作为csf-1r激酶抑制剂的4-苯胺基喹啉-3-甲酰胺的制作方法

专利名称：：作为csf-1r激酶抑制剂的4-苯胺基喹啉-3-甲酰胺的制作方法作为CSF-1R激酶抑制剂的4-苯胺基全啉-3-曱耽胺
背景技术：
：本发明涉及化合物或其药学上可接受的盐，其具有集落刺激因子1受体(CSF-1R)激酶抑制活性并从而有助于其抗癌活性，因此可用于治疗人或动物体的方法。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物及其在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。受体酪氨酸激酶(RTK，s)为蛋白激酶的亚家族，其在细胞信号传导中具有重要作用并涉及各种癌症相关过程包括细胞增殖、存活、血管生成、侵润和转移。认为存在至少96种不同的RTK，s包括CSF-1R。CSF-1R或c-fms最初^皮鉴定为源自猫肉瘤病毒的致癌基因v-fms。CSF-1R为III型RTK，s成员之一，RTK，s还包括c-Kit、fins-相关酪氨酸激酶3(Flt3)和血小板衍生生长因子a和(3(PDGFRa和PDGFRP)。所有这些激酶都涉及肿瘤发生过程。CSF-1R通常表达为未成熟的130kDa跨膜蛋白并最终产生成熟的145-160kDa细胞表面iV-连接的糖基化蛋白。巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF或CSF-1)，CSF-1R配体，与受体结合导致二聚体形成、受体的自磷酸化并随后下游信号转导级联的激活(C丄Sherr,BiochimBiophysActa,1988,948:225-243)。CSF-1R通常在单核吞噬细胞系的髓细胞及其骨髓祖细胞以及泌乳(但通常情况下不表达)的乳腺组织中的导管和腺泡(alveoli)的上皮细胞中表达。CSF-1R的活化刺激单核细胞/巨噬细胞系的细胞增殖、存活、运动和分化。成熟的巨噬细胞在正常组织发育和免疫防御中起重要作用(F丄.Pixley和E.R.Stanley,细胞生物学动态(TrendsinCellBiology),2004，14(11):628-638)。例如成骨细胞分泌CSF-1并使破骨祖细胞上受体活化导致分化为成熟破骨细胞(S丄.Teitelbaum,Science,2000,289:1504-1508)。CSF-1R轴在胎盘发育、胚胎移植、乳腺导管和小叶肺泡发育和泌乳中具有重要作用(E.Sapi,ExpBiolMed,2004,229:1-11)。使用或不使用CSF-1转染CSF-lR诱发NIH3T3(Rat2和卵巢粒层细胞)的转化和体内肿瘤发生。自分泌和/或旁分泌信号转导机理涉及CSF-1R在肿瘤上皮细胞和肿瘤相关巨噬细胞中的活化。已在人粒细胞白血病、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和各种其他癌中发现CSF-lR和/或其配体的异常表达和活化。大量的研究表明CSF-1R的过度表达会带来这些癌症中的一些不良的预后。此外，CSF-1/CSF-1R轴在肿瘤相关巨噬细胞的调节中具有重要作用，其被假定在肿瘤血管生成、侵润和进程中起重要作用(E.S叩i,ExpBiolMed,2004,229:1-11)。发明概述因此，本发明提供了一种式IA或IB化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>或其药学上可接受的盐，其中:为氮连接的3-10元杂环或杂芳基；其中如果所述杂环或杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自Rs的基团任选取代；Ri每次出现时独立地为卤基、羟基、硝基、甲酰基、氰基、-C02H、-SH、(C-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(CrC6)炔基、(CrC6)环烷基、(d-C6)烷氧基、-OC(0)-(Ci-C6);^&、七(0)-((^-(:6)烷基、-CCMd-Q);^!^-NR，R"、-NR'-C(0)-(CVC6);^^、其中a为0画2的(C广C6)烷基S(0)a-、-服，-(3(0)-0((:1-(36)烷基、-NR'-SOHd-Q);^^,-NR，國C(O)NR，R"、-S02-NR，R，，、-C(O)-NR，R"、碳环基、杂环基、杂芳基或氧代基；R2为氢、卤基、羟基、硝基、甲酰基、-C02H、-SH、氰基、(d-C6)烷基、(CrQ)链烯基、(C2-Q)炔基、(C3-C6)环烷基、-0-(03《6)环烷基、-0(:(0)-((:1-(:6)烷基、-(3(0)-0^-(:6)烷基、-0)2(&-(:6)烷基、-NR，R"、-顺，-(3(0)-((^-(:6)烷基、其中a为0画2的(C广Q)烷基S(0)a-、-NR，-C(0)-0(C广C6)烷基、國NR，-SOHC广C6)烷基、國NR,-C(O)NR，R"、-S02-NR，R"、-C(O)-NR，R"、-OC(O)-NR，R"、碳环基、杂环基、杂芳基或(d-C6)烷氧基；R3每次出现时独立地为囟基、硝基、曱酰基、氰基、羟基、-NR，R"、-C02H、-qoMd-Q)烷基、-CCMQ-Q)烷基、-C(O)-NR，R"、-NR，-C(0)-(CVC6)烷基、-NR，-C(O)NR，R"、-服,-0;0)醫0((:-(:6)烷基、-0-C(OHd-C6)烷基、-SH、-S02-NR，R"、(C广C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(CrC6)炔基、(C-C6)烷氧基、其中a为0-2的(C-C6)烷基S(O)a國、-NR，-SOHCrC6)烷基、碳环基、杂环基或杂芳基，其中如果所述杂环基或杂芳基包含-NH-部分则氮可被(CrC6)烷基任选取代；或者在邻近碳上的两个R3基团可任选形成5-或6-元饱和、部分不饱和、不饱和的和/或芳族环，所述环任选包含0、l或2个选自S、O或NRa的杂原子，其中Ra为不存在、H或(C广C6)烷基；R4为氢或卣基；m为0-3;其中R3的值可相同或不同；n为0-3;其中R!的值可相同或不同；p每次出现时独立地为1或2;和R5选自(d-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-C(0)-(CrC6)烷基、画S(0)p(d-C6)烷基、《02(<:1-(:6)烷基、-C(O)-NR，R"、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R，和R"每次出现时独立地为H、任选取代的(d-C6)烷基或任选取代的芳基，或与其连接的氮一起形成任选取代的饱和或部分不饱和的3-6元环，所述环包含0或1个选自NRa的另外的杂原子；其中所述任选的取代基可选自一个或多个R6;R6可独立地为(C-C6)烷基、卣代(C!-C6)烷基、卣基、硝基、氰基、羟基、(C广C6)烷氧基、-NRxRy、-(3001^或-(:0服)1^;和RX和Ry各自相互独立地为氬或(Q-C6)烷基；且其中各Ra、RpR2、R3和Rs可在碳上被一个或多个以下基团任选取代甲酖基、-SH、叠氮基、卤基、硝基、tt、羟基、三氟甲ll&、國OC(O)-(d画Q)烷基、-NR，R"、-C02H、-(3(0>(<:1誦(:6)烷基、-CCMd-Q)烷基、-C(O)-NR，R"、-3-(<:1-(:6)烷基、-5(^-((>(36)烷基、-SOpNR，R"、(d-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-NR'-QOHd-Q)烷基、-服，画(:(0)陽0((31陽(:6)烷基、國nr，陽so2國(d-C6)烷基、-nr，-c(o)nr，r"、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或(CrC6)烷氧基。本发明的另一方面提供了一种式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，其中为3-8元杂环或杂芳基；Ri每次出现时独立地为卤基、羟基、(C广C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(d-C6)烷氧基、-0<:(0)-(€;1-(:6)烷基、-0:0)-(<^-(:6)烷基、-C02(C广C6)烷基、-C(O)-NR，R"或氧代基；R2为氢、卤基、羟基、M、(d-Q)烷基、(C3-C6)环烷基或(Q-C6)烷氧基；R3每次出现时独立地为卤基、硝基、氰基、羟基、三氟曱氧基、NR，R"、C02H、-C(0)-(C广C6)烷基、-CCMd-Cg);^^,-C(O)-NR，R"、-NR-C(OHC广C6)烷基、-NR，-C(O)NR，R"、-NR，-C(0)-0(C-C6)》《|、-0-C(0)-(C-C6)烷基、SH、-S02-NR，R"、(d-C6)烷基、((32-(:6)链烯基、(C2-C6)炔基、(d-C6)烷氧基、其中a为0-2的(C!-C6)烷基S(O)a、-NR，-S02-(d-C6)烷基、-(。3《6)环烷基、杂环基或杂芳基，其中如果所述杂环基或杂芳基包含-NH-部分则氮可被(d-C6)烷基任选取代；和其中如果两个R3基团在邻近碳上，则其可任选形成5-或6-元饱和、部分不饱和的或芳族环，所述环任选包含0、l或2个选自S、O或NRa的杂原子，其中Ra为H或(C广Q)烷基、S或O;Rj为氢或自基；m为0-3;n为0-3;p每次出现时独立地为1或2;和R，和R"每次出现时独立地为H、(d-C6)烷基或芳基，或与其连接的氮一起形成任选取代的饱和或部分不饱和的3-6元环，所述环包含0或1个选自NRa的另外的杂原子；和各Ra、R、R2和R3可在碳上被以下基团任选取代叠氮基、卣基、硝基、氰基、羟基、三氟曱氧基、-0(3(0)-(。1-(:6)烷基、NR，R"、-C02H、C(0)-(d-C6)烷基、画C02(C-C6)烷基、-C(O)-NR，R"、S(C-C6)、SOp(d國C6)烷基、SOpNH(C广C6)烷基、SOpNR，R"、(C2-Q)链烯基、(C2-C6)炔基或(CrC6)烷氧基。本发明的又一方面提供了一种式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>为氮连接的3-8元杂环或杂芳基；其中如果所述杂环或杂芳基含-NH-部分则氮可任选被选自RS的基团取代；R每次出现时独立地为面基、羟基、硝基、曱酰基、氰基、-C02H、國SH、(d-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(CVC6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C广Q)烷氧基、-0<:(0:)-(^-0:6)烷基、-<:(0)-((:1-(:6)烷基、-cc^d-Qy^l,-NR，R"、画NR，-C(0)-(C-C6)烷基、其中a为0画2的(C广C6)烷基S(0)a-、-顺，國0;0)画0((31-(36)烷基、-NR，國S02-(C-C6)烷基、-NR，-C(O)NR，R"、-s02-NR，R"、-C(O)-NR，R"、碳环基、杂环基、杂芳基或氧代基；R2为氢、卣基、羟基、硝基、甲酰基、-c02H、-SH、氰基、(C-Q)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(CrC6)环烷基、-0-((33-(:6)环烷基、-0(:(0)-(000烷基、-(:(0)-(0(:6)烷基、《02((:1-(:6)烷基、画NR，R"、誦NR，國C(0)-(C广C6)烷基、其中a为0誦2的(C國C6)烷基S(0)a-、-NR'-qOhOCd-Q);^^,-NR'-SOHd-Cs);^!^-NR，-C(O)NR，R"、-s02-NR，R"、-C(O)-NR，R"、-OC(O)-NR，R"、碳环基、杂环基、杂芳基或(d-C6)烷氧基；R3每次出现时独立地为卣基、硝基、曱酰基、M、羟基、-NR，R"、-c02H、-C(OHCi-C6)烷基、-c02(Q-C6)烷基、-C(O)-NR，R"、攀NR，-C(0)陽(Q-C6)烷基、陽NR，画C(O)NR，R"、-NR，陽C(0)-0(C-C6)烷基、-0-C(OHCi-C6)烷基、-SH、-s02-NR，R"、(C广C6)烷基、((32-0:6)链烯基、(C2画C6)炔基、(C-Q)烷氧基、其中a为0画2的(C广C6)烷基S(O)a-、-^1，-302-((:1-(:6)烷基、碳环基、杂环基或杂芳基，其中如果所述杂环基或杂芳基包含-NH-部分则氮可被(d-C6)烷基任选取代；或邻近碳上的两个R3基团可任选形成5-或6-元饱和、部分不饱和、不饱和的和/或芳族环，所述环任选包含0、l或2个选自S、O、或NRa杂原子，其中Ra为不存在、H或(C广C6)烷基；Ri为氬或卣基；m为0-3;其中R3的值可相同或不同；n为0-3;其中R!的值可相同或不同；p每次出现时独立地为1或2;和R5选自(d-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-C(OHCi-C6)烷基、-3(0)1)(。1-(:6)烷基、《02(<:1-(:6)烷基、-c(o)-nr，r"、苄基、苄氧基羰基、苯曱酰基和苯基磺酰基；R，和R"每次出现时独立地为H、任选取代的(d-C6)烷基或任选取代的芳基，或与其连接的氮一起形成任选取代的饱和或部分不饱和的3-6元环，所述环包含0或1个选自NRa的另外的杂原子；其中所述任选的取代基可选自一个或多个R6;R6可独立地为(d-C6)烷基、卣代(Q-C6)烷基、卣基、硝基、氰基、羟基、(C广C6)烷氧基、-NRxRy、-COORX或-CONRXRy;和RX和Ry各自相互独立为氢或(d-C6)烷基；且其中各Ra、RpR2、R3和Rs可在碳上被一个或多个以下基团任选取代甲酰基、-SH、叠氮基、卤基、硝基、M、羟基、三氟曱氧基、-0(:(0:)画(^1-。6)烷基、-NR,R"、-C02H、-<:(0)誦((:广(:6)烷基、-CCMd-Cs)烷基、-C(O)-NR，R"、-3-((^-(:6)烷基、-SOp-(C广Q)烷基、-SOpNR，R"、(C-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-NR'-QPHd-Q)烷基、陽NR，-C(0)-0(C广C6)烷基、-服，-302-((31^6)烷基、-NR，-C(O)NR，R"、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或(d-C6)烷氧基。本发明还提供了式IA-1化合物或其药学上可接受的盐本发明还提供了式IA-2化合物或其药学上可接受的盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中Rb每次出现时独立地为H、(C广C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-(3(0)-(。1《6)烷基、-C(O)-NR，R"，其中各Rb可在碳上被以下基团任选取代卤基、氰基、羟基、三氟曱氧基、-0(3(0)-((:1-(:6)烷基、-NR，R"、-co2h、-<3(0;>-(01-0:6)烷基、-co2(crc6)》^l、-c(o)-nr，r"、-s(c!-c6)烷基、-8013(0:1-(:6)烷基、-SOpNR，R"、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或(d-C6)烷氧基，其中R，、R"和p如上定义。本发明还提供了式IA-3化合物或其药学上可接受的盐其中R^和Rb如上定义；和X为O、S、SO、S02或N-Rc,其中Rc为氢、(C广C6)烷基、(C3-C6)环烷基、《(0:>-(。1-(:6)烷基、-。02((^-(:6)烷基、-c(o)-nr，r"或國SOpNH(C-C6)烷基，其中Rc可在碳上被以下基团任选取代叠氮基、囟基、硝基、氰基、羟基、三氟曱氧基、-0(3(0)-((^-(:6)烷基、画NR，R"、-C02H、-C(0)画(Ci國C6)烷基、-(302((:1隱(:6)烷基、-C(O)-NR，R"、-S(Q-C6);^&、-SOp(C广C6)烷基、-SOpNR，R，，、(C2-C6)链烯基、(CrC6)炔基或(C-C6)烷氧基，其中R，、R，，和p如上定义。本发明还提供了式IA-3化合物或其药学上可接受的盐，其中!^和Rb如上定义；和X为O、S、SO、S。2或N-Rc，其中Rc为氢、(d画C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(c!-C6)烷氧基、-0(:(0)-(<:1-0:6)烷基、七(0)-((:1-(:6)烷基、-C02(d-C6)烷基、-C(O)-NR，R，，或SOpNH(d誦C6)烷基，其中Rc可在碳上被以下基团任选取代叠氮基、卣基、硝基、氰基、羟基、三氟曱氧基、-0(:(0)-((:1-€;6)烷基、nr，r"、-co2h、C(0)-(C!-C6)烷基、-C02(C广C6)烷基、-C(O)-NR，R"、S(d國C6)、SOp(C-C6)烷基、S0pNH(C!-C6)烷基、SOpNR，R"、(。2-(36)链烯基、(CVC6)炔基或(C广C6)烷氧基，其中R，、R，，和p如上定义。可变基团的具体值如下。这些值可在任何前文或后文所限定的定义、权项或实施方案中的适当处使用。式IA化合物.式IB化合物.为氮连接的5-7元杂环；其中如果所述杂环包含-nh-部分则氮可4皮选自Rs的基团任选取代；其中R5选自(d-Q)烷基、(C3-C6)环烷基、-QPHd-Cs)烷基和-C02(C广C6)烷基；和各Rs可在碳上被一个或多个以下基团任选取代氰基、羟基、-OC(OHC广C6)烷基、-NR，R"、(C3-C6)环烷基或(C广C6)烷氧基；其中R，和R"每次出现时独立地为(d-Q)烷基。