专利名称：脲型肉桂酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物，更具体而言，涉及淀粉样蛋白-P(下文称为AP)生成 抑制剂，其可有效治疗由A(3引起的神经变性疾病如阿尔茨海默病或唐氏综 合征。
背景技术：
阿尔茨海默病是一种以神经元变性和损失以及老年斑形成和神经元纤 维变性为特征的疾病。目前，阿尔茨海默病仅使用以乙酰胆碱酯酶抑制剂 为典型代表的症状改善药来进行对症治疗，尚未开发出抑制该疾病进展的 基础疗法。为了创建阿尔茨海默病的基础疗法，必须开发控制病状发病原 因的方法。
据信，作为淀粉样前体蛋白(下文称为APP)代谢物的AP-蛋白在很大程 度上参与神经元的变性和损失以及痴呆的症状发作(例如参见非专利文献l 和2)。 A(3-蛋白具有作为主要组分的包含40个氨基酸的AP40和在C-末端增 加两个氨基酸的A|342。已知A^40和A(342具有高凝聚性(例如参见非专利文 献3)，并且是老年斑的主要组分(例如参见非专利文献3、 4和5)。此外，已 知A(340和A卩42由于APP和早老素基因的突变而增多，这在家族性阿尔茨海 默病中可观察到(例如参见非专利文献6、 7和8)。因此，预计减少AP40和 Ap42生成的化合物可作为阿尔茨海默病的*抑制剂或预防剂。
AP是由(3-分泌酶和？分泌酶依次裂解APP而产生的。因此，已经进行 了获得y-分泌酶和(3-分泌酶抑制剂以减少A(3生成的尝试。 一些已知的这些 分泌酶的抑制剂有例如肽类和肽拟似物如L-685，458(例如参见非专利文献 9)和LY-411575(例如参见非专利文献10、 11和12)。
非专利文献l: Klein WL及其他七人，受阿尔茨海默病影响的脑存在寡聚AP配体(ADDL)提示了可逆性的记忆丧失的分子基础(Alzheimer，s disease-affected brain: Presence of oligomeric A(3 Ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory Loss), iVoce<//wg A^aftVwia/ 爿c"flfe附^ tASA 2003年9月2日；100(18)，第10417-10422页。
非专利文献2: NitschRM及其他十六人，抗P淀粉样蛋白的抗体减緩了 阿尔茨海默病中的认知减退(Antibodies against P隱amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease), yVe歸w， 2003年5月22日；38，第547-554页。
非专利文献3: Jarrett JT及其他二人，P淀粉样蛋白的氣基末端对于淀 粉样蛋白形成的开始很关键对于阿尔茨海默病发病机理的暗示(The carboxy terminus of the P amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease),祝oc&附/对o;， 1993， 32(18)，第4693-4697页。
非专利文献4: Glennerg GG及其他一人，阿尔茨海默病新的脑血管 淀粉样蛋白的纯化和鉴定的最初报道(Alzheimer，s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein), 5/oc/re附i'ca/朋d 6—/r戸'ai/ ,&yefl"c/r c0附附wi/ca^/o附，1984年5月 16日，120(3)，第885-890页。
非专利文献5: Masters CL及其他五人，阿尔茨海默病和唐氏综合征中 的？定粉才羊蛋白斑块核心蛋白(Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome),尸fw^Vig jYfl,/owa/Jowjfe附y < /iSWe"ce f/5L4， 1985年6月，82(12)，第4245-4249页。
非专利文献6: Gouras GK及其他十一人，人脑的神经元内A(342蓄积 (Intraneuronal A卩42 accumulation in human brain), J膨Wc朋/ow"fl/ 尸fl^io/ogj;, 2000年1月，156(1),第15-20页。
非专利文献7: ScheunerD及其他二十人，与家族性阿尔茨海默病相关 的早老素1和2及APP的突变在体内增加类似于阿尔茨海默病的老年斑中的 分泌性的淀粉样P蛋白(Secreted amyloid卩-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease), 7Va/"re MM/d"e， 1996年8月，2(8)，第864-870页。
非专利文献8: Forman MS及其他四人，瑞典突变淀粉样前体蛋白对神 经元和非神经元细胞中P淀粉样蛋白蓄积和分泌的差异作用(Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on (3-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells), /oMrwa/ C&附/Wo;， 1997年12月19日，272(51)，第32247-32253页。
非专利文献9: Shearman MS及其他九人，L-685，458(—种天冬氨酰蛋 白酶过渡态拟似物)是淀粉样P蛋白前体y-分泌酶活性的有效抑制剂 (L-685，458， an Aspartyl Protease Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid P-Protein Precursor y-Secretase Activity), 5iV c/^附/勿，2000年8月1日，39(30)，第8698-8704页。
非专利文献10: Shearman MS及其他六人，催化位点定向的？分泌酶 复合物抑制剂不能在药理学上区分Notch S3和P-APP裂解(Catalytic Site-Directed y-Secretase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically betweeen Notch S3 and (3曙APP Clevages)， J /0cAe附ZW/7， 2003年6月24日，42(24)，第7580-7586页。
非专利文献ll: Lanz TA及其他三人，使用y-分泌酶抑制剂 N2画[(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-羟基乙酰基-Nl-[(7S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢 -5H-二苯并[b，d氮杂萆-7-基-L-丙氨酰胺(LY-411575)进行的在年轻(无斑 块的)TgMW小鼠的脑、脑脊液和血浆中的AP药效学研究(Studies of A卩 pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque-free) Tg2576 mice using the y誦secretase inhibitor N2-l(2S)-2-(3，5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-Nl-[(7S)-5-methyl-6-oxo画6，7-dihydro國5H-dibenzob,dazepiii画7画yl]-L(-alaninamide (LY-411575)), 7Zre y。Mr""/ /;/rfl簡"co/o狄朋"ejc/ m7we"to/幼em/;ewric51， 2004年4月， 309(1)，第49-55页。
非专利文献12: Wong GT及其他十二人，用y-分泌酶抑制剂LY-411，575进行的慢性治疗抑制!3-淀粉样肽生成并改变淋巴细胞生成和肠细胞分化
(Chronic treatment with the y画secretase inhibitor LY-411，575 inhibits P-amyloid peptide production and alters Lymphopoiesis and intestinal cell differentiation), 77re c/re/w/Wrj;, 2004年3月26日，
279(13)，第12876-12882页。
发明内容
如上所述，已经预计抑制由APP生成A(340和A(342的化合物可作为以阿 尔茨海默病为典型代表的由A(3引起的疾病的治疗剂或预防剂。然而，尚未 发现抑制AP40和A(342生成的高效的非肽类化合物。因此，需要新的抑制 A(340和A卩42生成的低分子量化合物。
经过广泛研究，本发明的发明人已经首次发现了抑制由APP生成A卩40 和AP42的非肽类肉桂酰胺化合物，并由此发现了以阿尔茨海默病为典型代 表的由AP引起的疾病的预防剂和治疗剂。这一发现导致了本发明的完成。
具体而言，本发明涉及
1)由式(I)表示的化合物
或其药理学可接受的盐，
其中Ar,表示咪唑基或三唑基，其可以被1至3个选自下面所示的取代基组 Al的取代基取代；
Ar2表示吡咬基或苯基，其可以被1至3个选自下面所示的取代基组A2的取 代基取代；
X,表示单键、可以被1至3个选自下面所示的取代基组A3的取代基取代的 Cl-6亚烷基或可以被1至3个选自下面所示的取代基组A3的取代基取代的VH画，(2)-0-， (3)-S画,(4)-SO-， (5)-S02-， (6)-CH2-， (7) -CO" (8)-CONH画，(9)-NHCO-， (10)-CR5=CR6-(其中议5和116相同或不 同并且各自表示选自下面所示的取代基组A4的取代基)，(ll)单键，或(12) >C=CR13R"(其中R^和R"相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代 基组A4的取代基)；和 ma和mb各自表示0至4的整数；和 R"表示选自下面所示的取代基组A4的基团，或者 与-N-CO-N-I^—起表示5-至8-元环基团;
19) 根据以上12)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中W是 -X21-X22-Ar3
(其中Xu表示1)C1-6亚烷基(其中该C1-6亚烷基可以被1至3个选自下組的 取代基取代氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧 基、曱酰基、Cl-6烷基(其中一个或两个Cl-6烷基可以取代Cl-6亚烷基中的 同 一个碳原子并且两个Cl-6烷基与它们所键合的碳原子 一起可以形成环 状基团(其中构成环的环状基团中的亚曱基可以被一个氧原子代替))、Cl-6 烷氧基、氨基(其中该氨基可以被C1 -6烷基取代)和可以被l至3个选自取代 基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团)或2)单键；X22表示单键、 可以被选自取代基组A6的取代基取代的亚氨基、-O-或-S-; Ar3表示可以被 l至3个选自取代基組A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃或可以被1至3个 选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)[取代基组A6！ (l)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)0-8环烷基， (6)C3-8环烷氧基，(7)Cl-6烷基羰基，(8)Cl-6烷硫基，(9)Cl-6烷基亚磺酰 基，(10)Cl-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选 自下组的取代基取代闺素原子、Cl-6烷基、6-至14-元芳族烃环基团、5-至14-元芳族杂环基团和-O-A3 (其中入3表示可以被l至3个选自取代基组A6 的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))， (12)Cl-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卣素原子取代或者毗邻 的Cl-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨基(其 中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的Cl-6烷基取代)，(14)可以被l 至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可以 被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16)可 以被l至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和 (17) -CO-A3 (其中入3如上文所定义)；
20)根据以上19)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R，是
画X2ia画X22a画Ar3a
(其中X2,a表示Cl-6亚烷基(其中该Cl-6亚烷基可以被l至3个选自下组的取 代基取代氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、 甲酰基、Cl-6烷基(其中 一个或两个Cl-6烷基可以取代Cl-6亚烷基中的同一 个碳原子并且两个Cl-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基 团(其中构成环的环状基团中的亚甲基可以被一个氧原子代替))、Cl-6烷氧 基、氨基(其中该氨基可以被任选具有l至5个卣素原子的Cl-6烷基取代)和 可以被l至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基 团)；X22a表示单键或氧原子；Ar^表示可以被l至3个选自取代基组A7的取 代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被l至3个选自取代基组A7的取 代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)
取代基组A7: (l)氢原子，(2)卣素原子，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环烷氧基， (5)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自囟素原子和Cl-6烷基的取 代基取代)，(6)Cl-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代
28或者毗邻的Cl-6烷氧基与它们所鍵合的碳原子 一起可以形成环状基团)， (7)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卣素原子的Cl-6烷基取代)，(8)
(9)-CO-A3 (其中A"表示可以被l至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)，(10)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代 的6-至14-元芳族烃环基团和(ll)可以被l至3个选自取代基组A7的取代基取 代的5-至14-元芳族杂环基团；
21) 根据以上20)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ai^是选 自苯基、萘基和芴基的6-至14-元芳族烃环基团或选自噻吩基、吡啶基、喹 啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并嗜、唑基和呋喃基的5-至14-元芳族杂环基团，其可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代 [取代基组A入(l)氢原子，(2)卣素原子，(3)C3-8环烷基，("C3-S环烷氧基， (5)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自卣素原子和Cl-6烷基的取 代基取代)，(6)Cl-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代 或者毗邻的Cl-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)， (7)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的Cl-6烷基取代)，(8)
(9)-CO-A3 (其中AS表示可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)，(10)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代 的6-至14-元芳族烃环基团和(ll)可以被l至3个选自取代基组A7的取代基取 代的5-至14-元芳族杂环基团];
22) 根据以上l)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中W是由式 (111)表示的6-至14-元非芳族烃环基团或5-至14-元非芳族杂环基团吡咬 基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b噻吩基、4，5，6，7-四氢-苯并[b噻吩基、3，4-二氢-2H-萘-l-酮基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮基、3，4-二氢-2H-异喹啉-l-酮基和3，4-二氢-2H-苯并[l，4氧杂萆基。
取代基组A1、取代基组A2、取代基组A3、取代基组A4、取代基组A5、 取代基组A6、取代基组A7、取代基组A8和取代基组A9是指下列基团。
取代基组A1是指(1)氢原子，(2)卣素原子和(3)Cl-6烷基(其中该Cl-6烷 基可以被1至3个选自卣素原子、羟基、氰基、Cl-6烷氧基、C3-8环烷基和 Cl-6烷基羰基的取代基取代)。
取代基组A2是指(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基和(4)Cl-6烷氧基(其 中该C1-6烷氧基可以被1至3个选自卣素原子、氰基、Cl-6烷氧基、C2-6链 烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基的取代基取代)。
取代基组A3是指(1)氢原子和(2)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3 个选自下组的取代基取代曱酰基、卣素原子、羟基、具有保护基的羟基、 氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、Cl-6烷氧基、Cl-6烷硫基、 Cl-6烷基亚磺酰基、Cl-6烷基磺酰基、Cl-6烷基羰基、氨基(其中该氨基可 以被任选具有1至5个卣素原子的Cl-6烷基取代)、可以被l至3个选自取代基 组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组 A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团、可以被1至3个选自取代基组 A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组 A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和-X-A(其中X表示亚氨基、 -O-或-S-, A表示可以被l至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元 芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))。
