物及其可药用盐作为药物是有用的。具体而言，它们激活腺苷A3受体，即，它们充当A2A受体激动剂。在WO05/063246、WO02/055085、WO95/02604和WO06/011130中描述了它们作为A3激动剂的性质。下文实施例的化合物在下面的试验中具有低于5.0pM的Ki值和EC50值。例如，实施例1的化合物在Ki结合试验中具有0.91nM的Ki值，在A3[35S-GTPYS功能试验中具有11.0nM的ECs。值。A3结合试验的方案缩写词列表A3腺苷A3受体BSA牛血清白蛋白CHO中国仓鼠卵巢DMSO二甲亚石风EDTA乙二胺四乙酸FCS胎牛血清HEPES4-(2-羟基乙基)旅唪-l-乙磺酸I-AB-MECA6-(4-氨基-3-碘千基)-5'-斗曱基氨甲酰基-腺苷Kd解离常数MgCl2氯化镁NaCl氯化钠Tris-HCl三(羟曱基)-氨基曱烷盐酸盐腺苷是广泛的生物学功能的内源性调节物，其与至少四种细胞表面受体亚型相互作用，所述受体亚型分为A,、A2A、A2B和A3，它们都与G蛋白偶联。参见Linden,Zev尸to臓"/7V;aV^/，巻41，775-787页(2001)。直到最近，大多数腺苷的抗炎作用才被认为通过A2A受体产生。但是,A3亚型可以在不同的病理学如炎症和神经变性[参见Kohno等人，所oc/^附O附附""，巻219，904-910页(1996)j和哮喘[参见Jacobson等人，A^wo/^ffr附"co/o^v,巻36,1157-1165页(1997)中起基础作用。腺苷衍生物4-氨基千基-5'-A^曱基-曱酰氨基腺苷(AB-MECA)是有效的A3受体选择性激动剂，其用作参照化合物。参见Varani等人，Z#e&Z，巻63，第5期，81-87页(1998)。本发明化合物在使用碘化配体^I-AB-MECA与从稳定表达人A3受体的CHO细胞中制备的膜的A3结合试验中进行测试。方法材料CHO腺普A3膜[125I-AB-MECA:安玛西亚-法玛西亚生物技术公司(AmershamPharmaciaBiotech)(目录号TRK).CGS21680:Tocris公司(1063)UnifilterGF/B96-孔板珀金埃尔默公司(PerkinElmer)(目录号6005174)96-孔U型底聚丙烯板格瑞纳公司(Greiner)(目录号650201)TopSeal:CanberraPackard公司(目录号6005185)BSA:西格玛公司(Sigma)目录号A-6003腺苷脱氨酶(1000U/mL):罗氏诊断试剂有限公司(RocheDiagnosticsLimited)(目录号102121)Microscint-20(1L):珀金埃尔默公司(目录号6013611)所有其它化学品均来自西格玛公司A^膜的制备緩沖液緩沖液A:10mMHEPES，0.9%NaCl，0.2%EDTA，pH7.4緩冲液B:10mMHEPES,10mMEDTA，pH7.4緩沖液C:10mMHEPES，0.1mMEDTA,pH7.4A3培养基500mLIscove改良的DMEM培养基，含有Glutamax(目录号31980-022，Invitrogen公司)、50mLFCS(热灭活的)(目录号10108-157，Invitrogen公司)、5mLHEPES(1M)(目录号15630-056，Invitrogen公司)。制备方法将A3CHO细胞在37。C和5。/。C02下培养在旋转培养瓶中，直到达至'J950/"匚々。接着加入40mL水冷却的緩冲液A(提升緩沖液)，并将旋转瓶it回培养箱10分钟。接着使用灭菌的刮刀将细胞从瓶壁上刮下，转移至冰上的50mL的Falcon管中。随后用10mL緩冲液A冲洗旋转瓶的瓶壁。将其转入Falcon管中，接着将该管在4'C下于500g离心5分钟。除去上清液，将25mL水冷的緩沖液B(裂解緩沖液)加入沉淀中。使用polytron在冰上对沉淀进行匀浆(搅动4次，每次5秒，在每次搅动之间间隔20秒)。匀浆后，使用BeckmanAvantiJ-251超速离心机，将管子在4。C下于39,000g离心25分钟。除去上清液，向管中加入20mL冰冷的緩沖液C(冷冻緩沖液)。使用polytron在冰上对沉淀再次进行匀浆，接着使用BeckmanAvantiJ-251超速离心机在4。C下于39,000g离心25分钟。除去上清液，将沉淀重新悬浮于lmL冰冷的緩冲液中。使用牛血清白蛋白作为标准品，通过BradfordProteinMicro-assay(BioRacf)来估计蛋白定量。用緩沖液C调整膜浓度，按照所需将试样等分，急速冷冻，之后储存于-80"C。结合试验緩冲液试验緩沖液50mMTris陽HCl，pH7.4，10mMMgCl2，1mMEDTA和0.1。/ow/vBSA。储存于4。C,一旦加入BSA，可保持1周。清洗緩冲液50mMTris-HCl，pH7.4和0.9%NaCl。储存于4。C。化合物的准备在DMSO中制备lOmM的参照化合物和待测化合物溶液。将母液在包含4。/。(v/v)DMSO的试验緩沖液中稀释，得到的终浓度为40pM。K^测定使用放射标记的激动剂["Sl卜AB-MECA在0.002-5nM浓度范围内进行CHOA3膜的放射配体结合，以获得饱和结合。使用2.5jiig的膜在总体积200pL的试验緩沖液中进行结合试验，一式两份。在10|iiM的激动剂I-AB-MECA存在下测定非特异性结合。结合试验在U型底聚丙烯96-孔板上，在终体积200jnL/孔中进行该试验。试验的组分按下述加入50jLiL在含有4。/。(v/v)DMSO的试验緩沖液中的待测化合物。总结合量使用50pL溶媒进行测定。使用50^L的40|nMI-AB-MECA测定非特异性结合，得到的最终试验浓度为10|nM。50pL[125II-AB-MECA，浓度为1nM(4x)，得到的最终试验浓度为0.25nM。100CHOA3膜，在含有4U/mL腺苷脱氨酶(ADA)(最终试验浓度为2U/mL)的试验緩沖液中浓度为25jig/mL,得到的最终试验浓度为2.5pg/孔。