为哌溱-l-基、哌啶-l-基、吗啉代、高哌嗪-l-基和吡咯烷-l-基；其中所述哌嗪-l-基或高哌嗪-l-基可在氮上被选自Rs的基团任选取代；其中Rs选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、乙酰基、丙酰基和叔丁氧基羰基；且各Rs可在碳上被一个或多个以下基团任选取代tt、羟基、乙酰氧基、-NR，R"、环丙基或曱氧基；其中R'和R"为甲基。为哌嗪-l-基、,甲基哌嗪-l-基、从乙基哌嗪-l-基、批异丙基哌嗪-l-基、iV-乙酰基哌嗪-l-基、AH2-羟基乙酰基)哌嗪小基、7V-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-l-基、AA-(2-甲氧基乙基)哌嗪-l-基、AK2-氰基乙基)哌嗪-l-基、A^2-羟基乙基)哌嗪-l-基、AK环丙基曱基)哌嗪-l-基、AK环丙基)哌嗪-l-基、AK(R)-2-羟基丙酰基)哌嗪-l-基、AK(S)-2-羟基丙酰基)哌p秦-l-基、AK叔丁錄羰基)哌嗪小基、AK乙酰氧基乙酰基)哌嗪-l-基、哌啶-l-基、吗啉代、高哌嗪-l-基、,曱基高哌嗪-l-基、iV-乙基高哌溱-l-基、iV-乙酰基高哌嗪-l-基、,异丙基高哌嗪-l-基、W-环丙基高哌嗪-l-基和吡咯烷-l-基。为W-甲基哌溱-l-基。Ri为羟基。R!每次出现时为羟基、-NR，R"或氧代基；其中R，和R，，每次出现时独立地为(d-Q)烷基。R^每次出现时为羟基、-:^]\^2或氧代基。n为0或1。n为0。n为1。n为0或1且R!为羟基。n为O或l且R!为羟基、-皿62或氧^^基。R2为氢、卤基或(CVC6)烷氧基；其中R2可在碳上被一个或多个(d-C6)烷氧基任选取代。R2为氢、卤基或(Q-C6)烷氧基；其中R2可在碳上被一个或多个Cd-C6)烷氧基或轻基任选取代。R2为氢、卤基或(C广C6)烷氧基。R2为氢、氟、曱氧基、乙M或异丙氧基；其中R2可在碳上被24一个或多个甲氧基任选取代。R2为氢、氟、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；其中R2可在碳上被一个或多个甲氧基或羟基任选取代。R2为氢、氟、甲氧基、乙氡基或异丙氧基。R2为氢、氟、曱氧基、乙氧基、2-(甲氧基)乙氧基、2-羟基乙氧基或异丙氧基。R2为氢。R2为氟。R2为甲氧基。R2为乙氧基。R2为异丙氧基。R2为2-(甲M0乙tt。R2为2-羟基乙氧基。R3每次出现时独立地为卣基、(C广C6)烷基或(C!-C6)烷氧基；其中R3可在碳上被卣基任选取代。R3每次出现时独立地为氟、氯、甲基、乙基或曱氧基；其中R3可在碳上被氟任选取代。R3每次出现时独立地为氟、氯、曱基、三氟曱基、乙基、曱氧基或三氟甲氧基。m为l-3;其中R3的值可相同或不同。m为1。m为2;其中R3的值可相同或不同。m为3;其中R3的值可相同或不同。(R3)m与其连接的苯基一起形成2,4-二氟苯基、2-氟-3-氯苯基或2-氟-4-甲基苯基。R4为氢或氟。R4为氢。R4为氟。因此，本发明的另一方面提供了一种式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐(如上所述)，其中为氮连接的5-7元杂环；其中如果所述杂环含-NH-部分则氮可被选自Rs的基团任选取代；Rj为羟基；n为0或1;R2为氢、卤基或(C-C6)烷氧基；R3每次出现时独立地为卣基、(C广C6)烷基或(C-C6)烷氧基；其中R3可在碳上被卣基任选取代；m为l-3;其中R3的值可相同或不同；R4为氢或氟；R5选自(CVC6)烷基、(CrC6)环烷基、-CCOMd-Cs)烷基和-C02(C广C6)烷基；其中Rs可在碳上被一个或多个以下基团任选取代氰基、羟基、-00;0)-((31-(:6)烷基、-NR，R"、(CrC6)环烷基或(C广C6)烷氧基；和R，和R"每次出现时独立地为(C-Q)烷基。因此，本发明的另一方面提供了一种式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐(如上所迷)，其中为氮连接的5-7元杂环；其中如果所述杂环含-NH-部分则氮可被选自R5的基团任选取代；R!每次出现时为羟基、-NR，R"或氧代基；n为0或1;R2为氢、卤素或(Q-C6)烷氧基；其中112可在>^友上被一个或多个(C广C6)烷氧基或羟基基团任选取代；R3每次出现时独立地为卤基、(C广Q)烷基或(C广C6)烷氧基；其中R3可在碳上被卣基任选取代；m为l-3;其中R3的值可相同或不同；R4为氢或氟；R5选自(CrC6)烷基、(C3-C6)环烷基、-C(0)-(CrC6)烷基和-C02(C-C6)烷基；其中Rs可在碳上被一个或多个以下基团任选取代氰基、羟基、-0(:(0)-((:1《6)烷基、-NR，R"、(CrC6)环烷基或(C广C6)烷氧基；和R'和R"每次出现时独立地为(d-C6)烷基。因此，本发明的又一方面提供了一种式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐(如上所述)，其中为哌嗪-l-基、W-甲基哌嗪-l-基、iV-乙基哌嗪-l-基、W-异丙基哌嗪-l-基、W-乙酰基哌嗪-l-基、AK2-羟基乙酰基)哌嗪-l-基、AK2-二甲基氨基乙基)哌嗪小基、AK2-甲氧基乙基)哌嗪小基、^-(2-絲乙基)哌唤-l-基、AK2-羟基乙基)哌嗪小基、W-(环丙基甲基)哌嗪-l-基、AK环丙基)哌嗪-l-基、AK(R)-2-羟基丙酰基)哌嗪-l-基、AK(S)-2-羟基丙酰基)哌溱-l-基、AK叔丁氧基羰基)哌嗪小基、AK乙酰氧基乙酰基)哌嗪-l-基、哌啶-l-基、吗啉代、高旅。秦-l-基、iV-甲基高哌嗪-l-基、,乙基高哌嗪-l-基、从乙酰基高哌嗪-l-基、丛异丙基高哌嗪-l-基、A^-环丙基高哌唤-l-基和吡咯烷-l-基；&为羟基；n为0或1;R2为氢、氟、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3每次出现时独立地为氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基或三氟甲氧基；m为l-3;其中R3的值可相同或不同；R4为氢或氟。因此，本发明的另一方面提供了一种式IA或IB化合物或其药学27上可接受的盐(如上所述)，其中:为哌嗪-l-基、W-甲基哌嗪-l-基、iV-乙基哌嗪-l-基、异丙基哌嗪-l-基、W-乙酰基哌嗪-l-基、W-(2-羟基乙酰基)哌嗪-l-基、AK2-二甲基氨基乙基)哌嗪-l-基、AK2-曱氧基乙基)哌嗪-l-基、AK2-氰基乙基)哌溱-l-基、iV-(2-羟基乙基)哌嗪-l-基、AK环丙基甲基)哌嗪-l-基、从(环丙基)哌溱-l-基、AH(R)-2-羟基丙酰基)哌嗪-l-基、AK(S)-2-羟基丙酰基)哌溱-i-基、AK叔丁氧基羰基)哌嗪-i-基、AK乙酰M^乙酰基)哌嗪-l-基、哌啶-l-基、吗啉代、高哌，秦-l-基、W-曱基高哌嗪-l-基、从乙基高哝嗪-l-基、iV-乙酰基高哌嗪-l-基、,异丙基高哌嗪-l-基、W-环丙基高哌嗪-l-基和吡咯烷-l-基；Ri每次出现时为羟基、-NMe2或氧代基；n为0或1;R2为氢、氟、甲氧基、乙氧基、2-(甲氧基)乙氧基、2-羟基乙氧基或异丙氧基；Rs每次出现时独立地为氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基或三氟甲氧基；m为l-3;其中R3的值可相同或不同；R4为氢或氟。在本发明的另一方面中，本发明的优选化合物为任一实施例的化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的另一方面中，本发明的优选化合物为实施例11、12、48、70、83、88、165、166、168或172中的任一化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种化合物，所述化合物为实施例化合物中的一种。本发明还提供了一种药物组合物，所述组合物包含式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。本发明还提供了用作药物的式IA或IB化合物或其药学上可^I妄受的盐。本发明还提供了式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的药物中的用途。本发明还提供了式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。本发明还提供了式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途黑素瘤；乳头状甲状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、曱状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。本发明还提供了式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性。色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤。本发明还提供了式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丟失；矫形移植失败；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮；关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥，包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病和朗格汉细胞组织细胞增多病。本发明还提供了式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途慢性阻塞性肺病、糖尿病和慢性皮肤病包括牛皮癣。本发明还提供了一种在需要这种治疗的温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种在需要这种治疗的温血动物如人中产生抗癌作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种用于治疗需要这种治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法黑素瘤；乳头状甲状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤，所述方法包括给予所述动物有效量的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种用于治疗需要这种治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肺瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤，所述方法包括给予所述动物有效量的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种用于治疗需要这种治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法与胂瘤相关的骨质溶解、骨质疏+〉，包括卵巢切除引发的骨丟失；矫形移植失败；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼瘙；关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小;求肾炎；炎性肠病；移植排斥，包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病和朗格汉细胞组织细胞增多病，所述方法包括给予所述动物有效量的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种用于治疗需要这种治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法慢性阻塞性肺病、糖尿病和慢性皮肤病包括牛皮癣，所述方法包括给予所述动物有效量的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种用于在温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的药物组合物，所述组合物包含式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。本发明还提供了一种用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物组合物，所述组合物包含式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。本发明还提供了一种用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物黑素瘤；乳头状曱状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤，所述组合物包含式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。本发明还提供了一种用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤，所述组合物包含式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。本发明还提供了一种用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物与肺瘤相关的骨质溶解、骨质疏私\包括卵巢切除引发的骨丟失；矫形移植失败；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮；关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小^求肾炎；炎性肠病；移植排斥，包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病和朗格汉细胞组织细胞增多病，所迷组合物包含式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。31本发明还提供了一种用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物慢性阻塞性肺病、糖尿病和慢性皮肤病，所述组合物包含式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。本发明还提供了一种制备式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐的方法，如以下流程1和2提供。定义除另有说明外，否则"烷基"是指含1-6个碳原子的直链饱和的一价烃基，或除另有说明外，否则"烷基"是指含3-6个碳原子的支链饱和的一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、戊基等。所提到的各个烷基例如"丙基"仅具体指直链丙基，所提到的各个支链烷基如"异丙基"仅具体指支链丙基例如"(d-C6)烷基"包括曱基、丙基、异丙基和叔丁基。术语"卣素"是指氟、氯、溴和碘。除另有说明外，否则"链烯基"是指含2-6个碳原子并含至少一个双键的直链一价烃基；或除另有说明外，否则"链烯基"是指含3-6个碳原子并含至少一个双键的支链一价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。"(C2-C6)链烯基"的实例为乙烯基、烯丙基和l-丙烯基。"炔基"是指如上定义具有一个或多个碳-碳三键的烷基，例如乙炔基。"(C2-C6)炔基"的实例为乙炔基、l-丙炔基和2-丙炔基。除非另有说明，否则"环烷基"是指含3-6个环碳原子的饱和一价环状烃基，例如环丙基、环己基等。"(C3-Q)环烷基"的实例包括环丙基和环己基。"芳基"是指含6-10个环原子的一价单环或二环芳族烃基或完全不饱和烃基。"杂环"或"杂环基(heterocyclo)"是指含3-8个环原子的饱和或部分不饱和的环状基团，其中一个或两个环原子为选自NE"其中Ra如上定义)、O、S、SO或S02的杂原子，除非另有说明，否则该基团可为-友或氮连4矣。"杂芳基，，是指含5或6个环原子的完全不饱和和/或芳环的一价单环基团，所述环原子含l、2或3个选自N、O或S的环杂原子，剩余环原子为C，除非另有说明，否则该基团可为碳或氮连接。术语杂芳基包括但不限于吡咬基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、嗜咬基、噻二唑基及其衍生物。"碳环基"为含3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或二碳环；其中-CH2-基团可任选被-C(0)-替换。特别是，"碳环基"为含5或6个原子的单环或含9或10个原子的二环。"碳环基"的合适例子包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或1-氧代茚满基。"碳环基"的一个具体实例为苯基。"邻近碳上的两个R3基团可任选形成任选包含0、1或2个选自S、O或NRa杂原子的5-或6-元々包和、部分不々包和、不々包和的和/或芳族的环，其中Ra为不存在、H或(d-C6)烷基"，所迷环与其连接的苯基形成二环。