取代基组人4是指(1)氢原子，(2)卣素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基， (6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8 环烷硫基，(ll)甲酰基，(12)Cl-6烷基羰基，(13)Cl-6烷硫基，(14)Cl-6烷 基亚磺酰基，(15)Cl-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)Cl-6烷氧基亚氨 基，(18)可以被l至3个选自取代基组A4的取代基取代的Cl-6烷基，(19)可 以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20)可以被1至2 个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1至2个选自取代基组 A4的取代基取代的氨基甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基组A4的取代
44基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基组A4的取 代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基组A4的 取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基组 A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯氧基，(27)C2-6 炔氧基，(28)C3-S环烷基亚磺酰基，p9)C3-8环烷基磺酰基，00)-X-A(其 中X表示亚氨基、-O-或-S-， A表示可以被1至3个选自取代基组A4的取代基 取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其 中A如上文所定义)和(32)-CH-A(其中A如上文所定义)。
取代基组A5是指(1)氢原子，(2)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3 个选自下组的取代基取代氢原子、囟素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、 C3-8环烷氧基、曱酰基、Cl-6烷基(其中一个或两个Cl-6烷基可以取代Cl-6 亚烷基中的同一个碳原子并且两个Cl-6烷基与它们所键合的碳原子一起 可以形成环状基团(其中构成环的环状基团中的亚曱基可以被一个氧原子 代替))、Cl-6烷氧基、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卣素原子的 Cl-6烷基取代)、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元 芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳 族杂环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳 族杂环基团和-X-A、其中X表示亚氨基、-O-或-S-，八2表示可以被1至3个选 自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选 自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团))，(3)可以被1至3个 选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(4)可以被l至3 个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团和(5) -X-A2 (其 中X和A^口上文所定义)。
取代基组A6是指(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8 环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)Cl-6烷基羰基，(8)Cl-6烷疏基，(9)Cl-6烷 基亚磺酰基，(10)Cl-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1 至5个选自下组的取代基取代卣素原子、Cl-6烷基、6-至14-元芳族烃环 基团、5-至14-元芳族杂环基团和-O-A、其中A"表示可以被l至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基 团))，(12)Cl-6烷氧基(其中该Cl-6烷氧基可以被l至5个卤素原子取代或者 毗邻的Cl-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨 基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的Cl-6烷基取代)，(14)可以 被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可 以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16) 可以被l至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团 和(17)-CO-A3 (其中A3如上文所定义)。
取代基组A7是指(1)氢原子，(2)卣素原子，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环 烷氧基，(5)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自卤素原子和Cl-6 烷基的取代基取代)，(6)Cl-6烷氧基(其中该Cl-6烷氧基可以被1至5个卣素 原子取代或者毗邻的Cl-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环 状基团)，(7)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的Cl-6烷基 取代)，(8)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元非芳族 杂环基团，(9)-CO-A3 (其中入3表示可以被1至3个选自取代基组A7的取代基 取代的6-至14-元芳族烃环基团)，(10)可以被1至3个选自取代基组A7的取代
代基取代的5-至14-元芳族杂环基团。
取代基组A8是指(1)氢原子，(2)囟素原子，(3)Cl-6烷基(其中该Cl-6烷 基可以被1至5个卤素原子取代)，(4)Cl-6烷氧基和(5)6-至14-元芳族烃环基
团。
取代基组A9是指(1)氢原子，(2)卣素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8 环烷基，(6)C2-6链烯基，(7)C2-6炔基，(8)C2-6链烯氧基，(9)C2-6炔氧基， (10)C3-8环烷氧基，(11)C3-8环烷硫基，(12)Cl-6烷基羰基，(13)Cl-6烷硫 基，(14)Cl-6烷基亚磺酰基，(15)C3-8环烷基亚磺酰基，(16)Cl-6烷基磺酰 基，(17)C3-8环烷基磺酰基，(18)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基 取代的Cl-6烷基，(19)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的Cl-6 烷氧基，(20)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基甲酰基，(22)可以被1至3 个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1 至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以 被l至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团和 (25)可以被l至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环 基团。
"卣素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，优选是氟原子、 氯原子或溴原子。
"C1-6烷基"是指具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选实例包括直 链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁 基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、l-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、l-甲基-2-乙基丙基、l-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三曱基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、l，l-二曱基丁基、2，2-二曱基丁基、2-乙基丁基、 1，3-二曱基丁基、2-甲基戊基和3-曱基戊基。
"Cl-6烷氧基"是指其中氢原子被氧原子代替的具有1至6个碳原子的 烷基。该基团的优选实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正 丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧 基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，2-二曱基丙氧基、2-乙基丙氧基、 l-甲基-2-乙基丙氧基、l-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三曱基丙氧基、l，l-二甲基丁氧基、2，2-二曱基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-曱基戊氧基、3-曱基戊氧基和己氧基。
"C1-6烷基磺酰基"是指其中一个氢原子被磺酰基代替的具有1至6个 碳原子的烷基。该基团的优选实例包括曱磺酰基和乙磺酰基。
"可以被Cl-6烷基取代的氨基"是指可以被具有1至6个碳原子的烷基
取代的氨基。该基团的优选实例包括氨基、曱基氨基、乙基氨基、丙基氨 基和二甲基氨基。
"C2-6链烯基"是指具有2至6个碳原子的链烯基。该基团的优选实例包 括直链或支链链烯基，如乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、异丙烯基、l-丁烯-l-基、l-丁烯-2-基、l-丁烯-3-基、2-丁烯-l-基和2-丁烯-2-基。
"C2-6炔基"是指具有2至6个碳原子的炔基。该基团的优选实例包括直 链或支链炔基，如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔 基。
"C3-8环烷基"是指具有3至8个碳原子的环状烷基。该基团的优选实例 包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
"C1-6烷硫基"是指其中一个氢原子被硫原子代替的具有1至6个碳原 子的烷基。该基团的优选实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、 正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、正己 硫基和l-曱基丙硫基。
"Cl-6烷基亚磺酰基，，是指其中一个氢原子被亚磺酰基代替的具有l至 6个碳原子的烷基。该基团的优选实例包括曱基亚磺酰基、乙基甲基亚磺酰 基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺跣基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰 基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、新戊基亚磺酰 基、正己基亚磺酰基和l-甲基丙基亚磺酰基。
"Cl-6烷基羰基"是指其中 一个氢原子被羰基代替的具有1至6个碳原 子的烷基。该基团的优选实例包括乙酰基、丙酰基和丁酰基。
"C3-8环烷氧基，，是指其中一个氢原子被氧原子代替的具有3至8个碳 原子的环状烷基。该基团的优选实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、 环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。
"C3-8环烷硫基"是指其中 一个氢原子被硫原子代替的具有3至8个碳 原子的环状烷基。该基团的优选实例包括环丙基硫基、环丁基硫基、环戊 基石危基、环己基硫基、环庚基疏基和环辛基硫基。
"Cl-6烷氧基亚氨基，，是指其中氢原子被Cl-6烷氧基代替的亚氨基。该 基团的优选实例包括曱氧基亚氨基和乙氧基亚氨基。
"C2-6链烯氧基"是指其中一个氢原子被氧原子代替的具有2至6个碳 原子的链烯基。该基团的优选实例包括直链或支链链烯氧基，如乙烯基氧 基、烯丙基氧基、1-丙烯基氧基、异丙烯基氧基、l-丁烯-l-基氧基、1-丁烯-2-基氧基、l-丁烯-3-基氧基、2-丁烯-l-基氧基和2-丁烯-2-基氧基。
"C2-6炔氧基"是指其中一个氢原子被氧原子代替的具有2至6个碳原 子的炔基。该基团的优选实例包括直链或支链炔氧基，如乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基和己炔基氧基。
"C3-8环烷基亚磺酰基，，是指其中 一个氢原子被亚磺酰基代替的具有3 至8个碳原子的环状烷基。该基团的优选实例包括环丙基亚磺酰基、环丁基 亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基、环庚基亚磺酰基和环辛基 亚磺酰基。
"C3-8环烷基磺酰基"是指其中 一个氢原子被磺酰基代替的具有3至8 个碳原子的环状烷基。该基团的优选实例包括环丙基磺酰基、环丁基磺酰 基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基、环庚基磺酰基和环辛基磺酰基。
"具有保护基的羟基"的优选实例包括曱氧基甲基醚基团、四氢吡喃基 醚基团、叔丁基醚基团、烯丙基醚基团、苯曱酸酯基团、乙酸酯基团、曱 酸酯基团、巴豆酸酯基团、对苯基苯曱酸酯基团、新戊酸酯基团、叔丁基 二曱基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯甲基和节基。
"Cl-6烷氧基(其中该Cl-6烷氧基可以被1至5个卣素原子取代或者毗邻 的Cl-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，，中的Cl-6烷 氧基的优选实例可以被1至5个卣素原子取代；或者，毗邻的Cl-6烷氧基与 它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团。措词"毗邻的Cl-6烷氧基与 它们所键合的碳原子 一起可以形成环状基团"是指例如亚甲二氧基或亚乙 二氧基。这类基团特别是由下式表示。 [式5
,0、 ■0
接下来，将描述本发明的式(I)化合物。 在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，
Ar,优选是咪唑基或三唑基，其可以被1至3个选自取代基组A1的取代
o Q基取代，
Ar,更优选是咪唑基或三唑基，其可以被1或2个选自下组的取代基取 代氢原子和C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个囟素原子取代)， Ar,还更优选是可以被Cl-6烷基取代的咪唑基， Ar,最优选是可以被曱基取代的咪唑基。 在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，
Ar2优选是嘧啶基或苯基，其可以被1至3个选自下面所示的取代基组 A2的取代基取代，
Ar2更优选是苯基，其可以被1至3个选自下组的取代基取代氢原子、 卤素原子、氰基、Cl-6烷氧基(其中该Cl-6烷氧基可以被l至3个选自C2-6 链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基的取代基取代)、C2-6链烯氧基和C2-6炔 氧基，
Ar2还更优选是可以被l至3个选自氢原子、卣素原子、氰基和Cl-6烷 氧基的取代基取代的苯基，
Ar2又更优选是可以被Cl-6烷氧基取代的苯基， Al"2最优选是可以被甲氧基取代的苯基。 在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中， Xt优选是Cl-6亚烷基、C2-6亚链烯基或单键， X,更优选是单键。
在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，
优选地，W和I^相同或不同并且各自表示选自取代基组A4的基团， 更优选地，R'和R^目同或不同并且各自表示选自取代基组A5的基团， 最优选地，R'和F^相同或不同并且各自表示氢原子或Cl-6烷基(其中该 Cl-6烷基是氢原子、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、Cl-6烷基(其中一个或 两个Cl-6烷基可以取代Cl-6亚烷基中的同一个碳原子并且两个Cl-6烷基 与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团(其中构成环的环状基团中 的亚甲基可以被一个氧原子代替))、Cl-6烷氧基、可以被1至3个选自取代 基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基
50组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团和-0-A、其中A'表示可以被l 至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1 至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团))。 在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，
优选地，B^和RZ与它们所键合的氮原子一起形成式(II)表示的5-至11-元杂环基团，
更优选地，该5-至ll-元杂环基团是哌"^基、吡咯烷基、氮杂萆基、氮 杂环辛烷基、哌嗓基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基。 在式(I)化合物中，
由R1和W与它们所键合的氮原子一起形成的由式(II)表示的5-至ll-元 杂环基团的取代基优选是1至4个选自取代基组A4的取代基，
由W和I^与它们所键合的氮原子一起形成的由式(n)表示的5-至ll-元 杂环基团的取代基更优选是1至4个选自下组的取代基氢原子、闺素原子、 羟基、曱酰基、羟基亚氨基、Cl-6烷氧基亚氨基、Cl-6烷基(其中该Cl-6 烷基可以被1至3个羟基或1至3个选自下组的取代基取代可以被1至3个选 自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团和可以被1至3个选 自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)、可以被1至3个选 自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自 取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团、-0-入2(其中入2表示可 以被l至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可 以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)、 -CO-A、其中AZ如上文所定义)和-CH-A2 (其中入2如上文所定义)，