在Biomek2000上制备化合物稀释液，得到一系列的40-0.002|iiM(4x)的10个浓度。使用TomtecQuadra将50pL的各浓度转移至Dynex96-孔板中。在不存在I-AB-MECA下测定总结合量，在存在IO^iM的I-AB-MECA的条件下测定非特异性结合。CHOA3膜在使用前迅速解冻，在含有4U/mL(2x)腺苷脱氨酶的试验緩沖液中稀释到浓度为25ng/mL。混射性配体[^I1-AB-MECA进行稀释，向96-孔板各孔中加入50nL，得到的放射性配体终浓度为0.25nM。将100|nL的稀释的膜制备物加入各孔，得到的总蛋白浓度为2，5吗/孔，向各孔中加入50nL试验緩冲液。将96-孔板简单混匀，在室温下孵育120分钟。使用自动化的Tomtec9600收集器，将样品从试验板采集到UnifilterGF/B板(向其中各孔加入50pL0.5。/。(w/v)的聚乙烯亚胺)。将UnifilterGF/B板在50。C下孵育3小时或在室温下过夜，以使滤膜千燥。将衬膜用于UnifilterGF/B板，向各孔中加入Microscint-20,按照生产商的说明书用TopSeal-S将板子密封。使用PackardTopCount(125I-Scintillation，1分钟/孑L)对UnifilterGF/B板进行计数。采用次数/分钟(cpm)来测定IC5()，并根据它们使用下述的方程确定Ki。参见Cheng和Prusoff，所oc/^/w尸/^/tw""/，巻22，3099-3018页(1973)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中C:放射性配体的浓度；和Kd=配体的解离常数。As35S1-GTPyS结合功能试-验缩写词列表-GTPyS的摩尔浓度(nM)=放射性浓度(mCi/mL)x1000母液的比活性(Ci/mmo1)举例在第5天，活性为0.961^Ci/jaL(按照安玛西亚公司目录后面的卩5SI放射性衰减表获得，参考=1^iCi/pL)，因此对于一批比活性为1082Ci/mmo1的[35S-GTP丫S而言换算为mCi/mmo1,摩尔浓度为^82jnM。试-验方法在白色的非结合表面的96-孔Optiplate板上，在终体积为250pL/孔中进行该试验。按照下述加入试验的组分将25jiL试验緩沖液加入96-孔Optiplate板的各孔中。向每孔中再加入25|nL的10|LiMGDP。向孑LAl到Dl和E12到H12中加入25^iL的10。/oDMSO/试验緩沖液-用于测定基础效应的对照。向孑LEl到Hl和A12到D12中加入25pL的100nMI-AB-MECA在10。/。DMSO/试验緩冲液中的溶液-用于测定最大刺激的对照。26将化合物在带有枪头更换的Biomek上稀释(在10。/。DMSO/试验緩冲液中进行1:3稀释)，将25jiL—式两份转移至Optiplates。将35S-GTPyS稀释到1.25nM(见上文)，并将25pL加入各孔，得到的最终试验浓度为0.125nM[35s-GTPyS/孔。将膜在试验緩沖液中稀释到25pg/inL。将SPA珠子的母液在试验緩沖液中稀释，得到的浓度为5mg/mL。在加入板子之前(在使用前不超过20分钟内)，将珠子与膜按1:2的比例(50^L珠子100pL膜)混合。将150jaL的珠子与膜的混合物加入各孔。将板子用TopSeal密封，在室温下孵育40-170分钟。将板子在室温下于850xg离心10分钟(JouanB4i)，立即在PackardTopcount上采用程序["Sdpml按1分钟/孔进行读板。因此，本发明的药物可以用于治疗由腺苷A3受体激活所介导的病症。例如，本发明可以用于治疗如WO04/045627所述的风湿性关节炎。还有，本发明是基于下述的令人惊奇的发现，即，施用A3腺苷受体激动剂(A3RAg)减轻了如WO05/063246所述的多发性硬化症的症状。根据一项实施方案，本发明涉及治疗人类个体的多发性硬化症(MS)的方法，该方法包括向需要此类治疗的个体施用有效量的A3RAg。在本发明中，术语"多发性硬化症"(MS)是指CNS的炎性疾病，其中神经绝缘的髓鞘部分丢失，导致多种病理症状。MS包括多种类型，例如复发/緩解型(RRMS)、继发性渐进型(SPMS)、进行性复发型(PRMS)和原发性渐进型(PPMS)。在本发明中，术语"治疗"或"神经痛的保护"是指疾病的临床症状的任何改善，和/或MS病人恶化速度或复发率的降低，以及病人良好生存的改善。例如，改善可以表现为一种或多种下述情况肌无力降低、肌痉挛减少、痉挛状态减少、平衡改善和记忆改善。本发明还基于下述发现，即，腺苷受体激动剂抑制病毒在细胞内复制，如WO02/055085所述。因此，本发明提供了用于抑制病毒的细胞内复制的方法，其包括向细胞施用有效量的至少一种A3RAg。本发明的激动剂是腺苷A3受体的完全激动剂或部分激动剂。如本文所用，如果化合物能够完全抑制腺苷酸环化酶(A3)，则化合物为腺苷A3受体的"完全激动剂"，如果化合物能够部分地抑制腺苷酸环化酶(A3),则化合物为腺苷A3受体的"部分激动剂"。本发明还提供了抑制病毒在细胞内复制的药物组合物，其包括有效量的至少一种所述的A3RAg，还提供了该活性成分(即A3RAg)在制备这类药物组合物中的用途。本发明特别是用于，但不限于，抑制HIV病毒在人类细胞中的复制。本发明的方法在如WO95/02604所述的体内应用中可以特别有效。例如，如WO95/02604所述，A3腺苷受体激动剂可以用于治疗任何涉及肌醇-1,4，5-三磷酸酯(IP3)、二酰基甘油(DAG)和自由基的释放以及后续的花生四烯酸级联反应的疾病状态或病症。因此，本发明的方法可以用来治疗高血压、运动过度、过度紧张、急性缺氧、抑郁症和不育症，其中例如在症状发作或出现的约几分钟到约1小时内迅速使用一种上述的化合物。