为了避免疑问，环的5-或6-个成员包括与其连接的来自苯基环上的两个成员。邻近碳上的两个R3基团与其连接的苯基形成5-或6-元环的合适的实例包括萘基、吲咮-6-基、异吲咮-5-基、苯并呋喃-4-基、喹啉-8-基和1H-吲唑-7-基。R'和R""与其连接的氮一起形成含O或1个另外的选自NRa的杂原子的饱和或部分不饱和的3-6元环"。这些环的实例和合适的值为氮杂环丁烷-l-基、哌啶-l-基、哌嗪-l-基、仏曱基哌嗪-l-基和吡咯烷-l-基。为3-10元氮连接的杂环或杂芳基。所述环可为单-或二环和/或桥环。这些环的实例和合适的值包括氮杂环丁烷-l-基、吗啉代、哌啶-l-基、哌口秦-l-基、吡咯烷-l-基、硫吗啉代、高哌嗪-l-基、33吡咯-l-基、吡唑-l-基、咪唑-l-基和三唑-l-基。另外的实例，其中N为二环，包括六氢吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(l/f)-基和3-甲基-5,6-二氢咪唑并[l,2-a]吡嗪-7(8/f)-基。另外的实例，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>包括2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基。特別地，为氮连接的3-8元杂环或杂芳基。"(CrC6)烷氧基，，的实例包括曱氧基、乙氧基和异丙氧基。"-OC(0)-(d-C6)烷基，，的实例为乙酰氧基。"-C02H"为羧基。"-C(0)-(C广C6)烷基"的实例包括丙酰基和乙酰基。其中R，和R"如上定义的"-C(O)-NR，R""的实例包括氛基曱酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基曱酰基、二曱基氨基甲酰基和A^苯基-W-乙基氨基曱酰基。"-C02(d-C6)烷基，，的实例包括曱氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔-丁氧基羰基。其中R，和R"如上定义的"-NR，R""的实例包括M、曱基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基和W-乙基-A^苯基M。其中R，如上定义的"-NR，-C(0)-(C广C6)烷基"的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰基氨基和A^乙酰基-A^苯基氨基。其中R，如上定义的"-NR，-C(0)-0(CrC6)烷基"的实例为曱氧基羰基氨基和A^-(叔丁氧基羰基)-W-苯基M。其中R，和R"如上定义的"-NR，-C(O)NR，R""的实例包括脲基、iV，W'-二曱基脲基、W-曱基-iV'-丙基脲基、iV',W-二乙基脲基、W'-曱基-iV'-丙基脲基、AK曱基)W-乙基W-异丙基脲基和A^乙基-//',,_二乙基脉基。其中R，如上定义的"-NR，-S02-(C广C6)烷基"的实例包括甲磺酰基氨基、iV-乙磺酰基-W-苯基氨基和异丙基磺酰基氨基。其中R，和R"如上定义的"-S02-NR，R""的实例包括氨磺酰基、AH甲基)氨磺酰基、AK异丙基)氨磺酰基、iV,AK二甲基)氨磺酰基和AK曱基)-AK苯基)氨磺酰基。其中p如上定义的"-SOp-(d-C6)烷基"的实例包括曱磺酰基、乙基亚磺酰基和异丙基磺酰基。其中p、R，和R"如上定义的"-S0pNR，R""的实例包括M(氧化)硫基((oxido)sulfanyl)、氨磺酰基、AK曱基)氨磺酰基、,(异丙基)氨磺酰基、AK异丙基)氨基(氧桥)硫基、A/;AH二曱基)氨磺酰基和AK曱基)-AL(苯基)氨磺酰基。"-S(0)2(d-C6)烷基"的实例包括甲磺酰基、乙基磺酰基和异丙基磺酰基。"-S-(d-C6)烷基"的实例包括曱基硫基、乙基硫基和异丙基硫基。"其中a为0-2的(d-C6)烷基S(O)a-的实例，，包括甲基硫基、乙基硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、曱磺酰基和乙基磺酰基。"囟代(C广C6)烷基"的实例包括三氟甲基、l-氯丙基和3-溴-3-甲基丁基。"-0-(C3-C6)环烷基"的实例包括环丙氧基和环己氧基。-OC(O)-NR'R"的实例包括氨基甲酰基氧基、曱基氨基曱酰基氧基、乙基氛基曱酰基氧基、二曱基氨基曱酰基氧基和,苯基-TV-乙基M甲酰基氧基。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸形成的酸加成盐，所述酸例如为盐酸、氬溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。此外，具有足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为碱金属盐例如钠盐或钾盐；碱土金属盐例如钙盐或镁盐；铵盐或与提供生理学上可接受阳离子的有机碱形成的盐例如与甲基胺、二甲基胺、三曱基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。一些式IA或IB化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应当理解的是本发明包括所有这些具有CSF-1R激酶抑制活性的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明还涉及任何和所有具有CSF-1R激酶抑制活性的式IA或IB化合物的互变异构形式。式存在，例如水合形式。应当理解的是本发明包括所有具有CSF-1R激酶抑制活性的这些溶剂化形式。本发明另一个方面提供了制备式IA或IB化合物或其药学上可接35受的盐(除非另有说明，否则其中可变基团如式IA或IB中定义)的方法，所述方法包括才法^将式IIA或IIB化合物或才法"将式IVA或IVB化合物:H，NV或才法c^将式VIA或VIB化合物:36<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>或其活化的衍生物；与氨反应;或才法《将式VIIA或VIIB化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中R为(d-C6)烷基，特别是曱基和乙基；与甲酰胺和碱反应;或才法^将式VIIIA或VIIIB化合物水解<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>且之后，如需要:i)将式IA或IB化合物转化为式IA或IB的另一化合物；ii)脱去任何保护基；iii)形成药学上可接受的盐。L为可置换基团，L的合适值包括氯、溴、甲苯磺酰基和三氟曱基磺酰基氧基。以上反应具体反应条件如下才法^通过偶合化学使用合适的催化剂和配体分别如Pd2(dba)3和BINAP和合适的碱如叔丁醇钠或碳酸铯，可将式IIA或IIB化合物与式III化合物反应。通常该反应通常需要加热条件(通常80。C-100。C)。可按照流程I的条件制备式IIA化合物處程/式IIB化合物可通过改良的流程/制备。式IIAa、IIAb和III化合物为市售化合物或为文献化合物或通过本领域技术人员已知的方法容易地制备。方法"式IVA或IVB化合物可在以下条件下与式V化合物反应在溶剂(如乙醇或二曱基曱酰胺)中、通常在加热条件(通常70°C-100°C)下，和在一些情况中通过加入乙酸催化。或者，通过偶合化学使用合适的催化剂和配体分别如Pd2(dba)3和BINAP和合适的碱如叔丁醇钠或碳酸铯，可将式IVA或IVB化合物与式V化合物反应。该反应通常需要加热条件(通常80。C-10(TC)。式IVA和IVB化合物可通过改良的流程/制备。式V化合物为市售化合物或为文献化合物或通过本领域技术人员已知的方法容易地制备。才法c)在合适的偶合剂存在下，VIA或VIB的酸可与氨偶合。可使用本领域已知标准肽偶合剂作为合适的偶合剂，例如羰基二咪唑和二环己基-碳二亚胺，任选在催化剂(如二曱基氨基吡啶或4-(吡咯烷-1-基)吡啶)存在下，任选在碱(例如三乙胺、吡啶或2,6-二烷基-吡啶如2,6-二甲基吡啶或2,6-二叔丁基吡啶)存在下。合适的溶剂包括二曱基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二曱基曱酰胺。偶合反应可方便地在-40至4(rC温度范围内进行。合适的活化的酸衍生物包括酰卣(例如酰氯)和活性酯例如五氟苯基酯。这类化合物与胺的反应为本领域熟知的，例如其可在如上所述的碱的存在下和在如上所述的合适的溶剂的存在下反应。该反应可方便地在-40至4(TC温度范围内进行。式VIA或VIB化合物可通过改良的流程/制备，例如通过加入水解步骤和才法qj中所列方法。才法《式VIIA或VIIB的酯可与曱酰胺和碱一起反应。优选该反应依次发生，首先加入甲酰胺，随后加入碱。合适的碱为醇盐碱，例如甲醇盐碱和乙醇盐碱，例如曱醇钠。该反应一般在温度10(TC、合适的溶剂如DMF中进行。式VIIA或VIIB化合物可通过改良的流程/制备。才法^式VIIIA或VIIIB化合物可在标准酸性或-成性条件下水解。式VIIIA或VIIIB化合物可通过改良的流程/制备。应理解在上文描述的方法之前或紧随其后，可通过标准芳族取代反应引入或者常规官能团修饰产生本发明化合物中多种环取代基的某些取代基，这包括在本发明方法的方面中。此类反应和修饰包括例39如通过芳族取代反应引入取代基、还原取代基、烷化取代基和氧化取代基。此类操作的试剂和反应条件为化学领域熟知。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基、在FriedelCrafts条件下用例如酰基卣和路易士酸(如三氯化铝)引入酰基；在FriedelCrafts条件下用烷基面和路易士酸(如三氯化铝)引入烷基；引入卣代基团。修饰的具体实例包括例如用镍催化剂催化氢化或者在盐酸的存在下用铁加热处理将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。还应理解在本文提到的一些反应中，可能需要/期望保护化合物中的任何敏感基团。其中需要或期望保护的情况和合适的保护方法已为本领域技术人员所知。可根据标准实践使用常规保护基团(参阅T.W.Green,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,1991)。因此，如果反应物包含如氨基、羧基或羟基的基团，可期望在本文提到的一些反应中保护所述基团。氨基或烷基氨基的合适保护基团是例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧羰基(如苄氧羰基)或芳酰基(如苯曱酰基)。脱除上述保护基团的条件必须根据选择的保护基团改变。因此，例如通过用合适的碱如碱金属氬氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解可脱除酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基。或者，例如可通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理脱除酰基如叔丁氧基羰基，例如可用催化剂如钯/碳氬化或者通过用路易士酸如三(三氟乙酰氧基)硼处理，脱除芳基甲氧羰基如千氧羰基。伯氨基的合适备选保护基团是例如邻苯二甲酰基，该基团可用烷基胺如二甲氨基丙胺处理或用肼处理脱除。羟基的合适保护基团是例如酰基如烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰基)或芳基甲基(如千基)。上述保护基团的脱保护条件必须根据选择的保护基团改变。因此，例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解可脱除酰基如烷酰基或芳酰基。或者，可用催化剂如4巴/碳通过氬化脱除芳基甲基如千基。40tt的合适保护基团是例如酯化基团，如曱基或乙基(例如可用碱如氢氧化钠水解脱除)或如叔丁基(例如可用酸如有机酸如三氟乙酸处理脱除)或者例如千基(例如可用催化剂如钇/碳氢化脱除)。可用化学领域众所周知的常规技术在任何方便的合成阶段脱除保护基团。文中所述某些中间体为新型并从而提供了本发明的另一特征。例如提供了作为本发明另一特征的式VIIA和VIIB化合物VIIAVIIB其中可变基团如上文定义。同样地，提供了作为本发明另一特征的式VIA和VIB化合物:VIAVIB其中可变基团如上文定义。同样地，认为新式IIA、IIB、IVA、IVB、VIIIA和VIIIB化合物为本发明的另一特征。如前文所述，本发明定义的化合物具有抗癌活性，其被认为来自所述化合物的CSF-1R激酶抑制活性。例如可使用下列方法评价这些性质。生物学活性CSF-lR体外AlphaScreen测定使用AmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssay(ALPHA)(PerkinElmer)如下所述体外测定已纯化的CSF-1R的活性，其测定CSF-1R底物的磷酸化、生物素化聚-谷氨酰胺-酪氨酸多肽(pEY-HTRFCisBio61GT0BLD)。CSF-1R的His-标记的激酶域(即，氨基酸568-912,GeneBankIDNM—005211;(序列表见WO2006/067445第25页13-19行))由杆状病毒感染的SF+表达的昆虫细胞(1.4x106个细胞/ml)纯化，用弗氏压碎器(Frenchpressed)压碎细胞，随后经QiagenNi-NTA柱、SuperflowMonoQHR10/10柱和Superdex200SEC柱层析。一般产率为245pg/l细胞沉淀物，纯度>95%。在试验化合物存在或不存在下，测定CSF-1R底物的磷酸化。简而言之，在25。C下，将0.57nM已纯化的CSF-1R、5nMpEY底物和化合物在lx緩沖液中预培养30分钟。通过加入在lx緩沖液中的90pM三磷酸腺普(ATP)启动反应并在25。C下培养60分钟，随后通过加入5^1检测混合物(由136mMNaCl、102mM乙二胺四乙酸、1.65mg/mlBSA、40pg/ml链霉亲和素供体微珠(PerkinElmer6760002)、40pg/mlpTyr100受体微珠(PerkinElmer6760620)组成)使反应终止。在黑暗中将板于25。C下培养18小时。通过EnVision读板器(PerkinElmer)在680nm激发波长、520-620nm发射波长下检测磷酸化底物。使用ExcelFit(Microsoft)将数据作图并计算ICso。当在以上体外测定中试验时，本发明化合物表现出的活性d、于30|LiM。例如得到以下结果实施例编号IC50(nM)32692318154药物制剂本发明的另一方面提供了药物组合物，所述药物组合物包含文中定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。该组合物可为适合于口服给药的形式，例如片剂或胶嚢剂；为适合于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的形式如无菌溶液、混悬剂或乳剂；为适合于局部给药的形式如软膏或乳膏或为适合于直肠给药的形式如栓剂。总之，以上组合物可使用常规赋形剂以常规方法制备。式IA或IB化合物通常以1-1000mg/kg范围的单位剂量给予温血动物，这通常能提供药物有效剂量。优选采用10-100mg/kg范围的日剂量。但是，日剂量有必要根据所治疗的宿主、具体的给药途径和所治疗疾病的严重程度而改变。因此，最佳剂量可由治疗任何具体病人的执业医生来决定。用途本发明的另一方面提供了通过疗法在治疗人和动物体的方法中使用的如前文定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。我们发现本发明定义的化合物或其药学上可接受的盐为有效的抗癌药，该性质被认为由其CSF-1R激酶抑制性质引起。因此，本发明化合物可预期用于治疗单独或部分由CSF-1R激酶介导的疾病或医学症状，即所述化合物可用于在需要这种治疗的温血动物中产生CSF-1R激酶抑制作用。43因此本发明化合物提供了用于治疗癌症的方法，所述方法的特征在于抑制CSF-1R激酶，即该化合物可用于产生单独或部分由抑制CSF-1R激酶介导的抗癌作用。本发明化合物被预期具有广泛的抗癌性质，原因在于在多种人类癌症和衍生细胞系中发现CSF-1R和/或CSF1的异常表达，包括但不限于乳腺、卵巢、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤以及血液学恶性肿瘤包括但不限于骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病。还有l艮导在造血和淋巴组织和肺癌中存在活化突变。此外，肿瘤相关巨噬细胞伴随多种肿瘤类型的不良预后，这些胂瘤类型包括但不限于乳腺、子宫内膜、肾、肺、膀胱和颈癌；胶质瘤；食道的鳞状细胞癌；恶性色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤。本发明化合物预期通过直接作用在胂瘤和/或间接作用于肿瘤相关巨噬细胞而将具有抗这些癌症的抗癌活性。或者，具体的癌症包括黑素瘤；乳头状甲状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。在本发明另一方面，式IA或IB化合物还可在治疗某些其他适应症中具有价值。这些适应症包括但不限于与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丟失；矫形移植失败；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮；关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥，包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。