新手性中间体、其制备方法及其在托特罗定、非索罗定或其活性代谢物制备中的用途的制作方法

专利名称：新手性中间体、其制备方法及其在托特罗定、非索罗定或其活性代谢物制备中的用途的制作方法
技术领域：
也涉及(R)-2-(3-二异丙基氨基-l-苯丙基)-4-(羟曱基)苯酚的简化 制备方法，其被认为是托特罗定(tolterodine)和菲索罗定(fesoterodine) 的活性代谢物(后面称为"活性代谢物，，)。该目标化合物具有如下化学 式(II):
(II)
此方法也可用于托特罗定或式(m)酚单酯的合成:
5其中R1是氢、直链、支链或环状Ci-C6烷基或芳基，它们可以 任选地被取代。
式(III)的酚单酯的特别优选实例是菲索罗定，其被化学定义为R-(+)-异丁酸2-(3-二异丙基氨基-l-苯丙基)-4-(羟甲基)苯酯。它具有如 下描述的式(IIIa)。
(nia)
托特罗定、活性代谢物和其包括菲索罗定的式(in)的酚单酯分别
是例如从WO 89/06644、 WO 94/11337和US 6,713,464中已知的。 背景
在人体中，正常膀胱收缩(特别地)通过胆碱能毒蕈碱性受体的刺 激来调节。毒蕈碱性受体不仅调节正常膀胱收缩，而且也可以调节 导致如尿频，尿急和尿失禁等症状的过度活动膀胱收缩的主要部 分。
菲索罗定和其他式(ni)的酚单酯经施用于哺乳动物例如人后，这
6些化合物被分解为活性代谢物。该活性代谢物被认为是有效的竟争
性的毒蕈碱性受体拮抗剂(WO 94/11337)。因此，菲索罗定和其他的 式(III)的酚单酯代表所述活性代谢物的潜在前体药物，并且是有效治 疗伴随尿失禁、尿急和尿频等症状的膀胱过度活动以及逼尿肌活动 过强的药物(如在US6,713,464中所述)。托特罗定是另一种用于治疗 膀胱过度活动的熟知药物。
先前在US 6,713,464和WO 01/96279中已分别描述了合成式(III) 的酚单酯例如菲索罗定的两种不同途径。WO 01/49649公开了制备托 特罗定的某一方法。
中间代谢物的合成也为现有技术所已知。W094/11337和 W098/43942都描述了合成活性代谢物的多阶段方法。
然而，所有这些现有技术方法都很不便，因为它们包括许多步 骤，例如依照在WO 94/11337中公开的合成，获得活性代谢物需要 11步。同样制备式(III)的酚单酯需要12个不同反应步骤(参见 US6，713，464)。
WOOl/96279中公开了简化合成式(III)的酚单酯的首要途径。根 据WOOl/96279所述的方法，优选的式(II)或(m)化合物的R-对映体 通过利用(R,S)-4-苯基-2-色满酮-6-曱酸的非对映辛可尼丁盐获得 ((2b),方案1)。如果这种盐被结晶，那么4-苯基-2-色满酮-6-甲酸的 R-对映体在酸性组分中占绝大部分(多于95y。ee)。通过再结晶，对映 体纯度可增加到99% ee。
然后通过酸化作用释放光学纯的内酯(步骤3, (3)),接着转化为 它的曱酯(4)。再用1摩尔当量的氢化物还原内酯(4)，从而获得邻位 羟基内醚(5)。通过两个另外步骤用邻位羟基内醚中间体(5)制备活性 代谢物(II):首先氨化还原邻位羟基内醚(5)，在第二个步骤中通过还 原酯取代基使活性代谢物(II)获得爷羟基官能团，然后可将其酰化产
生式(ni)化合物。
尽管跟以前的途径相比必需操作数目显著减少，但是式(n)的活性代谢物的合成仍共需8步，从4-苯基-2-色满酮-6-曱^需5步。 方案l
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由于涉及的步骤数目繁多，所有现有技术中的方法复杂，活性
