哌啶的硝酸酯的制作方法

专利名称：：哌啶的硝酸酯的制作方法
技术领域：
：本发明涉及取代的口底咬的新硝酸酯衍生物、它们的制备方法和它们在心血管疾病，尤其是高血压和高血压伴随的血管和器官损伤中的应用。
背景技术：
：心血管疾病和进一步的器官损伤是未治疗或不适当治疗高血压的最常见结果，因此，高血压长期导致心脏和血管超负荷，伴随着发展为心血管疾病和器官损伤的增加的风险。典型的结果是动脉闭塞疾病、心肌梗塞、中风和肾损伤。在糖尿病或风险因素，例如抽烟和超重的情况下，患这些高血压后遗症之一的风险增高。在许多临床发病率和死亡率研究中，显示了强烈的药物血压治疗效果，这些研究还显示除降低血压之外的治疗种类在其组织和器官保护中可以是不同的，这些区别被解释为多效性治疗效果。例如，肾素血管紧缩素系统抑制剂，例如血管紧缩素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧缩素受体阻断剂(ARB)归结于消炎、抗增生和抗血栓形成性质。这些性质可具体地称为肾素抑制剂，在例如WO2006/005741中描述。发明目的基于哌啶的肾素抑制剂衍生成相应的硝酸酯导致化合物具有出乎意料的强降血压和组织保护性质，其超越肾素的抑制。因此，本发明的一个目的是如下通式的取代的哌啶10^巾R1是芳基或杂环基，尤其是苯并咪唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊基、苯并呋喃基、苯并嚅唑基、苯并p塞唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、奮啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、3,4-二氬-2H-苯并[l,4]嗜、。秦基、二氬-3H-苯并-[l,4]嚅嗪基、二氢-2H-苯并[l,4]噻嗪基、la,7b-二氬-lH-环丙烷并[c]色烯基、2,3-二氩-IH-吲哚基、二氩-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]-恶嗪基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[l,5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异苯并吹喃基、异喹啉基、[1,5]萘啶基、苯基、酞嗪基、吡啶基、嘧啶基、lH-吡咯并[2,3-b]吡啶基、lH-p比咯并[2,3-c]吡啶基、1H-口比咯并[3,2-b]吡啶基、四氢喹啉基、四氲喹喔啉基、1,la,2,7b-四氲-环丙烷并[c]色烯基、四氢咪唑并[l,2-a]吡啶基、四氢咪唑并[l,5-ap比啶基、四氩异喹淋基、[1,2,3]三唑并[l,5-a]吡啶基或[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，它们可以被1-4个酰基-d-8-烷氧基-d-8-烷氧基、酰基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、(N-酰基)-C!-8-烷氧基-d—8-烷基氨基、d-8-链烷酰基、C!-8-烷氧基、d-8-烷氧基-C!.8-链烷酰基、Q-8-烷氧基-d-8-烷氧基、d-8-烷氧基-C^-烷氧基-Cu-烷基、d—8-烷氧基-d-8-烷基、(N-d—8-烷氧基)-d-8-烷基氨基-羰基-d-8-烷氧基、(N-C^-烷氧基)-d-S-烷基氨基-羰基-d-8-烷基、d-8-烷氧基-d-8-烷基氨基甲酰基、Cw烷氧基-d-8-烷基羰基、。1.8-烷氧基-(:1-8-烷基-羰基氨基、l-d—8-烷氧基-d—8-烷基杂环基、d-8-烷氧基氨基羰基-d—8-烷氧基、C^-烷氧基氨基-羰基-d—s-烷基、d—s-烷氧基羰基、烷氧基-羰基-d—8-烷氧基、d-8-烷氧基羰基-d—8-烷基、d-8-烷氧基羰基氨基-C!.s-烷氧基、d—8-烷氧基羰基-氨基-CL8-烷基、d.s-烷基、(N-Q.8-烷基)-d—8-烷氧基-d-8-烷基氨基甲酰基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷氧基-Cw-烷基-羰基氨基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷氧基羰基氨基、(N-Q—8-烷基)-Ci-8-烷基-羰基氨基-d-8-烷氧基、(N-d-8-烷基-d-8-烷基羰基氨基-d-8-烷基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷基磺酰基氨基-d—8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-d—8-烷基磺酰基氨基-d—8-烷基、d—8-烷基脒基、C^-烷基氨基-C"-烷氧基、二-Q-8-烷基氨基-d-8-烷氧基、d-8-烷基氨基-d—8-烷基、二-d-8-烷基氨基-d-8-烷基、d—8-烷基氨基-羰基-d-8-烷氧基、二-Ch8-烷基氨基-羰基-Q—8-烷氧基、d-8-烷基氨基-羰基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、C^-烷基氨基羰基-d-8-烷基、二-d-8-烷基-氨基羰基-d-8-烷基、Cm-烷基氨基-羰基氨基-d—8-烷氧基、C^-烷基-氨基羰基氨基-d—8-烷基、CL8-烷基羰基氨基、C^-烷基羰基-氨基-d-8-烷氧基、d.s-烷基羰基氨基-d-8-烷基、Cw-烷基羰基氧基-d-8-烷氧基、€:1—8-烷基羰基氧基七1-8-烷基、d—8-烷基磺酰基、d-8-烷基磺酰基-d—8-烷氧基、d—8-烷基磺酰基-Cw烷基、d—8-烷基-磺酰基氨基-CL8-烷氧基、d—8-烷基-磺酰基氨基-d—8-烷基、任选N-单-或N,N-二-d-8-烷基化氨基、芳基-C()-8-烷氧基、芳基-Q)-8-烷基、任选N-单-或N,N-二-d-8-烷基化氨基甲酰基-Q)-8-烷氧基、任选N-单-或N,N-二-d-8-烷基化氨基甲酰基-Q)-8-烷基、羧基-d-s-烷氧基、羧基-d—8-烷氧基-d—8-烷基、羧基-d—8-烷基、氰基、氰基-d-8-烷氧基、氰基-C^-8-烷基、C3-8-环烷基-d-8-烷氧基、C3-8-环烷基-d—8-烷基、C3-8-环烷基羰基氨基-d-8-烷氧基、C3-8-环烷基羰基氨基-d—8-烷基、0,N-二甲基羟基氨基-d-8-烷基、卣素、卣代-d-8-烷氧基、卣代-d-s-烷基、杂环基-Q)-8-烷氧基、杂环基-Q)-8-烷基、杂环基羰基、羟基-d-s-烷氧基-(^-8-烷氧基、羟基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、羟基-d—8-烷基、O-曱基-肟基-Ci-8-烷基、氧化物或氧代取代；R"是C2-8-烯氧基-Cw烷氧基、C2-8-烯氧基-d-8-烷基、d—8-烷氧基、Cw烷氧基-d—8-烷氧基、任选面素取代的d—8-烷氧基-d—8-烷氧基-d—8-烷基、d-8-烷氧基-d—8-烷基、d—8-烷氧基-d-8-烷基氨基-d-8-烷氧基、d-8-烷氧基-Cw烷基氨基-d-8-烷基、Q—8-烷氧基-d-8-烷基亚硫酰基-d-8-烷氧基、Cu-烷氧基-d-8-烷基亚硫酰基-d—8-烷基、d-8-烷氧基-C。t烷基-C3-8-环烷基-Q)-8-烷氧基-d.8-烷基、d—8-烷基、d—8-烷基-亚硫酰基-d-8-烷氧基、Cw-烷基亚硫酰基-d-8-烷氧基-d-8-烷氧基、Cw烷基-亚硫酰基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、d-8-烷基亚硫酰基-C!-8-烷基、d—8-烷基磺酰基-d-8-烷氧基-d—8-烷氧基、d—8-烷基磺酰基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、芳基-Co—8-烷氧基-d-8-烷氧基、芳基-Co-8-烷氧基-Q-8-烷基、芳氧基、C3-8-环烷基-C。-8-烷氧基-d-8-烷氧基、C3-8-环烷基-C。—8-烷氧基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、C3-8-环烷基-C。-8-烷氧基-d-8-烷基、杂环基-0)-8-烷氧基-Cu-烷氧基、杂环基-Q)-8-烷氧基-C^-烷基或杂环氧基；R3是囟素;W是酰基、C2-8-烯基、d-8-烷基、芳基-d—8-烷基或氬；X是画Alk隱、-O-Alk画、隱线誦O-、-O-Alk-O-、-S-Alk-、-Alk-S-、-线-NR4-、-NR4-Alk-、-C(0)-NR4-、-Alk-C(0)-NR4-、-0-Alk-C(0)-NR4-、-C(0)-NR4-Alk-、-Alk-C(0)-NR4-Alk-、-NR4-C(0)-、-Alk-NR4-C(0)-、-NR4-C(0)-Alk-、-Alk-NR4-C(0)-Alk-、-0-Alk-C(0)-NR4-、-0-Alk-NR4-C(0)-、-S(0)2陽NR4陽、-Alk-S(0)2-NR4-、-S(0)2-NR4-Alk-、-Alk-S(0)2-NR4-Alk-、-NR4-S(0)2-、-Alk-NR4-S(0)2-、-NR4-S(0)2-Alk-或-Alk-NR^S(0)2-Alk-，其中Alk表示C^-亚烷基，它可任选被卣素取代；Y是a)未取代的或杂环基-和/或卣素-和/或羟基-和/或d.s-烷氧基-取代的-Alk-,-Alk-O-Alk-,-Alk-NR4-Alk-，-Alk-C(O)-Alk-,-Alk-C(0)-NR4-Alk-，-Alk-C(0)-Alk-NR4-Alk-,-Alk-NR4國C(0)-Alk-或-Alk-NR4-Alk-C(0)-Alk-其中Alk表示直链或支链的d—8-亚烷基；或b)如果p二O,附加地是i)键il)未取代的或杂环基-和/或卣素-和/或鞋基-和/或Cw烷氧基-取代的-Alk陽O曙，-Alk-NR4-,13-Alk-C(O)醫或-Alk-NR4-C(0)-Alk-0-,其中Alk表示直链或支链d-8-亚烷基；Zo相当于-U-Z广其中z!是-c(o)-o画、-o-c(o)o陽、國c(o)-nr7-c(o)-或-o-c(o)-nr乙c(o)陽，其中W是如下定义的；U是二价基团，具有如下含义a)-d—8-亚烷基，优选Cw亚烷基，其任选被一个或多个选自如下的取代基取代卣素、羟基、-ON02或T0，其中To是-OC(0)-(Cw烷基)-ON02或-0-(d—8-烷基)-ON02;-03—8-亚环烷基，其中环任选被侧链T取代，其中T是Cw烷基；b)其中v是0-20的整数，vl是l-20的整数;c)其中v是0-20的整数，vl是l-20的整数;d)其中vl是如上定义的和v2是0-2的整数;Z2二隱o画c(o)-或-c(o)-o-和R5是h或ch3;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中vl、v2、R^和Z2是如上定义的；U1是-CH2-CH2-或-CI^CH-(CH2)f)其中vl和RS是如上定义的，RS是H或-C(0)CH3;g)其中Z3是-0-或-S-,v3是l-6，优选l-4的整数，RS是如上定义的；或h)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中v4是0-10的整数;v5是1-10的整数；R7、R8、R9、R1G是相同或不同的，是H或d—4烷基；112是杂环饱和、不饱和或芳香的5或6元环，其含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，优选选自m是0、1或2;n是0或1;p是0或1;q是0或1;其中如果p-O,9=1和如果？=1,q=0,和它们的盐，优选可药用的盐。式(I)化合物中上(或下)文提及的取代基-X-的联接由带有取代基-X-的哌啶环开始，如上所示，书写时由左向右排列，例如带有表示"-NR4-S(0)2-"的X的式(I)化合物的看做"-X-R"，是"-NR4S(0)2-R1，，。式(I)化合物中上(或下)文提及的取代基-Y-的联接由带有取代基隱Y-的02NO-[Z。]