因此本发明另一方面包括治疗一种或多种这些疾病，特别是关节炎包括类风湿性关节炎和骨关节炎。这些适应症还包括但不限于慢性阻塞性肺病、糖尿病和慢性皮肤病包括牛皮痺。因此，本发明的这个方面提供了用作药物的如前文所定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面提供了如前文所定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的药物中的用途。本发明的这个方面提供了如前文所定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。本发明的另一个特征提供了如前文所定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途黑素瘤；乳头状甲状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、曱状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。本发明的另一个特征提供了如前文所定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在制备用于以下疾病的药物中的用途乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤。本发明的另一个特征提供了如前文所定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卯巢切除引发的骨丟失；矫形移植失败；自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮；关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥，包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥^"硬化；肥胖症；阿尔茨海默病；慢性阻塞性肺病；糖尿病；和慢性皮肤病包括牛皮癣和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。本发明这个方面的另一个特征提供了用于在需要这种治疗的温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。本发明这个方面的另一个特征提供了用于在需要这种治疗的温血动物如人中产生抗癌作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。本发明这个方面的另一个特征提供了用于治疗需要这种治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法黑素瘤；乳头状甲状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、曱状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤，所述方法包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。本发明的一个其他特征提供了用于治疗需要这种治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和神经胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性眼色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤，所述方法包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。本发明的一个其他特征提供了用于治疗需要这种治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏;&,包括卵巢切除引发的骨丟失；矫形移植失败；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮；关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥，包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病；慢性阻塞性肺病；糖尿病；和慢性皮肤病包括牛皮癣和朗格汉细胞组织细胞增多病，所述方法包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式IA或IB46化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一方面提供了用于在温血动物如人中产生CSF-1R抑制作用的药物组合物，所述药物组合物包含如前文所定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。本发明的另一方面提供了用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物组合物，所述药物组合物包含如前文所定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。本发明的另一方面提供了用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物黑素瘤；乳头状甲状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤，所述药物组合物包含如前文所定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。本发明的另一方面提供了用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和神经胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性眼色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤，所述药物组合物包含如前文所定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受盐，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。本发明的另一方面提供了用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丟失；矫形移植失败；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮；关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小^^肾炎；炎性肠病；移植排斥，包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病；慢性阻塞性肺病；糖尿病；和慢性皮肤病包括牛皮癣和朗格汉细胞组织细胞增多病，所述药物组合物包含如前文所定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受盐，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。本发明的另一方面提供了如前文定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的用途。本发明的另一方面提供了如前文定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在温血动物如人中产生抗癌作用的用途。本发明的另一特征提供了如前文定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在治疗以下疾病中的用途黑素瘤；乳头状曱状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。本发明的另一方面提供了如前文定义的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在治疗温血动物如人所患以下疾病中的用途乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和神经胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性眼色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤。本发明的另一方面提供了如前文定义的式IA或IB化合物或其药学上可"^妄受的盐用于在治疗温血动物如人所患以下疾病中的用途与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丟失；矫形移植失败；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼瘙；关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥包括，肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病；慢性阻塞性肺病；糖尿病；和慢性皮肤病包括牛皮癣和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。本文定义的CSF-1R激酶抑制治疗可用作单一疗法或可以除了本发明化合物之外还包括常规手术或放疗或化疗。此类化疗可包括一种或多种以下种类的抗胂瘤药(i)用于肿瘤内科的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(如顺柏、卡柏、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和硝基脲)；抗代谢药(如抗叶酸剂如氟嗜啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(如蒽环类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，紫杉烷如紫杉醇和多西紫杉醇)；和拓朴异构酶抑制剂(如鬼臼素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(如氟维司群)、抗雄激素药(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如乙酸曱地孕酮)、芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5a-还原酶抑制剂如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞入侵的药物(如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(如抗erbb2抗体曲妥单抗[Herc邻tinTM]和抗erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、MEK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，如表皮生长因子家族抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如AK3-氯代-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)奮唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、从(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib,OSI-774)和6-酰基酰氨基-AK3-氯代-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033)),如血小板衍生生长因子家族抑制剂和如肝细胞生长因子家族抑制剂；(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成剂，(如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，如公开于国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354的化合物)和通过其它机制作用的化合物(如利诺胺、整合素av卩3功能抑制剂和血管生长抑素)；(vi)血管损伤剂如考布他汀A4和公开于国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213的化合物；(vii)反义疗法，如针对上述目标的疗法，如ISIS2503(抗ras反义)；(viii)基因疗法，包括如替代畸变基因如畸变p53或畸变BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向性酶前药疗法)法如用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法以及提高患者对化疗或放疗耐受性的方法如多药耐药基因疗法；(ix)免疫疗法，包括如增加患者肿瘤细胞免疫原性的先体外后体内疗法和体内疗法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无反应性的方法，用转染免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法，用细胞因子转染肿瘤细胞系的方法和用抗独特型抗体的方法；(x)细胞周期抑制剂，包括如CDK抑制剂(如黄酮吡多)及其它细胞周期限制点抑制剂(如限制点激酶)；aurora激酶及涉及有丝分裂和胞质分裂调节的其它激酶的抑制剂(如有丝分裂驱动蛋白)；和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；和(xi)内皮素拮抗剂，包括内皮素A拮抗剂、内皮素B拮抗剂和内皮素A和B拮抗剂；如ZD4054和ZD1611(WO9640681)、阿曲生坦和YM598。50通过同时、按顺序或单独给予各种治疗成分可实现这种联合治疗。此类组合产品应用上述剂量范围内的本发明化合物和批准剂量范围内的其它药学活性剂。除了用作治疗药物之外，式IA或IB化合物及其药学上可接受的盐还可作为药理学工具用于开发和标化体外和体内测试系统，所述系统用于在实验动物如猫、犬、兔、猴、大鼠和小鼠中评估CSF-1R抑制剂的作用，作为研究新治疗剂的一部分。在上述其它药用组合物、工艺、方法、用途和药物制备特征中，本文描述的本发明化合物的备选和优选实施方案也适用。制备方法式1A化合物可如流程1和2提供的方法制备。在流程中描述的路径可通过选择起始原料容易地适用于制备式IB化合物；即，通过使用作为流程1中的起始原料或使用作为流程2中的起始原料，可得到式IB化合物。流程1实施例现在将通过以下非限制性实施例解释本发明，其中除非另有说明，否则(i)给出的温度是摄氏度(匸)；除非另有说明，否则操作在室温或环境温度、即18-25°。范围的温度下进行；(ii)用无水硫酸钠或硫酸镁干燥有机溶液；在至多6(TC的浴温下用旋转蒸发器减压(600-4000Pa;4.5-30mmHg)进行溶剂的蒸发；(iii)通常，反应用TLC监测，给出的反应时间只用于举例说明；(iv)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；(v)给出的收率只用于举例说明，不一定是勤奋的工艺开发可得到的收率；如果需要更多原料则重复制备；(vii)除非另外标明，否则给出的NMR数据釆用主要特征性质子的5值形式，作为相对于内标物四甲基甲硅烷(TMS)的百万分数(ppm)，用全氖代二曱亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在400MHz测定；(vii)化学符号具有其常用含义；适用SI单位和符号；(viii)给出的溶剂比是体积体积(v/v)比；和(ix)用直接暴露探针在化学电离(CI)模式用70电子伏特的电子能运行质谱；其中用电子碰撞(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)完成所指明的电离；给出m/z值；通常，只报道表示母体质量的离子；除非另有说明，否则引用的质量离子是(MH)+;(x)当描述合成类似于前一实施例所述时，所用的量是等同于前一实施例使用的毫摩尔比；Cxi)使用下列缩写DMFW,iV-二曱基曱酰胺；EtOAc乙酸乙酯；MeOH甲醇；D正AiV，」V-二异丙基乙基胺；HATU六氟磷酸CK7-氮杂苯并三唑-l-基)-W，,，W'-四甲基脲鎿；MP-碳酸盐大孔的碳酸三乙基聚苯乙烯甲基铵盐；THF四氢吹喃；DMSO二曱亚石风；(xii)"ISCO，，指根据得自ISCO，Inc,4700superiorstreetLincoln,NE,USA.的使用说明书，使用12g和40g预填充硅胶柱进行正相快速柱层析；和(xiii)"GilsonHPLC"指YMC-AQC18反相HPLC柱，尺寸为20mm/100和50mm/250，以含0.1%TFA的水/MeCN为流动相；实施例14-『(2.3-二氯苯基)氨基1-7-曱氣基-6-(4-曱基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱酰胺在IO(TC、N2下，经10分钟往4-[(2,3-二氯苯基)氨基]-7-曱氧基-6-(4-甲基哌。