由R1和W与它们所键合的氮原子一起形成的由式(II)表示的5-至ll-元 杂环基团的取代基最优选是1至4个选自下组的取代基氢原子、卣素原子、 羟基、C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个羟基或1至3个选自下组的取 代基取代可以被1至3个选自取代基组A8的取代基取代的6-至14-元芳族烃 环基团)、可以被l至3个选自取代基组A8的取代基取代的6-至14-元芳族烃 环基团、可以被1至3个选自取代基组A8的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团、-046(其中入6表示可以被1至3个选自取代基组A8的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)和-CH-A6 (其中A4口上文所定义)。
在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，F^优选是-X2广Xn-Ar3 (其中Xm表示1)Cl-6亚烷基(其中该C1-6亚烷基可以被1至3个选自下 组的取代基取代氢原子、卣素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环 烷氧基、甲酰基、Cl-6烷基(其中一个或两个Cl-6烷基可以取代Cl-6亚烷基 中的同一个碳原子并且两个Cl-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以形 成环状基团(其中构成环的环状基团中的亚甲基可以被一个氧原子代替))、 Cl-6烷氧基、氨基(其中该氨基可以被C1-6烷基取代)和可以被1至3个选自 取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团)或2)单键；乂22表示 单键、可以被选自取代基组A6的取代基取代的亚氨基、-O-或-S-; Ar3表示 可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃或可以被1 至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)。
在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，R'更优选是-X^-X22a-Ar3a (其中X2!a表示Cl-6亚烷基(其中该Cl-6亚烷基可以被l至3个选自下组
的取代基取代氢原子、卣素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷 氧基、曱酰基、Cl-6烷基(其中一个或两个Cl-6烷基可以取代Cl-6亚烷基中 的同 一个碳原子并且两个Cl-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以形成 环状基团(其中构成环的环状基团中的亚曱基可以被一个氧原子代替))、 Cl-6烷氧基、氨基(其中该氨基可以被任选具有l至5个卣素原子的Cl-6烷基 取代)和可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元非芳族杂 环基团)；X^表示单键或氧原子；Ar3a表示可以被l至3个选自取代基组A7 的取代基取代的6-至14-元芳族经环基团或可以被l至3个选自取代基组A7 的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)。
在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，
优选地，当R'表示-X2广X22-Ar3时，
Ar3是可以被l至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族经 基团或可以被l至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环
52基团，
优选地，当F^表示-Xna-X22a-Ar3a时，
Ar^是可以被l至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族 烃基团或可以被l至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂 环基团，
最优选地，当R，表示-X^-X22a-Ar3a时，
Ai^是选自苯基、萘基和芴基的6-至14-元芳族烃环基团或选自噻吩基、
吡梵基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并^悉唑基和呋喃基
的5-至14-元芳族杂环基团，其可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取 代。
在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，
当W表示由式(III)表示的6-至14-元非芳族烃环基团或5-至14-元非芳
族杂环基团时，
Ar4优选是可以被l至3个选自取代基組A4的取代基取代的6-至14-元芳 族烃环基团或可以被l至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳 族杂环基团，
Ar4更优选是选自苯基、吡淀基、嘧啶基、吡溱基、噻吩基、噁唑基、 吡咯基、瘗唑烷基和呋喃基的5-至14-元芳族杂环基团，其可以被1至3个选 自下组的取代基取代面素原子、C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3 个选自卣素原子和Cl-6烷基的取代基取代)、Cl-6烷氧基(其中该Cl-6烷氧 基可以被l至3个卣素原子取代)、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个 卣素原子的Cl-6烷基取代)、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代 的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的 5-至14-元芳族杂环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和-CO-A、其中AZ表示可以被l至3个选自下面所示 的取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选 自下面所示的取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)。
在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，R'优选是由式(III)表示的6-至14-元非芳族烃环基团或5-至14-元非芳
族杂环基团，
R'更优选是茚满基、氮杂茚满基、四氢萘基、氮杂四氢萘基、色满基、 氮杂色满基、四氢苯并呋喃基或四氢苯并噻吩基，其可以被1至3个选自下 组的取代基取代卣素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、 Cl-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个囟素原子或Cl-6烷基取代)、Cl-6 烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至3个卤素原子取代)、氨基(其中该氨基 可以被任选具有l至5个卣素原子的Cl-6烷基取代)和5-至14-元非芳族杂环 基团。
下面将描迷制备本发明的通式(I)化合物的方法。
由其中Ar,、 Ar2、 R1、 R2、 RS和X,如上文所定义的通式(I)表示的化合
物
X「
儿-R1
、其包括在步骤l-l中使胺化合物(la)与异氰酸酯化合物(2)通过加成反应进 行反应。
在该式中，Ar,、 Ar2和X，如上文所定义；L,表示羟基、卣素原子、硝 基、腈基、肟基、叠氮基、酰胺基或羰基；RS表示选自上文所示的取代基 组A4的基团。
胺化合物(la)可以按照步骤2-l由化合物(3)制备。具体而言，步骤2-l 因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即 可。该反应可使用本领域技术人员已知的方法。所述方法的实例包括i)通 过已知技术将其中L,表示羟基或囟素原子的化合物(3)转化为胺化合物的 方法，ii)通过已知的还原反应将其中l表示硝基、腈基、肟基、叠氮基或 酰胺基的化合物(3)进行转化的方法，和iii)通过已知的还原氨基化反应将其 中L，表示羰基的化合物(3)进行转化的方法。
在方法i)中，该转化可以用许多已知文献中所述的方法进行。例如， 胺化合物(la)优选通过Mitsunobu方法由相应的醇化合物(3)获得(例如参见 O. Mitsunobu， "Synthesis", 1981，第l页)或通过Gabriel方法由烷基卣化合 物(3)获得(例如参见M.M.S. Gibson等人，"Angew. Chem."， 1968，第80巻， 第986页)。在Mitsunobu方法中，所需的胺化合物(la)可通过一种两阶段的 反应被有效地获得，在所述反应中，化合物(3)例如与相对于醇化合物(3) 而言优选为1.0至3.0当量的酰亚胺化合物如苯邻二曱酰亚胺在存在相对于 醇化合物(3)而言优选为1.0至3.0当量的三苯基膦和1.0至3.0当量的偶氮二 甲酸二烷基酯的情况下缩合，然后例如用1.0至3.0当量的肼处理。反应温度 必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度。优选地，对 于第一个阶段的与酰亚胺化合物的缩合而言，温度是例如水冷的温度至100。C,对于第二个阶段的肼处理而言，温度是例如50。C至100。C。该反应 中所用的溶剂因起始材料和所用的缩合剂而异，对其没有特别限制，只要 其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。对于第一 个阶段的反应而言，优选的是例如乙醚或四氢呋喃，对于第二个阶段的反 应而言，优选的是例如甲醇或乙醇。在优选的反应条件下，该反应在1至24 小时内完成，可以用已知的色镨技术监测反应的i^艮。不希望的副产物可 以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术或/和结晶法除去。在 Gabriel方法中，优选地，所需的胺化合物(la)可通过一种两阶段的反应被 有效地获得，在所述反应中，相应的烷基卣化合物(3)通过本领域技术人员 已知的技术与酰亚胺化合物缩合，然后优选用例如1.0至3.0当量的肼处理。 反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度。优 选地，对于第一个阶段的与酰亚胺化合物的缩合而言，温度是例如冰冷的 温度至100。C，对于第二个阶段的肼处理而言，温度是例如50。C至100。C。
该反应中所用的溶剂因起始材料和所用的缩合剂而异，对其没有特别限制， 只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。对于
第一个阶段的反应而言，优选的是例如乙醚、四氢呋喃或N，N-二曱基曱酰 胺，对于第二个阶段的反应而言，优选的是例如甲醇或乙醇。在优选的反 应条件下，该反应在1至24小时内完成，可以用已知的色语技术监测反应的 进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色语技术 或/和结晶法除去。
在方法ii)中，可以使用许多已知文献中所述的还原反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza (新实验化学讲座)，第14巻，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (有机化合物的合成和反应)[III],日本化学会编辑， Maruzen Co.， Ltd., 1978年2月，第1333-1341页)。优选地，所需的胺化合物 可例如通过使用金属催化剂的催化还原方法或使用金属氢化物的还原方法 来获得。
催化还原方法优选例如在正常压力至IOO atm的氢气氛中进行。该反应 中所用的金属催化剂的优选实例包括铂、氧化铂、铂黑、阮内镍和披把碳。金属催化剂与化合物(3)的重量比是例如1至100%，优选例如1至50%。所 用的金属催化剂的量可以酌情增加或减少。
该反应中所用的溶剂因起始材料而异，对其没有特别限制，只要其不 抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂的优选实 例包括曱醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二氯曱烷、氯仿和乙酸乙酯。可酌 情加入酸性物质如乙酸或盐酸以便使反应有效地进行。反应温度必须是能 使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度。该温度优选是例如室 温至100。C，更优选是例如室温至50。C。在优选的反应条件下，该还原反 应在1至24小时内完成。
在使用金属氢化物的还原方法中，优选地，所需的胺化合物(la)可使 用氢化锂铝或二硼烷来有效地获得。相对于化合物(3)而言，所用的金属氢 化物的量优选是例如1.0至100.0当量，更优选是1.0至10.0当量，可以酌情增 力口或减少。
该反应中所用的溶剂因起始材料而异，对其没有特别限制，只要其不 抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂优选是例 如乙醚或四氢呋喃。在使用金属氢化物的还原方法中，还原反应温度必须 是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是冰冷的温 度至100。C。在优选的反应条件下，该反应在1至24小时内完成，可以用已 知的色谗技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已 知的技术如常规色i普技术或/和结晶法除去。
在方法iii)中，可以使用本领域技术人员已知的还原氨基化反应(例如参 见Shin Jikken Kagaku Koza (新实验化学讲座)，第14巻，Yuki Kagobutsu No Gosd To Hannou (有机化合物的合成和反应)[III，日本化学会编辑， Maruzen Co., Ltd., 1978年2月，第1380-1384页)。所需的胺化合物(la)优选 通过以下方法获得利用酸催化剂(如优选无机酸如盐酸或硫酸；有机酸如 乙酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸或樟脑磺酸；有机酸盐如对-曱笨磺酸吡突:錄； 或路易斯酸如异丙醇钛(IV))催化的脱氢反应使相应的羰基化合物(3)与胺 化合物反应；用金属氢化物等如氢化锂铝、硼氩化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠将所得的亚胺化合物还原，或者将亚胺化合物在存在金
属催化剂如钯催化剂例如Pd-C或氧化铂的情况下氢化。
相对于羰基化合物(3)而言，可使用优选例如0.5至50.0当量、更优选例 如1.0至10.0当量的胺化合物。相对于羰基化合物(3)而言，可使用优选例如 O.Ol至lO.O当量、更优选例如0.1至5.0当量的酸催化剂。
作为中间体的亚胺化合物可通过使胺化合物与羰基化合物(3)在溶剂 (如优选芳族烃如曱苯、二曱苯或苯；醚如乙醚；或卣化烃如氯仿或二氯曱 烷、更优选苯或甲苯)中优选例如在-78。C至150。C下、更优选例如在室温至 100。C下反应优选例如l至24小时、更优选例如1至10小时来获得。
可将所得的亚胺化合物不经纯化直接还原或者在蒸发一次溶剂并将其 用适合于还原剂的溶剂代替后再还原。
当用金属氢化物作为还原剂时，可使用例如相对于羰基化合物(3)而言 优选1.0至10.0当量的金属氢化物。当使用金属催化剂时，可以以相对于羰 基化合物(3)而言优选例如1至100%、更优选例如1至10%的重量比使用催 化剂。
该反应中所用的溶剂因起始材料而异，对其没有特别限制，只要其不 抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。当使用金属氢 化物作为还原剂时，可能使用溶剂如优选乙醚、四氢呋喃、曱醇或乙醇， 更优选醚溶剂如四氢呋喃。当用金属催化剂进行氢化时，可能使用溶剂如 优选乙醚、四氢呋喃、曱醇或乙醇，更优选醇溶剂如曱醇或乙醇。
当在还原反应中使用金属氢化物作为还原剂时，胺化合物(la)可通过 优选例如在-20至100。C下、更优选例如在0至60。C下反应优选例如1至24小 时、更优选例如1至10小时来获得。
当在还原反应中使用金属催化剂进行氢化时，胺化合物(la)可通过优 选例如在室温至100。C下、更优选例如在室温至50。C下反应优选例如1至24 小时、更优选例如1至10小时来获得。
可通过已知的色语技术监测方法iii)中还原氨基化反应的进展。不希望 的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色语技术或/和结晶法除去。
化合物(3)的制备]式9
(4)『
在该式中，Ar,、 Ar2和X!如上文所定义；1^表示羟基、卣素原子、硝 基、腈基、肟基、叠氮基、酰胺基或羰基；W表示选自下面所示的取代基 组A3的基团；W表示羟基、磺酸酯基如曱磺酸酯基或对-曱苯磺酸酯基或 者卣素原子如氯原子、溴原子或碘原子。
化合物(3)例如可如上所示进行制备；但是，制备化合物(3)的方法并不 局限于此，其根据X,或L,的定义而变化。例如，其中&表示可以被1至2个 选自上文所示的取代基组A3的取代基取代的C1亚烷基并且L!表示羟基或 肟基的化合物(3) i)可按照步骤3-3由羰基化合物(4)来制备。或者，其中L, 表示羟基或肟基的化合物(3)可按照以上的步骤3-3由化合物(5a)来制备。或 者，其中L，表示卣素原子、叠氮基或腈基的化合物(3)ii)可按照以上的步骤 3-4由化合物(6a)来制备。
在方法i)中，步骤3-3表示还原反应或肟化反应。步骤3-3中的还原反应 因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即 可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza (新实验化学讲座)，第14巻，Yuki Gosei (有机合成)[II],日本 化学会编辑，Maruzen Co., Ltd., 2005年8月，第l-49页)。
步骤3-3中的肟化反应因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件 与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反
60应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza (新实验化学讲座)，第14巻，Yuki Gosd (有机合成)[11，日本化学会编辑，Maruzen Co., Ltd., 2005年8月，第 417-419页)。将相对于羰基化合物(4)或(5a)而言优选例如1.0至100当量的羟 胺(或其单盐酸盐)在溶剂中在存在相对于该化合物而言优选例如1.0至100 当量碱或酸的情况下进行搅拌。所用的碱因起始材料而异，对其没有特别 限制。碱的优选实例包括无机碱如乙酸钠、氩氧化钠。氩氧化钾、碳酸钾、 碳酸钠和碳酸氢钠；和有机碱如三乙胺、吡啶和氨水。所用的酸因起始材 料而异，对其没有特别限制。酸优选是例如乙酸。所用的溶剂因起始材料 而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程 度上溶解于其中即可。溶剂的优选实例包括醇溶剂如甲醇、乙醇和乙二醇； 卣化烃如二氯甲烷和氯仿；酮类如丙酮和甲基乙基酮；水；和其混合溶剂。 反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优 选是例如-20。C至100。C。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成， 可以用已知的色谱技术监测反应的i^艮。不希望的副产物可以用本领域技 术人员已知的技术如常规色谱技术或/和结晶法除去。