该方法还用于治疗慢性疾病状态和病症，特别是其中长期预防性或治疗性地施态。可以按照本发明的方法长期治疗的疾病状态和病症的例子包括炎性病症如血管炎症和关节炎、变态反应、哮喘、创伤愈合、中风、心力衰竭、急性脊髓损伤、急性头部损伤或外伤、癫痫发作、新生儿缺氧(脑瘫；预防性的治疗包括通过胎盘血液循环的长期给药)、由于动静脉畸形和闭塞性脑动脉疾病所致的慢性缺氧、与兴奋性中毒相关的重度神经性障碍、帕金森病、亨廷顿舞蹈症以及中枢神经系统(CNS)的其它疾病、心脏病、肾病和避孕。而且，发现上述化合物增加基础血压或全身血压，因此长期施用这类化合物可以用来治疗恶性低血压。例如，施用IB-MECA导致基础或全身血压(例如约70mmHg到约卯mmHg)的显著升高(例如约10-30t)。还发现这类化合物是有效的大脑保护剂。因此，上述化合物可以用于治疗和/或预防多种病症，包括例如癫痫发作、短暂缺血性休克、中风、源于血栓或脑出血的局部缺血、源于心搏骤停的全心缺血、外伤、新生儿麻痹、低血容量性休克、支气管扩张，和作为促进睡眠的药物、作为治疗脱髓鞘疾病如多发性硬化症的药物和作为神经保护药用于例如大脑出血性损伤、脊髓缺血-再灌注损伤、高血糖和相关的神经病。上述化合物，特别是例如IB-MECA，还被发现具有认知保护作用，因此可以用于治疗其中诱发这类作用对于例如治疗阿尔茨海默症和其它痴呆和认知障碍证明有效的病症。根据WO06/011130,向人类个体施用A;jRAg减轻了干燥综合征(SS)的症状。因此，根据一项实施方案，本发明涉及治疗人类个体的SS的方法，其包括向需要此类治疗的个体施用有效量的A3RAg。在一个优选的实施方案中，A3RAg^皮局部施用于例如眼睛或皮肤。在另一个优选的实施方案中，A3RAg^t口服施用。在本发明中，术语"SS"是指造成KCS的自身免疫病，其中免疫细胞攻击和^C坏产生泪液和唾液的腺体。在本发明的一个实施方案中，该术语是指被归类为继发性SS的病症。在优选的实施方案中，所述的继发性SS源自风湿性病症。该病的症状可以包括眼、口、皮肤、鼻和阴道干燥，并且可以影响其它的身体器官，包括肾、血管、肺、肝、胰腺和脑。本发明的方法预期用作治疗或预防包括SS在内的干眼病的眼科临床症状和体征。SS的眼科临床症状包括但不限于异物感、灼烧和瘙痒；SS的眼科临床体征包括但不限于通过荧光素和玫瑰红染色的角膜和结膜糜烂，以及泪液膜石皮裂时间。本发明的药物可以与WO01/23399、WO95/02604、WO05/063246、WO02/055085和WO06/011130中所述的其它活性剂联合使用。本发明的药物可以通过任何适宜的途径施用，例如以片剂或胶嚢的形式口服施用；胃肠外施用，例如静脉内施用；通过吸入施用，或者按WO01/23399、WO95/02604、WO05/063246、WO02/055085和WO06/011130所述的方法施用。在另一方面，本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物和任选地可药用的稀释剂或载体。该药物组合物可以包含如上文所述的共同治疗剂，例如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药。这类组合物可以使用常规的稀释剂或赋形剂并采用制剂领域公知的技术进行制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶嚢剂。用于局部给药的制剂可以釆用霜剂、软膏剂、凝胶剂或经皮递送系统，例如贴剂。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其他雾化的制剂或干粉制剂。其它的制剂可以是如WO01/23399、WO95/02604、WO05/063246、WO02/055085和WO06/011130所述。当然，在实践本发明中所用的式(I)化合物的剂量将冲艮据例如所治疗的具体病症、所需要的效果和在WO01/23399、WO95/02604、WO05/063246、WO02/055085和WO06/011130中所述的给药方式而变化。通过以下实施例来举例说明本发明。实施例1-5式I的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>实施例1(l&4/)-4-(2,6-二氯-噤呤-9-基)-环戊-2-烯醇将2，6-二氯噤呤(10g，52,卯mmo1)、(1&4/)-顺式-4-乙酰氧基-2-环戊烯-l-醇(lOg，70,40mmo1)、三(双亚千基丙酮)二钯(0)(3.20g，3.50mmol)和聚合物支持的三苯基膦(3mmol/g，11.60g，35.00mmol)放置在氩气氛下的烘干的烧瓶中。加入无水除氧的THF(80L)，并将反应混合物轻柔搅拌5分钟。加入三乙胺(20mL),并将反应混合物在50。C下搅拌。在1小时后，通过LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却，过滤并真空除去溶剂。在快速柱色谱(硅胶，二氯曱烷:甲醇25:1)纯化后得到了标题化合物。Hnmr(CDC13，400MHz);8.30(s，1H),6.40(m，1H)，5.90(m，1H)，5.50(m，1H)，4.95(m，1H)，3.05(m，1H)，2'10(m，IH)，MS(ES+)m/e271(MH+).碳酸(15;4/)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯将(LS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇(9.5g，35.05mmol)放置在氩气氛下的烘干的烧瓶中。先后加入无水THF(200mL)和无水吡咬(5.54g，70.1mmol)。緩慢加入氯曱酸乙酯(15.21g，140.2mmol)，以使温度不高于40。