秦-1-基)*啉誦3-曱酸乙酯(中间体1;117mg，0.24mmo1)和曱酰胺(47pL，1.2mmol)在无水DMF中的溶液中滴力口NaOMe在MeOH中的溶液(0.5M，1.44mL,0.72mmo1)。在100。C、2小时后，将反应化合物冷却并倾入水中。水层用EtOAc萃取，干燥(Na2S04),过滤，随后浓缩，得到38mg固体。HNMR(CD3OD):8.92(s,1H)，7.60(dd,1H)，7.39(m，3H)，7.01(s,1H),4.07(s，3H)，3.50(叫2H)，3.38(m，2H),3,23(m,2H),2.92(s,3H),2.73(m,2H);w々:460.实施例2-173采用与实施例1类似的方法，使用合适的原料制备以下实施例，其中在一些情况中使用ISCO柱色语或GilsonHPLC系统进行中间体和最终化合物的纯化。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>实施例化合物醒RM/zSM44-[(2,4-二氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(4-曱基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱酰胺CD3OD8.81(s'1H)，7.52(m,1H),7'44(s,1H),7.35(s,1H),7.19(m,1H)，7.12(t，1H),4.09(s,3H),3,55(ra'4H),3,29(叫2H),2.96(s,3H)，2.90(迈，2H)428中间体454-[(2,3-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基-6-吗啉-4-基奮啉-3-曱酰胺CD3OD8.89(s，1H),7.63(d,1H),7.42(m,2H),7.27(s,1H),6.91(s,1H)，4.06(s，3H)，3.70(m，4H),2.73(w4H)447中间体564-[(2,4-二氟苯基)氨基]-7-曱氧基-6-吗啉-4-基奮啉-3-甲酰胺CD3OD8.80(s，1H),7.51(d,1H),7.31(s,1H),7.19(m,1H),7.18(s,1H),7.14(m，lH),4.06(s,3H),3.74(m，4H),2.85(叫4H)415中间体64-[(3,4-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基-6-吗啉-4-基喻啉-3-甲酰胺CD3OD8.78(s'1H),7.62(d,1H),7.52(d，1H),7.29(m，2H),7.20(s，1H),楊(s,3H)，3.76(m,4H),2.卯(m,4H)447中间体784-[(3,4-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基-6-哌啶-1-基*啉-3-甲酰胺CD3OD8.79(s,1H),7.62(d,1H),7,51(d,1H),7.30(s，1H),7.28(dd,IH),7.13(s,1H),4.05(s'3H),2.81(m,4H)，1.63(m,4H),1.55(m,2H)445中间体894-[(2,3-二氯苯基)氨基]-6-曱氧基-7-(4-曱基哌溱-1-基)喹啉-3-曱酰胺CD3OD8.91(s，1H),7.78(s，lH)，7.58(dd，1H),7.41(m,3H)，6.95(s,1H),4.08(m,2H),3.67(叫2H),3.53(s,3H),3.33(m,4H),3.02(s，3H)460中间体955<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>实施例化合物匪RM/zSM164-[(2,4-二氟苯基)氨基]-7-氟-6-(4-甲基哌嗪-l-基)喹啉-3-甲酰胺10.63(s,1H),8.86(s，1H),8.29(s,1H)，7.71(s,1H)，7.63(d,lH),7.38(m,1H),7.113H)，2.82(m，4H)，2.48(m,4H),2.26(s，3H)416中间体16174-[(2,3-二氯苯基)氨基]-7-氟-6-(4-曱基哌嗪-l-基)喹啉-3-甲酰胺10.84(s，1H)，8.98(s，lH),8.44(s,1H),7.86(s,1H)，7.70(d,1H),7.32(d,1H),7.19(t,1H)，6.86(d，1H),6.69(d,1H)，2.82(m，4H),2.48(m,4H),2.25(s,3H)448中间体17184-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-氟-6-吗啉-4-基壹啉-3-曱酰胺CD3OD8.84(s，1H),7.66(d,1H),7.52(rn,1H),7.45(m,1H)，7.22(m,1H),7.14(m，1H),3.78(m,4H),2.95(m，4H)403中间体18194-[(2,3-二氯苯基)氨基]-5-氟誦6画(4-甲基艰嗪-l-基)喹啉-3-曱酰胺10.90(s,lH)，8.95(s,1H)，8.46(s，1H),7.92(s，1H)，7.79(叫1H)，7.64(t,1H)，7.19(m,1H)'7.04(t,1H),6.47(d,1H),2.94(ra,4H),2.38(m,4H)，2.18(s，3H)448中间体19207-乙氧基-4-[(4-乙基苯基)氨基]-6-(4-甲基哌漆-l國基)喹啉陽3誦甲酰胺10.78(s,1H)，8.82(s,1H)，8.21(s,1H),7.57(s,1H),7.17(s,1H),7.12(d，2H),6.89(d，2H)，6.80(s,1H),4.14(q，2H),2.63(s,4H),2.55(q，2H),2.30(s,4H)，2.14(s，3H),1.38(t，3H)，1.13(t，3H)434中间体2057<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>实施例1744-^2.3-二氯苯基)氨基1-7-甲氡基-6-哌嗪-1-基喹啉-3-曱酰胺-二盐酸盐往三氟乙酸/二氯曱烷溶液(10mL，l:l)中加入4-{3-(氨基羰基)-4-[(2,3-二氯苯基)M]-7-曱氧基喹啉-6-基〉哌嗪-l-曱酸叔丁酯(实施例15，250mg，0.46mmo1)。在2小时后，将溶剂减压除去，将残余物溶解在MeOH(3mL)中并用醚制的HC1酸化。收集得到的晶体，用Et20洗涤并千燥，得到固体(160mg)。NMR:11.95(s，1H),9.28(s,2H),9.00(s,1H),8.45(s,1H),7.86(s,1H),7.59(m,2H),7.37(ra，2H),7.21(s，1H),4.01(s,3H),3.17(m,4H),3.07(m,4H);"!/z:445实施例175-185采用与实施例174类似的方法，使用适当的原料制备以下化合物。一些实施例以盐酸盐形式分离。<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>-6-基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙酉旨(实施例186,70mg,0.13mmol)、K2CO3(0.5g,3.6mmol)、MeOH(5mL)和水(lmL)的混合物剧烈搅拌1小时。减压除去大部分溶剂，随后残余物在水(10mL)和EtOAc(10mL)间分配。将所需产物在分液漏斗中沉淀，随后经过滤收集。水层进一步用EtOAc萃取，随后将合并的萃取液干燥(Na2S04)，过滤，随后减压浓缩，得到固体，其用NMR和LC-MS鉴别净交早物质。合并该固体得到25mg。NMR:10.85(s,1H),9.01(s，1H),8.43(s，1H),7.83(s,1H)，7.43(s，1H),7.33(dd，1H)，7.21(t,1H),6.78(s,1H)，6.65(d,1H)，4.63(t,1H)，4.14(d，2H),4.04(s，3H),3.57(m，2H)，3.45(m,2H),2.82(m'4H);//z:503.实施例1924-『(7,3-二氯苯基)氨基1-7-乙氡基-6-『4-(2-羟基乙基)哌嗪-l-基l喹啉-3-曱酰胺将4-[(2,3-二氯苯基)氨基]-7-乙氧基-6-哌。秦-l-基喹啉-3-甲酰胺(实施例175，67mg，0.146mmol)和羟基乙醛(glycolaldehyde)(26mg，0.43mmol)在曱苯MeOH(6mL，5:1)中的混合物加热至回流并保持1小时。将反应混合物浓缩并溶解在THF(15mL)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(155mg，0.73mmol)和乙酸(0.1mL)并将反应混合物加热至回流并保持1小时。加入水，随后该混合物用EtOAc(4x50mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgS04),过滤，浓缩，随后残余物经反相HPLC纯化，得到36mg黄色固体。画R:10.50(s，1H),8.95(s,1H),8.40(s,1H),7.85(s,1H),7.60(d,1H)，7.52(s，1H),7.39(m,2H)'7.20(s,1H)'4.25(q,2H),3.80(m，2H)，3.50(m,4H),3.20(m,4H),2.95(m，2H),1.43(t,3H);附/2:503.实施例193-200采用与实施例192类似的方法，使用合适的原料制备以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>NMR:12.10(s,1H),8.98(s,1H),8.46(s,1H),7.95(s,1H)'7.65(d,IH)，7.42(m，2H),7.35(d，1H),6.96(s,1H),4.25(q，2H),4.09(s,2H),3.60(迈,4H),2.80(m,2H)，2.70(m,2H),.25(t,3H);〃;/z:518.实施例202-206采用与实施例201类似的方法，使用合适的原料制备以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>NMR:10.66(s，1H)'8.89(s,IH),8.25(s,1H),7.65(s,1H),7.35(m'1H),7.20(s，1H)，6.95(m,2H),6.68(s,1H),4.17(q,2H),3.03(m,4H),2.73(m，4H)，1.86(m，1H)，1.70(m,2H)，1.42(t,3H),0.41(m,2H),0.27(m,2H);附/z:482.实施例208-215采用与实施例207类似的方法，使用合适的原料制备以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>实施例2164-rr2.4-二氟苯基)氨基l-7-(2-羟基乙氣基V6"4-曱基哌嗪-l-基)喹啉-3-曱酰胺将7-(2-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}乙氧基)-4-[(2,4-二氟苯基)M]-6-(4-甲基哌嗪-l-基)喹啉-3-曱酸乙酯(中间体162，0.200g，0.33mmol)和曱酰胺(0.132mL，3.33mmol)在DMF(5mL)中的溶液于IOO'C下加热30分钟，往其中加入甲醇钠在MeOH(0.5M,0.85mL,0.43mmol)中的溶液。在16小时后，将该反应冷却，加入水(50mL)，随后反应混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取液浓缩并加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，lmL)。让该混合物静置1小时。加入水(10mL)并用EtOAc(3x10mL)萃取该混合物。将合并的有机萃取液浓缩，残余物经反相HPLC纯化。将产物重结晶(己烷/丙酮)，得到85mg(56y。)黄色固体。'HNMR:10.73(s,1H)，8.85(s,1H),8.29(s,1H),7,66(s,1H),7.37(t,1H),7.26(s,1H),7.03(叫2H),6.80(s，1H),4.87(t,1H),4.16(m，2H),3.79(ra,2H),2.76(s,4H)'2.37(s,4H),2.18(s,3H);m/z:458.实施例217采用与实施例216类似的方法，使用合适的原料制备以下化合物。实施例化合物醒RM/zSM2174-[(3-氯-2-氟苯基)氨基-7-(2-羟基乙氧基)-6-(4-甲基哌,-l-基)喹啉-3-甲酰胺10.69(s，1H),8.88(s，1H)，8.31(s,1H),7.70(s,1H),7.30(s，1H)，7.23(t，1H),7.08(s,1H),6.84(m,2H),4.87(t，1H)，4.18(m,2H)，3.80(m,2H),2.81(s,4H),2.37(s，4H),2.18(s,3H)474中间体163原料制备中间体14-『(7.3-二氯苯基)氨基1-7-曱氣基-6-〖4-曱基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱酸乙酯在IOO'C、N2下，将6-溴-4-[(2,3-二氯苯基)M]-7-曱絲喹啉-3-曱酸乙酉旨(中间体155;400mg，0.82mmo1)、三(二亚节基丙酮)合二钇(0)(60mg，0.066mmo1)、(R，S)-2,2，-双(二苯基膦基)-l,l，國联苯(124mg,0.20mmol)、Cs2CO3(390mg，1.2mmol)和W-甲基哌,(227^iL,2.05mmo1)在无水甲苯中的混合物加热18小时。将反应混合物过滤，浓缩，随后粗制的油状物经反相HPLC纯化，得到117mg固体；w/z:489.中间体2-154采用与中间体1类似的方法，使用合适的原料制备以下化合物。中化合物M/z/NMRSMl曰J体24-[(2,4-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酸乙酯中间体16534-[(3,4-二氯苯基)#^]-7-曱氧基-6-(4-曱基哌。秦-1-基)#啉-3-曱酸乙酯中间体16644-[(2,4-二氟苯基)氨基H-甲氧基-6-(4-甲基哌溱-1-基)喹啉-3-甲酸乙酯458中间体16754-[(2,3-二氯苯基)氨基]-7-曱氧基-6-吗啉-4-基者啉-3-曱酸乙酯中间体15564-[(2,4-二氟苯基)氨基H-甲氧基-6-吗啉-4-基喹啉-3-甲酸乙酯中间体16774-[(3,4-二氯苯基)氨基]-7-曱氧基-6-吗啉-4-基壹啉-3-曱酸乙酯中间体16684-[(3,4-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基-6-哌啶-l-基喹啉-3-曱酸乙酯中间体16694-[(2，3-二氯苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱酸乙酯中间体168103<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>中间体1556-溴-4-「(2.3-二氯苯基)氨基1-7-曱総喹啉-3-甲酸乙酯将6-溴-4-氯-7-曱氧基喹啉-3-曱酸乙酉旨(中间体233;l.Og,2.9mmo1)、2,3隱二氯苯胺(535mg,3.2mmo1)、醋酸(900pL)和DMF(8mL)的混合物加热至10(TC并保持2小时。将反应混合物倾入冰水中，用0.1NNaOH调节pH至9，将得到的残余物过滤，得到900mg固体；w/z:471.中间体156-232采用与中间体155类似的方法，使用合适的原料制备以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>基)氨基]亚曱基}丙二酸二乙酯(中间体235;llg，0.029mol)在温热的二苯基乙醚(20mL)中的溶液。在3小时后，将该溶液冷却，用己烷(200mL)稀释，随后收集得到沉淀，得到8.9g(93。/。)白色固体。中间体235"(4-溴-3-甲氣基苯基)Ml亚曱基i丙二酸二乙酯往4-溴-3-曱氧基苯胺(25g，0.12mol)在CH3CN(150mL)t的溶液中加入乙氧基亚曱基丙二酸二乙酯(27mL,0.13mol)。在20小时后，将溶剂减压除去并将残余物溶解在EtOAc中。加入己烷，随后收集得到的沉淀，得到37g(80o/。)灰白色固体。1HNMR:10.68(d,1H),8.38(d,1H),7.52(d，1H),7.20(d，1H)，6.91(dd,1H),4.20(q,2H),4.11.(q,2H),3.86(s,3H)，1.23(m，6H);m/z:372.中间体2367-溴-4-氯-6-甲氣基喹啉-3-曱酸乙酯在回流下，将7-溴-6-甲氧基-4-氧代-l,4-二氢奮啉-3-曱酸乙酯(中间体237;4.0g，11.6mmol)和磷酰氯(80mL)的混合物加热2.5小时。将该溶液冷却，随后在搅拌下将其小心倾至冰(800g)上。该混合物用2NNaOH小心中和，随后将得到的沉淀过滤，用水洗涤并干燥，得到3.8g白色固体。'HNMR(CDCl3):9.00(s,1H)'8.32(s,1H),7.54(s,1H)，4.43(q,2H),4.02(s,3H),1.39(t,3H).中间体2377-溴-6-曱氣基-4-氣代-l.4-二氢喹啉-3-曱酸乙酯经15分钟往回流的二苯基乙醚(100mL)中滴加([(3-溴-4-甲氧基苯基)氨基]亚甲基)丙二酸二乙西旨(中间体238;10g,0.027mol)在温热的二苯基乙醚(100mL)中的溶液。