代谢物的总产率也不尽人意。因而需要进一步简化式(ii)或(m)化合 物的合成，从而避免上述缺点。
因为考虑到较剧烈的还原条件可能导致内酯环打开，所以在
WO01/96279中内酯(4)的还原是在温和条件下进行，而且化学计算 [还原剂/式(4)化合物]约为1:1或更小。基于现有技术水平，有可能的 是，较剧烈的条件可导致中间体邻位羟基内醚的过度还原，使内酯 和苯曱酸酯官能团全被还原，从而导致合成下述不需要的伯醇 (March's Organic Chemistry,第5版，Wiley Publication， 2001，具体 参见表19-3和19-5; Walker, ChemSocRev5, 1976， 23;具体参见 表7; Soai等，JOrgChem 51, 1986, 4000)。 预料到的还原反应因此问题在于实现使苯曱酸酯或苯曱酸官能团还原成伯醇，同 时阻止内酯在醛(邻位羟基内醚)阶段的还原，特别的难题在于通常内
酯较羧酸或酯更易于还原(参见例如March's Organic Chemistry,第5 版，Wiley Publication, 2001，表19-3和19-5)。令人意想不到的 是，现在已经发现事实上在适当的条件下，化合物(4)的苯曱酸酯可 以在不还原邻位羟基内醚的情况下被选择性的还原。所产生的式(I)
化合物接着可以经一步转化为式(n)的活性代谢物，从而在整个制备
方法中节省一步(方案2)。
方案2
概述
本公开提供了式(I)化合物:以及其制备方法，其中式(IV)化合物经过化学选择性还原反应:
0 (IV)
其中R代表氢或直链或支链Ci-C6烷基，优选甲基或异丙基。
详述
在第一方面，本公开涉及式(I)化合物及其制备方法。
(I)
为技术人员所了解的是，式(I)化合物也可以以开链5-羟基醛的 形式存在。
在本公开的所述方法中，式(IV)化合物经过还原反应，从而获得 式(I)化合物。
10式IV 式I
优选通过以2或更高的摩尔比[还原剂/式(IV)化合物]、特别优选 以3或更高摩尔比的还原剂进行还原反应。
如果式IV中的R是直链或支链d-C6烷基，则用氢化铝、更优 选用氢化锂(三叔丁氧基铝)或氢化二烷基铝、特别优选用氢化二异丁 基铝作为还原剂。在本公开的具体实施方案中，用氢化二异丁基铝 作为还原剂，氢化二异丁基铝和式(IV)化合物的摩尔比在2-4之间、 优选2.5-3.5之间、甚至更优选摩尔比约为3。
如果式IV化合物中R代表氢，则优选用硼烷或二硼烷。在这些 情况下，上述提及的还原剂摩尔当量[与式(IV)化合物相比]指的是可 用的氢化物的摩尔当量。例如，如果用BH3作氢化剂，那么摩尔比 [BH3/式(IV)化合物]可约为1或更多、或约1.5或更多、有时甚至约 为2或更多。
可在宜由技术人员确定的条件下进行反应。
在特别优选的实施方案中，用还原剂(例如氢化二异丁基铝或硼 烷)在低于约0°C、优选在约-25。C到0"C或在约-20。C到0'C之间、特 别优选在-25。C和-5。C之间或者甚至更优选在-20。C到-10。C之间的温度 下进行反应。
适宜在合适的溶剂中例如在醚(如THF)或优选在芳香烃(如曱苯) 中进行反应。
根据本公开的一个实施方案，在约-5。C到约-20。C温度下将还原 剂加入(优选滴加入)式(4)化合物的曱苯溶液中。
可以以结晶形式方便地获得式(I)化合物，例如通过从曱苯中结 晶，或通过从作为溶剂的乙酸乙酯或甲苯中重结晶，如有必要以己
ii烷作为结晶剂。
本公开中用作起始材料的式(IV)化合物可按WO01/96279所描述
的获得。