C，将反应混合物在室温下搅拌。在1小时后，通过LCMS显示反应完成。真空除去溶剂，将残余物分配在二氯甲烷(200mL)和水(200mL)中。有机层用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，经MgS04干燥，过滤并真空除去溶剂。从甲醇中结晶后得到标题化合物。&醒R(CDC13,400MHz);8.20(s，1H)，6.45(m，IH)，6.25(m，1H),5.75(m,IH)，5.70(m，IH)，4'25(q，2H)，3.20(m,1H)，2.05(m，1H)，1.35(t，3H)，MS(ES+)m/e343(MH+).二-Boc-[(lS，4/)-4-(2，6-二氯-噤呤-9-基)-环戊-2-烯基-胺将碳酸(1&4/)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(2.5g，7.29mmol)、亚氨基二曱酸二-叔丁基酯(1.74g，8.02mmol)、三(双亚节基丙酉同)二钯(0)(0,33g，0.36mmol)和三苯基膦(0，29g，1.09mmol)放置在氩气氛下的烘干的烧瓶中。加入无水除氧的THF(30mL)，将反应混合物在室温下搅拌。3小时后通过LCMS显示反应完成。真空除去溶剂，通过快速柱色语(硅胶，乙酸乙S旨:异己烷4:1)纯化后得到标题化合物。NMR(CDC13,400MHz);8.70(s，1H),6.20(m，1H)，5.85(m，1H)，5.80(m，1H)，5.40(m，1H),3.20(m，1H)，2.15(m,1H)，1.55(s，18H)，MS(ES+)m/e470(MH+).(l&2/，3S，5/)-3-(二-叔丁氧基羰基氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-l，2-二醇通过将四氯化钌三水合物(60mg，0.29mmo1)溶于含有高碘酸钠(682mg，3.19mmol)的水(5mL)中制备深红色/橙色的四氧化钌水溶液，将其一次性地加入(15，4/)-1-(二-叔丁氧基羰基氨基)-4-(2,6-二氯噪呤-9-基)-环戊-2-烯(1.00g，2.12mmol)在乙酸乙酯乙腈l:l(30mL)中的冷却溶液中(冰/水浴，0'C)。将所得的混浊棕色混合物在水/水上搅拌10分钟，接着加入饱和的偏亚硫酸氢钠水溶液(25mL)猝灭，搅拌1小时。混合物通过加入乙酸乙酯(75mL)稀释，先后用水(2x25mL)和盐水(20mL)洗涤，随后用硫酸镁干燥。过滤并减压除去挥发性成分后，得到浅黄色固体状的所需产物，其不经进一步纯化而使用。(l&2/，3S，5/)-3-(二-叔丁氧基羰基氨基)-5-[2-氯-6-(3-碘苄基氨基)-嘌呤_9-基1-环戊烷-1，2-二醇将3-》舆千基胺(500mg，2.15mmol)和三乙胺(400pL，291mg，2.9mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，将其加入(1S，2/，3S，5/)-3-(二-叔丁氧基羰基氨基)-5-(2，6-二氯-噤呤-9-基)-环戊烷-l，2-二醇(1.07g，2.12mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中。在环境温度下搅拌反应4天，随后减压除去挥发性成分。4吏用ArgonautFlashmasterPersonal系统，从净且的残余物通过快速冲主色i普纯化得到所需产物。将残余物溶在最小量的二氯甲烷中，上样于用异己烷预饱和的70gVarianMegabondElutFlashSi柱。产物经异己烷(250mL)和1:1的乙酸乙S旨:异己烷(1L)先后洗脱纯化；将纯流分合并，减压除去溶剂，得到浅褐色泡沫状的产物(610mg;41%产率)。LC-MS:MH+701.49。(Ly，2/，36"，5/)-3-氨基-5-[2-氯-6-(3-碘-千基氨基)-噪呤-9-基-环戊烷國l，2-二醇将(1&2/，35，5/)-3-(二-叔丁氧基羰基氨基)-5-[2-氯-6-(3-碘节基氨基)-噤呤-9-基-环戊烷-l，2-二醇(590mg，0.84mmol)溶于曱醇(10mL);加入4.0M氯化氢在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液，将该浅黄色溶液在环境温度下搅拌l小时，之后通过TLC发现反应完成。减压除去挥发性成分，得到浅褐色固体(450mg，定量产率)。LC-MS:MH+501.15。7V-((l&27，3S，4/)-4-[2-氯-6-(3-碘节基氨基)-噤呤-9-基卜2，3-二羟基环戊基}-乙酰胺将(lS，27，3S，5/)-3-氨基-5-2-氯-6-(3-碘-节基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇(45011^，0.84mmol)混悬于含有三乙胺(380]LiL，275mg，2,73mmo1)的二氯甲烷(10mL)中。加入乙酰氯(65jiL，72mg，0.91mmo1)，将所得浅黄色溶液在环境温度下搅拌l小时。加入甲醇(5mL)来摔灭所有残余的乙酰氯，减压除去所有挥发性成分，得到棕色泡沫。将产物首先使用ArgonautFlashmasterPersonal系统通过快速柱色谱进行纯化。将棕色泡沫溶于二氯甲烷(10mL)中，并吸附到硅胶(3g)上。将其上样于用乙酸乙酯预饱和的20gIsoluteFlashSi柱。产物用5%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，从含有純产物的流分中减压除去溶剂，得到无色固体。从曱醇中结晶得到无色结晶固体(210mg，46%产率)。