在3小时后，将反应混合物冷却，随后往该固体物质中加入石油醚(120mL)，将其过滤并用己烷洗涤，得到8g白色固体。'H腹R:8.54(s,1H),7,92(s,1H),7.65(s,1H)，4.22(q,2H),3.95(s,3H)，1.28(t，3H).中间体238W3-溴-4-甲氣基苯基)Ml亚甲基1丙二酸二乙酯将3-溴-4-甲氧基苯胺(中间体239;8.3g，40.9mmol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(8.85mL，44.2mmol)在CH3CN(60mL)中的溶液搅拌2小时。将溶剂减压除去。残余物用己烷重结晶，得到llg白色固体。'HNMR(CDC13):10.98(41H),8.40(d，1H)，7.40(d,1H),7.08(dd,1H),6.91(d,1H),4.29(m，4H),3.91(s，3H),1.37(m,6H).中间体2393-溴_4-曱氣基苯胺按照LiuY.-Y.和Munich,M.,丄*/C麵;dtoZ/op/wm.,18(1981),791-797中的方法制备标题化合物。中间体2406-溴-4-氯-7-乙氣基喹啉-3-甲酸乙酯制备a)在回流下，将6-溴-7-乙氧基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-曱酸乙酯(中间体241;16.8g，49mmol)和磷酰氯(40mL)的混合物加热16小时。将该溶液冷却，随后在搅拌下将其小心倾入冰水(500mL)中。将得到的固体过滤，用水洗涤并千燥，得到17.1g浅褐色固体。'HNMR:9.13(s，1H),8.54(s'1H)，7.63(s，1H),4.39(叫4H),1.46(t,3H),1.38(t，3H).备选制备b)往{[(4_溴_3_乙氧基苯基)氨基]甲基}丙二酸二乙酯(中间体242;52.9g，0.137mol)在曱苯(125ml)中的溶液中加入POCl3(209.9g,125mL，1.37mol)。在ll(TC下将反应混合物搅拌48小时，冷却并减压浓缩。残余物用饱和NaHC03溶液小心处理直至不再产生气体，随后将得到的固体过滤，用饱和NaHC03和水洗涤，随后在热MeOH(200mL)中打浆，冷却并过滤，得到42g橙色固体。备选制备c)在环境温度下，往4-溴-3-乙氧基苯胺.盐酸盐(29.94kg，118mol)在曱苯(119L)和水(60L)中的悬浮液中加入三乙胺(12.8kg,126mol)。搅拌该悬浮液直至得到溶液。该两相混合物经硅藻土(4kg)过滤，用甲苯(10L)洗涤滤4:并，随后将水层分离并弃去。将曱苯(13L)蒸馏除去来千燥该混合物。在70-80。C下以保持温和回流的速率往该甲苯溶液中緩慢加入乙氧基亚曱基丙二酸二乙酯(25.60kg,118mol)。减压(400mbar,S5。C)蒸去甲苯和乙醇C70L)。将反应温度降低至60。C并通过HPLC分析该反应。经45分钟加入-寿酰氯(45.6kg，297mol)。经2小时将该反应加热至110。C并保持至少5小时。将该反应冷却至70。C并经HPLC分析。在减压(100-150mbar，50-67。C)下将磷酰氯和曱苯(50L)蒸馏除去。加入甲苯(40L)并将该混合物再蒸馏(收集40L馏出物)。加入四氢呋喃(THF)(36L)并将得到的混合物冷却至20-25。C。在环境温度下，往碳酸氢钾(99kg,989mol)在水(296L)中的混合物中緩慢加入(经50分钟来控制气体放出)得到的红色溶液。反应混合物另用THF(3.6L)洗涤。将得到悬浮液搅拌l小时，随后在离心机上分离。将湿的产物在乙醇(119L)中打浆并加热至7(TC。将该浆状物冷却至环境温度并通过离心收集产物，用乙醇(40L)洗涤并减压干燥(3(TC，2mbar)，得到标题化合物(30.8kg，86mol,73%)。中间体2416-溴-7-乙氣基-4-氯代-l.4-二氢喹啉-3-曱酸乙酯经15分钟往回流的二苯基乙醚(250mL)中滴加{[(4-溴-3-乙氧基苯基)氨基]甲基〉丙二酸二乙酉旨(中间体242;25g,64mmol)在温热的二苯基乙醚(150mL)中的溶液。在3小时后，将反应混合物冷却，随后往该固体中加入己烷(250mL),过滤，得到16.8g白色晶状固体，其无需进一步纯化使用。中间体242m4-溴-3-乙氣基苯基)城i曱基i丙二酸二乙酯将4-溴-3-乙氧基苯胺(21g,O.lmol)和乙氧基亚曱基丙二酸二乙酯(19mL，0.1mol)在CH3CN(150mL)中的溶液搅拌2小时，随后加热至75。C并保持16小时。将溶剂减压除去，残余物用己烷重结晶，得到25g白色固体，其无需进一步纯化使用。中间体2436-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯和6-溴-4-氯-5-氟喹啉-3-曱酸乙将6-溴-7-氟-4-羟基喹啉曙3-甲酸乙酯和6-溴曙5-氟-4-羟基喹啉画3國曱酸乙酯(中间体244;3.2g,10.19mmol)在回流的磷酰氯(4.6ml，50.96mmol)中的混合物搅拌3小时。在冷却后，将该混合物减压浓缩，随后加入CH3CN(10mL)。将该混合物緩慢倾入NaHC03溶液中，得到的浆状物用EtOAc萃取。将有机层干燥(MgS04)，过滤，减压浓缩，随后残余物经柱层析纯化(EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到0.15g(4.7%)6-溴-4-氯-5-氟*啉-3-曱酸乙酯。lHNMR:9.17(s,1H),8.64(d,1H)'8.12(d，1H),4.48(q,2H),1.40(t，3H);,"/:r:334,和i.4§(44%)6-溴-7-氟-4-羟基喹啉-3-曱酸乙酯，'HNMR:9.11(s，1H),8.22(t1H),7.96(d，1H)，4.48(q,2H),1.40(t,3H);/"/z:334.中间体2446-溴-7-氟-4-羟基喹啉-3-曱酸乙酯和6-溴-5-氟-4-羟基喹啉-3-曱酸乙酯将{[(4-溴-3-氟苯基)氨基]亚曱基}丙二酸二乙酯(中间体245;6.00g，16.66mmol)和二苯基乙醚(10mL)的溶液加热至250。C并保持40分钟。在冷却后，加入己烷(10mL),随后将得到的沉淀过滤并用丙酮(20mL)洗涤，得到3.2g(6iyo)浅褐色固体，其为不溶性异构体的混合物。中间体245U〖4-溴-3-氟苯基)氨基l亚曱基}丙二酸二乙酯将4-溴-3-氟苯胺(5.00g，28.3mmol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(5.7mL，28.4mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液搅拌6天。将反应混合物过滤，得到6.2g(65。/。)白色固体。'H丽R:10.65(d，1H),8.36(d，1H)，7.67(t,1H),7.59(dd，1H),7.24(d，1H)，4,18(m，4H),1.29(m，6H).中间体2467-溴-4-氯-6-乙氡基*啉-3-甲酸乙酯在回流下，将7-溴-6-乙氧基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(中间体247;21g,0.06mol)在磷酰氯中的悬浮液加热2.5小时。在冷却后，将反应混合物小心倾入2L水水中并用浓氨水中和。收集沉淀，用水洗涤，干燥，随后用EtOAc重结晶，得到17g灰白色固体。'H丽R:9.01(s,1H),8.45(s,1H)，7.63(s'1H)'4.43(q，2H)，4.34(q,2H),1.48(t,3H),1.38(t,3H);附/k359.中间体2477-溴-6-乙氯基-4-氣代-l.4-二氢喹啉-3-曱酸乙酯经30分钟往回流的二苯基乙醚(400mL)中滴加([(3-溴-4-乙氧基苯基)氨基]亚曱基}丙二酸二乙酯(中间体248;33g,0.085mol)在温热的二苯基乙醚(200mL)中的溶液。在回流3小时后，将该反应冷却。往得到的胶状固体中加入己烷、环己烷和石油醚(各~150mL)并将该混合物过滤。粗品用热己烷研磨20分钟，得到21g固体。'H画R:12.26(s,1H)，8.52(s,1H),7.91(s，1H),7.62(s,1H),4.21(m,4H),1.41(t,3H),1.28(t，3H);w々:342.中间体248{『(3-溴-4-乙氧基苯基)Ml亚曱基1丙二酸二乙酯将(3-溴-4-乙氧基苯基)胺(中间体249;22g,O.lmol)和乙氧基亚曱基丙二酸二乙酯(23mL,0.11mol)在乙腈(150mL)中的溶液搅拌2小时。收集沉淀并用己烷重结晶/研磨，得到33g固体，无需进一步纯化使用。'H丽R(MeOD):8.42(s,1H),7.51(d,1H),7,20(m,1H),7.05(d,1H)，4.29(q,2H),4.22(q,2H)，4.11(q，2H)，1.44(t,3H)，1.34(m,6H);m/z:384.中间体249(3-溴-4-乙氣基苯基)胺经30分钟往搅拌的2-溴-l-乙氧基-4-硝基苯(中间体250;27g，O.llmol)、铁粉(50g，0.89mol)和50。/。乙醇水溶液(200mL)的悬浮液中滴加浓HCl(2mL)在50。/。乙醇水溶液(20mL)中的溶液。在加入一半酸性溶液后加热启动反应。此后，通过调节加入酸的速度4吏反应混合物保持回流。在加入酸后通过外部加热套保持回流1.5小时。反应混合物趁热经硅藻土垫过滤。在冷却后，水性滤液用氯仿(2x300mL)和EtOAc(2x300mL)萃取。合并有机萃取液，干燥(Na2S04),随后减压浓缩，得到22g固体。'HNMR:6.82(m,1H)，6.53(d,1H),6.51(s，1H)'3.91(q,2H),1.28(t，3H);m/z:216.中间体2502-溴-l-乙M-4-;肖基苯将碘乙烷(22.2mL,0.28mol)、2-溴-4-硝基苯酚(中间体251;24g，0.11mol)和碳酸钾(30.6g，0.22mol)在DMF(200mL)中的混合物搅拌18小时。将反应混合物倾入水水(2L)中并用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2S04)，过滤，随后减压浓缩，得到27.lg固体，无需进一步纯化使用。'HNMR:8.42(d，1H),8.25(d,1H),7.31(d，1H),4.28(q，2H),1.41(t,3H).中间体2512-溴-4-硝基苯酚将4-硝基苯酚(50g,0.36mol)、乙酸(400mL)和溴(27mL，0.52mol)的混合物搅拌18小时。减压除去过量的溶剂，残余物用二氯曱烷/己烷结晶，得到60g固体，无需进一步纯化使用。'H丽R(MeOD):8.40(d,1H),8.12(dd，1H)，7.02(d,1H);m/z:216.中间体252l-乙基-l,4-二氮杂环庚烷在室温下，将4-乙基-l,4-二氮杂环庚烷-l-甲酸叔丁酯(中间体253;700mg,3.07mmol)在2MHCl/乙醚(10mL)中的混合物搅拌2小时。将白色固体过滤，用乙醚洗涤。将该固体溶解在20mlMeOH中，往该溶液中加入约2gMP-碳酸酯(3.1mmol/g)。在室温下将得到的混合物搅拌30分钟，过滤，用MeOH洗涤，随后将滤液浓缩，得到390mg浅黄色油状物。'I-INMR(CD2CI2):3.00(迈,6H)，2.75(m,2H)，2.62(m,2H),1.90(m,2H),U0(t,3H);附/z:128.中间体2534-乙基-M-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯将1,4-二氮杂环庚烷-l-甲酸叔丁酯(3g，15mmol)、碘乙烷(3.51g,22.5mmol)和碳酸钾(4.14g,30mmol)在乙腈(15ml)中的混合物加热至回流并保持20小时。将反应混合物冷却并过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩，残余物用ISCO层析系统纯化，得到700mg油状物。'HNMR(CD2C12):3.60(m,4H),2.70(m,6H),1.95(m，2H)，1.61(s,9H),1.20(t,3H);w/z:228.中间体2544-『(2.4-二氟苯基)氨基l-7-异丙氣基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱酸乙酯在77。C下，将4-氯-7-异丙氧基-6-(4-甲基哌嗪-l-基)喹啉-3-曱酸乙酯(中间体266;0.25g，0.64mmo1)、2,4醫二氟苯胺(0.22mL,1.91mmo1)和水醋酸(0.1mL)在EtOAc(5mL)中的溶液加热16小时。将反应混合物冷却，加入NaHC03溶液(3mL),随后该混合物用EtOAc(3x3mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩，随后残余物经柱层析纯化(己烷/EtOAc)，得到80mg(53。/o)黄色固体。'H画R:9.69(s，1H),8.84(s,1H),7.39(m,1H)，7.26(s，1H),7.19(m,1H),7.07(m，1H),6.96(s,1H)，4.83(m，1H),4.39(q,2H),2.75(s，4H)，2.37(s，4H)，2.17(s,3H),1.34(d,6H),1.28(t,3H);附/z:485.中间体255-265通过与中间体254类似的方法制备以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>4-氯-7-异丙縣-6"4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酸乙酯在108。C下，将({[3_异丙氧基-4-(4-曱基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚曱基)丙二酸二乙酯(中间体267;5.7g，13.6mmol)和磷酰氯(12.4g,20.8mmol)的混合物加热16小时。将反应混合物冷却，随后减压浓缩。得到的深色油状物用乙腈(20mL)稀释，将其加至搅拌的NaHC03溶液中，随后用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2S04),过滤，随后减压浓缩。加入己烷(!30mL)，在超声15分钟后，将该混合物过滤，得到3.1g(58o/。)褐色固体。画R:8.89(s,1H)，7.45(s,1H),7.42(s,1H),4.91(m，1H),4.39"2H),3.16(s,4H),2.50(s,4H)，2.23(s,3H),1.37(m,9H);,"/z:392.中间体267(m-异丙氣基-4-"-甲基哌嗪-i-基)苯基i氨基i亚曱基)丙二酸二乙酯将[3-异丙氧基-4-(4-甲基哌溱-l-基)苯基]胺(中间体268;5.0g,21.5mmol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(4.65mL，23.24mL)在乙腈(20mL)中的溶液搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，经柱层4/f纯化(己烷/EtOAc),得到6.7g(74o/。)深色粘稠油状物。'HNMR:10.68(d，1H),8.23(d,1H),6.99(s,1H),6.84(s,2H),4.65(m,1H),4.21-4.00(m，4H),2.93(s,4H),2.42(s,4H),1.27-1.16(m，12H).中间体268f3-异丙氣基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基l胺在氢气(50psi)下，将在MeOH(30ml)中的l-(2-异丙氧基-4-硝基苯基)_4-曱基哌溱(中间体269;6.0g,21.5mmol)和10"K)把/碳(0.6g)搅拌l小时，随后经硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到5.0&(94%)褐色油状物。'H画R:6.59(41H),6.18(41H),6.08(dd，1H),4.65(s，2H)，4.45(m，1H),2.79(s，4H),2.39(s,4H),2.17(s,3H)，1.21(d，6H).中间体2691"2-异丙氣基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪在135。C下，将l-氯-2-异丙氧基-4-硝基苯(中间体270;5.0g，23.2mmol)、1-曱基p底口秦(3.09mL，27.82mmol)和碳酸钾(3.99g,23.19mmol)在DMF(10mL)中的混合物加热16小时。将反应混合物冷却，将其加至水(200mL)中并用EtOAc(3xl00mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2S04)，过滤，随后减压浓缩，得到6.0g(93。/。)红色固体。'H丽R:7.80(dd，1H),7.65(d,1H),7.0(d'1H),4.71(m,1H),3.20(m，4H)'2.44(m,4H),2.21(s,3H),1.32(46H);w/z:2肌中间体2701-氯-2-异丙氣基-4-硝基苯在35。C下，将2-氯-5-硝基苯酚(10.0g,57.6mmo1)、2-碘丙烷(6.79mL，69.1mmo1)、碳酸铯(1.87g,5.76mmol)和碳酸钾(9.93g，57.6mmol)在DMF(50mL)中的混合物加热24小时。