在方法ii)中，步骤3-4表示卣化反应或叠氮化反应。步骤3-4中的囟化 反应因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类 似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza (新实验化学讲座)，第19巻，Yuki Gosei (有机合成) [I]，日本化学会编辑，Maruzen Co.， Ltd., 1992年6月，第438-446页)。步骤 3-4中的叠氮化反应因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反 应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反应(例如 参见Shin Jikken Kagaku Koza (新实验化学讲座)，第14巻，Yuki Gosei (有 机合成)[III,日本化学会编辑，Maruzen Co" Ltd" 2005年8月，第480-487 页)。
化合物(6a)可例如通过化合物(5a)的还原反应或随后按照步骤3-2转化 成离去基团来制备。具体而言，步骤3-2因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法
均可用于该反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza (新实验化学讲座)， 第14巻，Yuki Gosei (有机合成)[11，日本化学会编辑，Maruzen Co., Ltd., 2005年8月，第l-49页；和Bailey， W.， Org. Synth"第81巻，204，第121页)。 [羰基化合物(5a)的制备I
羰基化合物(5a)可按照步骤3-l由羰基化合物(4)来制备。步骤3-l中的制 备方法根据X,的定义而变化，并且羰基化合物(5a)可通过本领域技术人员 已知的方法由羰基化合物(4)来制备。 [羰基化合物(4) (An =咪唑基)的制备l式IO
还原反应
。2N~^A^~L2 -^ H2N~(^^~L2
"、 ⑨
L3~^^"g-R4
(5)
偶联反应 [步骤4 — 3]
i) Ac20/HC02H U 、 ,0
(10)
ii)
HI) AcONHVAcOH
(9)
(8) (9)，日本化学会编辑，Maruzen Co" Ltd.，1977年ll月，第354-360页)。硝基化合物(5)的制备
硝基化合物(5)是可商购获得的或者可通过本领域技术人员已知的技 术获得。如果不能商购获得，其中L2表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原
顿瑪 夂尽人贝Cj僻的^月tG反厲田^目胜的前体有效地获得(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza (新实验化学讲座)，第 14巻,Yuki Kagobutsu No Gosd To Hannou (有才几化合物的合成和反应) [III，日本化学会编辑，Maruzen Co., Ltd" 1978年2月，第1261-1300页)。 [羰基化合物(4) (Ar,=三唑基)的制备
[式llj
。2N~~^^~L2
还原反应 [步骤4， 1]
H2N~^^~L2
(5)
偶联反应 [步骤4 一 3 ]
(6)
L3~
(10〉
} NaN02 * HCI < SnCl2 - HCI 玖
7、Z
(8) + @~
AS fl〉吡啶，R0(OR (Ts^对曱苯磺酰基)
(外
(7)
(4)
在该式中，Ar2如上文所定义；Ar,表示三唑基；Lz表示羰基如醛基或 乙酰基、烷氧基羰基如甲酯基、卣素原子如氟原子、氯原子、溴原子或砩 原子、磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基、三烷基锡基、烃基代硼酸或烃基代硼 酸酯基团或者硝基；L3表示氢原子或离去基团如卣素原子如氟原子、氯原 子、溴原子或碘原子、磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基、三烷基锡基或者烃基 代硼酸或烃基代硼酸酯基团；W表示选自上文所示的取代基组A3的基团； if和RS各自表示选自上文所示的取代基组A1的基团；W表示Cl-6烷基。
羰基化合物(4)可按照以上的步骤4-4和步骤4-5来制备。 [化合物(7)(八1^=三唑基)的制备
化合物(7)可用本领域技术人员已知的技术获得。优选地，化合物(7)
可例如i)按照步骤4-4用化合物(8)作为起始材料来制备或者ii)按照步骤5-l 用胺化合物(6)作为起始材料来制备。
在方法i)中，化合物(7)可按照以上的步骤4-4来获得。在方法H)中，化合物(7)可例如在步骤5-l中用本领域技术人员已知的技 术来获得。优选地，所述化合物可例如按照步骤5-l用胺化合物(6)作为起始 材料来制备。具体而言，在步骤5-l中，i)当An是[l，2，4]三峻时，可通过以 下方法将胺化合物(6)有效地转化成化合物(7):在第一个阶段中，用亚硝酸 钠产生重氮盐，用氯化锡处理重氮盐，制得肼；在第二个阶段中，将肼与 硫代亚胺酸酯(thioimidate)缩合；在第三个阶段中，在存在碱的情况下用 原酸酯环化缩合物。优选地，在第一个阶段中，使化合物(6)与相对于化合 物(6)而言优选例如1.0至1.1当量的亚硝酸钠优选例如在盐酸溶剂中优选例 如在-20。C至0。C下反应，制得重氮盐，然后在相同温度下用相对于化合物 (6)而言优选例如3.5至4.0当量的氯化锡处理该重氮盐。第二个阶段中所用 的硫代亚胺酸酯可通过使相应的硫代酰胺化合物与相对于化合物(6)而言 优选例如1.0至10.0当量的碘甲烷在醚溶剂中于室温下进行反应而容易地获 得。优选使用相对于化合物(6)而言例如1.0至1.1当量的硫代亚胺酸酯。反 应溶剂优选是醇溶剂如甲醇或乙醇。反应温度优选是水冷的温度至室温。 在第三个阶段中，优选使相对于化合物(6)而言优选例如5至15当量的原酸 酯在存在相对于化合物(6)而言优选例如1.0至3.0当量碱的情况下进行反 应。所用的碱优选是例如碳酸钾、三乙胺或吡啶，更优选是吡啶。本反应 中所用的溶剂因起始材料而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应 并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂优选是例如曱苯、四 氢呋喃或二 恶烷。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产 物形成的温度，优选是例如室温至溶剂回流温度。在优选的反应条件下， 反应优选例如在1至24小时内完成，可用已知的色i普技术监测反应的进展。 不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色镨技术或/和 结晶法除去。ii)当Ai^是l，2，31三唑时，可通过按照已知方法(例如参见K. Sakai等人，"Bull. Chem. Soc. Jpn."， 1986，第59巻，第179-183页)在醇溶剂 中用化合物(6)处理由对甲恭璜酰肼和a,a-二氯甲酮获得的甲苯磺酰基腙来 获得化合物(7)。[异氰酸酯(2)的制备
异氰酸酯(2)是可商购获得的或者能用本领域技术人员已知的方法制 备(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza (新实验化学讲座)，第14巻，Yuki Gosei (有机合成)[II]，日本化学会编辑，Maruzen Co., Ltd., 2005年8月，第 537-542页)。所述方法的实例包括i)将相应的羧酸化合物或酰氯用已知方法 进行转化的方法和ii)将相应的胺化合物用已知方法进行转化的方法。
在方法i)中，可用许多已知文献中描述的方法进行转化。例如，所述 方法优选是Curtius重排，其中通过以下方法获得异氰酸酯化合物使相应 的羧酸化合物或酰氯或由酸和卣代曱酸Cl-6烷基酯获得的混合酸酐与叠 氮化剂在存在或不存在碱的情况下进行反应，然后将所得的酸性叠氮化物 化合物在溶剂中加热(例如参见K. Ninomiya等人，Tetrahedron,第30巻， 1974，第2151页)。所用的叠氮化剂因起始材料而异，对其没有特别限制。 叠氮化剂的优选实例包括叠氮基磷酸二-d-C4烷基酯如叠氮基磷酸二曱 酯、叠氮基磷酸二乙酯和叠氮基磷酸二丁酯；叠氮基磷酸二-CVd。芳基酯 如叠氮基磷酸二苯酯和叠氮基磷酸二曱苯基酯；叠氮化氬；碱金属叠氮化 物如叠氮化钠和叠氮化钾；和叠氮基三-C广C4烷基硅烷如叠氮基三甲基硅 烷、叠氮基三乙基硅烷和叠氮基三叔丁基硅烷。更优选的是叠氮基磷酸二 -CVd()芳基酯或碱金属叠氮化物，特别优选的是叠氮基磷酸二苯酯或叠氮 化钠。
叠氮基磷酸二-d-C4烷基酯或叠氮基磷酸二-CVd。芳基酯能与羧酸化 合物在存在碱的情况下反应。叠氮化氢能与由酰氯类(如酰氯、酰溴或酰碘， 优选酰氯)或羧酸化合物和卣代曱酸d-C6烷基酯(如氯曱酸甲酯、氯甲酸乙 酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸异丁酯、溴甲酸异丁 酯或氯甲酸己酯，优选氯曱酸乙酯或氯曱酸异丁酯)获得的混合酸酐在存在 碱的情况下反应。碱金属叠氮化物或叠氮基三-d-C4烷基硅烷能与由酰氯 或羧酸化合物和卣代曱酸d-C6烷基酯获得的混合酸酐反应。
所用的碱的优选实例包括碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氬氧化钠和氢 氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾；碱金属碳酸氬盐如碳醇锂、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾； 和有机胺如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二曱基氨基 吡啶、1，5-二氮杂二环4.3.01-5-壬烯和1，8-二氮杂二环[5.4.01-7-十一碳烯。
当磷酰基叠氮化物进行反应时，碱优选是例如有机胺。当叠氮化氢进行反
应时，碱优选是例如碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，更优选是氢氧化钠
或氢氧化钾。所用的溶剂因起始材料和所用的碱而异，对其没有特别限制， 只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂
的优选实例包括烃如己烷、环己烷、苯、甲苯和二曱苯；卣化烃如二氯曱 烷、氯仿、四氯化碳和l，2-二氯乙烷；醚如乙醚、四氢呋喃和二^悉烷；酮 如丙酮和2-丁酮；腈如乙腈；酰胺如N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰 胺和N-甲基-2-吡咯烷酮；亚砜如二曱基亚砜；和其混合溶剂。当磷酰基叠 氮化物进行反应时，溶剂优选是例如烃、卣化烃或醚。当叠氮化氢或碱金 属叠氮化物进行反应时，溶剂优选是例如卣化烃、醚或酰胺。当叠氮基三 烷基硅烷进行反应时，溶剂优选是经、卣化经或醚，更优选是烃或醚。反 应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选 是例如-10。C至100。C。在优选的反应条件下，反应在例如30分钟至24小时 内完成。
加热所得的酸性叠氮化物化合物的反应优选在惰性溶剂中进行。所用 的惰性溶剂与以上溶剂相同，更优选是芳族烃、酰胺或醚，还更优选是芳 族烃或醚。反应温度因溶剂的类型等而异，优选是例如室温至150。C。反 应时间因反应温度等而异，反应优选在例如30分钟至24小时内完成。可以 用已知的色傳技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人 员已知的技术如常规色镨技术、萃取或/和结晶法除去。
在方法ii)中，可用许多已知文献中所述的方法进行转化。例如，所述 方法优选是通过与三光气、氯甲酸三氯曱酯、二碳酸二叔丁酯等在存在或 不存在碱的情况下进行缩合而将相应的胺化合物转化成异氰酸酯化合物的 方法(例如参见HANESSIAN, S.等人，Tetrahedron Letters,第41巻，2000， 第4999-5003页；K. Kurita等人，Org. Synth" VI， 1988,第715页；和
70Knoelker， H,J.等人，Synlett，第8巻，1997，第925-928页)。
在所述反应中，优选使用惰性溶剂。惰性溶剂因起始材料和所用的碱 而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程 度上溶解于其中即可。惰性溶剂的优选实例包括烃如石油醚；酰胺如甲酰 胺、N,N-二曱基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基 吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；醚如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二^i烷、 二甲氧基乙烷和二乙二醇二曱基醚；亚砜如二甲基亚砜和环丁砜；腈如乙 腈和异丁腈；酯如曱酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙 酯；酮如丙酮、曱基乙基酮、4-曱基-2-戊酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮和 环己酮；硝基化合物如硝基乙烷和硝基苯；卣化烃如二氯甲烷、1，2-二氯 乙烷、二氯苯、氯仿和四氯化碳；芳族烃如苯、曱苯和二曱苯；和其混合 溶剂。所用的碱的优选实例包括碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂； 碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢锂；和有机碱如N-曱基吗 啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、N-甲基哌 "定、吡啶、4-吡咯烷子基吡咬、甲基p比咬、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2,6-二(叔-丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0壬-5-烯(DBN) 、 1 ，4-二氮杂二环[2.2.2辛烷(D ABCO)和 1，8-二氮杂二环[5.4.0j十一碳-7-烯(DBU)。碱更优选是例如有机碱。反应温 度因起始材料、所用的惰性溶剂等而异；但是，反应温度必须是能使反应 完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是例如-20至150。C。反 应时间因起始材料、所用的惰性溶剂、反应温度等而异，反应优选在例如 0.5至24小时内完成。可以用已知的色镨技术监测反应的*。不希望的副 产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色镨技术、萃取或/和结晶法 除去。
在该式中，Aiv Ar2、 R1、 R2和X，如上文所定义。
以上的通用制备方法2是制备通式(I-2)化合物的方法的 一个实例，其包 括使异氰酸酯化合物(lb)与胺化合物(12)通过以上步骤l-l中的加成反应进 行反应。
胺化合物(12)是可商购获得的或者可通过本领域技术人员已知的技术 获得。如果不能商购获得，胺化合物(12)可例如按照以上的步骤2-1用本领 域技术人员已知的方法由相应的醇化合物、烷基卣化合物、硝基化合物、 腈化合物、將化合物、叠氮化物化合物或酰胺化合物获得。 [异氰酸酯化合物(lb)的制备
[式13j
<formula>formula see original document page 72</formula>
(1a)
Crutkjs重排
缩合反应 [步骤6 — 2]<image>image see original document page 72</image>在该式中，An、 Ar2、 F^和X!如上文所定义；W表示氢原子。 异氰酸酯化合物(lb)可例如通过上文异氰酸酯化合物(2)的制备中所 述的方法利用本领域技术人员已知的方法获得。上文所示的反应是该类方 法的一个实例。优选地，异氰酸酯化合物(lb)可例如按照步骤6-l由羧酸化 合物(13)制备。具体而言，步骤6-l因起始材料而异，对其没有特别限制， 只要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可 用于该反应(例如参见K. Ninomiya等人，Tetrahedron,第30巻，1974，第 2151页)。优选地，异氰酸酯化合物(lb)可例如通过以下方法获得使羧酸 化合物(13)与相对于羧酸化合物(13)而言1.0至100.0当量的叠氮化剂在存在 或不存在相对于羧酸化合物(13)而言1.0至100.0当量的碱的情况下进行反 应；然后将所得的酸性叠氮化物化合物在溶剂中加热。该反应中所用的碱、 溶剂、反应温度、反应时间和纯化方法与以上异氰酸酯(2)的制备的方法 i)中所述的相同。
异氰酸酯化合物(lb)也可按照步骤6-2由胺化合物(la)获得。具体而言， 步骤6-2因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件 类似即可。许多文献中所述的已知方法均可用于该反应。例如，所述方法 与以上[异氰酸酯(2)的制备的方法ii)中所述的相同。优选地，异氰酸酯化 合物(lb)可通过例如将胺化合物(la)与三光气缩合来制备(例如参见 HANESSIAN， S.等人，Tetrahedron Letters,第41巻，2000，第4999-5003 页)。优选地，异氰酸酯化合物(lb)可通过例如将相对于胺化合物(la)而言 1.0至100.0当量的三光气在溶剂中在存在或不存在相对于胺化合物(la)而 言1.0至100.0当量碱的情况下进行搅拌来获得。该反应中所用的碱、溶剂、 反应温度、反应时间和纯化方法与以上[异氰酸酯(2)的制备I的方法ii)中所 述的相同。[羧酸化合物(13)的制备1 [式141
在该式中，Aiv Ar2和Xi如上文所定义；L2表示烷氧基羰基如曱酯基； R"和R"各自表示选自上文所示的取代基组A3的基团；V,表示羧基的保护 基如曱基、乙基、苄基、烯丙基、三苯基甲基、叔-丁基或叔-丁基二曱基 硅烷基；Z表示磷酸酯基如二乙基膦酰基、二苯基膦酰基或双(2,2，2-三氟乙 基)膦酰基、铸盐如三苯基溴化铸或硅烷基如三甲基硅烷基。
羧酸化合物(13)通过按照步骤7-3水解酯化合物(14)来制备。具体而言， 步骤7-3因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件 类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza (新实验化学讲座)，第22巻，Yuki Gosei (有机合成) [IV，日本化学会编辑，Maruzen Co., Ltd" 1992年11月，第6-ll页)。优选 地，例如，将酯化合物(14)在溶剂中在存在相对于酯化合物(14)而言1.0至 100.0当量碱或酸的情况下进行搅拌。所用的碱因起始材料而异，对其没有 特别限制。碱的优选实例包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳 酸钠、碳酸铯和碳酸钡。所用的酸因起始材料而异，对其没有特别限制。 酸的优选实例包括无机酸如盐酸和硫酸；有机酸如三氟乙酸和对-甲苯磺 酸；和路易斯酸如三氯化硼。所用的溶剂因起始材料而异，对其没有特别 限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。 溶剂的优选实例包括醇溶剂如曱醇、乙醇和乙二醇；和醚溶剂如四氬吹喃。 在酸水解的情况下，可用有机酸如乙酸或甲酸作为溶剂。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是例如室温至
100。C。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，可以用已知的色 语技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技 术如常规色谱技术或/和结晶法除去。