LC-MS:MH+543.17实施例22，6-二氯-9-((li，4S)-4-[l，2，3I三唑-2-基-环戊-2-烯基)-9#-噤呤将碳酸(1&4^)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(1.0g，2.91mmol)在氩气下溶于无水脱氧的THF(20mL)中。先后加入三苯基膦(115mg，(K44mmo1,0.15当量)、[1，2，3]三唑(200nL，238mg,3.45mmol)和Pd2(dba)3(133mg,0,146mmo1，5mol%)。将反应混合物在50。C下搅拌2小时，并使之冷却到室温，随后减压除去挥发性成分。产物使用ArgonautFlashmasterPersonal通过快速柱色谦纯化。将残余物重新悬浮于二氯甲烷(5mL)中，随后上样于用异己烷预饱和的25gIsoluteFlashSi柱。将产物用异己烷(500mL)、异己烷乙酸乙酯4:l(250mL)和异己烷乙酸乙酯l:l(750mL)洗脱。从含有纯化产物的流分中减压除去溶剂，并将产物从乙酸乙酯中重结晶，得到浅褐色固体(280mg，30%产率)。LC-MSMH+321.80(1/，2&3W，5。-3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-[l，2，3三唑-2-基-环戊烷-l，2-二醇将2，6-二氯-9-((lW,45)-4-ll,2,3三唑-2-基-环戊-2-烯基)-9/f-嘌呤(1当量)溶于含有7V-甲基吗啉-AL氧化物(2当量)的THF(O.lM)中。将4%的四氧化锇水溶液(IOmol。/。)力口入，在室温下搅拌反应24小时，随后再加入4%的OsO4水溶液(10mo1。/。)，再搅拌24小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用0.2MHC1水溶液和盐水先后洗涤，接着用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂后得到粗产物，其通过快速柱色语/结晶进行纯化。(1/，25V3及，55)-3-[2-氯-6-(3-碘-千基氨基)-嘌呤-9-基l-5-[l，2，3三唑-2-基-环戊烷-1，2-二醇将3-碘苄基胺(1当量)和三乙胺(l.l当量)溶于二氯曱烷(对于3-碘千基胺为约0.4M)，加入到(1/，25，3/，55>3-(2,6-二氯噪呤-9-基)-5-[1，2，3三唑画2-基-环戊烷-1，2-二醇在二氯曱烷(1当量；O.IM)的溶液中。在室温下搅拌反应过夜，随后减压除去挥发性成分。通过快速柱色谦/结晶纯化所需产物。实施例3(l&4R)4-(6-氯-:2-碘-噤呤-9-基)-环戊-:2-烯醇将6-氯-2-碘-噤呤(参见Taddei等人，Og丑/owo/C7^附，巻2,665-670页(2004);1当量)、(15VtW)-顺式-4-乙酰氧基-环戊-2-烯醇(1.33当量)和聚合物支持的三苯基膦(0.66当量)混合，在室温下置于真空中24小时。将新蒸馏过的除氧的THF加入(达到对于(lS,4/)-顺式-4-乙酰氧基-环戊-2-烯醇为l.OM)，随后加入Pd2(dba)3(5mo1。/。)。将混合物在室温下搅拌15分钟，随后加入三乙胺(通过氢氧化钾干燥)(3当量)。将反应混合物在50。C下搅拌1小时，使之冷却到室温并过滤。减压除去挥发性成分，产物通过快速柱色谱/结晶纯化。碳酸(l&4/0-4-(6-氯-2-碘-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯将吡咬(3当量)加入到0.2M的(151，4及)-4-(6-氯-2-碘-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇(l当量)在无水THF中的溶液中。緩慢加入氯甲酸乙酯(4当量)，并确保反应温度不高于40。C。一旦加入完成，就在室温下搅拌反应直到反应完成。通过过滤除去所有沉淀物，减压除去挥发性成分。将残余物溶于二氯甲烷，用0.1M盐酸、水(x2)和盐水先后洗涤，随后用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂，接着通过快速柱色语/结晶纯化，得到所需产物。乙酰基-[(l&4/)-4-(6-氯-2-碘-噤呤-9-基)-环戊-2-烯基-氨基甲酸叔丁基酯将碳酸(lS，4/)-4-(6-氯-2-碘-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(l当量)、乙酰基-氨基曱酸叔丁基酯(参见Tanaka等人，C7^w尸/^w附5"//，巻36，第8期，3215-3129页(1988);1.15当量)和三苯基膦(0.15当量)在氩气氛下于烘干的烧瓶中混合。先后加入无水脱氧的THF(达到对于碳酸(lS，4及)-4-(6-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯为0.3M)和Pd2(dba)3(5mol%)。将反应混合物在5(TC下搅拌1小时，使之冷却到室温，随后减压除去挥发性成分，并将产物通过快速柱色语/结晶纯化。乙酰基-[(lS，2i，3S，4W)-4-(6-氯-2-碘-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基卜氨基甲酸叔丁基酯将乙酰基-l(l&4W)-4-(6-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-氨基甲酸叔丁基酯(l当量)、甲磺酰胺(1当量)和AD-mix-a(1.5g/mmol底物)在叔丁醇:水l:l中混合(达到对于乙酰基-[(lS,4/)-4-(6-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基卜氨基曱酸^又丁基酯为O.IM)。