将反应混合物冷却，将其加至水(200mL)中并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2S04)，过滤，随后减压浓缩，得到12.1g(97。/。)红色固体。'HNMR:7.88(d,1H)，7.80(dd，1H)，7.72(d,1H),4.87(m,1I-I),1.32(d,6H).中间体2714-氯-6-吗啉代喹啉-3-曱酸乙酯将4-羟基-6-吗啉-4-基者啉-3-甲酸乙酉旨(中间体272;2.2g,7.28mmol)在回流的磷酰氯(6.6ml，72.8mmol)中搅拌3小时。在冷却后，将该混合物减压浓缩，随后加入CH3CN(20mL)。将该混合物缓_慢倾入NaHCO3溶液(150mL)中，得到的浆状物用EtOAc萃取。将有机层千燥(MgS04)，过滤，随后浓缩，残余物经柱层析纯化(EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到1.8g(77。/。)白色固体。顧R:8.86(s,1H),8.00(d,1H),7.87(d,1H),7.38(s，1H)，4.45(q,2H),3.82(s,4H)，3.38(s，4H),1.38(t^3H);附/r321.中间体2724-轻基-6-吗啉-4-基会啉-3-曱酸乙酯将{[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯(中间体273;5.00g，14.35mmol)在二苯基乙醚(30mL)中的溶液加热至25(TC并保持2小时。在冷却后，加入己烷(20mL),随后将得到的沉淀过滤并用丙酮(20mL)洗涤，得到2.4g(55。/o)浅褐色固体。'HNMR:12.21(s,1H)，8.45(s，1H),7.50(m，3H),4.21(m,2H),3.78(s，4H),3.17(s,4H),1.27(t,3H);附/z:303.中间体273U(4-吗啉-4-基苯基〗Ml亚曱基l丙二酸二乙酯将4-(4-氨基苯基)吗啉(5.00g，28.1mmol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(6.1mL,30.5mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液搅拌24小时。将反应混合物加至EtOAc(50mL)中，用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤，随后浓缩。往残余物中加入己烷(50ml)，在超声30分钟后，将得到的浆状物过滤，得到7.2g(74y。)褐色固体。'HNMR:10.75(d,1H)，8.35(d，1H),7.27(d，2H),6.98(d,2H),4.22(m，4H)，3.73(s,4H),3.08(s，4H),1.25(ra,6H).中间体2744-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酸乙酯将4-羟基-6-(4-甲基哌嗪-l-基)喹啉-3-甲酸乙酯(中间体275;0.5g，1.5mmol)在回流的磷酰氯(1.5ml，15.9mmol)中搅拌3小时。在冷却后，将该混合物减压浓缩，随后加入二氯甲烷(10mL)。将该混合物緩慢倾入NaHCO3溶液(50mL)中，随后得到的浆状物用EtOAc萃取。将有机层干燥(MgS04),过滤，随后浓缩，将残余物溶解在己烷中并过滤，得到0.4g(76。/。)黑色固体。'H丽R:8.84(s，1H)，7.97(d,1H),7.85(d，1H),7.35(s,1H),4.45(q,2H),3.40(叫4H),2.47(m,4H),2.25(s,3II),1,38(t,3H);m/z:334.中间体2754-羟基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱酸乙酯将({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)丙二酸二乙酯(中间体276;5.00g，13.8mmol)在二苯基乙醚(30mL)中的溶液加热至250。C并保持2小时。在冷却后，加入己烷(20mL)，随后将得到的沉淀过滤并用丙酮(20mL)洗涤，得到0.52g(10。/。)浅褐色固体。'HNMR:12.19(s,1H)，8.43(s，1H)，7.50(m,3H)，4.23(m,2H),3.19(m,4H),2.47(m，4H),2.23(s，3H),1.27(t，3H).中间体276g『4-(4-甲基哌嗪-i-基)苯基i^j^亚曱基)丙二酸二乙酯将4-(4-甲基哌漆-l-基)苯胺(3.0g，15.7mmol)和乙氧基亚曱基丙二酸二乙酯(3.4mL,16.9mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩，往残余物中加入己烷(30ml)，随后将得到的浆状物过滤，得到5.0g(88。/。)褐色固体。觀R:10.74(d,1H),8.34(d,1H),7.24(d,2H),6.97(d,2H),4.14(m,4H)，3.11(m,4H),2.44(m，4H)，2.21(s,3H),1.25(ra,6H).中间体2774-氯-7-f2-甲氧基乙総)-6一4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酸乙酯在ll(TC下，将({[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-曱基哌嗪-1-基)苯基]氨基)亚曱基)丙二酸二乙酉旨(中间体278;6.6g，15.15mmol)和璘酰氯(23.24g,151.5mmol)的混合物加热16小时。^l导反应混合物冷却，随后减压浓缩。得到的黑色油状物用CH3CN(20mL)稀释并将其加至搅拌的NaHC03溶液中。得到的混合物用二氯曱烷(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取液千燥(Na2S04)，过滤，随后减压浓缩。得到的油状物经硅胶层析纯化(EtOAc),得到1.25g(20。/。)浅黄色粉末。'H丽R:8.92(s,1H)，7.48(s,2H)，4.41(q,2H)，4.39(q,2H),4.34(m，2H),3.782H)，3.37(s,3H),3.22(m'4H)，2.53(s,4H),2.26(s'3H)，1.37(t，3H);'"/z:408.中间体278(7『3-(2-甲氣基乙氣基V4-(4-曱基哌嗪-l-基)苯基l氨基l亚曱基)丙二酸二乙酯在氮气气氛下，将l-[2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯基]-4-曱基哌溱(中间体279;7,0g,23.70mmo1)、1C)o/o钯/碳(0.7g)和MeOH(20ml)合并。除去氮气气氛，使用50psi氢气1小时同时振摇反应溶液。除去氢气，随后用氮气置换。加入乙氧基亚曱基丙二酸二乙酯(4.84mL，24.18mmo1),随后让得到的混合物静置16小时。得到的黑色浆状物经硅藻土垫过滤，随后将滤液减压浓缩。得到的油状物经硅胶层^f纯化(EtOAc)，得到6.6g(64。/o)黄色油状物。'H應R:6.59(d,lH),6.18(d，1H),6.08(dd'1H)'4.65(s,2H),(s，2H),4.45(m，1H)，2.79(s,4H),2.39(s,4H),2.17(s,3H)，1.22(s，3H)，1.20(s,3H);w々:436.中间体2791-『2-〖2-甲氣基乙氣基>4-硝基苯基1-4-甲基哌嗪在6(TC下，往l-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(中间体280;5.0g，23.19mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入iV-甲基哌嗪(3.09mL,27.82mmo1)。在130。C下加热26小时后，将反应混合物冷却并将其加至NaHCO3溶液(50mL)中。该混合物用EtOAc(3xlOOmL)萃取，随后将合并的有机萃取液千燥(Na2S04),过滤，随后减压浓缩，得到6.1g(92.6o/o)红色固体。'HNMR:7.80(dd,1H),7.69(d，1H)，7.0(d，1H),4.21(m,2H)，3.71(m,2H),3.34(s，3H)，3.24(ra,4H)，2.44(m,4H)，2.22(s，3H);附/z:296.中间体2801-氯-2-(2-曱氧基乙氧基V4-硝基苯在40。C下，将2-氯-5-硝基苯酚(10.0g，57.62mmo1)、l-溴-2-曱氧基乙烷(8.4mL,69.14mmo1)和碳酸钾(11.92g，69.14mmo1)在DMF(40mL)中的溶液加热48小时。将反应混合物冷却并将其加至NaHC03溶液(lOOmL)和二氯曱烷(lOOmL)中。得到的混合物用二氯曱烷(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2S04),过滤，随后减压浓缩，得到红色固体。红色固体经硅胶垫过滤，用9:1的己烷EtOAc洗脱。将滤液浓缩，得到10.3g(77。/。)红色-橙色晶状固体。'H觀R:7.92(d,1H),7.85(dd,1H),7.75(d,1H),4.35(ra,2H)，3.73(m，2H),3.34(s,3H).中间体2814.6-二氯-7-(2-曱M乙氡基)喹啉-3-曱酸乙酯在6(TC下，将6-氯-4-羟基-7-(2-曱氧基乙氧基)喹啉-3-曱酸乙酯(中间体282;6.7g,20.56mmol)、亚硫酰氯(4.5mL,61.69mmol)和DMF(1滴)在CH3CN(25mL)中的溶液加热2小时。将反应混合物冷却并将其緩慢加至NaHC03溶液(100mL)中。得到的浆状物用EtOAc(3x100mL)萃取，将有机萃取液合并并干燥(Na2S04)。残余物经硅胶层析纯化(用己烷/EtOAc梯度洗脱)，得到5.5g(78。/o)白色固体。'HNMR:9.10(s,1H),8.34(s,1H),7.69(s，1H),4.44(m，4H),3.81(m,2H)，3.37(s,3H),1.38(t，3H).中间体2826-氯-4-羟基-7-(2-曱氣基乙氣基)喹啉-3-曱酸乙酯在250'C下，往DowthermA(25mL)的溶液中加入(([4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]氨基}亚曱基)丙二酸二乙酯(中间体283;12.7g,34.16mmol)并持续加热1小时。将反应容器冷却，加入己烷(100mL),随后将得到的浆状物过滤并干燥，得到10.5g(94Q/。)不溶性灰色固体。中间体283(7「4-氯-3-(7-甲氧基乙氧基)苯基1氨基1亚曱基)丙二酸二乙酯在氮气下，将l-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(中间体280;10.3g，44.47mmo1)、5。/o铂/碳(1.0g)和碘化锌(n)(2.84g，8.89mmol)在EtOAc(40ml)中的混合物用氢气抽空(evacuatedtohydrogen)(l个大气压)并搅拌24小时。用氮气置换氢气，随后加入乙氧基亚曱基丙二酸二乙酯(9.07mL，24.18mmol)和Na2S04(lg)。在16小时后，得到的黑色浆状物经硅藻土垫过滤，随后将滤液减压浓缩。得到的油状物经硅胶层析纯化(用己烷/EtOAc梯度洗脱)，得到12.7g(77。/。)灰白色粉末。!HNMR:10.70(d^1H),8.40(d,1H),7.40(d,1H)，7.26(s,1H)'6.98(d，1H),4.24(m,6H)，3.72(m,2H),3.34(s，3H),1.28(m,6H);w/z:372.中间体2847一2-{『叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氣基}乙氣基>4-氯-6-(4-曱基哌嗪-l-基)喹啉-3-甲酸乙酯在IO(TC下，将({[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧144基)_4_(4_曱基哌嚷小基)苯基]氨基}亚曱基)丙二酸二乙酯(中间体285;2.0g，3.73mmo1)、三乙胺(9.05g,89.59mmol)和磷酰氯(1.14g，7.47mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加热24小时。将反应混合物冷却，加入乙腈(10mL)，随后往NaHC03溶液中加入得到的混合物。该反应用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2S04),过滤，随后减压浓缩。得到的油状物经硅胶层析纯化(用EtOAc/MeOH梯度洗脱)，得到0.545g(29。/o)浅黄色固体。'H画R:8.84(s，1H),7.40(s,2H)，4.32(q,2H),4.22(m,2H),3.94(m,2H)，3.16(s,4H),2.45(s，4H),1.28(t,3H)，0.79(s,9H),0.00(s'6H);,"/z:508.中间体285f{H叔丁基r二曱基)甲硅烷基l氣基1乙氣基V4-f4-甲基哌嗪-1-基)苯基1氨基}亚甲基)丙二酸二乙酯在氮气下，1-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-4-硝基苯基]-4-甲基哌溱(中间体286;1.5g，3.79mmol)和10。/。钯/碳(0.4g)在EtOAc(10ml)中的混合物用氢气抽空(1个大气压)并搅拌16小时。除去氢气，并用氮气置换。加入乙氧基亚曱基丙二酸二乙酯(0.774mL,3.87mmo1)，在搅拌24小时后，得到的黑色浆状物经硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到2.0g(99。/。)白色固体。'H廳R:10,72(d,1H),8.37(d，1H),7.02(s，1H),6.86(s,2H),4.23-4.10(m，6H),3.92(m,2H)，2.97(m，4H),2.43(m,4H),2.20(s，3H),1.25(m,6H),0.86(s,9H)，0.07(s,6H);附/z:536.中间体286l-『2-(24『叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氣基l乙駄V4-硝基苯基l-4-曱基哌嗪在IOCTC下，将叔丁基[2-(2-氯-5-硝基苯氧基)乙氧基]二曱基曱硅烷(中间体287;6.0g,18.08mmol)和7V-曱基哌嗪(4.41mL，39.77mmo1)在DMF(10mL)中的溶液加热3天。在冷却后，加入水(20mL),随后该混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2S04)，过滤，随后浓缩，残余物经硅胶层析纯化(用己烷/EtOAc梯度洗脱)，得到5.0g(70。/o)黄色固体。'H画R:7.84(dd，1H),7.70(d，1H)，7.02(d，IH),4.17(m,2H)，3.96(m，2H),3.264H)，2.45(m，4H),2.21(s,3H),0.86(s,9H),0.07(s，6H);附/z:396.中间体287叔丁基『2-〖2-氯-5-硝基苯氣基)乙氣基l二曱基曱硅烷在40。C下，将2-氯-5-硝基苯酚(6.0g，34.57mmo1)、(2-溴乙氧基)國叔丁基二甲基甲硅烷(8.6mL，41.5mmol)和碳酸钾(7.15g,41.5mmo1)在DMF(40mL)中的混合物加热4天。将反应混合物过滤。加入溴(200mL),随后该混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取液浓缩，随后残余物经硅胶纯化(用己烷/EtOAc梯度洗脱)，得到6.5g(57yo)白色固体。'HNMR:7.94(s,1H)，7.84(dd，1H)，7.74(d，1H)，4.325(m,2H),3.96(m,2H)，0.82(s,9H)，0.04(s,6H).14权利要求1.