n-开始，如上所示，书写时由左向右排列，例如带有表示"-Alk-NR4-C(0)-Alk-，，的Y的式(I)化合物的片段"O2NO-[Z0]n-Y-，，是"O2NO-[Z0]n-Alk-NR4-C(O)-Alk-，，。在n=1的情况下，式(I)化合物中上(或下)文提及的取代基-U-Z广的联接由带有取代基-U-Z广的02NO-开始，如上所示，书写时由左向右排列，例如带有UKVs亚烷基和Z产"-C(O)-O-"的-U-Z广的式(I)化合16物的片段"02NO-U-Z广，，是"02NO-d-8烷基-C(0)-0-"。如果不再具体的话，d-8-烷基和烷氧基可以是直链或支链的，烷基和烷氧基的实例是曱基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、已基和曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。Cw亚烷基二氧基的实例优选是亚曱二氧基、亚乙二氧基和亚丙二氧基。C^链烷酰基的实例是乙酰基、丙酰基和丁酰基。环烷基是带有3-12个烃原子的饱和、环状烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基、环辛基、双环[2.2.2]辛基和金刚烷基。环烷基可以是未取代的或单-或多取代的，例如被d-8-链烷酰基、C2-8-烯基、C2—8-炔基、d—8-烷氧基、Ch8-烷氧基-d—8-烷氧基、Cw烷氧基-d-8-烷基、d—8-烷氧基-羰基氨基、C!.s-烷基、C。-8-烷基羰基氨基、d-8-烷基羰基氧基、d—8-亚烷基二氧基、任选N-单-或N,N-二-d—8-烷基化氨基、芳基、任选N-单-或N,N-二-d-8-烷基化氨基甲酰基、任选酯化的羧基、氰基、C3—8-环烷氧基、卤素、杂环基、羟基、氧代、多卣代-d-8-烷氧基或多卣代-d-S-烷基单-或二取代的。d-8-亚烷基可以是直链或支链的，是例如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚甲基、亚丙基、1-甲基亚乙基、1-乙基亚甲基、1,1-二曱基亚甲基、2-甲基亚丙基、2-曱基-亚丁基、2-甲基亚丙-2-基、亚丁-2-基、亚丁陽3-基、亚丙-2-基、四、五和六亚曱基；(:2-8-亚烯基是例如亚乙烯基和亚丙烯基；(:2-8-亚炔基是例如亚乙炔基；酰基是链烷酰基，优选d—8-链烷酰基，或芳酰基，例如苯曱酰基。在上(或下)文中提到的Q)-8-烷基中"Co-烷基"是键，或如果位于末端位置，是氢原子。在上(或下)文中提到的Co-8-烷氧基中"Qr烷氧基"是-O-,或如果位于末端位置，是-OH基团。芳基表示单或多核芳香基团，它可以是单或多取代的，例如苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基。在此类芳基上的取代基的实例是乙脒基-C^-烷基、酰基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、(N-酰基)-d-8-烷氧基-d-8-烷基氨基、C2—8-烯基、C2—8-烯氧基、C^-烷氧基、C!.8-烷氧基-d—8-烷氧基、C!—8-烷氧基-d-8-烷氧基-d-8-烷基、Cw烷氧基-d-8-烷基、(N-Cw烷氧基)-d-8-烷基氨基-羰基-d—8-烷氧基、(N-d-8-烷氧基)-C卜8-烷基氨基-羰基-d-8-烷基、d-8-烷氧基-d—8-烷基氨基甲酰基、01.8-烷氧基-(:1.8-1烷基羰基、d-8-烷氧基-d—8-烷基-羰基氨基、d-8-烷氧基-C^-烷基杂环基、2-d-8-烷氧基-d—8-烷基-4-氧代咪唑基、6-烷氧基氨基羰基-C!-8-烷氧基、d-8-烷氧基氨基-羰基-d-8-烷基、d-8-烷氧基羰基、C片烷氧基-羰基-Q—8-烷氧基、d-8-烷氧基羰基-Cu-烷基、CL8-烷氧基羰基氨基-d-8-烷氧基、d-8-烷氧基羰基-氨基-CL8-烷基、CL8-烷氧基羰基苯基、Cw烷基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷氧基-d-8-烷基氨基甲酰基、(N-C!—8-烷基)-d-8-烷氧基-d-8-烷基-羰基氨基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷氧基羰基氨基、(N-d-8-烷基)-C。-8-烷基-羰基氨基-d—8-烷氧基、(化(:1-8-烷基)-0)-8-烷基羰基氨基-d-8-烷基、(N-C^烷基)-d-8-烷基磺酰基氨基-d-8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷基磺酰基氨基-Cw烷基、d—8-烷基脒基、任选N-单-或]^^-二-<^8-烷基化氨基、(:1_8-烷基氨基-(:2-8-烷氧基、二-(:1-8-烷基氨基-C2-8-烷氧基、d-8-烷基氨基-d—8-烷基、二-C^8-烷基氨基-d—8-烷基、CL8-烷基氨基-羰基-CL8-烷氧基、二-CL8-烷基氨基-羰基-d—8-烷氧基、C!-8-烷基氨基-羰基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、CL8-烷基氨基羰基-C!-8-烷基、二-d-8-烷基-氨基羰基-d—8-烷基、8-烷基氨基-羰基氨基-d-8-烷氧基、d-8-烷基-氨基羰基氨基-Cw烷基、d-8-烷基氨基曱酰基、二-CL8-烷基氨基曱酰基、C。-8-烷基羰基氨基、0).8-烷基羰基-氨基-d—8-"佐补，i4zf、』山4r("Aa，丄A,丄《4^"a'丄j-"阮羊L丞、U。-8-玩丞妖丞紙恭画L^-8-玩恭、U!-8-玩恭妖丞軍L恭、U"8-玩丞羰基氧基-d—8-烷氧基、C^-烷基羰基氧基-d-8-烷基、d-8-亚烷基二氧基、C^-烷基磺酰基、CL8-烷基磺酰基-d—8-烷氧基、d-8-烷基磺酰基d-8-烷基-磺酰基氨基-d—8-烷氧基、d—8-烷基-磺酰基氨基芳基-d—8-链烷酰基、芳基-C。.8-烷氧基、芳基-C。—8-烷基、芳基氨基、芳硫基、苯甲酰基氧基-d-8-烷氧基、千氧基、氨基曱酰基、氨基甲酰基-d-8-烷氧基、氨基曱酰基-氧基-d-8-烷氧基、氨基甲酰基-Cu-烷基、羧基、羧基-d-S-烷氧基、羧基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、羧基-C^-烷基、氰基、氰基-d—8-烷氧基、氰基-d-8-烷基、C3—8-环烷基七1-8-链烷酰基、C3—8-环烷基羰基氨基-d—8-烷氧基、€3.8-环烷基羰基氨基-。1.8-烷基、环丙基-d-8-烷氧基、环丙基-d—8-烷基、O,N-二曱基-羟基氨基七1-8-烷基、二氧戊环基-(:1-8-烷氧基、卣素、卣代-d-8-烷氧基、卣代-d—8-烷基、杂环基、杂环基-d-8-链烷酰基、杂环基-d-8-烷氧基、杂环基-C^烷氧基-C!-8-烷氧基、杂环基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、杂环基-d—8-烷基、杂环基氨基、杂环氧基、杂环硫基、羟基、羟基-C!—8-烷氧基、羟基-d.s-18烷氧基-C!—8-烷氧基、羟基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、羟基-d—8-烷基、(N-羟基)-Q-8-烷基氨基羰基-d—8-烷氧基、(N-羟基)-d—8-烷基氨基羰基-d-8-烷基、羟基-d-8-烷基笨基、(N-羟基)氨基羰基-d—8-烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-Q-8-烷基、羟基千氧基、亚甲二氧基千氧基、曱氧基苯氧基、O-甲基-肟基-d-S-烷基、硝基、2-氧代哺唑烷基-d-8-烷氧基、2-氧代嚅唑烷基-d-8-烷基、苯乙氧基、吡啶基-氨基曱酰基氧基-d-8-烷氧基或吡啶基羰基氨基-d-8-烷基。术语杂环基表示单-或二环，饱和和不饱和杂环基团，带有1-4个氬原子和/或1或2个硫或氧原子，它可以是单-或多取代的，尤其是被氧化物或氧代或被上述芳基中定义的取代基取代(在不饱和杂环基情况下)，或被烷氧基、烷基或氧代饱和(在饱和杂环基情况下)。含有氮原子的杂环基可经N原子或经C原子键合于其余分子。优选的杂环基每个环含有1个氮原子、氧原子或硫原子，在存在至少一个，优选1-7个碳原子时，含有1-2个氮原子和1-2个氧原子或1-2个氮原子和1-2个硫原子。杂环基的实例是苯并咪唑基、苯并[1，3]二氧戊环基、苯并-呋喃基、苯并嗜、唑基、苯并-噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氩-2H-苯并[l，4]-哺嗪基、二氢-3H-苯并[l,4;r恶嗪基、二氲-2H-苯并[l,4]噻嗪基、2,3-二氢吲哚基、二氢-lH-吡啶并[2,3-b][l，4]p恶溱基、呋喃基、咪唑基、咪唑并-[l,2-a]吡啶基、咪唑并[l,5-a]吡啶基、吲唑基、卩引咮基、异苯并呋喃基、异喹啉基、异^恶唑基、[1,5]萘啶基、嚅唑基、酞溱基、吡喃基、吡溱基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1H-p比咯并吡咯烷基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡咬基、lH-吡咯并[3,2-b]口比啶基、吡咯基、四氢喹啉基、四氬查喔啉基、四氩-咪唑并[l,2-a]吡啶基、四氢咪唑并[l,5-a]吡啶基、四氢异会啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、[1,2,3]三唑并[l,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]-吡啶基或三唑基。取代的杂环基的实例是2,2-二甲基-3-氧代-4H-苯并[l,4F恶。秦基、2,2-二甲基-3,4-二氬-2H-苯并[l，4r恶。秦基、2-芳基-2-曱基-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]哺。秦基、2,2-二甲基-2H-色烯-6-基、2-芳基-2-曱基-2H-色烯-6-基、2-氧代苯并-咪唑基、2-氧代二氳苯并[d][l,3]哺嗪基、4-氧代-二氢咪唑基、5-氧代-4H-[l,2,4]三嗪基、3-氧代-4H-苯并[l,4]噻嗪基、1,1,3-三氧代二氲-2H-R6-苯并-[l,4]噻嗪基、1-19氧代吡啶基、2-氧代四氬苯并-[e][l,4]二氮卓基、2-氧代-二氪苯并[e][1,4]二氮杂蕈基、l-氧代-3H-异苯并呋喃基、4-氧代-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶基、3-氧代-4H-苯并[l,4F恶嗪基、1,l-二氧代-二氢-2H-苯并[l,4]噻嗪基、2-氧代-lH-吡啶并[2,3-b]-[l,4;r恶。秦基、2-氧代苯并嚅唑基、2-氧代-1,3-二氲-P引哚基、2-氧代二氢-lH-喹唑啉基、硝基苯并-噻唑基、苯基四唑基、苯基^恶二唑基、苯基-哌啶基、苯基哌。秦基、苯基吡咯烷基、噻吩基喺二唑基、呋喃基"恶二唑基、千基嚅二唑基或苯基嚅唑基。饱和杂环基的实例是吖丁啶基、二氧戊环基、二嗝烷基、二硫戊环基、二噻烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌口秦基、4-甲基哌溱基、吗啉基、硫代吗啉基、2-鞋基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3,4-二羟基吡咯烷基、4-轻基哌啶基嚅唑烷基、4-氧代哌啶基、3,5-二甲基吗啉基、4,4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2,6-二曱基-吗啉基、四氲吡喃基、2-氧代-咪唑烷基、2-氧代嚅唑烷基、2-氧代-哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[l,3]嗜、溱基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代四氢-嘧啶基等。