当Xi是单键时，羧酸化合物(13)可按照步骤7-1通过氧化反应由其中R4 表示氢原子的羰基化合物(4)制备。具体而言，步骤7-l因起始材料而异，对 其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描 述的已知方法均可用于该反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza (新实 验化学讲座)，第22巻，Yuki Gosei (有机合成)[IV，日本化学会编辑， Maruzen Co.， Ltd., 1992年11月，第l-5页)。羧酸化合物(13)也可按照以上的 步骤7-3通过酯水解由其中"表示酯基如甲酯基的化合物(7)制备。 [酯化合物(14)的制备
酯化合物(14)可按照步骤7-2由羰基化合物(5a)和化合物(15)制备。具体 而言，步骤7-2中的偶联反应因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条 件与该反应中的条件类似即可。该反应可使用本领域技术人员已知的方法。 所述方法的优选实例包才舌Wittig反应、Horner-Emmons反应和Peterson反 应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza (实验化学讲座)，第19巻，Yuki Gosd (有机合成)[1，日本化学会编辑，Maruzen Co., Ltd" 1992年6月，第 57-85页)。
在Wittig反应中，优选地，例如，将其中Z表示铸盐的化合物(15)与相 对于化合物(15)而言0.5至2.0当量的羰基化合物(5a)在溶剂中在存在相对于 化合物(15)而言1.0至5.0当量碱的情况下进行搅拌。该反应可以是这样的方 法首先处理化合物(15)和碱，形成磷叶立德，然后向磷叶立德中加入羰 基化合物(5a);或者是这样的方法在存在化合物(15)和羰基化合物(5a)的 情况下加入碱。从可操作性和搅拌效率的观点看，该反应优选在存在溶剂 的情况下进行。所用的溶剂因起始材料和所用的碱而异，对其没有特别限 制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。 所用溶剂的优选实例包括极性溶剂如硝基甲烷、乙腈、l-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基曱酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二巧恶烷和1，2-二曱氧基乙烷；非极性溶剂如苯、曱苯和二曱苯；醇溶剂如乙醇和甲醇； 卤化溶剂如氯仿和二氯甲烷；和水；以及其混合溶剂。所用的碱因起始材 料和溶剂而异。碱的优选实例包括碱金属氢氧化物如氬氧化钠和氩氧化锂； 碱金属碳酸盐如碳酸钠；醇的碱金属盐如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱如三 乙胺、吡啶和二氮杂二环壬烯；有机金属如丁基锂和二异丁基氨基锂；和 碱金属氢化物如氢化钠。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望 的副产物形成的温度，优选是例如-78至150。C。在优选的反应条件下，反 应优选例如在1至24小时内完成，可以用已知的色镨技术监测反应的i^j艮。 不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色傳技术、萃取 或/和结晶法除去。
在Horner-Emmons反应中，优选地，例如，将其中W是的亚磷酸酯基 的化合物(15)与相对于化合物(15)而言0.5至2.0当量的羰基化合物(5a)—起 在溶剂中在存在相对于化合物(15)而言1.0至5.0当量碱的情况下进行搅拌。 该反应可以是这样的方法首先处理化合物(15)和碱，形成负碳离子，然 后向负碳离子中加入羰基化合物(5a);或者是这样的方法在存在化合物 (15)和羰基化合物(5a)的情况下加入碱。从可操作性和搅拌效率的观点看， 该反应优选在存在溶剂的情况下进行。所用的溶剂因起始材料和所用的碱 而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程 度上溶解于其中即可。溶剂的优选实例包括极性溶剂如l-曱基-2-吡咯烷酮、 N，N-二曱基曱酰胺和二曱基亚砜；醚溶剂如四氬呋喃、1，4-二噁烷和l,2-二曱氧基乙烷；非极性溶剂如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂如乙醇和甲醇； 和水；以及其混合溶剂。所用的碱因起始材料和溶剂而异。碱的优选实例 包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐如碳酸钠；醇 的碱金属盐如曱醇钠和4又丁醇钾；有机碱如三乙胺、吡啶和二氮杂二环壬 烯；有机金属如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物如氩化钠；和碱 金属氨盐如氨基钠。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副 产物形成的温度，优选是例如-78至150。C。在优选的反应条件下，反应优选例如在1至24小时内完成，可以用已知的色镨技术监测反应的*。不希 望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色语技术、萃取或/ 和结晶法除去。
在Peterson反应中，例如，将其中W是硅烷基的化合物(15)与相对于化 合物(15)而言优选例如0.5至2.0当量的羰基化合物(5a)—起在溶剂中在存在 相对于化合物(15)而言优选例如1.0至5.0当量碱的情况下进行搅拌。该反应 可以是这样的方法首先处理化合物(15)和碱，形成负碳离子，然后向负 碳离子中加入羰基化合物(5a);或者是这样的方法在存在化合物(15)和羰 基化合物(5a)的情况下加入碱。从可操作性和搅拌效率的观点看，该反应 优选在存在溶剂的情况下进行。所用的溶剂因起始材料和所用的碱而异， 对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶 解于其中即可。溶剂的优选实例包括极性溶剂如l-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基曱酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二曱氧 基乙烷；非极性溶剂如苯、曱苯和二曱苯；醇溶剂如乙醇和甲醇；和水； 以及其混合溶剂。所用的碱因起始材料和溶剂而异。碱的优选实例包括碱 金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐如碳酸钠；醇的碱金 属盐如甲醇钠和^又丁醇钾；有机碱如三乙胺、吡咬和二氮杂二环壬烯；有 机金属如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物如氢化钠；和碱金属氨 盐如氨基钠。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形 成的温度，优选是例如-78至150。C。在优选的反应条件下，反应优选例如 在1至24小时内完成，可以用已知的色语技术监测反应的*。不希望的副 产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术、萃取或/和结晶法 除去。
X,—N一H
在该式中，Ar,、 Ar2、 R1、 t^和X，如上文所定义；W表示选自上文所 示的取代基组A4的基团；Y表示氢原子或硝基。
以上的通用制备方法4是制备通式(I-3)化合物的方法的一个实例，其包 括按照以上的步骤8-l将胺化合物(12)和氯曱酸苯酯或氯甲酸对-硝基苯酯 转化成氨基曱酸酯化合物(17);和然后使氨基甲酸酯化合物(17)与胺化合物 (12)按照以上的步骤8-2通过亲核取代反应进行反应。化合物(I-3)的制备1
胺化合物(la)和氨基曱酸酯化合物(17)制备。 [氨基曱酸酯化合物(17)的制备
氨基曱酸酯化合物(17)可通过本领域技术人员已知的方法按照以上的 步骤8-l由胺化合物(12)制备。 [通用制备方法5
下面将描述通常使用的制备本发明的通式(I)化合物的通用制备方法
81<formula>formula see original document page 82</formula>在该式中，Aiv Ar2、 ！^和Xi如上文所定义；A和B各自表示卣素原子 如氯原子、溴原子或碘原子或者磺酸酯基如曱磺酸酯基、对-甲苯磺酸酯基 或三氟甲磺酸酯基；n表示0至3的整数。
以上的通用制备方法5是制备通式(I-4)化合物的方法的 一个实例，其包 括按照以上的步骤1-1分别将胺化合物(18)和异氰酸酯化合物(2)转化成脲
然后按照步骤9-l将脲化合物(19)或(21)进行分子内环化反应，或者按照步
骤9-2使脲化合物(22)与化合物(23)反应。
通式(I-4)化合物的制备
通式(I-4)化合物可按照步骤9-l通过分子内环化反应由脲化合物(19)或 (21)来制备。具体而言，步骤9-l因起始材料而异，对其没有特别限制，只 要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用 于该反应(参见Santilli， A" J. Org. Chem.，第31巻，1966，第4268页)。所述 方法优选是这样的方法将脲化合物(19)或(21)在溶剂中在存在例如相对于 脲化合物(19)或(21)而言1.0至10.0当量碱的情况下进行搅拌。该反应中所用 的碱因起始材料而异，对其没有特别限制。所用的碱的优选实例包括碱金 属氢化物如氩化钠和氢化锂；碱金属盐如碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯；和金 属醇盐如曱醇钠和^L丁基钾。该反应中所用的溶剂因起始材料而异，对其 没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于 其中即可。溶剂的优选实例包括醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚； 卣化溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂如二曱基曱酰胺和 N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂如甲苯和苯；和其混合物。反应温度必须是 能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是例如0。C至 200°C。在优选的反应条件下，反应优选例如在1至24小时内完成，可用已 知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已 知的技术如常规色语技术、萃取或/和结晶法除去。
通式(I-4)化合物也可通过使脲化合物(22)与化合物(23)按照步骤9-2进 行反应来制备。具体而言，步骤9-2因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可
用于该反应(参见Santilli, A" J.Org.Chem"第31巻，1966,第4268页)。所 述方法优选是例如这样的方法将相对于脲化合物(22)而言1.0至10.0当量 的化合物(23)在溶剂中在存在相对于脲化合物(22)而言1.0至10.0当量碱的 情况下进行搅拌。该反应中所用的碱因起始材料而异，对其没有特别限制。 所用的碱的优选实例包括碱金属氩化物如氢化钠和氢化锂；碱金属盐如碳 酸钾、碳酸钠和碳酸铯；和金属醇盐如曱醇钠和叔丁基钾。该反应中所用 的溶剂因起始材料而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使 起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂的优选实例包括醚溶剂如四 氢呋喃、1,4-二巧恶烷和乙醚；卣化溶剂如二氯曱烷、1，2-二氯乙烷和氯仿； 极性溶剂如二甲基曱酰胺和N-曱基吡咯烷酮；非极性溶剂如甲苯和苯；和 其混合物。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成 的温度，优选是例如0。C至200。C。在优选的反应条件下，反应优选例如在 l至24小时内完成，可用已知的色镨技术监测反应的进展。不希望的副产物 可以用本领域技术人员已知的技术如常规色镨技术、萃取或/和结晶法除 去。
胺化合物(18)可通过本领域技术人员已知的方法按照以上的步骤2-l由 化合物(3)来制备。 [胺化合物(20)的制备
通过与以上步骤2-l中所述的相同方法由相应的起始材料来制备。效。
试验实施例l在来自大鼠胎儿脑的神经元培养物中定量A卩肽] (1)大鼠原代神经元培养物
由第lS天胚胎Wistar大鼠(查理士河日本公司(Charles River Japan),
横滨，日本)的大脑皮层制得原代神经元培养物。具体而言，在无菌条件下从乙醚麻醉下的妊娠大鼠中取出胚胎。从胚胎中分离出脑，浸入水冷的L-15 培养基(如英杰公司(Invitrogen Corp.),目录号11415-064， Carlsbad, CA， 美国，或西格玛公司(SIGMA) L1518)中。在立体显微镜下从分离的脑中收 集大脑皮层。将收集的大脑皮层碎片在含有0.25%胰蛋白酶(英杰公司，目 录号15050-065， Carlsbad， CA，美国)和0.01%脱氧核糖核酸酶(西格玛公司 D5025，圣路易斯，MO，美国)的酶溶液中于37。C下酶处理30分钟以使细胞 分散。此时，通过向溶液中加入灭活的马血清停止酶反应。于l，500rpm下 将酶处理的溶液离心5分钟，取出上清液。向所得的细胞团块中加入5至 10ml培养基。用补充有2% B27补充剂(英杰公司，目录号17504-044， Carlsbad, CA，美国)、25jiM 2-巯基乙醇(2-ME，和光公司(WAKO)，目录 号139-06861，大阪，日本)、0.5mM L-谷氨酰胺(英杰7>司，目录号 25030-081， Carlsbad， CA，美国)和抗生素-抗真菌药(英杰7〉司，目录号 15240-062， Carlsbad， CA，美国)的Neurobasal培养基(英杰公司，目录号 21103-049， Carlsbad， CA，美国)作为培养基(Neurobasal/B27/2-ME)。但是，
定。通过温和吸动加入了培养基的细胞团块而使细胞重新分散。通过40卞m 尼龙过滤网(Cell Strainer,目录号35-2340，贝克顿迪金逊实验室器亚 (Becton Dickinson Labware)， Franklin Lakes, NJ,美国)将细胞分散液过 滤以除去剩余的细胞团块，从而得到神经元细胞混悬液。将神经元细胞混 悬液用培养基稀释，然后以100jil/孔的体积、以5乂105个细胞/ 112的初始细 胞密度接种在预先涂有聚-L或D-赖氨酸的96孔聚苯乙烯培养板(Falcon目 录号35-3075，贝克顿迪金逊实验室器皿，Franklin Lakes, NJ，美国，使用 以下所示的方法用聚-L-赖氨酸进行涂层，或810<:0入1^1细胞环境聚-0-赖氨酸细胞物品96孔板，目录号35-6461，贝克顿迪金逊实验室器皿， Franklin Lakes， NJ，美国)中。如下进行聚-L-赖氨酸涂层。在无菌条件下 用0.15M硼酸盐緩沖液(pH8.5)制得100jig/ml聚-L-赖氨酸(西格玛公司 P2636，圣路易斯，MO，美国)溶液。以100nl/孔将该溶液加入到96孔聚苯乙 烯培养板中，于室温孵育1小时或更长时间或者于4。C孵育过夜或更长时间。将涂层的96孔聚苯乙烯培养板用无菌水洗涤4次或更多次，然后干燥或 者用例如无菌PBS或培养基冲洗，将其用于细胞接种。将接种的细胞在培 养板中于37。C在5。/。COr95。/。空气中培养l天。然后，将全部培养基用新鲜 的NeurobasalTM/B27/2-ME培养基替换，然后将细胞另外培养3天。 化合物的加入
在培养的第4天如下将药物加入到培养板中。从孔中取出全部培养基， 以180jil/孔向其中加入不含2-ME而含有2% B-27的Neurobasal培养基 (Neurobasal/B27)。将受试化合物在二甲基亚砜(下文缩写为DMSO)中的溶 液用Neurobasal/B27稀释至比终浓度高10倍。将稀释液以20jU/孔加入到培 养基中并与培养基充分混合。DMSO的终浓度为l。/。或更低。在对照组中仅 加入DMSO。 取样
在加入化合物后将细胞培养3天，收集全部培养基。用所得的培养基作 为ELISA样品。将样品不经稀释即用于Apx-42的ELISA测定，用ELISA试 剂盒提供的稀释液将样品稀释至5倍用于Apx-40的ELISA测定。 细胞存活的评价
按照以下操作用MTT测定法对细胞存活进行了评价。收集培养基后， 将预先温热的培养基以100ftl/孔加入到孔中。进一步，将MTT(西格玛公司 M2128,圣路易斯，MO，美国)在D-PBS(-) (Dulbecco氏磷酸盐緩冲盐水， 西格玛公司D8537，圣路易斯，MO，美国)中的8mg/ml溶液以8pl/孔加入到 孔中。于37。C在5y。COr95。/。空气中在培养箱中将96孔聚苯乙烯培养板孵 育20分钟。以100fil/孔向其中加入MTT裂解緩沖液，于37。C在5。/。CO;r95。/。 空气中在培养箱中将MTT甲膊结晶充分溶解在緩沖液中。然后测定各孔在 550nm处的吸光度。如下制得MTT裂解緩沖液。将100g SDS (十二烷基硫 酸钠(月桂基硫酸钠)，和光公司191-07145，大阪，日本)溶解在250mL N，N-二甲基甲酰胺(和光7>司045-02916，大阪，日本)和250mL蒸馏水的混合溶 液中。将浓盐酸和乙酸各350nl进一步加入到该溶液中以使该溶液的最终 pH为约4.7。在测定时，将没有接种细胞而仅含有培养基和MTT溶液的孔设为本底 (bkg)。将测定值各自应用于包括从其中减去bkg值的下式。由此计算了相 对于对照组(未经药物处理的组，CTRL)的比例(。/。CTRL)以比较和评价细 胞存活活性。
%CTRL = (A550一样品-A550一bkg) / (A550一CTRL - bkg) x 100
(A550j羊品样品孔在550nm处的吸光度，A550—bkg:本底孔在550nm处 的吸光度，A550_CTRL:对照组孔在SSOnm处的吸光度) AB ELISA
A卩ELISA使用了来自和光纯药工业林式会社(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)的和光人/大鼠p淀粉样蛋白(42)ELISA试剂盒(#2卯-62601) 和和光人/大鼠p淀粉样蛋白(40)ELISA试剂盒(#294-62501)或者来自免疫-生物学实验室有限公司(Immuno-Biological Laboratories, Co" Ltd., IBL有
测定试剂盒(#27713)。按照制造商推荐的方案(在所附文件中描述的方法) 进行A卩ELISA。但是，使用大鼠p-淀粉样蛋白肽l-42和大鼠p-淀粉样蛋白 肽1-40 (卡尔生物化学公司(Calbiochem)， #17159Ap42，#171593 [Ap40j) 建立A卩校正曲线。表l中给出了以相对于对照组培养基中AP浓度的百分数 (y。CTRL)表示的结果。
(2)相应地，证明了本发明的化合物具有减少A卩42生成的作用。 因此，由于通式(I)化合物或其可药用的盐具有减少AP42生成的作用，
所以本发明特别是能提供由A(3引起的神经变性疾病如阿尔茨海默病和唐
氏综合征的预防剂或治疗剂。C依次洗 涤有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥，在硅胶垫上过滤。然后在减压下 浓缩滤液。用乙酸乙酯稀释残余物，通过过滤收集沉淀的固体。将所得的 固体风干过夜，得到7.10g标题化合物。此外，在减压下浓缩结晶母液。将 残余物用硅胶柱色傳纯化(洗脱溶剂庚烷-乙酸乙酯-2-丙醇系统)，得到 2.65 g标题化合物。
'H-匪R (CDC13) 5 (ppm): 2.31 (s， 3H)， 3.97 (s， 3H)， 7.02 (brs， 1H)， 7.44 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.55 (dd, J = 1.6 Hz， 8.0 Hz， 1H)， 7.58 (d， J = 1.6 Hz， 1H)， 7.84 (brs， 1H), 10.00 (s， 1H).