特别地，使4-羟基苯曱酸或其低级烷基酯(PHB酉旨；对羟基苯曱 酸酯)、优选其曱酯(l)与肉桂酸反应产生通式(2)化合物。
其中R指氢、直链或支链Ci-C6烷基、优选曱基或异丙基。通 过使用4-羟基苯曱酸酯作为起始材料可得到通式(2a)所代表的游离结 晶酸。
反应在催化剂的存在下在升高的温度下发生。优选的溶剂为醋 酸。合适的催化剂为质子酸例如硫酸或盐酸。反应温度适宜在50°C 到117。C之间，优选IO(TC。如果在上述条件下进行发生，可获得令 人满意的产量和纯度(产量约70-78%;纯度>90%)的固体结晶形式 的式(2a)化合物。如有需要，可用例如2-丁酮、醋酸或N-曱基吡咯 烷-2-酮作为溶剂，通过重结晶去除残留杂质。
式(2a)化合物用无机碱或有机碱形成结晶酸加成盐。手性有机碱 生产非对映体盐。式(2a)化合物中的一种对映体以显著的对映体过量 包含在这些非对映体盐中。如果在非对映体盐的形成中使用手性叔 胺辛可尼丁，则获得纯度为90。/。的式2b的结晶盐。酸性组分的R-对映体在这种结晶形式中占主要比例，对映体过 量可高达95%或更多。通过进一步重结晶，对映体纯度可提高至
99% ee。
通过酸化或用合适的溶剂萃取可从式(2b)非对映体盐的水性溶剂 或混悬液中分离出式3化合物的游离酸。优选用乙酸乙酯为萃取 剂。
H02C
式(3)的右旋化合物被活化并转化为通式(4)的酯，其中R指直链 或支链CpC6烷基，优选为曱基或异丙基。
(4)
另一方面，本公开涉及式(l)化合物在简化的托特罗定、具有式(II)的托特罗定活性代谢物及其具有式(III)结构的酚单酯的合成中的
应用
其中R1是氢、直链、支链或环状Ci-C6垸基或芳基。这些烷基 或芳基可任选地被取代。可用本公开方法来制备的优选的式(II)单酯 就是在US 6,713,464中所公开的，例如
(±)-曱酸2-(3-二异丙基氨基-1 -苯丙基)-4-羟曱基苯酯、
(±)-乙酸2-(3 -二异丙基氨基-1 -苯丙基)-4-羟曱基苯酯、
(±)-丙酸2-(3 -二异丙基氨基-1 -苯丙基)-4-羟甲基苯酯、
(士)-n-丁酸2-(3 -二异丙基氨基-1 -苯丙基)-4-羟曱基苯酯、
(±)-异丁酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯丙基)-4-羟曱基苯酯、
R-(外异丁酸2《3-二异丙基氛基-l-苯丙基)-4-羟曱基苯酯、
(±)-2，2-二曱基丙酸2-(3-二异丙基氨基-l-苯丙基)-4-羟曱基苯
酯、
(±)-2-N-乙酰甘氨酸2-(3-二异丙基氨基-l-苯丙基)-4-鞋曱基苯
酯、
(士)-环戊烷羧酸2-(3 -二异丙基氨基-1 -苯丙基)-4-羟曱基苯酯、 (士)-环已烷羧酸2-(3 -二异丙基氨基-1 -苯丙基)-4-羟曱基苯酯、 (士)-苯甲酸2-(3-二异丙基氨基-1 -苯丙基)-4-羟甲基苯酯、 R-(+)-苯甲酸2-(3-二异丙基氨基-1 -苯丙基)-4-羟曱基苯酯、 (±)-4-甲基苯曱酸2-(3-二异丙基氨基-1 -苯丙基)-4-羟曱基苯酯、 (±)-2-甲基苯曱酸2-(3-二异丙基氨基-1 -苯丙基)-4-羟曱基苯酯、 (±)-2-乙酰氧基苯曱酸2-(3-二异丙基氨基-1 -苯丙基)-4-羟曱基苯
14酯、
(±)-1 -萘曱酸2-(3-二异丙基氨基-1 -苯丙基)-4-羟甲基苯酯、 (±)-2-萘曱酸2-(3-二异丙基氨基-1 -苯丙基)-4-羟甲基苯酯、 (土)-4-氯苯曱酸2-(3-二异丙基氨基-1 -苯丙基)-4-羟曱基苯酯、 (±)-4-曱氧基苯曱酸2-(3-二异丙基氨基-1 -苯丙基)-4-羟曱基苯