二-或多环杂环基的实例是2,5-二氧杂二环[4丄0]庚基、2-氧杂二环[2.2.1]-庚基、2-氧杂二环[4丄0]庚基、3-氧杂二环-[4丄0]庚基、7-氧杂二环[2.2.1]庚基、2-氧杂二环[3.1.0]己基、3-氧杂二环[3丄0]己基、l画氧杂螺[2.5]辛基、6-氧杂螺[2.5]辛基、3-氧杂二环[3.3.1]壬基、2-氧代-la,7b-二氢-lH-环丙烷并[c]色烯基或1,la,2,7b-四氬环丙烷并-[c]色烯基。术语多羟基烷基表示d—8-烷基，它可以被2-8个羟基取代，例如甘油基、阿拉伯糖基、脱水山梨糖醇基等。术语卣素或卣代表示，例如氟、氯或溴，或净皮氟、氯或溴单取代或多取代的基团。式(I)化合物具有至少3个不对称碳原子，因此可存在旋光纯非对映体、非对映体混合物、非对映体外消旋体、非对映体外消旋体混合物或作为内消旋化合物。本发明包含所有这些形式，非对映体混合物、非对映体外消旋体或非对映体外消旋体混合物可根据常规方法，例如柱色谱法、薄层色谱法、HPLC等分离。带有成盐基团的化合物的盐尤其是酸加成盐，例如与碱形成的盐，或在许多成盐基团存在下，任选的混合盐或内盐。盐主要是式(I)化合物的可药用的或无毒的盐。20此类盐例如由带有酸性基团，例如羧基或磺基的式(I)化合物形成，是例如与合适的石咸形成的盐，例如由元素周期表Ia、Ib、IIa和lib族金属衍生的无毒金属盐，例如碱金属盐，尤其是锂、钠或钾盐，碱土金属盐，例如镁或钙盐，以及锌盐或4妄盐，以及与有机胺，例如任选被羟基取代的单-、二-或三烷基胺，尤其是单-、二-或三-低级烷基胺，或与季铵碱，例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙胺、单-、二-或三(2-羟基低级烷基)胺，例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇-胺、三(羟基甲基)曱基胺或2-羟基叔丁基胺、N,N-二(低级烷基)-N-(羟基低级烷基)胺，例如N,N-二-N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或N-甲基-D-葡糖胺或季铵氩氧化物，例如四丁基氢氧化铵形成的盐。带有碱性基团，例如氨基的式I化合物可形成酸加成盐，例如与合适的无4几酸，例如氲卣酸，例如盐酸、氢溴酸、置换1或2个质子的硫酸、置换一个或多个质子的磷酸，例如正磷酸或偏磷酸，或置换一个或多个质子的焦磷酸，或与有机羧酸、石黄酸或膦酸或N-取代的氨基石黄酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、龙A77JSA^义卄77rt龙A前廿77*IL品^紫里甚六、、妬71々凡》w曰又、巧个眠、，:i:昼巧个败、T&巧个暇、面巧0夂、平禾@久、/目力酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、朴酸、烟碱酸、异烟碱酸以及氨基酸，例如预先提及的a-氨基酸，和甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-l,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖6-磷酸酯、N-环己基氨基磺酸(形成环磺酸盐)或与其它酸性有机化合物，例如抗坏血酸。带有酸性和碱性基团的式I化合物还可形成内盐。用于分离和纯化时，也可使用不可药用的盐。以下提及的化合物不认为是封闭的，而是以有用的方式，例如用更具体的定义替代一般定义，这些化合物组的部分可彼此置换或通过上述给出或省略的定义。上述定义适用于一般化学原理的内容，例如原子的惯用化合价。本发明的优选化合物是通式(II)的化合物21其中R1、R2、R3、X、Y和Zo,以及m、n、p和q具有如上式(I)化合物中的含义。此外，式(I),或尤其优选的式(II)化合物和它们的盐，优选可药用盐的优选组是化合物，其中m是0、1或2;n是0或1;p是0;和q是1。此外，式(i),或尤其优选的式(n)化合物和它们的盐，优选可药用盐的优选组是化合物，其中m是0、1或2;n是0或1;P是1;和q是0。此外，式(i),或尤其优选的式(n)化合物和它们的盐，优选可药用盐的优选组是化合物，其中Y是a)未取代的或杂环基-和/或卣素-和/或羟基-和/或d—8-烷氧基-取代的-Alk-,-Alk-O-Alk-,-Alk-NR4-Alk-，-Alk-C(O)陽Alk-,-Alk-C(0)-NR4-Alk陽，-Alk-C(0)-Alk-NR4-Alk-,-八化陽忖114-。(0)-八11^或-Alk-NR4-Alk-C(0)-Alk-其中Alk表示直链或支链的Cw亚烷基；或b)如果p-O,附加地是i)键il)未取代的或杂环基-和/或卣素-和/或鞋基-和/或Ci—8-烷氧基-取代的-Alk陽O-,-Alk-NR4-,-Alk陽C(O)-或-Alk-NR4-C(0)-Alk-0-,其中Alk表示直链或支链Cw亚烷基；m是0、1或2;n是0;p是0或1;和q是0或1;其中如果p是-O,q是二l和如果p是^M,q是二0。此外，式(I),或尤其优选的式(II)化合物和它们的盐，优选可药用盐的优选组是化合物，其中W是芳基或杂环基，尤其是苯并咪唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、2H-色烯基、二氬-2H-苯并[1,4p恶嗪基、3,4-二氢-3H-苯并[l,4F恶嗪基、二氢-2H-苯并[l,4]噻嗪基、la,7b-二氢-lH-环丙烷并[c]色烯基、2,3-二氢-lH-吲哚基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[l,5-a]吡啶基、吲唑基、W咮基、异苯并呋喃基、苯基、吡啶基或1,la,2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯基，它们可以被1-4个酰基-d-8-烷氧基-C—8-烷氧基、酰基-Cu-烷氧基-d-8-烷基、(N-酰基)-d-S-烷氧基-Cw烷基氨基、d—8-链烷酰基、d—8-烷氧基、d—8-烷氧基-d-8-链烷酰基、Cw烷氧基-d-8-烷氧基、d-8-烷氧基-Cw烷氧基-C^8-烷基、C！—8-烷氧基-d—8-烷基、(N-d-8-烷氧基)-d-8-烷基氨基-羰基-d-8-烷氧基、(N-d—8-烷氧基)-C!-8-烷基氨基-羰基-d-8-烷基、s-烷氧基-d-8-烷基氨基甲酰基、d.8-烷氧基-d.8-烷基羰基、CL8-烷氧基-d.8-烷基-羰基氨基、CL8-烷氧基氨基羰基-d—8-烷氧基、(:1.8-烷氧基氨基-羰基-。1.8-烷基、C^-烷氧基羰基、d—8-烷氧基-羰基-CL8-烷氧基、d—8-烷氧基羰基-C!—8-烷基、d—8-烷氧基羰基氨基-d-8-烷氧基、d—8-烷氧基羰基-氨基d-8-烷基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷氧基-d-8-烷基氨基甲酰基、(N-d—8-烷基)-d—8-烷氧基-d-8-烷基-羰基氨基、(N-d—8-烷基)-d-8-烷氧基羰基氨基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷基-羰基氨基-d—8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷基羰基氨基-d-8-烷基、(N-d-8-烷基)-C!-8-烷基磺酰基氨基-d-8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷基磺酰基氨基-d-8-烷基、d—8-烷基氨基-羰基-C!—8-烷氧基、二-d-8-烷基氨基-羰基-d—8-烷氧基、d—8-烷基氨基-羰基-Q—8-烷氧基-d-8-烷基、d-8-烷基氨基羰基-d—8-烷基、二-d.s-烷基-氨基羰基-C!-8-烷基、d-8-烷基氨基-羰基氨基-d—8-烷氧基、d-8-烷基-氨基羰基氨基-d-8-烷基、d-8-烷基羰基-氨基-d—8-烷氧基、d—8-烷基羰基氨基-d-8-烷基、d-8-烷基羰基氧基-CL8-烷氧基、d-8-烷基羰基氧基-Cw烷基、d-8-烷基磺酰基-d—8-烷氧基、d—8-烷基磺酰基-d-8-烷基、C^-烷基-磺酰基氨基-Cw烷氧基、d.8-烷基-磺酰基氨基-d-8-烷基、任选N-单-或N,N-二-d-8-烷基化氨基甲酰基-Q)-8-烷氧基、任选N-单-或N,N-二-d-8-烷基化氨基甲酰基-C。-8-烷基、氰基-d-8-烷氧基、氰基-Cw烷基、C3-8-环烷基-d-8-烷氧基、C3-8-环烷基-d—8-烷基、C3-8-环烷基羰基氨基-d-8-烷氧基、C3-8-环烷基羰基氨基-d—8-烷基、卣素、卤代-d-8-烷氧基、卤代-d-8-烷基、羟基-d-8-烷氧基-d—8-烷氧基、羟基-d-8-烷氧基-Cw烷基、羟基-Cw烷基、氧化物或氧代取代；其中在d-8-烷氧基-Cw-烷基杂环基、杂环基-C。—8-烷氧基、杂环基-0>.8-烷基和杂环基羰基中的杂环基优选是具有3-8,尤其是3-6个环原子，其中1-4个氮和/或1或2个;克和/或氧原子的单环，々包和或不々包和杂环基团，例如咪唑基、异哺唑基、吗啉基、喁唑基、p恶唑烷基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四唑基或三唑基，它们可以是未取代的或单-或多取代基的，例如单-、二-、三-或四取代的，尤其是纟皮(在不饱和杂环基情况下)氧化物或氧代或被C!-8-烷氧基、d-8-烷基、任选N-单-或N,N-二-d-8-烷基化氨基、氰基、卣素或羟基取代；24其中在芳基-Q)-8-烷氧基和芳基-Q)-8-烷基中的芳基优选是单核芳香基团，例如苯基，它可以是未取代的或单-或多取代基的，例如被Cw-烷氧基、C!.s-烷基、任选N-单-或N,N-二-d-8-烷基化氨基、氰基、卤素或羟基单-或二取代的；其中在C3-8-环烷基-d-8-烷氧基、C3—8-环烷基-CL8-烷基、Cw环烷基羰基氨基-Cu-烷氧基和C3-8-环烷基羰基氨基-d-8-烷基中的环烷基是具有3-8,优选3-6个碳原子的饱和环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，它们可以是未取代的或单-或多取代基的，例如被d—8-烷氧基、C^8-烷基、任选N-单-或N,N-二-d-8-烷基化氨基、氰基、卤素、鞋基或氧代单-或二取代的。尤其优选Ri是苯并咪唑基、2H-色烯基、3,4-二氢-3H-苯并[l,4]嚅。秦基、la,7b-二氬-lH-环丙烷并[c]色烯基、丐l哇基、丐1哚基、2,3-二氲-111-吲咮基、苯基或1,la,2,7b-四氢-环丙烷并[c]色烯基，它们可以如上所述单-或多取代的；非常尤其优选被d—8-烷氧基、d-8-烷氧基-d—8-烷氧基、C^8-烷氧基-d-8-烷氧基-d-8-烷基、d-8-烷氧基-d—8-烷基、d—8-烷氧基羰基氨基-C^-烷氧基、d-8-烷氧基羰基-氨基-d—8-烷基、d—8-烷基、(N-C!-8-烷基)-d—8-烷基-羰基氨基-d-8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-d-8-烷基羰基氨基-Q-8-烷基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷基磺酰基氨基-d-8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷基磺酰基氨基-d-8-烷基、(:1—8-烷基羰基-氨基-(^8-烷氧基、d-8-烷基羰基氨基-d—8-烷基、CL8-烷基磺酰基-d—8-烷氧基、C!-8-烷基磺酰基-d-8-烷基、d-8-烷基-磺酰基氨基-d—8-烷氧基、d.s-烷基-磺酰基氨基-d—8-烷基、C3-8-环烷基羰基氨基-CL8-烷氧基、C3—8-环烷基羰基氨基-d—8-烷基、卣素、面代-Cw烷氧基、卣代-d-8-烷基或氧化物单-或多取代。此外，式(I),或尤其优选的式(II)化合物和它们的盐，优选可药用盐的优选组是化合物，其中!^是C!-8-烷氧基、8-烷氧基-d—8-烷氧基、任选卣素取代的d.8-烷氧基-C!-8-烷氧基-d-8-烷基、d-8-烷氧基-d—8-烷基、C!