(E)-3-f3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l丙烯酸的合成
二乙基膦酰基乙酸乙酯(5.70 g)和氢氧化锂一水合物(1.30 g)相继加入 到3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(5.00 g)在THF (20 mL)和乙醇 (5.0mL)中的混合溶液中，将该反应液在室温下搅拌9小时。向反应液中加 入2N氢氧化钠溶液(20 mL)，将反应液在室温下搅拌12小时。将反应液冷 却至0。C,向反应液中加入2N盐酸(20mL)。通过过滤收集所得的沉淀。将 所得的沉淀用水和乙酸乙酯洗涤，得到5.10g标题化合物。该化合物的特征 值如下。
^画NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 7.81 (s， 1H)， 7.60 (d， J = 16 Hz， 1H)， 7.56 (s， 1H)， 7.39 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.35 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.16 (s， 1H)， 6.66 (d， J =16 Hz， 1H)， 3.88 (s， 3H)， 2.15 (s， 3H).
l-苄基-34(E)-2-〖3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基、苯基l乙烯基i脲的合成
将DPPA(0.57 mL)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯 基丙烯酸(450 mg)和IPEA(0.61 mL)在THF(5.0 mL)中的溶液中。将该反应 液在室温下搅拌3小时，在回流下加热4小时。使反应液冷却至室温，然后 在减压下浓缩。向残余物在THF(2.0 mL)中的溶液中加入千胺(0.13 mL)， 将反应液在室温下搅拌17小时。向反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机层。将所得的有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压
下浓缩。将残余物用硅胶柱色i普纯化(载体Chromatorex NH;洗脱溶剂 乙酸乙酯-> 乙酸乙酯甲醇=10:1),得到14.0mg标题化合物。该化合物 的特征值如下。
ESI-MS; m/z 363 [M+ + H.，H陽匪R (CDC13) 5 (ppm): 2.27 (s， 3H)， 3.83 (s， 3H)， 4.46 (d， J = 5.6 Hz， 2H)， 5.21 (d， J = 5.6 Hz， 1H)， 5.83 (d， J = 14.4 Hz， 1H)， 6.85 (dd， J = 8.0， 1.6 Hz， 1H)， 6.88 (s， 1H), 6.92 (d， J = 1.6 Hz， 1H), 7.11 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.28-7.38 (m， 6H), 7.51 (dd， J = 14'4， 10.8 Hz, 1H)， 7.63 (d， J = 0.8 Hz， 1H).
实施例8
l-(3,4-二氯节基V3-〖3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l脲的合成式25
<formula>formula see original document page 0</formula>
1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-曱基-lH-咪唑的合成
在水冷却下，将氩化钠(743 mg)加入到2-溴-5-硝基苯曱醚(3.00 g)和4-曱基-lH-咪唑(1.27 g)在DMF(20 mL)中的溶液中，将该反应液在70。C下搅 拌3小时。使反应液冷却至室温。然后，向反应液中加入水和乙酸乙酯，分 离出有机层。将所得的有机层用盐水洗涂，用无水硫酸镁干燥，然后在减 压下浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色i普纯化(洗脱溶剂庚烷-乙酸乙酯系 统-> 乙酸乙酯-甲醇系统)，得到477.0 mg标题化合物。该化合物的特征值
'H-NMR (CDCb) 5 (ppm): 2.31 (s， 3H)， 4.00 (s， 3H)， 6.99-7.00 (m， 1H)， 7.42 (d, J = 8.4 Hz， 1H)， 7.84 (d， J = 1.2 Hz， 1H)， 7.93-7.98 (m， 2H). 3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基胺的合成4-曱基-lH-咪唑(477 mg)、铁(458 mg)和氯 化铵(877 mg)在乙醇-7JC(2:l， 30 mL)中的溶液在回流下加热1.5小时。向反 应液中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将所得的有机层用盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色谦纯 化(载体Chromatorex NH;洗脱溶剂庚烷-乙酸乙酯系统-> 乙酸乙酯-曱醇系统)，得到397mg标题化合物。该化合物的特征值如下。 'H-匪R (CDC13) S (ppm): 2.29 (s， 3H)， 3.77 (s， 3H)， 6.28 (dd， J = 2.4， 8.4 Hz， 1H)， 6.32 (d， J = 2.4 Hz， 1H)， 6.80 (s， 1H)， 7.00 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 7.57 (s, 1H).
1-(3,4-二氯苄基)-3-『3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l脲的合成
用与实施例l相同的方法由3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基胺 (39.0 mg)和异氰酸3，4-二氯节基酯(33.8 ^L)获得了46.1 mg标题化合物。该 化合物的特征值如下。
'H画匪R (CDC13) 5 (ppm): 2.27 (s， 3H)， 3.79 (s， 3H)， 4.41 (d， J = 6.0 Hz， 2H)， 6.02 (t， J = 6.0 Hz， 1H)， 6.65 (dd， J = 2.0， 8.4 Hz， 1H), 6.84 (s， 1H)， 7.04 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.15 (dd， 2.0， 8.4 Hz， 1H)， 7.37 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.40 (d， J = 2.0 Hz， 1H)， 7.61 (d, J = 1.2 Hz， 1H)， 7.94 (brs， 1H).
实施例9
l-(3,4-二氯苄基)-3-『3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l四氢嘧啶-2-酮
的合成
在冰冷却下，将l，3-二溴丙烷(11.2 }11^)加入到实施例8中所述的1-(3，4-二氯苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基I脲(37.0 mg)在
100THF(3.0 mL)中的溶液中，将该反应液在回流下加热1.5小时。为了消除原 材料，进一步加入l，3-二溴丙烷(0.5 mL)，将反应液在回流下加热l小时。 向反应液中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将所得的有机层用盐水洗 涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色 谱纯化(载体Chromatorex NH;洗脱溶剂庚烷-乙酸乙酯系统-> 乙酸乙 酯)，得到5.6mg标题化合物。该化合物的特征值如下。 'H-NMR (CDC13) 5 (ppm): 2.12-2.18 (m, 2H)， 2.30 (s， 3H)， 3.35-3.38 (m， 2H)， 3.74-3.78 (m， 2H), 3.85 (s， 3H)， 4.57 (s， 2H)， 6.86-6.92 (m， 2H)， 7.09 (d， J = 1.6 Hz， 1H)， 7.18-7.24 (m， 2H), 7.39-7.43 (m， 2H)， 7.67 (s, 1H).
实施例IO
l-(S)-l-(4-氟苯基)乙基卜3-3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l脲的合
成
用与实施例10相同的方法由3，4-二氯苯乙基胺(36.9 mg)和N-[3-曱氧基 一4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(43.0 mg)获 得了29.8mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
'H画匪R (CDC13) 5 (ppm): 2.23 (s， 3H)， 2.79-2.86 (m， 2H)， 3.46-3.56 (m， 2H)， 3.79 (d， J = 1.2 Hz， 3H)， 5.80 (brs, 1H)， 6.62-6.64 (m， 1H), 6.86 (s， 1H)， 7.02 (d, J = 8.4 Hz， 2H), 7.26-7.34 (m， 2H)， 7.53-7.55 (m， 2H)， 8.24 (brs， 1H).l-『(S)-l-(4-氟苯基)乙基1-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苄基l脲的合
逸
3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苄基胺的合成
将实施例7中所述的3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(300 mg) 和羟胺单盐酸盐(145 mg)在乙醇(5.0 mL)中的溶液在回流下加热2小时。向 反应液中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将所得的有机层用盐水洗涤， 用无水石克酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到肟化合物粗品。向所得的將 化合物粗品在甲醇(20 mL)中的溶液中加入10。/。披钇碳(50。/。水分，100 mg)，将反应液在0.4MPa的氢气压力下于室温下搅拌4.5小时。将反应液通 过硅藻土过滤，在减压下浓缩所得的滤液。将残余物用硅胶柱色镨纯化(载 体Chromatorex NH，洗脱溶剂庚烷-乙酸乙酯系统-> 乙酸乙酯-甲醇系 统)，得到110mg标题化合物。该化合物的特征值如下。 'H誦醒R (CDC13) 5 (ppm): 2.30 (s， 3H)， 3.86 (s， 3H)， 3.93 (s， 2H)， 6.90 (s， 1H)， 6.94-6.98 (m, 1H)， 7.04-7.08 (m, 2H)， 7.66 (d， J = 1.2 Hz， 1H). 『(S)-l-(4-氟苯基)乙基l氨基甲酸苯酯的合成
将(S)-l-(4-氟苯基)乙基胺(100 mg)在THF-DMF (100:1， 10.1 mL)中的 溶液冷却至0。C，向反应液中加入三乙胺(401 1iL)和氯甲酸苯酯(271 inL)。 将反应液在室温下搅拌过夜。然后，向反应液中加入水和乙酸乙酯，分离 出有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压 下浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色镨纯化(洗脱溶剂庚烷-乙酸乙酯系统 ->乙酸乙酯-曱醇系统)，得到225mg标题化合物。该化合物的特征值如下。 ，H-匪R (CDC13) 5 (ppm): 1.55 (d， J = 7.2 Hz， 3H)， 4.90 (qd， J = 7.2， 14 Hz， 1H)， 5.31 (brs， 1H)， 7.01-7.08 (m， 2H)， 7.08-7.14 (m， 2H)， 7.15-7.20 (m， 1H)，
1037.30-7.37 (m， 4H).
14(S)-l-(4-氟苯基)乙基l-3-3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苄基l脲的合
逸
向3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)节基胺(90.0 mg)和(S)-l-(4-氟苯 基)乙基1氨基甲酸苯酯(158 mg)在DMF(2.0 mL)中的溶液中加入三乙胺(0.5 mL)，将反应液在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分离 出有机层。将所得的有机层用盐水洗涂，用无7jC硫酸镁干燥，然后在减压 下浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色语纯化(洗脱溶剂庚烷-乙酸乙酯系统 ->乙酸乙酯-曱醇系统)，得到89.0 mg标题化合物。该化合物的特征值如下。 、H画醒R (CDC13) 5 (ppm): 1.44 (d， J = 6.8 Hz， 3H), 2.26 (s， 3H)， 3.75 (d， J = 3.6 Hz， 3H)， 4.28-4.42 (m， 2H), 4.82-4.92 (m， 1H)， 5.10-5.36 (m， 2H)， 6.81 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 6.87 (d， J = 18 Hz， 2H)， 6.97-7.02 (m, 2H)， 7.05-7.10 (m, 1H), 7.25-7.32 (m， 2H)， 7.38-7.44 (m， 1H).
实施例13
1-2-(4-氟苯基)-l,l-二甲基-乙基1-3-3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯
基l脲单三氟乙酸盐的合成用与实施例13相同的方法由2-[2-(2-氟苯基)乙基哌啶(9.6 mg)和[3-曱 氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基氨基甲酸苯酯(10.0 mg)获得了ll.l mg
标题化合物。该化合物的特征值如下。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 1.42-1.60 (m， 1H)， 1.62-1.80 (m， 5H)， 1.88-2.00 (m， 1H)， 2.04-2.16 (m， 1H)， 2.44 (s， 3H)， 2.60-2.76 (m， 2H)， 2.98-3.08 (m， 1H), 3.86 (s， 3H)， 4.01 (brd， J = 12.8 Hz， 1H)， 4.24 (brs， 1H)， 6.71 (brd， J = 7.6 Hz， 1H)， 6.98 (s， 1H)， 7.00-7.12 (m, 4H)， 7.16-7.26 (m， 2H)， 7.59 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 8.49 (brs， 1H).
实施例17
1-(1,2-二苯基-乙基)-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l脲单三氟乙酸
盐的合成
式34
H H
用与实施例13相同的方法由1，2-二苯基-乙基胺(9.2 mg)和[3-甲氧基 -4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l氨基甲酸苯酯(10.0 mg)获得了8.90 mg标题 化合物。该化合物的特征值如下。
!H画NMR (CDC13) 5 (ppm): 2.33 (s， 3H)， 3.03-3.05 (m， 2H)， 3.51 (s， 3H)， 5.05-5.09 (m， 1H)， 6.49-6.53 (m， 1H)， 6.63 (d, J = 8.4 Hz， 1H)， 6.87 (s， 1H)， 7.11-7.24 (m， 8H)， 7.24-7.32 (m， 2H)， 7.53 (s， 1H)， 8.17 (brs， J = 1H)， 8.74 (brs， 1H).
实施例18
1-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l-3-(3-苯基丙基)脲单三氟乙酸盐
的合成
107[式35
o
用与实施例13相同的方法由3-苯基-丙基胺(6.0 mg)和3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]氨基曱酸苯酯(lO.O mg)获得了8.9 mg标题化合 物。该化合物的特征值如下。
^-NMR (CDC13) 5 (ppm): 1.82-1.卯(m， 2H)， 2.40 (s， 3H)， 2.65-2.69 (m， 2H)， 3.26-3.29 (m， 2H)， 3.77 (s， 3H)， 6.74 (brd， J = 8.0 Hz， 1H), 6.86 (brd， J =8.4 Hz， 1H)， 6.96 (s， 1H)， 7.14-7.20 (m， 3H)， 7.22-7.30 (m， 2H)， 7.74 (brs， 1H)， 8.22 (brs， 1H)， 8.71 (brs, 1H).
实施例19
1-3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l-3-(3,4,5-三氟苄基)脲单三氟乙
酸盐的合成
式36
用与实施例13相同的方法由3，4，5-三氟千基胺(7.5 mg)和3-甲氧基 一4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基I氨基甲酸苯酯(10.0 mg)获得了9.0 mg标题化 合物。该化合物的特征值如下。
'H-匪R (CDC13) 5 (ppm): 2.43 (s, 3H)， 3.78 (s， 3H), 4.36 (s， 2H)， 6.77-6.80 (m, 1H)， 6.87-6.89 (m， 1H)， 6.93-6.96 (m， 2H)， 7.02 (s, 1H)， 7.75 (d， J = 2.0 Hz， 1H)， 8.19 (s， 1H)， 9.04 (s， 1H).实施例20
4-苯基-哌啶-1-曱酸3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l酰胺单三氟乙 酸盐的合成 [式37<formula>formula see original document page 109</formula>
用与实施例13相同的方法由4-苯基-哌啶(7.5 mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲 基-lH-咪唑-l-基)苯基氨基甲酸苯酯(10.0 mg)获得了8.0 mg标题化合物。 该化合物的特征值如下。
'H-匪R (CDC13) 5 (ppm): 1.71-1.80 (m， 2H)， 1.96-2.00 (m, 2H)， 2.45 (s， 3H)， 2.74-2.80 (m， 1H)， 3.02-3.09 (m， 2H)， 3.88 (s， 3H)， 4.27 (brd， J = 12.8 Hz， 2H)， 6.卯(brd， J = 7.6 Hz， 1H)， 6.99-7.04 (m， 2H)， 7.14-7.16 (m， 1H), 7.20-7.28 (m， 3H)， 7.30-7.36 (m， 2H)， 7.67 (brs， 1H)， 8.47 (brs， 1H).