加入四氧化锇(5mol%，其为4%的水溶液)，并将反应混合物剧烈搅拌过夜。反应完成后，将反应物分配在乙酸乙酯和水中；有机相用新鲜的水(x2)和盐水先后洗涤，随后用硫酸镁干燥。过滤并减压除去挥发性成分，得到所需产物。乙酰基-[(15"，2/，351,4/)-2,3-二羟基-4-(2-碘-6-甲基氨基-嘌呤-9-基)-环戊基l-氨基曱酸叔丁基酯在-20。C下将乙酰基-[(lS，2/，3S，4i)-4-(6-氯-2-碘-嘌呤-9-基)-2，3-二幾基-环戊基-氨基甲酸井又丁基酯加入大大过量的液体甲胺中，搅拌30分钟，随后使之加温到室温。所需产物通过快速柱色语/结晶纯化。7V-(lS，2/,3S，4/)-2，3-二羟基-4-(2-碟-6-甲基氨基-嘌呤-9-基)-环戊基画乙酰胺将乙酰基-[(lS，2/，3S，4/)-2，3-二羟基-4-(2-碘-6-曱基氨基-噤呤-9-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁基酯溶于二氯甲烷(约0.1M)并在冰/水上冷却到0°C。加入足够量的三氟乙酸，得到20%的溶液，在水上搅拌反应直到反应完成。减压除去挥发物，通过快速柱色语/结晶纯化产物。7V-[(lS,2i，35"，4i)-4-(2-己-l-炔基-6-曱基氨基-嘌呤-9-基)-2,3-二羟基-环戊基j-乙酰胺制备0.05M的iV-(l&2及，3S，4及)-2，3-二羟基-4-(2-碘-6-甲基氨基-嘌呤-9-基)-环戊基卜乙酰胺(1当量)在7:2的无水DMF和三乙胺混合物中的溶液。向其中加入碘化亚铜(I)(l当量)和二(三苯基膦)氯化钯(2mo1。/。)，随后加入1-己炔(6当量)。将所得混合物在室温下搅拌直到反应完成，减压除去挥发性成分。产物通过快速柱色谱/结晶纯化。实施例4(l&4/)-4-(6-氯-噤呤-9-基)-环戊-2-烯醇将6-氯嘌呤(1当量)、(LSV^)-顺式4-乙酰氧基-环戊-:2-烯醇(1.33当量)和聚合物支持的三苯基膦(0.66当量)合并，在室温下放置于真空中24小时。加入新蒸馏的除氧的11^(达到对于(1&4/)-顺式-4-乙酰氧基-环戊-2-烯醇为1.0M),随后加入Pd2(dba)3(5mo1。/。)。将混合物在室温下搅拌15分钟，随后加入三乙胺(用氢氧化钾干燥)(3当量)。将反应混合物在50。C下搅拌1小时，使之冷却到室温并过滤。减压除去挥发性成分，产物通过快速柱色谱/结晶纯化。碳酸(lS，47)-4-(6-氯-噤呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯将吡，定(3当量)加入0.2M的(15"，4/)-4-(6-氯-噤呤-9-基)-环戊-2-烯醇(1当量)在无水THF的溶液中。緩慢加入氯甲酸乙酯(4当量)，并确保反应温度不高于40。C。一旦加入完成，在室温下搅拌反应直到反应完成。过滤除去所有沉淀物，减压除去挥发性成分。将残余物溶于二氯甲烷，用0.1M盐酸、水(x2)和盐水先后洗涤，随后用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂，接着通过快速柱色语/结晶纯化，得到所需产物。乙酰基-(lS，4/)-4-(6-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-氨基甲酸叔丁基酯将碳酸(lS，4/0-4-(6-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(1当量)、乙酰基-氨基甲酸叔丁基西旨(参见Tanaka等人(1988),上文；1.15当量)和三苯基膦(0.15当量)在氩气氛下于烘干的烧瓶中混合。加入无水脱氧的THF(达到对于碳酸(lS，4W)-4-(6-氯-噪呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯为0.3M)，随后加APd2(dba)3(5mol%)。将反应混合物在50。C下搅拌1小时，并使之冷却到室温，随后减压除去挥发性成分，通过快速柱色i普/结晶纯化产物。乙酰基-[(lS，2i,3S,4/)-4-(6-氯-噤呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-氨基甲酸叔丁基酯将乙酰基-[(LS，4及)-4-(6-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-氨基甲酸叔丁基酯(l当量)、甲磺酰胺(1当量)和AD-mix-a(1.5g/mmol底物)在叔丁醇:水l:l中混合(达到对于乙酰基-[(l&4/)-4-(6-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基-氨基甲酸4又丁基酯为O.IM)。加入四氧化锇(5mo1。/。，其为4%的水溶液)，将反应混合物剧烈搅拌过夜。反应完成后，将反应物分配在乙酸乙酯和水中；有机相用新鲜的水(x2)和盐水先后洗涤，随后用硫酸镁干燥。过滤并减压除去挥发性成分，得到所需产物。乙酰基-((lS，2/，3S，4/)-2，3-二羟基-4-[6-(3-碘-节基氨基)-噤呤-9-基-环戊基}-氨基甲酸叔丁基酯将3-碘千基胺(1当量)和三乙胺(l.l当量)溶于二氯甲烷(对于3-碘千基胺为约0.4M)，并将其加入到乙酰基-1(1&2/，3&4/)-4-(6-氯-噪呤-9-基)-2，3-二羟基环戊基]-氨基甲酸叔丁基酯在二氯甲烷(l当量；O.IM)的溶液中。在加热下搅拌反应过夜，随后减压除去挥发性成分。通过快速柱色语/结晶纯化所需产物。A4(lS，2/，3S，4/)-2，3-二羟基-4-l6-(3-碘-千基氨基)-嘌呤-9-基卜环戊基}-乙酰胺将乙酰基-{(1&2/，3&4/)-2，3-二羟基-4-[6-(3-碘-节基氨基)-喋呤-9-基卜环戊基}-氨基甲酸#又丁基酯溶于二氯甲烷(约O.IM)，并在水/水上冷却到0。