-8-烷氧基-d—8-烷基氨基-Cu-烷氧基、C^-烷氧基-d-8-烷基氨基-d-8-烷基、d—8-烷氧基-Ch8-烷基亚硫酰基-d-8-烷氧基、d-8-烷氧基-d-8-烷基亚硫酰基-d-8-坑基、C!-8-坑氧基-C()—8-坑基-C3一8-环坑基-Co-8-坑氧基陽Ci-8-坑基、Ci.s-烷基、d-8-烷基-亚硫酰基-d-8-烷氧基、d-8-烷基亚硫酰基-d—8-烷氧基25-d-8-烷氧基、d-8-烷基-亚硫酰基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、d—8-烷基亚硫酰基-C^-烷基、芳基-C。—8-烷氧基-d-8-烷氧基、芳基-0)-8-烷氧基《1-8-烷基、芳氧基、C3-8-环烷基-Co-8-烷氧基-d-8-烷氧基、03-8-环烷基-0)-8-烷氧基-Cw烷氧基-d—8-烷基、C3-8-环烷基-Q)-8-烷氧基-d-8-烷基、杂环基-Q)-8-烷氧基-d—8-烷氧基、杂环基-Q)-8-烷氧基-d-8-烷基或杂环氧基；其中在杂环基-C()-8-烷氧基-d-8-烷氧基、杂环基-Co-8-烷氧基-d—8-烷基和杂环基氧基中的杂环基优选是具有3-8,尤其是3-6个环原子，其中1-4个氮和/或1或2个硫和/或氧原子的单环，饱和或不饱和杂环基团，例如咪唑基、异-恶唑基、吗啉基、嚅唑基、噶唑烷基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、p比咬基、p比哇基、口底咬基、外匕咯烷基、四氬p比喃基、四唑基或三唑基，它们可以是未取代的或单-或多取代基的，例如单-、二-、三-或四取代的，尤其是被(在不饱和杂环基情况下)氧化物或氧代或被Cw烷氧基、d-8-烷基、任选N-单-或N,N-二-d-8-烷基化氨基、芳基、氰基、面素或羟基取代；其中在芳基-Co—8-烷氧基-d-8-烷氧基、芳基-Q)-8-烷氧基-d-8-烷基、芳氧基和作为杂环基取代基的芳基中的芳基优选是单核芳香基团，例如苯基，它可以是未取代的或单-或多取代基的，例如被d—8-烷氧基、烷基、任选N-单-或N,N-二-d—8-烷基化氨基、氰基、卣素或羟基单-或二取代的；其中在C3-8-环烷基-C。-8-烷氧基-C^烷氧基、C3-8-环烷基-C。-8-烷氧基-Cw-烷氧基-d-8-烷基和C3-8-环烷基-Q)-8-烷氧基-d-8-烷基中的环烷基是具有3-8,优选3-6个碳原子的饱和环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，它们可以是未取代的或单-或多取代基的，例如被d—8-烷氧基、d-s-烷基、任选N-单-或N,N-二-d-s-烷基化氨基、氰基、卣素、羟基或氧代单-或二取代的。尤其优选ie是d-8-烷氧基、d-8-烷氧基-d-8-烷氧基、任选卣素取代的d—8-烷氧基-d-8-烷氧基-d-8-烷基、d—8-烷氧基-CL8-烷基、d-8-烷氧基-C。-8-烷基-C3-8-环烷基-C。-8-烷氧基-d-8-烷基、d—8-烷基、芳基-0)-8-烷氧基-01-8-烷氧基、芳基-C。-8-烷氧基-d—8-烷基、芳氧基、C3_8-环烷基-C。-8-烷氧基-Cw烷氧基、C3-8-环烷基-C。-8-烷氧基-d—8-烷氧基-Cw烷基、C3-8-环烷基-C。-8-烷氧基-d—8-烷基、杂环基-0)-8-烷氧基-0:1-8-烷氧基、杂环基-Q)-8-烷氧基-C!-8-烷基或杂环氧基；其中在杂环基-C。—8-烷氧基-d—8-烷氧基、杂环基-C。-8-烷氧基-d-s-烷基和杂环基氧基中的杂环基优选是具有3-8,尤其是3-6个环原子，其中1-4个氮和/或1或2个硫和/或氧原子的单环，饱和或不饱和杂环基团，例如咪唑基、异嚅唑基、吗啉基、嚅唑基、^恶唑烷基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、吡咬基、吡唑基、。底咬基、败咯烷基、四氬吡喃基、四唑基或三唑基，它们可以是未取代的或单-或多取代基的，例如单-、二-、三-或四取代的，尤其是被(在不饱和杂环基情况下)氧化物或氧代或被C!-8-烷氧基、d—8-烷基、任选N-单-或N,N-二-d-8-烷基化氨基、芳基、氰基、卣素或羟基取代；其中在芳基-C。.8-烷氧基-d—8-烷氧基、芳基-Q).8-烷氧基-d-8-烷基、芳氧基和作为杂环基取代基的芳基中的芳基优选是单核芳香基团，例如苯基，它可以是未取代的或单-或多取代基的，例如被Ci8-烷氧基、烷基、任选N-单-或N,N-二-d—8-烷基化氨基、氰基、卣素或羟基单-或二取代的；其中在C3-8-环烷基-Q)-8-烷氧基-d-8-烷氧基、C3-8-环烷基-C()-8-烷氧基-01_8-烷氧基-(31-8-烷基和C3-8-环烷基-C。—8-烷氧基-C!—8-烷基中的环烷基是具有3-8,优选3-6个碳原子的饱和环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，它们可以是未取代的或单-或多取代基的，例如被Cw烷氧基、Ci.s-烷基、任选N-单-或N,N-二-d—8-烷基化氨基、氰基、卣素、羟基或氧代单-或二取代的。此外，式(I),或尤其优选的式(II)化合物和它们的盐，优选可药用盐的优选组是化合物，其中X是陽Alk-、-O陽Alk-、-Alk-O-、-O陽Alk画O-、-S陽Alk-、-Alk-S-、-NR4-Alk-、-Alk-NR4-、-NR4-C(0)-、-。(0)^114-或-0画八11^(^(0)~^114,其中Alk表示d—8-亚烷基。此外，式(i),或尤其优选的式(n)化合物和它们的盐，优选可药用盐的优选组是化合物，其中m是O。此外，式(i),或尤其优选的式(n)化合物和它们的盐，优选可药用盐的优选组是化合物，其中Y是a)未取代的或杂环基-和/或卣素-和/或羟基-和/或d—8-烷氧基-取代的-Alk-,-Alk-O-Alk-,-Alk-C(0)-NR4-Alk-,或-Alk-NR4-C(0)-Alk-其中Alk表示直链或支链的d—8-亚烷基；或b)如果p-0，附加地是i)键11)未取代的或杂环基-和/或卣素-和/或羟基-和/或d-8-烷氧基-取代的-Alk陽O誦，-Alk-NR4-,-Alk-C(O)-或-Alk-NR4-C(0)-Alk-0-,其中Alk表示直链或支链Cw亚烷基；和R4是H或d—8烷基；和其中在杂环基-Q)-8-烷氧基-d-8-烷氧基、杂环基-Co—8-烷氧基-d-8-烷基和杂环基氧基中的杂环基优选是具有3-8,尤其是3-6个环原子，其中1-4个氮和/或1或2个^s危和/或氧原子的单环，饱和或不饱和杂环基团，例如咪唑基、异-恶唑基、吗啉基、嚅唑基、^恶唑烷基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、吡咬基、吡哇基、p底咬基、吡咯烷基、四氬吡喃基、四唑基或三唑基，它们可以是未取代的或单-或多取代基的，例如单-、二-、三-或四取代的，尤其是被(在不饱和杂环基情况下)氧化物或氧代或被Q-8-烷氧基、d—8-烷基、任选N-单-或N,N-二-d—8-烷基化氨基、芳基、氰基、卣素或羟基取代。此外，式(I),或尤其优选的式(n)化合物和它们的盐，优选可药用盐的优选组是化合物，其中Z0相当于-U-Z广其中Z是-C(O)-O-、-O-C(O)O-、-C(0)-NR7-C(0)-或-0-C(0)-NR7-C(0)-，其中尺7是是H或d—4烷基；U是二价基团，具有如下含义直链或支链d—8-亚烷基28b)其中v是0或1,vl是1;或g)其中Z3是-0-或-S-,v3是l，和R5是H。式(I)和(II)化合物可以文献已知的类似制备方法制备，类似制备方法在例如WO97/09311中描述，具体制备方法变量的详细I^可由实施例获得。式(I)和(II)化合物还可以旋光纯形式制备，分离成对映体可本身已知的方法进行，或者优选在合成早期阶段中通过用旋光酸，例如(+)-或(-)-扁桃酸形成盐和通过分馏结晶分离非对映体盐，或者优选在稍后阶段中，通过手性辅助结构单元，例如(+)-或(-)-茨基氯衍生，通过色谱法和/或结晶分离非对映体产物，随后断裂手性辅助单元的键。纯非对映体盐和衍生物可用常规分光光谱法分析以测定所含哌啶的绝对构型，单晶X射线分光光谱法是尤其合适的方法。式(I)和(II)化合物还包括其中一个或多个原子被稳定的非放射性同位素置换的那些化合物，例如用氖置换氩。本发明所述的化合物的前药衍生物是在体内使用中通过化学或生理学过程释放原始化合物的杏T生物。前药可例如在达到生理学pH时或通过酶转化反应至原始化合物。前药衍生物可以是例如游离羧酸的酯，石克醇、醇或苯酚的S-和O-酰基衍生物，目前定义为酰基。可药用的酯衍生物可通过在生理学介质中溶剂分解生成原始羧酸，优选例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、千基酯、单-或二烷基酯，例如低级G)-(氨基、单-或二烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)烷基酯或低级CO-(链烷酰基氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；常规使用新戊酰基氧基甲基酯和类似的酯。考虑到游离化合物和盐化合物的紧密关系，本发明的某些化合物还包含其盐形式，如果它是可能的和合适的。式(I)或(II)化合物，尤其是实施例1-62的化合物和其可药用的盐显示所需的性质，一方面它们释放一氧化氮，另一方面如实施例1-45所示直接抑制天然酶肾素或如实施例46-62所示通过间接作用于药物代谢抑制肾素。释放一氧化氮和其在生命体中药物动力学分布与在系统循环中和在组织中抑制肾素一起产生出乎意料的有用药理学性质，这可解释如下。肾的近肾小球细胞分泌酶肾素进行系统循环，在其中肾素蛋白水解断裂基质血管紧张素成十肽产物血管紧缩素I。血管紧缩素I通过血管紧缩素转化酶经进一步蛋白水解作用转化为八肽血管紧缩素II,血管紧缩素II通过受体结合和钠分泌降低而导致动脉血管收缩而增加血压。此外，血管紧缩素II增加NADPH氧化酶的活性，从而导致一氧化氮的分解，这导致内皮依赖的血管松弛的下降、平滑肌细胞的肥大、增殖和迁移、细胞外基质形成和血栓形成和炎性反应。酶肾素活性的抑制导致血管紧缩素I的形成下降，从而降低血管紧缩素II含量。血管紧缩素II形成的抑制导致动脉血压下降，防止血压依赖的和非血压依赖的组织损伤。一氧化氮具有可逆活化可溶解的鸟苷酸环化酶，一种在任何器官系统的细胞中发现的分布广泛的酶的性质。在此过程中，一氧化氮结合于酶的含血红素区域，由此其转化鸟苦三磷酸为环状鸟苷单磷酸的催化活性增加。环状鸟苦单磷酸增加的浓度松弛静脉中的平滑肌细胞，和在某些情况下松弛动脉血管、心脏、肠、尿道、呼吸道和子宫中的平滑肌细胞，此外，它们抑制血小板的凝聚和粘连，阻止白细胞在血管壁上的积聚，这些效果被认为解释了一氧化氮的血管保护作用。事实上，任《可心血管风险因子，例如高血压、糖尿病、高脂血和吸烟可以与基本的和刺激的一氧化氮诱导的血管松弛相关联。本文描述的发明产生高血压和血压依赖和非血压依赖疾病的新治疗途径，其中式(I)和(II)化合物一方面抑制高血压促进和组织损伤肾素，30另一方面释放组织松弛和组织保护一氧化氮。式(I)和(II)化合物药理学上通过化合物的系统分布从而系统肾素抑制和一氧化氮释放能够松驰动脉和静脉血管。与单独使用两种活性原理，即肾素抑制剂和一氧化氮释放物质相反，本发明的化合物能够产生一致的系统分布，从而产生平4紆的血液和血管、血压和组织作用。式(I)和(II)化合物的药理学曲线可用如下系统进行工作。本文描述的体外测试体系能够独立地直接测定化合物的肾素抑制性质和一氧化氮释放性质。本文描述的体内测试系统能够测定直接的肾素抑制作用或依据药物代谢和关于血压和组织功能的一氧化氮释放的结合作用。为区分口服给药化合物的一氧化氮释放产生的肾素抑制的降低血压和组织保护作用，硝酸酯化合物的血压降低和组织功能与具有相同药物动力学分布的无硝酸酯母体物质相比较。如果一氧化氮释放不发生或以药理学逻辑不合适的方式发生，不能够显示附加的血压降低或没有组织保护。然而，如果药物动力学释放和分布在一氧化氮敏感和血压调节组织中不以目前所示的可能最终可解释的原因发生，能够功能地显示附加的血压降低或心脏和肾的组织保护。化合物直接肾素抑制性质的确定可用体外酶测试体系进行。