酯、
(±)-2-曱氧基苯曱酸2-(3-二异丙基氨基-l-苯丙基)-4-羟曱基苯
酯、
(±)-4-硝基苯曱酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯丙基)-4-羟曱基苯酯、 (±)-2-硝基苯曱酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯丙基)-4-羟曱基苯酯。
式(m)化合物的特别优选实施方案是菲索罗定或其盐，特别是其
富马酸氢盐或其盐酸盐水合物。在这个优选实施方案中，式(III)中的 R表示异丙基。
在本公开的简化合成中，使式(IV)化合物还原以获得式(I)化合 物，其随后如下所述可以分别转化为托特罗定、托特罗定活性代谢
物或式(in)酚单酯。
式(i)化合物适于还原氨化，因此可用于制备活性代谢物(式n)， 后者可进一 步加工成相应的式(m)酚单酯。
如WO 01/96279中所述式(II)化合物可由式(I)化合物产生简而 言之，用伯胺、或优选用仲胺(例如分别用异丙胺或N,N-二异丙胺)还 原氨化来处理。还原氨化作用可在与现有技术方法(参见例如 US6,713，464; WO 01/96279)相似条件下进行并可由技术人员进行适 当选择。特别地，可在氢转移供体(例如曱酸、或优选氢气)和合适的 催化剂(例如新型金属催化剂)的存在下进行还原氨化。优选的催化剂 是钯，特别是Pd/C。在本申请实验部分中这一方法将被进一步例 证。
然后式(n)化合物可经酰化以获得通式(m)的酚单酯，例如具体
而言是菲索罗定。此酰化作用的实例在例如US 6,713,464和US
156,858,650中描述。具体而言，如下所述菲索罗定可由式(II)化合物制 备
式(n) 菲索罗定
在上述方案中用其他有机酰卣也可形成活性代谢物的其他酚单酯。
然后可用式(ni)化合物例如菲索罗定形成适合的盐，例如下述的 富马酸氢盐。
菲索罗定 富马酸氢非索罗定
然后可以用已知方法配制式(ni)化合物(包括菲索罗定在内的活 性代谢物的酚单酯或其药学上可接受的盐)以获得口服、注射用、或 透皮的药物。
还可以通过还原脱氧作用将式(n)活性代谢物转变为托特罗定。用乙酰氯酰化活性代谢物后，可用氢气和醋酸在Pd/C存在下使所产 生的双酯还原脱氧，接着用水性44溶液处理。
质的合成。
通过参考以下实施例将更详尽解释本公开，它们并不旨在限制 本公开的范畴。
参考实施例(参照WO 01/96279) NMR波谱法
所有描述的化合物皆由和/或13C的NMR波谱法表征(仪 器Bruker DPX 200)。基于溶剂CDCl3(77.10 ppm)、 CD3OD (49.00 ppm)或六氘代二甲基亚砜(DMS0-d6， 39.70 ppm)作为内标，显示 13CNMR波谱的化学位移。lH NMR的数据(200 MHz， ppm)基于四 曱基硅烷作为内标(O.OO ppm)。
对映体纯度测定
a) HPLC:
在Daicel色谱柱(Chiralpak AD, 250 x 4.6 mm)中进行分离，洗 脱液为11-庚烷/乙醇/三氟乙酸(92.5/7.5/0.1% v/v)，流速为1 ml/min， 用UV光语法(250 nm)检测。发现典型保留时间(例如(3)的对映体的 保留时间)为18.0和19.5min。
b) 毛细管电泳(CE):
在3% w/v羟丙基-fi-环糊精调节剂(modifier)存在下，在 Beckman-Coulter型MDQ装置的60厘米(ID: 75pm)毛细管中，电 场为500 V/cm pH为8.5在100mM/100nM tris緩冲液/硼酸 中，进行分离。用200 nm紫外光谱进行检测。对映体(例如由(3)的 对映体碱水解形成的二元酸)的典型保留时间为6.6和6.8分钟。进一歩分析方法