C。加入足够量的三氟乙酸，得到20%的溶液，在冰上搅拌反应直到反应完成。减压除去挥发物，将产物通过快速柱色镨/结晶纯化。实施例5乙酰基-((1^2凡35(，4/)-4-{6-[5-氯-2-(3-甲基-异噁唑-5-基甲氧基)-千基氨基卜嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸叔丁基酯将5-氯-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲氧基)千基胺(参见DeNinno等人，/Me"C&附，巻46，353-355页(2003)增补材料；1当量)和三乙胺(l.l当量)溶于二氯曱烷(对于3-碘千基胺为约0.4M)，并将其加入到乙酰基-[(1&2/，3&4及)-4-(6-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基环戊基]-氨基甲酸叔丁基酯在二氯甲烷(l当量；0.1M)的溶液中。在加热下搅拌反应过夜，随后减压除去挥发性成分。通过快速柱色谱/结晶纯化所需产物。7\4(1&2/，35<，4/)-4-{6-[5-氯-2-(3-曱基-异？恶唑-5-基甲氧基)-千基氨基1_噤呤_9-基}-2，3-二幾基-环戊基)-乙酰胺将乙酰基-((15"，2/，3S，4及)-4-(6-[5-氯-2-(3-甲基-异喁唑-5-基甲氧基)-千基氨基-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸叔丁基酯溶于二氯甲烷(约0.1M)中，并在冰/水上冷却到0°C。加入足够量的三氟乙酸，得到20%的溶液，在冰上搅拌反应直到反应完成。减压除去挥发物，通过快速柱色谱/结晶纯化产物。权利要求1.游离形式或盐形式的式(I)化合物其中R1表示含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-连接的3-至12-元杂环基团，该基团任选地被下述取代基所取代氧代、C1-C8-烷氧基、C6-C10-芳基、R1a或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基；或者R1是-NH-C1-C8-烷基羰基、-NH-C3-C8-环烷基羰基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C7-C14-芳烷基羰基、-NH-C(＝O)-3到12元杂环基团、-NH-C(＝O)-C6-C10-芳基或任选地被R1a取代的-NH-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基，其中R1a是包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3到12元杂环基团，所述3到12元杂环任选地被下述取代基所取代卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任选地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；R2选自C1-C8-烷基、R-和S-1-苯基乙基、未取代的苄基基团和在一个或多个位置上被选自下述的基团所取代的苯乙基或苄基基团C1-C8-烷基、氨基、卤素、C1-C8-卤代烷基、硝基、OH、乙酰氨基、C1-C8-烷氧基和磺基，或R2是其中R2a是卤素、三氟甲基、氰基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、乙烯基或乙炔基；D是氧、硫、NH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基或-CO-烷基氨基；且G是部分饱和、全饱和或全不饱和的5-8元环，其任选地具有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和的3-6元环组成的二环，其独立地任选地具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述的G任选地被卤素、C1-C8-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、C3-C10-环烷基、羟基或C1-C8-烷氧基独立地单-、二-或三-取代，或者G是氰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C10-环烷氧基羰基、C(O)NR4R5、C(S)NR4R5、C(NH)NR4NR5、C(N(C1-C3)烷基)NR4R5或C(N(C3-C10)环烷基)NR4R5；R3选自H、卤素、任选地被卤素或OH取代的C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、氨基、C1-C8-烷基氨基、C2-C10-链烯类、任选地被C1-C8-烷基取代的C2-C10-炔类、任选地被C1-C8-烷基或OH取代的芳基、巯基和C1-C8-烷硫基；R4是键、H、C1-C10-烷基、羟基、C1-C10-烷氧基、C3-C10-环烷氧基，或任选地通过C1-C8-烷基连接的部分饱和、全饱和或全不饱和的5-8元环，其任选地具有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者是任选地通过C1-C8-烷基连接的二环或具有任选地C1-C8-桥的二环，所述二环或桥连的二环任选地具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子，其中所述的C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C3-C10