体外测试系统测试在人体血浆样品或纯化肾素酶存在下由天然或重组肾素基质产生的血管紧缩素I,通常使用的体外测试系统由Nussberger等，(1987)在J.CardiovascularPharmacology,Vol.9，pp.39-44中描述。试验定量地确定在人体血浆中在存在或不存在不同浓度范围的肾素抑制剂情况下血管紧缩素I的形成。产生的血管紧缩素I浓度用放射免疫研究测,定。本发明的化合物，尤其是实施例1-45中所示的化合物在体外试验系统中显示最小浓度范围为10-1G-l(T7mol/l的直接肾素抑制作用。化合物的效力可用IC5o值表示，它表示抑制50%血管紧缩素I含量某些化合物的浓度。得到的化合物的IC5o值在O.lnM-lOOnM,大多数化合物在lnM-10nM。某些硝酸酯化合物与其无硝酸酯母体物质相比显示类似，即较高、相同或较低的IC50值。通过酶或非酶作用测定化合物的一氧化氮释放性质可通过体外血管反应性试验进行。体外血管反应性试验测量释放的一氧化氮松弛保持在器官腔中的预拉伸的大动脉环或静脉环的能力，通常使用的说明31在Gonzales等的Adv.Physiol.Educ.(2000)24:13-21中描述。胸大动脉或股静脉由杀死并放血的Wistar大鼠分离，切割成2mm长的环，静脉环贮存在器官股中。化合物作用后张力发展的变化用等长收缩肌肉信号发射器记录，它连接于计算机检测系统。计算机程序分析各浓度的时间曲线、周期和尺寸数量，所述的测试化合物在约10-5-10—4mol/l浓度范围内显示对苯肾上腺素预处理的血管的血管松弛作用。相对于苯肾上腺素(0.1^M)诱导的收缩性，化合物的一氧化氮诱导的血管松弛活性可以用硝普钠(SNP)获得的最大血管爭>弛的百分数点表示；1OOpiM实施例6的化合物显示15%的松弛，实施例8化合物为20%,实施例9的化合物为8%,实施例14的化合物为25%,实施例21的化合物为20%，实施例34的化合物为8%。一氧化氮的血小板凝聚(IPA)的体外抑制测定可用如下试验体系进行。通过离心得到大鼠血液的血小板富集血浆，血小板凝聚能力可用浊度凝聚仪目测。式(I)和(II)化合物的凝聚抑制作用可相对于使用腺苷二硝酸酯(ADP)的凝聚刺激药物测定，在加入ADP(l-lOuM)前1-5分钟可将试-睑化合物(10-500uM)力。入血小板溶液中。在测试系统中测定的光学密度确定血小板凝聚的程度。式(I)和(II)化合物ADP诱导的血小板凝聚降低，百分数下降20-60%。式(I)和(II)化合物的体内血压降低作用可在双重转基因大鼠(dTGR)中显示，大鼠重叠表示人体血管紧缩素基因和人体肾素基因，结果发展为高血压。可例如通过长期植入的遥测设备测定血压数值和心率数值。遥测体系可由无线电频率发射器、接受装置和数据检测系统组成，压力传感器的压力发射导管可植入腹部大动脉。在手术后，让大鼠恢复7天时间，在测试化合物之前遥测记录应显示血压和心率的24小时振荡节奏的恢复。式(i)和(n)化合物通过胃管口服给药，血压变化可在单一剂量或多次剂量连续超过2-42天后超过24小时记录。给药的剂量，由悬浮或溶解化合物的赋形剂组成，为0.5mg/kg体重-100mg/kg体重。血压变化可用平均动脉血压值(MAP)表示，以描述心脏循环内的平均压力。式(I)和(II)化合物的使用导致平均动脉血压(MAP)下降20-70mmHg,此外，与其无硝酸酯母体化合物相比，某些硝酸酯化合物显示更强的血压降低。式(I)或(II)化合物的药物动力学分布可通过比较向活生物体，例如小鼠、大鼠或狗口服或静脉给药后与时间关联的化合物的血浆浓度确定，用于口服给药的剂量范围为0.5-50mg/kg体重，用于静脉内给药的剂量范围为0.5-20mg/kg体重。对于静脉内使用，化合物的合适制剂可向3-8个的动物组，例如大鼠的尾静脉给药，对于口服使用，则通过胃管。根据合适的时间类型，例如用AccuSampler(DiLabEurope,Lund,Sweden)自动地由动物采集伦理上合理的血液样品量，转移到肝素化容器中。生产的血浆样品贮存在-17至-23。C,直到用例如液相色谱或质谱分析测量所含的化合物浓度。式(I)和(II)化合物显示10-50%范围内的绝对生物利用率，和2-12小时的排除半衰期。化合物的血浆含量还可用曲线(AUC)值下的面积表示，它能够进行附加的化合物比较，因此，式(I)和(II)化合物显示500-15000ngxh/ml的AUC值。式(I)和(II)化合物的冠状动脉流量和抗缺血作用还可通过灌注;^莫型体内测量。为此，在麻醉后摘除用式(I)和(II)化合物预治疗的大鼠心脏，在插入大动脉导管后安置在Langendorff装置中，从而可向其输入富氧灌注液。在结扎腔静脉和肺静脉和插入肺动脉导管后，可以用流量计测量肺动脉。冠状动脉流量用体积测量，表示为在1分钟内收集的灌注液的毫升数。冠状动脉流量可在诱导缺血前和后和在打开流量后再灌注30分钟时测量，缺血通过中断灌注30分钟引发。因此，在再灌注时间的冠状动脉流量可与缺血前的相比较，式(I)和(II)化合物能够增加50-200%的冠状动脉流量。在长期使用后式(I)和(II)化合物的组织保护作用可通过蛋白尿和肾功能测量作为肾损害指示剂进行体内测量。研究可在4周龄雄性大鼠，人肾素和血管紧缩素双重转基因大鼠(dTGR)中进行，动物分成治疗组，给予药物、比较物质或赋形剂(对照组)7周。口服给药的剂量为0.5-100mg/kg体重，在整个研究期间，动物随意给予标准飼料和自来水。动物每周一次放置在代谢笼内以测量尿内24小时白蛋白分泌(AE)、多尿、尿钠排泄和尿同渗重摩。此外，肾可以通过测定肾小球过滤速率，例如用lohexol方法、测定月几氨酸酐分泌，例如通过血浆月几氨酸酐浓度，和测定肾灌注速率，例如用对氨基马尿酸盐方法进行功能测量。在研究结束后，将动物宰杀，取出肾和心脏用于重量测定和免疫组织学研33究(组织纤维症、白细胞渗透、炎性标记等)。组织纤维症程度可用例如如下多克隆抗体显示抗纤维粘连蛋白(anti-fibronectin),抗胶原IV。细胞渗透程度可用例如如下单克隆抗体显示anti-CD4、anti-CD8、anti-EDl、anti-MHCII、anti-CD68和anti-Ox6。作为炎性标记，可使用免疫俘获的TGFP、MCP-1、TNFa或IL-6。不同肾和心脏部分的半定量评价显示在使用式(I)和(II)化合物后组织纤维症和组织炎症减少。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>比较这些药理学参数不仅观察到与其无硝酸酯母体化合物相比硝酸酯化合物的改善曲线，而且确定本发明的最佳硝酸酯化合物。缩写IC,抑制浓度；plC,IC的负对数；IPA,血小板凝聚的抑制；MAP,平均动脉压力；AUC，曲线下的面积；AE,白蛋白分泌；CF,冠状动脉流量；Fib,纤维症，CI,细胞渗透。为在治疗的患者中获得所需的效果，本发明的化合物可口服或肠内，例如静脉内、腹膜内、肌内、直肠内、皮下或者直接将活性成分局部注射到组织或肺瘤给药。术语患者包含温血动物和哺乳动物，例如人、灵长类、牛、狗、猫、马、羊、小鼠、大鼠和猪。化合物可作为药物制剂或加入确保化合物持久渗出的给药装置给药。所给药的物质的数量可在宽泛的范围内变化，可以是任何有效剂量。根据所治疗的患者或所治疗的症状和给药类型，有效活性药物的剂量可以为每千克体重每天约0.005至50mg,但优选为每千克体重每天约0.05至15mg。用于口服给药，化合物可配制成固体或液体药物制剂，例如胶嚢、丸剂、片剂、涂层片剂、颗粒、粉剂、溶液、悬浮液或乳液。固体药物形式的剂量可以是普通的硬明胶胶嚢，它可以填充活性药物和赋形剂，例如润滑剂和填料，例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉。其它的给药形式可以是本发明活性物质的片，压片可用与粘合剂，例如阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶、崩解剂，例如马铃薯淀粉或交联聚乙烯基吡咯烷酮(PVPP)和润滑剂，例如硬脂酸或硬脂酸镁混合的常规压片辅料，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉进行。用于软明胶胶囊的合适赋形剂是例如植物油、石蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。用于制备溶液和糖浆的合适赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。用于直肠给药，化合物可配制成固体或液体药物形式，例如栓剂，用于栓剂的合适赋形剂是例如天然或硬化油、石蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。用于肠胃外给药，化合物可配制成液体或悬浮液中的活性药物的可注射剂量。制剂通常含有生理学可容忍的无菌溶剂，它可含有水包油乳液，含有或不含表面活性剂和其它可药用的赋形剂。可用于制备此类制剂的油是石蜡和植物、动物或合成来源，例如花生油、大豆油和矿物油的甘油三酸酯。通常可注射溶液含有液体载体，例如更优选水、普通盐、葡萄糖或相关糖溶液、乙醇和二元醇，例如丙二醇或聚乙二醇。如果制剂能够产生活性药物的持久释放，物质可作为经皮肤的斑体系，作为贮备注射或灌输给药。活性药物可压制成颗粒或窄的圆柱体，可作为贮备注射或灌输经皮下或肌内给药。此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、粘度增加物质、稳定剂、水湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、改变渗透性的盐、緩沖剂、涂层剂或抗氧化剂，它们还可含有其它治疗有价值的物质。本发明的其它目的是式(I),或优选式(II)化合物和其可药用的盐在治疗和/或预防肾素传递的疾病中的用途，所述疾病是一氧化氮缺乏并发的，例如高血压、左心室肥大、心力衰竭、稳定心绞痛、不稳定心绞痛、绞痛、急性冠状综合症、血管痉挛绞痛、休克、缺血性疾病、心肌梗塞、缺血性再灌注损伤、Raynaud综合症、血栓症、心室纤维颤动、心律失常、脂代谢异常、动脉硬化症、血管重建术后狭窄的预防、末梢动脉闭塞疾病、勃起疾病、l型和2型糖尿病、糖尿病并发症、肾病、浮见网膜病、神经病、肺动脉高血压、消化道疾病、门静脉高血压、肝硬化。本发明描述的化合物允许如下使用方法-作为制剂或试剂盒形式的治疗组合，它由单独组分组成，所述组分由35本文描述的游离形式或可药用的形式化合物和至少一种药物形式组成，所述药物的活性成分具有降低血压、影响肌肉收缩力、降脂或抗氧化作用，治疗组合可同时或依次使用，制剂和试剂盒可包括使用说明。-作为例如以同时或依次的顺序，治疗有效量的游离或可药用的形式的本文描述的化合物和第二种具有降低血压、影响肌肉收缩力、抗糖尿病、降脂或抗氧化作用的活性药物的组合使用的方法。本文描述的化合物和其可药用的盐可与如下药物组合使用(i)一种或多种降血压活性药物，在此类型中，例如-血管紧缩素II受体抑制剂，例如坎地沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、洛沙坦、缬沙坦、^齐米沙坦、依普罗沙坦等；-血管紧缩素转化酶(ACE)抑制剂，例如奎诺普利、雷米普利、群多普利、赖诺普利、卡托普利、依那普利等；-钙通道抑制剂，例如硝苯地平、尼卡地平、戊脉安、伊拉地平、尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、地尔錄u卓、芬地林、氟桂利嗪、哌克昔林、加洛帕米等；-利尿剂，例如二氲氯噻、氯噻溱、乙酰唑胺、氨氯吡咪、布美他尼、千噻嗪、利尿酸、速尿灵、茚达立酮、美托拉腙、三氨蝶啶、氯噻酮等；-搭甾酮受体拮抗剂，例如安体舒通、依普利酮；隱内皮缩血管肽受体拮抗剂，例如伯森坦(bosentan);-磷酸二酯酶抑制剂，例如氨利酮、西地那非；-直接血管扩张剂，例如肼苯哒。秦、米诺地尔、吡那地尔、二氮溱、氟司喹南等；-a-和(3-肾上腺素受体拮抗剂，例如芬妥胺、苯氧苯沙明、哌唑。