室温下用Perkin Elmer型241旋光计测定589.3 nm时的旋光度。
所描述的熔点(Mp)以未校正值表示并用Mettler FP 1设备记录，有时也通过差热分析法(DSC)。
在Perkin-Elmer FTIR 1610系列光镨仪上用4 cm-l的分辨率记录IR光谱。
气相色谱质谱联用法(GC-MS):用曱烷或氨气作为反应气体，在正极(P-CI)或负极(N-CI)化学电离模式下，在Finnigan TSQ 700 Triole质镨仪上记录质镨(质量/电荷比和相对强度(％))。羟基化合物作为三曱基硅醚衍生物分析。
液相色i普质i普耳关用法(LC-MS): Waters IntegritySystem ，ThermabeamMass Detector (El, 70 eV)，报告质量/电荷比和相对强度。
用Pascher进行的元素分析
1. (R,SV4-苯基-2-色满酮-6-甲酸(式2a)
将肉桂酸(100g， 0.68 mol)、 4-羟基苯曱酸曱酯(108 g， 0.71 mol)和醋酸(80 ml)的混合物加热至100°C。搅拌时向所得清液中加入80ml的96。/(K琉酸。2小时后开始形成结晶。相同温度下继续搅拌16小时，使混合物冷却至室温并用500 ml水稀释。过滤分离沉淀的晶体，用二乙酯冲洗并在真空中干燥。粗制品142g(理论产率78。/。)，浅米色晶体。Mp 246 。C。
!H-NMR (DMSO-d6): 3.18 (d， 2H, J = 6.6 Hz, CH2), 4.62 (t, 1H, J = 6.6Hz, CH), 7.14-7.43 (m, 6H)， 7.62 (s, 1H), 7.90 (d， 1H, J = 8.6 Hz)。13c-NMR (DMSO隱d6): 35.93， 39.26， 117.20， 126.81, 127.13， 127.65，127.70, 129.24， 129.95, 130.25, 140.91, 154.80, 166.66, 167.30
结构测定的证据
用水性的二噁烷/水中的0.1〃 NaOH依靠酚酞进行滴定，产生1当量的羧酸/摩尔。在毛细管电泳中，对于一价阴离子而言电泳图谱显示一个主峰(>90%)。碱水解后此主峰消失，伴随与二价阴离子相关的保留时间，出现相等强度的新峰。将过量三乙胺加至酸的曱醇溶液中，允许反应混合物在室温下放置数天。使用薄层色谱，经证实的是，析出物被转化。在NMR波谱中产物表现出单曱酯共振，表明形成(R，S)-4-羟基-3-(2-曱氧基-羧基-1 -苯乙基)-苯曱酸。因此，(R,S)-2a是一元酸内酯而非开链的酚二酸。
2. (RV4-苯基-2-色满酮-6-曱酸辛可尼丁盐(式2b)
使(R,S)-4-苯基-2-色满酮-6-曱酸(2.28 g, 8.5 mmol)和2.36 g (8mmol)辛可尼丁在40 ml沸腾的2-丁酮中溶解。在室温下搅拌溶液18小时，滤出沉淀的晶体并在真空中干燥。
产量(率)2.13 g (R)-4-苯基-2-色满酮-6-曱酸辛可尼丁盐的淡黄色晶体(理论90%, 90% ee. (HPLC))。在相同溶剂中重结晶产生
1999.3。/。ee的结晶盐。Mp: 197.5°C。
13C-NMR (CDCI3/CD3OD): 18.17, 24.39, 26.90， 36.86, 37.21, 40.53