-环烷氧基或R4环任选地独立地被下述基团单-、二-或三-取代卤素、C1-C8-烷基、三氟甲基、硝基、氰基、C3-C10-环烷基、OH或C1-C8-烷氧基；R5是键、H、C1-C8-烷基或C1-C10-环烷基，或R4和R5与它们所连接的氮一起形成全饱和或部分不饱和的4-9元环，所述的环任选地桥连，任选地具有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述的环任选地独立地被下述基团单-或二-取代氧代、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、氨基、单-N-或二-N，N-C1-C8-烷基氨基羰基、单-N-或二-N，N-C3-C10-环烷基氨基羰基、N-C1-C8-烷基-N-C3-C10-环烷基氨基羰基、单-N-或二-N，N-C1-C8-烷基氨基、单-N-或二-N，N-C3-C10-环烷基氨基、N-C1-C8-烷基-N-C3-C10-环烷基氨基、甲酰氨基、C1-C8-烷基羰基氨基、C3-C10-环烷基羰基氨基、C1-C8-烷氧基羰基氨基、N-C1-C8-烷氧基羰基-N-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-氨磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C3-C10-环烷基磺酰基氨基，或部分饱和、全饱和或全不饱和的5-8元环，其任选地通过C1-C8-烷基连接，任选地具有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和的3-6元环组成的二环，其独立地任选地通过C1-C8-烷基连接，任选地具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子，并且任选地被下述基团单-或二-取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。2.如权利要求l所述的化合物，其中W表示N-连接的3到12元杂环基团，其包含1-4个环氮原子并且任选地包含l-4个选自氧和硫的其它杂原子，或者R1是-NH-d-Cs-烷基羰基；!^是d-C8-烷基或任选地被卣素取代的千基，或者其中R"是卤素、三氟甲基、氰基、C广Cs-烷基、C广Cs-烷氧基、乙烯基或乙炔基；D是氧、硫、NH、CVQ-烷氧基、Q-CV烷硫基或-CO-烷基氨基；且G是部分饱和的、全饱和的或全不饱和的5至8元环，其任选地具有l-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和的3-6元环组成的二环，其任选地具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述的G任选地被卣素、CKV烷基独立地单-、二-或三-取代；且RJ选自H、卣素、任选地被卣素或OH取代的d-CV烷基、CrCs-烷氧基、氨基、d-Cs-烷基氨基、C2-d。-链烯类、任选地被d-Cs-烷基取代的C2-do-炔类、任选地被d-CV烷基或OH取代的C6-do-芳基、巯基和Ci-Cs-坑石充基。3.如权利要求1所述的化合物，其中W为包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团，或者R1为-NH-d-Qr烷基羰基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R2a是卣素；D是d-Cs-烷氧基；且G是被曱基取代的五元杂环基团，或者W为被闺素取代的千基，或者R2为d-Cs-烷基;且W为H、卣素或任选地被d-Cs-烷基取代的C2-d(r炔类。4.如权利要求1所述的式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1、R2和R3为<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>5.用作药物的如权利要求1-4中任意一项所述的化合物。6.包含如权利要求l-4中任意一项所述的化合物的药物组合物。7.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物在制备治疗由腺苷A3受体激活所介导的病症的药物中的用途。8.如权利要求7所述的化合物的用途，其中所述的由腺苷A3受体激活所介导的病症是风湿性关节炎。9.制备式(l)化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I)其中R1、112和113如上文所定义，该方法包括下述步骤:(i)(A)为了制备式(I)的化合物，将式(Ia)的化合物(la)其中112和113如上文所定义，与乙酰氯在碱存在下进行反应；(B)为了制备其中RS是C2-CV炔基的式(I)化合物，将式(Ib)的化合物(lb)其中X是离去基团，与式H可以是CVCV烷基；_R的化合物进行反应，其中R(C)为了制备式(I)的化合物，将式(Ic)的化合物(lc)HOOH其中R'和RS如上文所定义；且X是离去基团，与其中112如上文所定义的式112^112的化合物在碱存在下反应；和(ii)将所得的游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物回收。全文摘要式(I)的化合物及其制备以及它们作为药物的用途，其中R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>如本文所定义。文档编号C07D403/08GK101426785SQ200780014290公开日2009年5月6日申请日期2007年4月19日优先权日2006年4月21日发明者R·A·费尔赫斯特,R·J·泰勒申请人:诺瓦提斯公司