秦、多沙唑嗪、特拉唑溱、卡维洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、心得安、噻吗洛尔、卡替洛尔等；-中枢肽链内切酶(NEP)抑制剂；-抗交感神经药物，例如甲基多巴、氯压定、氯压胍、利血平；(ii)一种或多种影响肌肉收缩力的活性药物，在此类型中，例如-心脏配糖，例如i也高辛；-a-肾上腺素受体刺激剂，例如多巴酚丁胺-甲状腺激素，例如甲状腺素(lll)一种或多种抗糖尿病活性物质，在此类中，例如-胰岛素类，例如天门冬胺酸酯胰岛素、人胰岛素、赖脯胰島素、甘精胰岛素和其它快速、中等或长久作用的胰岛素衍生物和组合；-胰岛素敏化剂，例如罗格列酮、吡格列酮；-磺酰基脲，例如格列美脲、氯磺丙脲、格列吡溱、格列本脲等；-双胍，例如甲福明二曱双胍；-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖、米格列醇；-氯茴苯酸类，例如瑞格列奈；那格列奈等；(iv)—种或多种降脂活性药物，在此类型中，例如-HMG-CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀等；-贝特类衍生物，例如非诺贝特、吉非罗齐等；-胆汁酸结合活性物质，例如考来替泊、考来烯胺、考来维仑；-胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝；-脂肪酶抑制剂，例如orlistate;-烟石咸酸，例如尼亚斯(v)—种或多种具有直接或间接抗氧化物作用的药物，在此类型中，例如-维生素和维生素衍生物，例如P-胡罗卜素、番茄红素、维生素A,例如视黄醇(维生素Al)、3,4-二脱氢视黄醇(维生素A2)和3-羟基视黄醇(维生素A3)、维生素C或抗坏血酸和维生素E或a-生育酚，-硫辛酸、2-巯基乙烷石黄酸酯、半胱氨酸，-酶，例如超氧化物at支化酶、接触酵素等；和其它用于治疗高血压、血管、肾和肝疾病的活性药物，并还用于预防医学容忍的综合症。此类型的组合可单独地使用或在含有许多组分的制剂中使用。本发明的合物和其可药用的盐可以如下作为组合<吏用(i)诊断测试系统，它能够定量测定血浆肾素浓度(PRC);(ii)诊断测试系统，它能够定量测定血浆醛甾酮浓度(PAC);(iii)诊断测试系统，它能够定量测定血浆肾素活性(PRA);(iv)诊断测试系统，它能够定量测定血浆肾上腺素浓度与肾素浓度37(ARC)的比率；(V)诊断测试系统，它能够定量测定血浆肾上腺素浓度与血浆肾素活性(ARR)的比率。该诊断须'j试系统和治疗的组合可单独或作为带有单个组分的制剂使用。实施例如下实施例举例说明本发明，所有温度以摄氏度表示，压力为mbar,如果没有另外说明，反应在室温下进行。缩写"Rf=xx(A)，，是指例如Rf值xx在溶剂体系A中测定，溶剂之间的定量比率总是按体积份数表示。最终产物和中间体的化学名称借助于程序AutoNom2000(AutomaticNomenclature,生。薄层色谱法移动相体系A二氯甲烷-甲醇-氨水，浓度25%=200:20:1B二氯甲烷-曱醇-氨水，浓度25%=200:20:0.5C二氯曱烷-甲醇-氨水，浓度25%=200:10:1D二氯曱烷-甲醇-氨水，浓度25%=90:10:1E二氯曱烷-曱醇-氨水，浓度25%=60:10:1F二氯曱烷-甲醇-氨水，浓度25%=200:30:1G二氯甲烷-甲醇=9:1HPLC梯度采用HypersilBDSC-18(5pm);柱4x125mmI90%水*/10%乙腈*至0%水*/100%乙腈*5分钟+2.5分钟(1.5ml/mm)H95%水*/5%乙腈*至0%水*/100%乙腈*40分钟(0.8ml/min)*含有0.1%三氟乙酸使用如下缩写Rf在薄层色语法中物质由起点流动的距离与洗脱液的距离的比率RtHPLC中物质的滞留时间(分钟)M.p.熔点(温度)一jl殳方法A:(N-Boc脱保护I)将1mmol"N-Boc衍生物"在5ml氯仿中的溶液依次用15ml甲醇和2.5ml2NHC1处理，在60。C搅拌18小时。将反应混合物冷却室38温，倾入1M含水碳酸氲钠溶液(40ml)中，用叔丁基甲基醚(2X60ml)提取。有机相用盐水(lX60ml)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谙法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法B:〖氢化)1mmol"物质，，在15ml四氩吹喃-甲醇1:1中的溶液在100-200mgPd/C10%存在下在15-20°C氢化2-20小时。反应混合物经澄清过滤，滤液蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法C:(9-BBN还原)1mmol"内酰胺"在3ml四氢吹喃中的溶液用3.2-6.4mmol9-BBN(0.5M四氩呋喃溶液)处理，回流搅拌1-2小时(用HPLC检测转化率)。反应混合物冷却到室温，用3.2-6.4mmol乙醇胺处理并蒸发。残余物在0。C在乙酸乙酯-庚烷1:1(30ml)中搅拌过夜，进行澄清过滤，蒸发滤液。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法D:(O-烷基化I)lmmol"醇，，和1.0-2.0mmol"千基卣"在2.0mlN,N-二甲基曱酰胺中的溶液在-l(TC与1.1mmol氪化钠(60%油分散液)一起搅拌。反应混合物在-10。C搅拌1小时，在室温下搅拌18小时。将混合物倾入1M含水碳酸氢钠溶液(50ml)中，用叔丁基甲基醚(2X50ml)提取。有机相依次用水(lX50ml)和盐水(1X60ml)洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法E:(氯化)将40mmol"爷基醇，，在6.40ml吡啶和100ml二氯甲烷中的溶液在0-5。C緩慢滴加到7.65ml磺酰氯在20ml二氯甲烷中的预冷却溶液中。反应混合物在0。C和在室温下各搅拌1小时，随后倾入200ml冰水中。混合物用二氯甲烷(2X200ml)提取，有机相依次用1M碳酸氪钠溶液(2X200ml)和盐水洗涤，用硫化钠干燥和蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。39一般方法F:(酚烷基化I)将20mmo1"酚，，在60mlN,N-二甲基曱酰胺中的混合物与4.15g碳酸钾和30mmo1"卣化物"或"甲苯^黄酸酯"在IO(TC搅拌24小时。随后蒸发反应混合物，残余物用1M含水碳酸氬钠溶液(40ml)处理，用乙酸乙酯(2X60ml)提取。有机相用盐水(lX60ml)洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法G:(酚烷基化II)将1mmol"甲苯磺酸酯，，、2mmol"酚，，、2mmol碳酸钾和20ml乙腈的悬浮液在90°C搅拌24小时。反应混合物随后蒸发，残余物用饱和含水-友酸氢钠溶液处理，用乙酸乙酯(2X)提取。有才几相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。通过快速色谙法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法H:(甲苯磺酰基化)将12mmolp-甲苯磺酰氯在15ml二氯甲烷中的溶液在0°C滴加到10mmol"醇，，或"胺、15mmol三乙胺和1mmol4-二甲基氨基吡咬在90ml二氯甲烷中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌2-8小时，反应混合物用二氯曱烷稀释，用水和盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法I:(酚烷基化III)将lmmol"酚"、1.0-1.5mmol"甲苯磺酸酯"或"溴化物"、1.5mmol碳酸铯和2ml乙腈的悬浮液在80。C搅拌2小时。将反应混合物冷却，倾入水中用乙酸乙酯(2X)提取。有机相用盐水洗涤，用石克酸钠干燥和蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法J(醇去甲硅烷基化)将1mmol"甲硅烷基醚"在5ml四氢咬喃中的溶液用1.5-2.0mmol四丁基氟化铵(lM四氲呋喃溶液)处理，溶液在室温下搅拌1-2小时。反应溶液依次用水稀释，用叔丁基甲基醚提取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法K(硼烷还原)将1mmol"原沣牛，，在3ml四氢吹喃中的溶液用3.0-6.0mmol硼烷-四氢呋喃配合物(IM四氳呋喃溶液)处理，在室温下搅拌1-3小时(用HPLC或TLC检测转化率)。将反应混合物冷却到室温，用3.0-6.0mmol甲醇处理和蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法UN-Tos脱保护I)在室温下将0.44mmol磷酸二氬钠和0.90mmol汞齐钠(10%Na)依次加入0.09mmo1"甲苯磺酰氯，，在10ml曱醇中的溶液中，反应混合物搅拌2-18小时，用水稀释，用乙酸乙酯提取。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法M(O-烷基化II)将1mmol"仲醇，，在5ml四氲呋喃中的溶液在室温下用1mmol甲基溴化镁(35%乙醚溶液)处理。反应溶液回流加热5分钟，随后用2.2mmol"环氧乙烷，，在lmlTHF中的溶液处理反应混合物回流加热1-5小时，倾入饱和含水碳酸氢钠溶液中，混合物用叔丁基甲基醚提取。合并的有机相用碌u酸钠干燥并蒸发。通过快速色语法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一jf殳方法N(N-Tos脱保护II)将0.5ml蓝绿萘-钠贮备溶液(在5ml二曱氧基乙烷中的0.04g钠和0.22g萘)在-60。C加入0.1mmol"甲苯磺酰胺，，在2ml二甲氧基乙烷中的溶液中。3-6小时后，反应混合物用水稀释，用二氯甲烷(2X)提取。合并的有机相依次用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法O(N-Cbz脱保护)将1mmol"N-Cbz衍生物"在15ml四氬吹喃中的溶液在100-200mgPd/C10%存在下在15-2(TC氢化2-20小时。反应混合物进行澄清过滤，蒸发滤液。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法P(醇硝化)在氩气气氛下将1.25mmol四氟硼酸硝在2ml乙腈中的充分搅拌的悬浮液中在-10-0。C緩慢用1.3mmol2,4,6-三曱基吡啶在1ml乙腈中的溶液处理。混合物在0。C剧烈搅拌30分钟，随后緩慢加入1mmol"醇，，在2ml乙腈中的溶液。混合物剧烈搅拌2小时，随后倾入冰水，用乙醚(4X)提取。合并的有机相用硫酸镁干燥，并蒸发。通过快速色谱法(SiOz60F)由残余物得到标题化合物。一般方法CKN-Boc脱保护II)在(TC将15mmol三氟乙酸滴加到1mmol"N-Boc衍生物"在10ml二氯曱烷中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌2小时。随后将其倾入15ml冰冷却的々包和-友酸氲钠溶液中，混合物用30ml乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用石危酸钠干燥并蒸发，通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法R(N-Boc保护)将1.15mmol二-叔丁基焦碳酸酯加入1mmol"胺，，和1.2mmol三乙胺在12ml二氯曱烷中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌14小时。随后用20ml二氯曱烷稀释，有才几相依次用10ml0.2NHCl、10ml饱和碳酸氬钠溶液和10ml盐水提取。有机相用硫酸钠干燥并蒸发，通过快速色谦法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法S(曱磺酸酯硝化)将1.6mmol四丁基硝酸铵加入1mmol"甲磺酸酯，，在5ml甲苯中的溶液中，反应混合物在ll(TC搅拌18小时。