43.32， 54.12, 60.03， 66.23， 116.51， 118.60， 122.70, 124.73， 127.29127.41， 128.07, 129.01, 129.31， 129.78, 130.09, 133.02， 137.70， 140.35147.20, 149.57, 153.37, 167.64, 172.87。[a]D20 = _38.7 (c = 1.0， MeOH)。
3. 00-4-苯基-2-色满酮-6-曱酸(式3)
室温下将过量的盐酸水溶液加至搅动的式(2)盐的乙酸乙酯混悬液中。1小时后有机相被分离、用水冲洗并用硫酸钠干燥。过滤后，蒸发干燥，从2-丁S同/环已烷中重结晶得到晶体残留物。以几乎定量产率(99.2。/oee)获得无色晶体。熔点224.9°C
13c曙NMR (CDCI3/CD3OD): 36.43, 40.19, 116,92, 125.54， 126.96,127.10， 127.57, 128.98， 130.29, 130.59, 139.64, 154.71, , 167.28,167旦D20 = +45.7 (c = 1.0, MeOH)。
4. (R,S)-2-氣代-4-苯基色满-6-甲酸甲酯(式4)
a)将四滴吡啶和17.7 ml (0.24 mol)亚硫酰氯加至80ml甲苯的(R)-4-苯基-2-色满酮-6-曱酸(21.5 g, 0.08 mol)的混合物中。室温下搅
20拌30min后，将混合物加热至90-100。C两个小时，冷却并在旋转蒸发器中蒸发干燥。在曱苯中吸收油性残留物并在真空中蒸发。获得定量产率的淡黄色油状(11)-4-苯基-2-色满酮-6-曱酰氯。b) 0。C下将3 g (0.094 mol)曱醇和16 ml (0.12 mol)三乙胺的20ml THF加至R-4-苯基-2-色满酮-6-曱酰氯(22.9 g， 0.08 mol)的纯四氢呋喃(100 ml)溶液中，同时搅拌。室温下搅拌18小时后，过滤混合物，将滤液蒸发至干燥。在从沸腾的二乙酯中重结晶后，获得无色晶体状的13.7 g(理论65%)的(11)-2-氧代-4-苯基色满-6-曱酸曱酯。实施例1:
(R)-6-羟曱基-4-苯基色满-2-(R,S〗-醇(式I)
0\ ^OH
HO
H
搅拌下将1.5M氢化二异丁基铝(IOO ml， 150 mmol)的曱苯溶液滴加入冷却的(温度低于-10°C) (R)-2-氧代-4-苯基色满-6-曱酸曱酯(4)(14.11 g， 50.0 mmol)的200ml无水曱苯溶液中。被搅拌的混合物允许在-20。C的温度下放置2小时。随后用曱醇和水淬灭。过滤去除无机沉淀物，用曱苯萃取液相数次。混合的有机相用硫酸钠干燥，经过滤，蒸发干燥，从而获得逐渐凝固的淡黄色油。产量(率)8.28 g (64.6 %)。熔点106.5 °C。
薄层色谱分析(硅胶，溶剂混合EtOA:n-庚烷，1:1/体积-%):起始材料(式IV化合物)Rf: 0.71 。产物(式I化合物)Rf: 0.37。
lH NMR (CDCl3,特征峰)4.4 ppm (s, 2H, HO-Cg2-), 5.4/5.6 ppm(d/s,比率l:4,0-Qi-OH)。
13c NMR (CDCl3，特征峰)64.77/65.13 ppm (比率4:1, HO《H2) 91.27/94.43 (比率4:1， O-0H-OH)。
MS (PI, API, m/z): 239 [M + H - H20]+ MW 256.30， Ci6Hi603。 实施例2
(RV4-羟甲基-2-(3 -二异丙基氨基-1 -苯丙基)-苯酚