实施例21
3-苯基-哌啶-1-曱酸3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l酰胺单三氟乙 酸盐的合成式38j<formula>formula see original document page 109</formula>
用与实施例13相同的方法由3-苯基-哌啶(7.5 mg)和[3-甲氧基-4-(4-曱 基-lH-咪唑-l-基)苯基氨基曱酸苯酯(10.0 mg)获得了38.5 mg标题化合物。 该化合物的特征值如下。力-NMR (CDC13) 5 (ppm): 1.68-1.80 (m， 1H)， 1.86-1.96 (m, 1H), 2.06-2.16 (m， 1H), 2.44 (s， 3H), 2.76-2.86 (m， 1H)， 2.74-3.03 (m， 2H)， 3.86 (s， 3H)， 4.18 (brd， J = 13.6 Hz， 2H), 6.87 (brd， J = 8.4 Hz, 1H)， 6.93-7,02 (m， 2H)， 7.14 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 7.24-7.30 (m， 3H)， 7.32-7.38 (m， 2H)， 7.60 (d， J = 2.0 Hz， 1H)， 8.50 (brs， 1H).
实施例22
l-((S)-l-羟曱基-2-苯基乙基)-3-『3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l脲
的合成
[式39j
向L-苯丙氨醇(14.0 mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基氨 基甲酸苯酯(20.0 mg)在DMF (2.0 mL)中的溶液中加入三乙胺(0.5 mL)，将 反应液在室温下搅拌40分钟。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分离出有机 层。将所得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。 将所得的残余物用硅胶柱色镨纯化(洗脱溶剂庚烷-乙酸乙酯系统-> 乙酸 乙酯-甲醇系统)，得到11.0mg标题化合物。该化合物的特征值如下。 'H-NMR (CDC13) 5 (ppm): 2.19 (brs， 1H)， 2.23-2.27 (m, 3H)， 2.87-2.88 (m， 2H), 3.59 (dd， J = 5.6， 13.2 Hz， 1H)， 3.68 (s， 3H)， 3.71-3.78 (m， 1H)， 4.08-4.16 (m， 1H)， 5.91 (brd， J = 7.6 Hz， 1H)， 6.61 (dd， J = 2.0， 8.4 Hz， 1H)， 6.79 (brs， 1H), 6.卯(d， J = 8.4 Hz， 1H)， 7.14-7.28 (m， 5H)， 7.36 (d， J = 2.0 Hz， 1H)， 7.51 (brs， 1H)， 8.17 (s， 1H).
实施例23
l-((R)-l-羟甲基-2-苯基乙基)-3-3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)笨基l脲
的合成
110式40
用与实施例22相同的方法由D-苯丙氨醇(14.0 mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲 基-lH-咪唑-l-基)苯基氨基曱酸苯酯(20.0 mg)获得了 13.0 mg标题化合物。 该化合物的特征值如下。
'H画NMR (CDC13) 5 (ppm): 2.19 (brs， 1H)， 2.23-2.27 (m， 3H)， 2.87-2.88 (m， 2H)， 3.59 (dd， J = 5.6， 13.2 Hz， 1H)， 3.68 (s， 3H)， 3.71-3.78 (m， 1H)， 4.08-4.16 (m， 1H)， 5.91 (brd， J = 7.6 Hz， 1H)， 6.61 (dd， J = 2.0， 8.4 Hz， 1H)， 6.79 (brs， 1H)， 6.卯(d， J = 8.4 Hz， 1H)， 7.14-7.28 (m， 5H)， 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.51 (brs， 1H)， 8.17 (s， 1H).
实施例24
1-(3,3-二苯基丙基〗-3-3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l脲单三氟乙
酸盐的合成
[式41
用与实施例13相同的方法由3，3-二苯基-丙基胺(9.8 mg)和[3-曱氧基 -4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基氨基甲酸苯酯(10.0 mg)获得了8.1 mg标题化 合物。该化合物的特征值如下。
，H-NMR (CDC13) 5 (ppm): 2.27-2.33 (m， 2H)， 2.39 (s， 3H)， 3.17-3.20 (m， 2H), 3.75 (s， 3H)， 3.98-4.03 (m, 1H)， 6.68 (brd， J = 7.2 Hz， 1H)， 6.81 (brd， J =6.4， 1H)， 6.93 (s， 1H)， 7.14-7.17 (m， 2H)， 7.20-7.30 (m， 8H), 7.72 (s， 1H)， 8.17 (brs， 1H)， 8.66 (brs， 1H).实施例25
l-(2,2-二苯基乙基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l脲单三氟乙
酸盐的合成
式421
用与实施例13相同的方法由2，2-二苯基-乙基胺(9.2 mg)和[3-曱氧基 -4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-苯基l氨基甲酸苯酯(10.0 mg)获得了7.2 mg标题 化合物。该化合物的特征值如下。
'H-匪R (CDC13) 5 (ppm): 2.36 (s， 3H)， 3.74 (s， 3H)， 3.88 (d， J = 7.6 Hz， 2H), 4.25 (t， J = 7.6 Hz， 1H)， 6.61 (brd， J = 7.6 Hz, 1H)， 6.79 (brd， J = 7.6 Hz， 1H)， 6.92 (s， 1H)， 7.17-7.24 (m， 2H)， 7.24-7.32 (m， 8H)， 7.64 (s， 1H)， 8.18 (brs， 1H)， 8.35 (brs， 1H).
实施例26
l-13-(4-环己基-苯基)丙基1-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基1脲单
三氟乙酸盐的合成
[式43
用与实施例13相同的方法由2-(4-环己基-苯基)丙基胺单三氟乙酸盐 (15,0 mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基氨基曱酸苯酯(IO.O mg)获得了5.0 mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
112'H-NMR (CDC13) 5 (ppm): 1.20-1.45 (m, 4H)， 1.70-1.卯(m， 6H)， 2.41 (s， 3H)， 2.41-2.50 (m， 1H)， 2.62-2.66 (m， 2H)， 3.26-3.29 (m， 2H)， 3.78 (s， 3H)， 6.70 (brd， J = 7.6 Hz， 1H)， 6.84 (brd, J = 7.6 Hz, 1H)， 6.95 (s， 1H)， 7.08-7.15 (m， 4H)， 7.77 (s， 1H)， 8.21 (brs， 1H)， 8.60 (brs， 1H).
实施例27
1-『3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l-3-(2-曱基-2-苯基丙基)脲单三氟
乙酸盐的合成
[式441
用与实施例13相同的方法由2-曱基-2-苯基-丙基胺(6.9 mg)和[3-曱氧基 一4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基氨基曱酸苯酯(10.0 mg)获得了5.2 mg标题化 合物。该化合物的特征值如下。
H画匪R (CDC13) 5 (ppm): 1.37 (s， 6H)， 2.39 (s， 3H)， 3.46 (s， 2H)， 3.76 (s， 3H)， 5.59 (brs, 3H)， 6.66 (brd, J = 7.6 Hz， 1H)， 6.84 (brd， J = 7.6 Hz， 1H)， 6.93 (s， 1H)， 7.18-7.23 (m， 1H)， 7.30-7.35 (m, 2H)， 7.38-7.42 (m， 2H)， 7.67 (s， 1H)， 8.18 (brs， 1H)， 8.37 (brs， 1H).
实施例28
l-(S)-2-羟基-2-苯基乙基-3-〖3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l脲的合
逸
[式45j用与实施例22相同的方法由(S)-2-氨基-l-苯基-乙醇(6.4 mg)和[3-甲氧 基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基氨基曱酸苯酯(10.0 mg)获得了3.2 mg标题 化合物。该化合物的特征值如下。
力-NMR (CDC13) 5 (ppm): 2.30 (s， 3H)， 3.34-3.42 (m， 1H)， 3.60-3.68 (m， 1H)， 3.77 (s， 3H)， 4.89 (dd， J = 2.8， 8.8 Hz， 1H)， 6.01 (brs， 1H)， 6.80 (dd， J = 2.0, 8.4 Hz， 1H)， 6.88 (s， 1H)， 7.02 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 7.30-7.42 (m， 5H)， 7.48 (d， J = 2.0 Hz， 1H)， 7.85 (brs， 1H)， 8.03 (brs， 1H).
实施例29
l-(R)-2-羟基-2-苯基乙基-3-3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l脲的合
逸
[式46
用与实施例22相同的方法由(11)-2-氨基-1-苯基-乙醇(6.4 mg)和[3-甲氧 基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基j氨基曱酸苯酯(10.0 mg)获得了1.8 mg标题 化合物。该化合物的特征值如下。
'H-NMR (CDC13) 5 (ppm): 2.30 (s， 3H)， 3.34-3.42 (m, 1H)， 3.60-3.68 (m， 1H)， 3.77 (s， 3H)， 4.89 (dd， J = 2.8， 8.8 Hz， 1H)， 6.01 (brs, 1H)， 6.80 (dd， J = 2.0， 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s， 1H)， 7.02 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 7.30-7.42 (m， 5H)， 7.48 (d， J = 2.0 Hz， 1H), 7.85 (brs， 1H)， 8.03 (brs， 1H).
工业应用性
本发明的通式(I)化合物或其药学可接受的盐具有减少AP42生成的作 用。因此，本发明特别是能提供用于由AP引起的神经变性疾病如阿尔茨海 默病或唐氏综合征的预防剂或治疗剂。
权利要求
1. 式(I)表示的化合物[式1]或其药理学可接受的盐，其中Ar1表示咪唑基或三唑基，其可以被1至3个选自下面所示的取代基组A1的取代基取代；Ar2表示吡啶基或苯基，其可以被1至3个选自下面所示的取代基组A2的取代基取代；X1表示单键、可以被1至3个选自下面所示的取代基组A3的取代基取代的C1-6亚烷基或可以被1至3个选自下面所示的取代基组A3的取代基取代的C2-6亚链烯基；(1)R1和R2相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A4的基团；或者(2)R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成可以被1至4个选自取代基组A4的取代基取代且由式(II)表示的5-至11-元杂环基团[式2]其中Y1表示(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO2-，(6)-CH2-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，(10)-CR5＝CR6-(其中R5和R6相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A4的取代基)，(11)单键或(12)>C＝CR13R14(其中R13和R14相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A4的取代基)；和ma和mb各自表示0至4的整数；和R3表示选自下面所示的取代基组A4的基团，或者与-N-CO-N-R2一起表示5-至8-元环基团；取代基组A1(1)氢原子，(2)卤素原子和(3)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C1-6烷基羰基的取代基取代)；取代基组A2(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基和(4)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至3个选自卤素原子、氰基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基的取代基取代)；取代基组A3(1)氢原子和(2)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个选自下组的取代基取代甲酰基、卤素原子、羟基、具有保护基的羟基、氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)、可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团、可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和-X-A(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A表示可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))；取代基组A4(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯氧基，(27)C2-6炔氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A表示可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)。
2. 根据权利要求l所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中An是 咪唑基或三唑基，其可以被1或2个选自下组的取代基取代(l)氢原子和 (2)Cl-6烷基(其中该Cl-6烷基可以被1至3个卣素原子取代)。
3. 根据权利要求2所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar,是 可以被Cl-6烷基取代的咪唑基。
4. 根据权利要求3所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar!是可 以被甲基取代的咪唑基。
5. 根据权利要求l所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar2是可 以被1至3个选自下组的取代基取代的苯基(l)氢原子，(2)卣素原子，(3) 氰基，(4)Cl-6烷氧基(其中该Cl-6烷氧基可以被l至3个选自C2-6链烯基、 C2-6炔基和C3-8环烷基的取代基取代)，(5)C2-6链烯氧基和(6)C2-6炔氧基。
6. 根据权利要求5所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar2是可 以被1至3个选自下组的取代基取代的苯基(l)氢原子，(2)卣素原子，(3) 氰基和(4)Cl-6烷氧基。
7. 根据权利要求6所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar2是可 以被Cl-6烷氧基取代的苯基。
8. 根据权利要求7所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar2是可 以被甲氧基取代的苯基。
9. 根据权利要求l所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中X,是Cl-6亚烷基。
10. 根据权利要求l所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中&是 C2-6亚链烯基。
11. 根据权利要求l所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中X,是单
12. 根据权利要求l所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Rt和R2 相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A4的基团， 取代基組AA (l)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8 环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫 基，(ll)甲酰基，(12)Cl-6烷基羰基，(13)Cl-6烷硫基，(14)Cl-6烷基亚磺 酰基，(15)Cl-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)Cl-6烷氧基亚氨基，(18) 可以被l至3个选自取代基组A4的取代基取代的Cl-6烷基，(19)可以被1至3 个选自取代基组A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20)可以被1或2个选自取 代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基组A4的取代 基取代的氨基曱酰基，(22)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的 6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代 的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取 代的6-至14-元非芳族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基组A4的取代 基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(26)。2-6链烯氧基，(r7)C2A块氧基， (28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30) -X-A (其中X表示 亚氨基、-O-或-S-, A表示可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的 6-至l尜元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团)，(31) -CO-A(其中A如 上文所定义)和(32) -CH-A(其中A如上文所定义)。
13. 根据权利要求12所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中W和 112相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A5的基团， 取代基组A^ (l)氢原子，p)Cl-6烷基(其中该Cl-6烷基可以被l至3个选自 下组的取代基取代氢原子、囟素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8 环烷氧基、曱酰基、Cl-6烷基(其中一个或两个Cl-6烷基可以取代Cl-6亚烷基中的同一个碳原子并且两个Cl-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以 形成环状基团(其中构成环的环状基团中的亚甲基可以被一个氧原子代 替))、Cl-6烷氧基、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卣素原子的 Cl-6烷基取代)、可以被l至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元 芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳 族杂环基团、可以被l至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳 族杂环基团和-X-A、其中X表示亚氨基、-O-或-S-，入2表示可以被1至3个选 自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选 自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团))，(3)可以被1至3个 选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(4)可以被1至3 个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团和(5)-X-A2 (其 中X和AZ如上文所定义)；取代基组A^ (l)氢原子，("卣素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)0-8环烷基， (6)C3-8环烷氧基，(7)Cl-6烷基羰基，(8)Cl-6烷硫基，(9)Cl-6烷基亚磺酰 基，(10)Cl-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选 自下組的取代基取代卣素原子、Cl-6烷基、6-至14-元芳族烃环基团、5-至14-元芳族杂环基团和-0-A3 (其中AS表示可以被1至3个选自取代基组A6 的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))， (12)Cl-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卣素原子取代或者毗邻 的Cl-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨基(其 中该氨基可以被任选具有l至5个卣素原子的Cl-6烷基取代)，(14)可以被1 至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可以 被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16)可 以被l至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和 (17)-CO-A3 (其中A^口上文所定义)。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中W和 W相同或不同并且各自表示(l)氢原子或(2)Cl-6烷基(其中该Cl-6烷基是氢 原子、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、Cl-6烷基(其中一个或两个Cl-6烷基可以取代Cl-6亚烷基中的同一个碳原子并且两个Cl-6烷基与它们所键合 的碳原子一起可以形成环状基团(其中构成环的环状基团中的亚甲基可以 被一个氧原子代替))、Cl-6烷氧基、可以被1至3个选自取代基组A7的取代 基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A7的取代基 取代的5-至14-元芳族杂环基团或-044(其中入4表示可以被1至3个选自取代 基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自取代 基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团))；取代基组A7: (l)氢原子，(2)卣素原子，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环烷氧基， (5)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自卣素原子和Cl-6烷基的取 代基取代)，(6)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代 或者毗邻的Cl-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)， (7)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的Cl-6烷基取代)，(8)(9)-CO-A3 (其中A"表示可以被l至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)，(10)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代 的6-至14-元芳族烃环基团和(ll)可以被l至3个选自取代基组A7的取代基取 代的5-至14-元芳族杂环基团。