式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，其中为氮连接的3-10元杂环或杂芳基；其中如果所述杂环或杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自R5的基团任选取代；R1每次出现时独立地为卤基、羟基、硝基、甲酰基、氰基、-CO2H、-SH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-OC(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-NR’R”、-NR’-C(O)-(C1-C6)烷基、其中a为0-2的(C1-C6)烷基S(O)a-、-NR’-C(O)-O(C1-C6)烷基、-NR’-SO2-(C1-C6)烷基、-NR’-C(O)NR’R”、-SO2-NR’R”、-C(O)-NR’R”、碳环基、杂环基、杂芳基或氧代基；R2为氢、卤基、羟基、硝基、甲酰基、-CO2H、-SH、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、-O-(C3-C6)环烷基、-OC(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-NR’R”、-NR’-C(O)-(C1-C6)烷基、其中a为0-2的(C1-C6)烷基S(O)a-、-NR’-C(O)-O(C1-C6)烷基、-NR’-SO2-(C1-C6)烷基、-NR’-C(O)NR’R”、-SO2-NR’R”、-C(O)-NR’R”、-OC(O)-NR’R”、碳环基、杂环基、杂芳基或(C1-C6)烷氧基；R3每次出现时独立地为卤基、硝基、甲酰基、氰基、羟基、-NR’R”、-CO2H、-C(O)-(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-C(O)-NR’R”、-NR’-C(O)-(C1-C6)烷基、-NR’-C(O)NR’R”、-NR’-C(O)-O(C1-C6)烷基、-O-C(O)-(C1-C6)烷基、-SH、-SO2-NR’R”、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、其中a为0-2的(C1-C6)烷基S(O)a-、-NR’-SO2-(C1-C6)烷基、碳环基、杂环基或杂芳基，其中如果所述杂环基或杂芳基包含-NH-部分则氮可被(C1-C6)烷基任选取代；或者在邻近碳上的两个R3基团可任选形成5-或6-元饱和、部分不饱和、不饱和的和/或芳族环，所述环任选包含0、1或2个选自S、O或NRa的杂原子，其中Ra为不存在、H或(C1-C6)烷基；R4为氢或卤基；m为0-3；其中R3的值可相同或不同；n为0-3；其中R1的值可相同或不同；p每次出现时独立地为1或2；和R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-C(O)-NR’R”、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R’和R”每次出现时独立地为H、任选取代的(C1-C6)烷基，或任选取代的芳基，或与其连接的氮一起形成任选取代的饱和或部分不饱和的3-6元环，所述环包含0或1个选自NRa的另外的杂原子；其中所述任选的取代基可选自一个或多个R6；R6可独立地为(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤基、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、-NRxRy、-COORx或-CONRxRy；和Rx和Ry各自相互独立地为氢或(C1-C6)烷基；且其中各Ra、R1、R2、R3和R5可在碳上被一个或多个以下基团任选取代甲酰基、-SH、叠氮基、卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、-OC(O)-(C1-C6)烷基、-NR’R”、-CO2H、-C(O)-(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-C(O)-NR’R”、-S-(C1-C6)烷基、-SOp-(C1-C6)烷基、-SOpNR’R”、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-NR’-C(O)-(C1-C6)烷基、-NR’-C(O)-O(C1-C6)烷基、-NR’-SO2-(C1-C6)烷基、-NR’-C(O)NR’R”、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基。2.权利要求1的式IA化合物或其药学上可接受的盐。3.权利要求1的式IB化合物或其药学上可接受的盐。4.权利要求1-3中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，其中为氮连接的5-7元杂环；其中如果所述杂环包含-NH-部分，则氮可被选自Rs的基团任选取代；其中R5选自(d-Q)烷基、(C3-C6)环烷基、-C(OHCi-Q)烷基和-C02(d-C6)烷基；和各Rs可在碳上被一个或多个以下基团任选取代氰基、羟基、画OC(0)-(d-C6)烷基、-NR，R"、(CrC6)环烷基或(C广C6)烷絲；其中R，和R"每次出现时独立为(C!-C6)烷基。5.权利要求1-4中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，其中R!每次出现时为羟基、-NR，R"或氧代基；其中R，和R，，每次出现时独立为(C!-C6)烷基。6.权利要求1-5中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0或1。7.权利要求1-6中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢、卣素或(d-C6)烷氧基；其中112可在碳上被一个或多个(CrC6)烷氧基或羟基任选取代。8.权利要求1-7中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，其中R3每次出现时独立地为囟基、(d-C6)烷基或(d-C6)烷氧基；其中R3可在碳上被囟基任选取代。9.权利要求1-8中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，其中m为l-3;其中R3的值可相同或不同。10.权利要求1-9中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢或氟。11.式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐异丙基哌嗪-卜基、从乙酰基哌嗪-l-基、AK2-羟基乙酰基)哌嗪-l-基、W-(2-二甲基絲乙基)哌嗪-l-基、W-(2-甲氧基乙基)哌嗪-l-基、从(2-絲乙基)哌。秦-l-基、W-(2-羟基乙基)哌嗪-l-基、AK环丙基曱基)哌嗪小基、,(环丙基)哌嗪-1-基、AK(R)-2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基、AH(S)-2-羟基丙酰基)哌"秦-l-基、AK叔丁氧基羰基)哌嗪-l-基、W-(乙酰氧基乙酰基)哌嗪-l-基、哌啶-l-基、吗啉代、高哝嗪-l-基、W-甲基高哌嗪-l-基、7V-乙基高哌溱-l-基、W-乙酰基高哌。秦-l-基、W-异丙基高哌溱-l-基、iV-环丙基高哌。秦-l-基和吡咯烷-l-基；R!每次出现时为羟基、-NMe2或氧代基；n为0或1;R2为氢、氟基、曱氧基、乙氧基、2-(曱緣)乙氧基、2-羟基乙氧基或异丙氧基；R3每次出现时独立地为氟、氯、曱基、三氟甲基、乙基、曱氧基或三氟甲氣基；m为l-3;其中R3的值可相同或不同；R4为氢或氟。12.式IA或IB化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>所迷化合物选自4-[(2,4-二氟苯基)氨基]-7-乙氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酰胺；4-[(2,3-二氯苯基)氨基]-7-乙氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酰胺;7-乙氧基-4-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱酰胺；4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-乙氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酰胺；7-乙氧基-4-[(2-氟-5-曱基苯基)氨基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱酰胺；7-乙氧基-4-[(2-氟-4-曱基苯基)氨基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱酰胺；4-[(2,4-二氟苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基>6-(4-甲基哌嗪-1-基)*啉-3-甲酰胺；4-[(2-氟-4-曱基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)壹啉-3-曱酰胺；4-[(2-氟-5-曱基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-(4-曱基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱酰胺；和4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-(4-异丙基哌嗪-l-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-曱酰胺。13.用于制备权利要求1的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐的方法，除非另有说明否则可变基团如权利要求l中定义，所述方法包括才法^将式IIA或IIB化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中L为可置换原子或基团；与式III化合物反应:或才法将式IVA或IVB化合物:IVA其中L为可置换原子或基团;与式V化合物反应(R3)mVIA或其活化的衍生物；与氨反应；或才法4)将式VIIA或VIIB化合物:VIBVHAVIIB其中R为(d-C6)烷基，特别是曱基和乙基；与曱酰胺和碱反应;或才法e卩将式VIIIA或VIIIB化合物水解vniAvmB且之后，如需要i)将式IA或IB化合物转化为式IA或IB的另一化合物；ii)脱去任何保护基；iii)形成药学上可接受的盐。14.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。15.作为药物的权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。16.权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的药物中的用途。17.权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。18.权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途黑素瘤；乳头状曱状腺胂瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。19.权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤。20.权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丢失；矫形移植失败；自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮；关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病；慢性阻塞性肺病；糖尿病；和慢性皮肤病包括牛皮癣和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。21.—种在需要这种治疗的温血动物如人中产生CSF-IR激酶抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。22.—种在需要这种治疗的温血动物如人中产生抗癌作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。23.—种治疗需要这种治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法黑素瘤；乳头状曱状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、曱状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。24.—种治疗需要这种治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肺瘤；血液学恶性肺瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。25.—种治疗需要这种治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丟失；矫形移植失败；自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮；关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小^求肾炎；炎性肠病；移档:排斥包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病；慢性阻塞性肺病；糖尿病；和慢性皮肤病包括牛皮癣和朗格汉斯细胞组织细胞增生症，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。26.—种用于在温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。27.—种用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。28.—种用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物黑素瘤；乳头状曱状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卯巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤，所述组合物包含权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。29.—种用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤，所迷组合物包含权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。30.—种用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丟失；矫形移植失败；自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮；关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病；慢性阻塞性肺病；糖尿病；和慢性皮肤病包括牛皮癣和朗格汉斯细胞組织细胞增生症，所述组合物包含权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或栽体。31.权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用中的用途。32.权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在温血动物如人中产生抗癌作用中的用途。33.权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在治疗以下疾病中的用途黑素瘤；乳头状甲状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。34.权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在治疗以下疾病中的用途乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤。35.权利要求1-12中任一项的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐在治疗以下疾病中的用途与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丟失；矫形移植失败；自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮；关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病；慢性阻塞性肺病；糖尿病；和慢性皮肤病包括牛皮癣和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。36.式VIIA和VIIB化合物viiavnB其中R为(C广C6)烷基且R广R4、n和m如权利要求1-12中任一项中定义。37.式VIA和VIB化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>VIAVIB其中R广R4、n和m如权利要求1-12中任一项中定义。全文摘要本发明涉及式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐，其具有CSF-1R激酶抑制活性，从而有助于其抗癌活性，因此可用于治疗人或动物体的方法。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物及其在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。文档编号C07D215/54GK101466682SQ200780021422公开日2009年6月24日申请日期2007年4月12日优先权日2006年4月14日发明者D·库克,D·德瓦尔,D·斯科特,L·达金,T·格罗,X·郑申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司