室温下在4bar压力下氢化由曱醇、Pd/C催化剂、(R)-6-羟曱基-4-苯基色满-2-(R)-醇和过量二异丙基胺組成的混合物。在至少18小 时之后，过滤反应混合物并蒸发干燥。随后，用1摩尔当量的氢化 铝锂的四氢呋喃溶液处理以裂解所有环状半缩醛胺。用水淬灭反 应，产物用乙酸乙酯萃取。去除溶剂并在真空中干燥，得到无色油 状的(R)-4-羟曱基-2-(3 -二异丙基氨基-1 -苯丙基)-苯酚。
2权利要求
1. 式(I)化合物。
2. 晶体形式的权利要求1的化合物。
3. 用于制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其中式(IV)化合 物经过还原反应其中R代表氢或者直链或支链的Ci-C6烷基。
4. 权利要求3的方法，其中R是直链或支链Ci-C6烷基，所述 还原剂是氢化铝试剂，所述还原反应用摩尔比[还原剂/式(IV)化合物] 约为2或更多的还原剂来进行。
5. 权利要求3-4中任一项的方法，其中所述还原剂是氢化二烷 基铝，所述还原反应用摩尔比[还原剂/式(IV)化合物]约为3或更多的 还原剂来进行。
6. 权利要求3-5中任一项的方法，其中所述还原剂是氢化二异 丁基铝。
7. 权利要求3-6中任一项的方法，其中所述还原剂是氢化二异丁基铝，所述反应在-20。C到0。C的温度下进行。
8. 权利要求7的方法，其中所述还原剂是氢化二异丁基铝，所 述反应在-20 °C到-5 °C的温度下进行。
9. 权利要求3的方法，其中R是氢而所述还原剂是BH3或 B2H6。
10. 权利要求3-9中任一项的方法，其中所述还原反应在曱苯中 进行。
11. 权利要求3-10中任一项的方法，其中将所述还原剂在约-5。C 到约-20 。C的温度下滴加至式(4)化合物的曱苯溶液。
12. 前述权利要求中任一项的方法，其中式(I)化合物以晶体的形 式获得。
13. 用于制备托特罗定的活性代谢物或式(III)的酚单酯或它们的 盐的方法其中R1是氢、直链、支链或环状Ci-C6烷基或者芳基，其可任 选被取代，所述方法包含权利要求3-12中任一项的方法。
14. 权利要求13的方法，所述方法进一步包含式(I)化合物的还 原氨化。
15. 权利要求14的方法，其中在N,N-二异丙基胺的存在下进行 所述还原氨化。
16. 权利要求14或15的方法，其中氢气和Pd/C用于还原氨化。
17. 权利要求13-16中任一项的方法，其用于制备菲索罗定或其 盐、优选富马酸氢盐。
18. 用于制备含有富马酸氢菲索罗定的药物组合物的方法，所述 方法包含如下步骤(i) 通过权利要求13-17中任一的方法制备富马酸氢菲索罗定，和(ii) 用已知方法配制由此获得的富马酸氢菲索罗定以获得药物组 合物。
19. 式(I)化合物作为中间体的用途。
20. 权利要求19的用途，其中所述中间体用于制备托特罗定的 活性代谢物或式(III)的酚单酯，/ (III) 其中R1是氢、直链、支链或环状CpC6烷基或芳基，其可任选被取代。
21. 权利要求19或20中的用途，其中所述中间体用于制备菲索 罗定或其盐，包括富马酸氢菲索罗定。
22. 权利要求19的用途，其中所述中间体用于制备托特罗定。
全文摘要
提供了式(I)化合物，它可由式(IV)化合物经过还原反应制备，其中R代表氢、直链或支链C₁-C₆烷基。该化合物是有价值的中间体，它可用于非索罗定、托特罗定、其活性代谢物及相关化合物的合成。
文档编号C07D311/20GK101466695SQ200780021674
公开日2009年6月24日 申请日期2007年6月6日 优先权日2006年6月12日
发明者C·米斯 申请人:施瓦茨制药有限公司