15.根据权利要求l所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中W和R2 与它们所键合的氮原子一起是可以被l至4个选自下面所示的取代基组A4 的取代基取代的并且由式(II)表示的5-至ll-元杂环基团 [式3<formula>formula see original document page 7</formula>其中Y!表示(l)-NH. -CO画，(8) -CONH-(2)-0-， (3)-S-, (4)画SO-, (5)-S02-， (6)-CH2-， (7) (9) -NHCO-， (10) -CR5=CR6-(其中RS和R6各自表示 选自下面所示的取代基组A4的取代基)，(11)单键或(12) >C=CR13R"(其中 R"和R"相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A4的取代基)；ma和mb相同或不同并且各自表示0至4的整数，取代基组A4: (l)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8 环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫 基，(ll)甲酰基，(12)Cl-6烷基羰基，(13)Cl-6烷硫基，(14)Cl-6烷基亚磺 酰基，(15)Cl-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)Cl-6烷氧基亚氨基，(18) 可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的Cl-6烷基，(19)可以被1至3 个选自取代基组A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20)可以被1或2个选自取 代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基组A4的取代 基取代的氨基甲酰基，(22)可以被l至3个选自取代基组A4的取代基取代的 6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代 的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取 代的6-至14-元非芳族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基组A4的取代 基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(M)C24链烯氧基，(")C24炔氧基， (28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A (其中X表示亚 氨基、-O-或-S-, A表示可以被1至3个选自取代基組A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团)，(31)-CO-A (其中A如上 文所定义)和(32)-CH-A (其中A如上文所定义)。
16. 根据权利要求15所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中所迷 5-至ll-元杂环基团是哌咬基、吡咯烷基、氮杂萆基、氮杂环辛烷基、哌溱 基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基。
17. 根据权利要求16所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中W和 W与它们所键合的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、氮杂萆基、氮杂环 辛烷基、哌噪基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基，其可以被l 至3个选自下组的取代基取代(l)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)甲酰 基，(5)羟基亚氨基，(6)Cl-6烷氧基亚氨基，(7)Cl-6烷基(其中该Cl-6烷基 可以被1至3个羟基或1至3个选自下组的取代基取代可以被1至3个选自下 面所示的取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团和可以被1至 3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)，(8)可以被1至3个选自下面所示的取代基組A6的取代基取代的6-至14-元芳 族烃环基团，(9)可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的5- 至14-元芳族杂环基团，(IO)-O-A2 (其中入2表示可以被1至3个选自下面所 示的取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被l至3个 选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)，(11) -CO-A2 (其中A^口上文所定义)和(12) -CH-A2 (其中A^口上文所定义)； 取代基组A6: (l)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基， (6)C3-8环烷氧基，(7)Cl-6烷基羰基，(8)Cl-6烷硫基，(9)Cl-6烷基亚磺酰 基，(10)Cl-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选 自下组的取代基取代卣素原子、Cl-6烷基、6-至14-元芳族烃环基团、5-至14-元芳族杂环基团和-O-A3 (其中入3表示可以被l至3个选自取代基组A6 的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))，(12) Cl-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卣素原子取代或者毗邻 的Cl-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨基(其 中该氨基可以被任选具有l至5个卤素原子的Cl-6烷基取代)，(14)可以被1 至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可以 被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16)可 以被l至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和 (17)-CO-A3 (其中AS如上文所定义)。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R"和 W与它们所键合的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、氮杂萆基、氮杂环 辛烷基、哌*基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基，其可以被l 至4个选自下组的取代基取代(l)氢原子，(2)卣素原子，(3)羟基，(4)Cl-6 烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个羟基或1至3个选自下组的取代基取代 可以被l至3个选自下面所示的取代基组A8的取代基取代的6-至14-元芳族 烃环基团)，(5)可以被1至3个选自下面所示的取代基组A8的取代基取代的6- 至14-元芳族烃环基团，(6)可以被l至3个选自下面所示的取代基组A8的 取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，("-O-A6 (其中A"表示可以被1至3个选自下面所示的取代基组A8的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)和 (8) =CH-A6 (其中A6如上文所定义)，取代基组AS: (l)氢原子，(2)面素原子，(3)Cl-6烷基(其中该Cl-6烷基可以 被1至5个卣素原子取代)，(4)Cl-6烷氧基和(5)6-至14-元芳族烃环基团。
19.根据权利要求12所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中W是-X21-X22-Ar3(其中X^表示1)C1-6亚烷基(其中该C1-6亚烷基可以被1至3个选自下组的 取代基取代氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C3-8环垸基、C3-8环烷氧 基、曱酰基、Cl-6烷基(其中一个或两个Cl-6烷基可以取代Cl-6亚烷基中的 同 一个碳原子并且两个Cl-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以形成环 状基团(其中构成环的环状基团中的亚曱基可以被一个氧原子代替))、Cl-6 烷氧基、氨基(其中该氨基可以被C1-6烷基取代)和可以被1至3个选自取代 基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团)或2)单键；X22表示单键、 可以被选自取代基组A6的取代基取代的亚氨基、-O-或-S-; Ar3表示可以被 l至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃或可以被1至3个 选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)， 取代基组A6: (l)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基， (6)C3-8环烷氧基，(7)Cl-6烷基羰基，(8)Cl-6烷硫基，(9)Cl-6烷基亚磺酰 基，(10)Cl-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选 自下组的取代基取代卣素原子、Cl-6烷基、6-至14-元芳族烃环基团、5-至14-元芳族杂环基团和-0-A3 (其中AS表示可以被1至3个选自取代基组A6 的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))， (12)Cl-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个离素原子取代或者毗邻 的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨基(其 中该氨基可以,皮任选具有1至5个卤素原子的Cl-6烷基取代)，(14)可以被l 至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可以 被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16)可 以被l至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和(17) -CO-A3 (其中A^如上文所定义)。
20. 根据权利要求19所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中W是-X2ia画X22a曙Ar3a(其中X2,a表示Cl-6亚烷基(其中该Cl-6亚烷基可以被l至3个选自下组的取代基取代氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、 甲酰基、Cl-6烷基(其中 一个或两个Cl-6烷基可以取代Cl-6亚烷基中的同一 个碳原子并且两个Cl-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基 团(其中构成环的环状基团中的亚曱基可以被一个氧原子代替))、Cl-6烷氧 基、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的Cl-6烷基取代)和 可以被l至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团)；乂22￡1表示单键或氧原子；Al"3a表示可以被l至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被l至3个选自取代基组A7的取 代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)，取代基组A7: (l)氢原子，(2)面素原子，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环烷氧基， (5)Cl-6烷基(其中该Cl-6烷基可以被l至5个选自卣素原子和Cl-6烷基的取 代基取代)，(6)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个面素原子取代 或者毗邻的Cl-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)， (7)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的Cl-6烷基取代)，(8)(9)-CO-A3 (其中八3表示可以被l至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)，(10)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代 的6-至14-元芳族烃环基团和(ll)可以被l至3个选自取代基组A7的取代基取 代的5-至14-元芳族杂环基团。
21. 根据权利要求20所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Arh 是选自苯基、萘基和芴基的6-至14-元芳族烃环基团或选自噻吩基、吡咬基、 喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并嗯唑基和呋喃基的5-至14-元芳族杂环基团，其可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代， 取代基组A7: (l)氢原子，(2)卤素原子，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环烷氧基，(5)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自卣素原子和Cl-6烷基的取 代基取代)，(6)Cl-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卣素原子取代 或者毗邻的Cl-6烷氧基与它们所键合的碳原子 一起可以形成环状基团)， (7)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卣素原子的Cl-6烷基取代)，(8) 可以被l至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团， (9)-CO-A3 (其中入3表示可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)，(10)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代 的6-至14-元芳族烃环基团和(ll)可以被l至3个选自取代基组A7的取代基取 代的5-至14-元芳族杂环基团。
22.根据权利要求l所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中W是由 式(III)表示的6-至14-元非芳族烃环基团或5-至14-元非芳族杂环基团[式4]<formula>formula see original document page 12</formula>其中RS至RU相同或不同并且各自表示1)单键，2)-CO-， 3)可以被1或2个选 自取代基组A4的取代基取代的亚曱基，4)-0-， 5)可以被选自取代基组A4 的取代基取代的亚氨基或6)-S-; R"表示选自下面所示的取代基组A9的取 代基；Ar4表示可以被l至3个选自下面所示的取代基组A4的取代基取代的 6-至14-元芳族烃环基团或可以被l至3个选自下面所示的取代基组A4的取 代基取代的5-至14-元芳族杂环基团；X^表示Cl-6亚烷基， 取代基组A4: (l)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8 环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫 基，(ll)甲酰基，(12)Cl-6烷基羰基，(13)Cl-6烷硫基，(14)Cl-6烷基亚磺 酰基，(15)Cl-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)Cl-6烷氧基亚氨基，(18) 可以被l至3个选自取代基组A4的取代基取代的Cl-6烷基，(19)可以被1至3 个选自取代基组A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基组A4的取代 基取代的氨基甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的 6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代 的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取 代的6-至14-元非芳族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基组A4的取代 基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯氧基，(27)C2-6炔氧基， (28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X表示亚 氨基、-O-或-S-， A表示可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文 所定义)和(32) -CH-A(其中A如上文所定义)，取代基组A9: (l)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基， (6)C2-6链烯基，(7)C2國6炔基，(8)C2-6链烯氧基，(9)C2-6炔氧基，(10)C3-8 环烷氧基，(11)C3-8环烷硫基，(12)Cl-6烷基羰基，(13)Cl-6烷硫基，(14)Cl-6 烷基亚磺酰基，(1S)C3-S环烷基亚磺酰基，(16)Cl-6烷基磺酰基，(17)C3-8 环烷基磺酰基，(18)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的Cl-6烷 基，(19)可以被l至3个选自取代基组A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20) 可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1或2个选 自取代基组A4的取代基取代的氨基甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基 组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代 基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取 代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团和(25)可以被1至3个 选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团。
23.根据权利要求22所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ai"4 是苯基或选自吡咬基、嗜咬基、吡嚷基、噻吩基、喁唑基、吡咯基、塞唑 基和呋喃基的5-至14-元芳族杂环基团，其可以被1至3个选自下组的取代基 取代卤素原子、C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个选自囟素原子和 Cl-6烷基的取代基取代)、Cl-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至3个卣 素原子取代)、氨基(其中该氨基可以被任选具有l至5个卣素原子的Cl-6烷基取代)、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃 环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环 基团、可以被l至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环 基团和-CO-A2 (其中入2表示可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取 代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被l至3个选自下面所示的取代 基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)，取代基组A6: (l)氢原子，(2)卣素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基， (6)C3-8环烷氧基，(7)Cl-6烷基羰基，(8)Cl-6烷硫基，(9)Cl-6烷基亚磺酖 基，(10)Cl-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选 自下组的取代基取代卣素原子、Cl-6烷基、6-至14-元芳族烃环基团、5-至14-元芳族杂环基团和-0-A3 (其中AS表示可以被1至3个选自取代基组A6 的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))， (12)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻 的Cl-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨基(其 中该氛基可以被任选具有l至5个卣素原子的Cl-6烷基取代)，(14)可以被1 至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可以 被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16)可 以被l至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和 (17)-CO-A3 (其中A3如上文所定义)。
24.根据权利要求23所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R"是 苯基或吡啶基，其可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代， 取代基组A6: (l)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基， (6)C3-8环烷氧基，(7)Cl-6烷基羰基，(8)Cl-6烷硫基，(9)Cl-6烷基亚磺酰 基，(10)Cl-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选 自下组的取代基取代卣素原子、Cl-6烷基、6-至14-元芳族烃环基团、5-至14-元芳族杂环基团和-O-A3 (其中入3表示可以被l至3个选自取代基组A6 的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))， (12)Cl-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卣素原子取代或者毗邻的Cl-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨基(其 中该氨基可以被任选具有l至5个卤素原子的Cl-6烷基取代)，(14)可以被1 至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可以 被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16)可 以被l至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和 (17) -CO-A3 (其中A3如上文所定义)。
25.根据权利要求24所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中W是 茚满基、氮杂茚满基、四氢萘基、氮杂四氢萘基、色满基、氮杂色满基、 四氢苯并呋喃基或四氢苯并噻吩基，其可以被1至3个选自下组的取代基取 代(l)卤素原子，(2)羟基，(3)氰基，(4)C3-8环烷基，(5)C3-8环烷氧基，(7)Cl-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至3个卣素原子取代)，(8)氨基(其 中该氨基可以被任选具有1至5个卣素原子的Cl-6烷基取代)和(9)5-至14-元 非芳族杂环基团。
26. 根据权利要求l所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中W是选 自取代基组A4的取代基。
27. 根据权利要求26所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中W是 (1)氢原子或(2)Cl-6烷基(其中该Cl-6烷基可以被以下基团取代可以被l至 3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3 个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团。
28. 根据权利要求27所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中W是 (1)氩原子或(2)Cl-6烷基。
29. 包含权利要求1至28中任意一项所述的化合物或其药理学可接受 的盐作为活性成分的药物。
30. 用于由淀粉样蛋白-P引起的疾病的预防剂或治疗剂，其包含权利 要求1至28中任意一项所述的化合物或其药理学可接受的盐作为活性成分。
31. 根据权利要求30所述的预防剂或治疗剂，其中由淀粉样蛋白-|3引 起的疾病是阿尔茨海默病、痴呆、唐氏综合征或淀粉样变。
全文摘要
本发明公开了以右式(I)表示的化合物或其药理学可接受的盐。还公开了所述化合物或盐作为药物产品的用途。(在该式中，Ar<sub>1</sub>表示可以被C1-6烷基取代的咪唑基；Ar<sub>2</sub>表示可以被C1-6烷氧基取代的苯基；X<sub>1</sub>表示单键；R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>分别表示可以被取代基如5-至14-元芳族杂环基团取代的C<sub>1-6</sub>烷基等；R<sup>3</sup>表示氢原子等)。
文档编号C07D233/64GK101448793SQ200780018090
公开日2009年6月3日 申请日期2007年5月18日 优先权日2006年5月19日
发明者伊藤康一, 佐佐木健雄, 佐藤信明, 北泽则孝, 土井江梨子, 宫川武彦, 川野弘毅, 慎光玉, 木村祯治, 萩原博昭, 金子敏彦, 高石守 申请人:卫材R&D管理有限公司