随后通过硅胶(洗脱液EtOAc-庚烷1:l)过滤，将得到的溶液蒸发。一般方法T(醇甲磺酰基化)在室温下将1.2mmol甲磺酰基氯滴加到1mmol"醇"和3.5mmol42三乙胺在8ml二氯曱烷中的溶液中。随后反应混合物在室温下搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，有才几相依次用水、1M含水柠檬酸溶液和々包和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸发，残余物直接用于下一步骤，无需进一步纯化。一般方法U(酰胺偶合)将5.0mmol三乙胺和1.0mmol三-丙基膦酰基环酐[68957-94-8](50%乙酸乙酯溶液)在室温下加入1.0mmol"酸，，和1.0mmol"胺"在20ml二氯曱烷中的溶液中。反应混合物搅拌1-3小时，用二氯曱烷稀释，用1NHC1和盐水洗涤。合并的有机相用碌u酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法V(N-Cbz保护)lmmol"胺，，在6ml乙酸乙酯中的溶液用6ml饱和爿暖酸氩钠溶液处理，将两相混合物冷却到0°C,緩慢地用1.01mmol节基氯甲酸酯处理，随后搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯-四氲呋喃提取，蒸发有机相，通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法W:(O-烷基化II)在0。C并在搅拌下1mmol"醇"在2.0mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液用2.2mmol氲化钠(60%油分散液)处理，搅拌1小时。混合物随后冷却到-5。C,加入2mmol(R)-3-三异丙基-硅烷氧基-丁基甲苯-4-磺酸酯。反应混合物在6CTC搅拌3小时，随后冷却到室温。混合物随后用叔丁基甲基醚稀释，倾入冰水中，得到的混合物用叔丁基曱基醚提取3次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。通过快速色语法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法X:(五氟苯基酯偶合)在氮气气氛下在0。C在搅拌下将1mmol"五氟苯基酯，，在3mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液加入1mmol"醇，，或"胺"和1mmol三乙胺在15mlN,N-二曱基甲酰胺中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌直至根据薄层色谱法显示反应完成。将其倾入pH3緩冲溶液中，用1MHC143改变至pH1,用二氯甲烷(2X)提取。有机相用碌i^酸钠干燥并蒸发。通过快速色语法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法Y:(卣化物硝化)将1mmol"卣化物，，和2.58mmol硝酸银在5ml乙腈中的混合物在70。C下在微波炉中加热20分钟。随后通过Hyflo过滤，将得到的溶液蒸发。通过快速色i普法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法Z:(碳酸酯形成/氨基曱酸酯形成)在搅拌下在0。C在氮气气氛下将1mmol"p-硝基苯基碳酸酯"在3mlN,N-二曱基甲酰胺中的溶液加入1mmol"醇"或"胺，，和lmmol三乙胺在15mlN,N-二曱基甲酰胺中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌直至薄层色谱法显示反应完成。将其倾入pH3緩冲溶液中，用1MHCl改变至pHl,用二氯甲烷(2X)提取。有机相用石危酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法AA:(4-硝基苯基碳酸酯形成)将在15ml二氯甲烷中的1mmol二(4-硝基苯基)碳酸酯[5070-13-3]和3mmolN,N-二甲基-氨基吡。定在室温下在氮气气氛下加入1mmol"醇，，溶液中，搅拌直至薄层色谱法显示反应完成。将混合物倾入pH3緩沖溶液中，用1MHCl改变至pH1,用二氯甲烷(2X)提取。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。实施例16-r(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-5-硝基氧基哌啶-3-基氧基曱基l-4-(3-曱氧基丙基〗-3,4-二氬-2H-苯并「1,4F恶嗪类似于方法Q,用(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4F恶漆-6-基甲氧基]-5-硝基-氧基哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。原料制备如下a)(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氪-2H-苯并门,41嚅嗪_6-基曱氧基1-5-硝基氧基哌啶-1-羧酸叔丁基酯类似于方法P,以(3S,4S,5R)-3-羟基-4-(4-曱氧基-苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4F恶嗪-6-基-甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。b)(38,48,510-3-羟基-4-(4-甲氣基-苯基)-5-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氲-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基曱氧基i哌啶-i-羧酸叔丁基酯类似于方法R,以(3S,4S,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇[873945-55-2]为原料，标题化合物用Rf值确认。按照实施例1中描述的方法，以类似方式制备如下化合物实施例96-K3R,4R,5SV4-「4-aSV3-甲氧基-2-曱基丙氧基-甲基)苯基l-5-硝基氧基哌啶-3-基氧基-甲基卜4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并-「l,4r恶叠以(3S，4S,5R)-4-[4-((S)-3-曱氧基-2-曱基-丙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嚅嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-醇[911854-43-8]为原泮牛。296-a3R,4R,5SV4-M-「(SVl-(3-氟苯基V吡咯烷-3-基氧基l苯基〗-5-硝基氧基哌啶-3-基氧基甲基)-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并「l,4F恶以(3S,4S,5R)-4-{4-[(S)-l-(3-氟苯基)-吡咯烷-3-基氧基]苯基卜5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4]嚅嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-醇[873945-18-7]为原4牛。实施例26-r(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-5-〖(S)-2-硝基氧基-丙氧基)哌啶-3-基氧基曱基l-4-〖3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并n.4r恶。秦类似于方法Q,以(3R,4R,5S)-4-(4-曱氧基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基甲氧基]-5-((S)-2-硝基氧基丙氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。原料制备如下a)〖3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基V3-「4-〖3-曱氧基丙基V3,4-二氲-2H-苯并『1，4r恶嗪-6-基曱氧基l-5-((S)-2-硝基氧基丙氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法S、以(38,411,511)-3-((11)-2-曱磺酰基氧基丙氧基)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4F恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。b)(3S,4R,5R)-3-(OQ-2-甲磺酰基-氧基丙氧基)-4-(4-曱氧基苯基)-5-「4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「1,4卩恶嗪-6-基-甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法T,以(3S,4R,5R)-3-((R)-2-羟基丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并-[l,4F恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。c)(3S,4R,5RV3-KRV2-羟基丙氧基)-4-(4-甲氣基苯基)-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并n,4卩恶嗪-6-基曱氧基l-哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法R,以(R)-l-((3S,4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氲-211-苯并[1,4]嚅嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-基氧基}丙-2-醇为原料，标题化合物用Rf值确认。d)(R)-14(3S,4R、5RV4-(4-甲氧基苯基V5-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-211-苯并「1,4丌恶嗪-6-基甲氧基1哌啶-3-基氧基}丙-2-醇类似于方法O,以(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]^恶嗪-6-基-甲氧基]-5-((R)-l-环氧乙烷基-甲氧基)哌啶-l-羧酸节基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。e)〖3R、4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基V3-r4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并『1，4F恶嗪-6-基曱氧基l-5-(giVl-环氧乙烷基甲氧基)哌啶-l-羧酸苄基酯将0.493mmol((3S,4S,5R)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-笨并[l,4]嗜、嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸苄基酯[873945-56-3]在2ml四氬吹喃中的溶液用0.789mmol氬化钠(60%油分散液)处理。混合物在40。C搅拌45分钟，加入0.986mmol(R)-l-环氧乙烷基甲基甲苯-4-磺酸酯[113826-06-5]在1.5ml四氪呋喃中的溶液，反应混合物温热到50°C3小时。将反应混合物倾入々包和含水碳酸氩钠溶液中，混合物用叔丁基曱基醚(3X)提取。混合的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物用Rf值确认。按照实施例2中描述的方法，以类似方法制备如下化合物实施例G6-IY3R,4R,5S)-4-『4-〖2-甲氣基乙氧基甲基)苯基1-5-010-2-硝基氧基-丙氧基)哌啶-3-基氧基曱基1-4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并以(38,43,511)-3-羟基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l，4r恶。秦-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸千基酯[912346-67-9]为原料，使用(S)-l-环氧乙烷基曱基甲苯-4-磺酸酯[70987-78-9]。76-r〖3R,4R，5SV4-「4-(4-乙基苯氧基)苯基l-5-(TRV2-硝基氧基丙氧基)哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并H,4r恶嗪以(3S,4S,5R)-4-[4-(4-乙基苯氧基)-苯基]-3-羟基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并-[l,4]嗜、嗪-6-基甲氧基]哌啶小羧酸千基酯为原料，使用(S)-l-环氧乙烷基曱基甲苯-4-磺酸酯[70987-78-9]。原料制备如下a)(3S，4S,5R)-4-「4-(4-乙基苯氧基)苯基1-3-羟基-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氩-2H-苯并「l,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸苄基酯类似于方法J,以(3R,4R,5S)-4-[4-(4-乙基-苯氧基)苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l，4]嗜、嗪-6-基-甲氧基]-5-三异丙基甲硅烷氧基哌啶-l-羧酸千基酯为原料，得到标题化合物黄色油。Rf(EtOAc-庚烷1:1)=0.19;Rt^5.73(梯度1)。b)(3R,4R,5SV4-「4-(4-乙基苯氣基)苯基l-3-「4-G-甲氧基丙基V3,4-二氩-2H-苯并n,4r恶。秦-6-基甲氧基l-5-三异丙基甲硅烷氧基-哌啶-l-羧酸苄基酯将lmmol(3R,4R,5S)-4-(4-鞋基苯基)-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4]喏、。秦-6-基曱氧基]-5-三异丙基曱硅烷氧基-哌啶-l-羧酸千基酯[912346-44-2]、3mmol4-乙基苯基硼酸[63139-21-9]、2.2mmol乙酸铜(II)、5mmol三乙胺和700mg分子筛(4A,粉末)在10ml无水二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌24小时。反应混合物进行澄清过滤，将滤液蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物黄色油。Rf(EtOAc隱庚烷1:2)=0.34;Rt二5.78(梯度1)。116-r(3R,4R,5S)-4-『4-(4-甲氣基丁氧基)苯基l-5-((S)-2-硝基氧基-丙氧基)哌啶-3-基氧基曱基l-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氲-2H-苯并『L4F恶嗪以(38,48,511)-3-羟基-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸千基酯为原料。原料制备如下a)(38,48，510-3-羟基-4-「4-〖4-甲氧基-丁氧基)苯基1-5-『4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸爷基酯1.379mmol(3R,4R,5S)-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-5-三异丙基-甲硅烷氧基哌啶-l-羧酸节基酯在10ml四氳呋喃中的溶液在室温下用2.758mmol四丁基氟化铵处理。l小时后，反应混合物用0.5ml水处理，混合物蒸发至干。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物混浊白色油。Rf=0.60(EtOAc);Rt二4.94沐度1)。b)GR,4R,5SV4-f4-(4-甲氧基丁氣基)苯基1-3-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,41-嚅嗪-6-基甲氧基l-5-三异丙基甲硅烷氧基-哌啶-l-羧酸爷基酯类似于方法K,以(3R,4R,5S)-4-[4-(4-曱氧基-丁氧基)苯基]-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氬-2H-苯并[l,4]嗜、嗪-6-基甲氧基]-5-三异丙基甲硅烷氧基哌啶-l-羧酸节基酯为原料，得到标题化合物无色油。Rf=0.19(EtOAc-庚烷1:1)。c)(3R,4R,5SV4-「4-(4-甲氧基丁氧基)苯基1-3-「4-(3-甲氧基丙基〗-3-氧代-3，4-二氲-2^苯并「1,4卩恶嗪-6-基曱氧基1-5-三异丙基-甲硅烷氧基哌啶-l-羧酸爷基酯类似于方法D,以(3R,4R,5S)-3-羟基-4-[4-(4-甲氧基丁氧基)苯基]-5-三异丙基曱硅烷氧基哌啶-l-羧酸节基酯和6-氯曱基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[l,4]嗜、。秦-3-S同[857272-02-7]为原料，得到标题化合物浅黄色油。Rt-7.24(梯度1)。d)(311,411,55)-3-羟基-4-「4-(4-甲氧基-丁氧基〗苯基l-5-三异丙基曱硅烷氧基-哌啶-l-羧酸节基酯类似于方法F,以(3R,4R,5S)-3-羟基-4-[4-羟基苯基]-5-三异丙基曱硅烷氧基哌啶-l-羧酸节基[873945-27-8]和l-溴-4-甲氧基丁烷[44"-6孓4]为原料，得到标题化合物黄色油。Rt:6.63(梯度1)。4817(3R,4R,5S)-4-f4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基卜3-「4-(3-甲氧基丙基)-2,2-二曱基-2H-色烯-6-基曱氧基l-5-〖(S)-2-硝基氧基丙氧基)哌啶以(3S,4S,5R)-3-羟基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2,2-二曱基-2H-色烯-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸千基酯为原料。原料制备如下a)(38,48,510-3-轻基-4-「4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基〗-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸千基酯类似于实施例91,以(3S,4S,5R)-4-[4-(2-曱氧基乙氧基-曱基)苯基]_5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2,2-二甲基-2H-色烯-6-基甲氧基]哌啶-3-醇[911855-53-3]为原泮牛，标题化合物用Rf值确i人。23(3R,4R,5S)-4-M-「3-(2-曱氧基爷氧基)丙氧基l-苯基V3-「4-甲氧基-3-D-甲氧基丙氧基)苄氧基l-5-"S)-2-硝基氧基丙氧基)哌啶以(38,48,511)-3-羟基-4-{4-[3-(2-曱氧基节氧基)丙氧基]苯基卜5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)千氧基]哌啶-1-羧酸苄基酯为原料。原料制备如下a)(3S,4S,5R)-3-羟基-4-M-r342-甲氧基-爷氣基)丙氧基l苯基L5-「4-甲氧基-3-d甲氧基丙氧基〗苄氧基]哌啶小羧酸苄基酯类似于方法J,以(3R,4R,5S)-4-(4-[3-(2-甲氧基-千氧基)丙氧基]苯基}-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)千氧基]-5-三异丙基甲硅烷氧基哌啶-l-羧酸千基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。b)〖3R,4R,5S)-4-M-「3-(2-甲氧基苄氧基)-丙氣基l苯基}-344-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)苄氧基1-5-三异丙基曱硅烷氧基哌啶-1-羧酸苄基类似于方法D,以(3R,4R,5S)-3-羟基-4-(4-[3-(2-甲氧基千氧基)-丙氧基]苯基}-5-三异丙基曱硅烷氧基哌啶-1-羧酸千基酯[873945-54-1]和4-溴曱基-l-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯[172900-73-l]为原料，标题化合物用Rf值确认。24NJ2-(242-「(3R、4R,5SV4-M-「3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氣基l苯基V5-(TR)-2-硝基-氧基丙氧基)哌啶-3-基氧基l乙氧基}苯基)乙基l-乙酰趁以(3R,4S,5S)-3-{2-[2-(2-乙酰基氨基-乙基)苯氧基]乙氧基}-5-羟基_4-{4-[3-(2-甲氧基-千氧基)丙氧基]苯基}哌啶-1-羧酸千基酯为原料，例49如(8)-1-环氧乙烷基甲基甲苯-4-磺酸酯[70987-78-9]。原料制备如下a)(3R，4S,5S)-3-{2-r2-(2-乙酰基氨基乙基)-苯氧基l乙氧基V5-羟基—4j4-「3-(2-曱氧基-节氧基)丙氧基]苯基)哌啶小羧酸卡基酯类似于方法J,以(3R，4R,5S)-3-(2-[2-(2-乙酰基氨基乙基)苯氧基]乙氧基}-4-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-5-三异丙基甲硅烷氧基哌啶-l-羧酸千基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。b)(3R,4RJSV342-r2-(2-乙酰基氨基乙基)-苯氧基l乙氧基V4-M-r3-(2-曱氧基苄氧基)-丙氧基l苯基V5-三异丙基曱硅烷氧基-哌啶-l-羧酸苄基类似于方法G,以(3R,4R,5S)-4-(4-[3-(2-曱氧基千氧基)丙氧基]苯基}-3-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)乙氧基]-5-三异丙基-甲硅烷氧基-哌啶-l-羧酸千基酯和N-[2-(2-羟基苯基)乙基]乙酰胺为原料，标题化合物用Rf值确认。c)〖3R，4R,5S)-4-M-「3-(2-甲氧基苄氧基)-丙氧基1苯基}-3-『2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙氧基l-5-三异丙基甲硅烷氧基哌啶-l-羧酸苄基酯类似于方法H,以(3R,4R,5S)-3-(2-鞋基乙氧基)-4-(4-[3-(2-甲氧基-容条Jt、r5G条Jt1fJt二且Jt田't会条Jt—口必口#_1_差6ffi台吝寞西&4「千、>^>/''V十、化、J，、^±>J—J—--^|嗎^±>|'^3"U十、^±>—4、且—,入H入|HH/'J、料，标题化合物用Rf值确i人。d)(3R,4R,5S)-3-(2-羟基乙氧基)-4-M-「3-(2-甲氧基爷氧基)丙氧基l苯基}_5-三异丙基-甲硅烷氧基哌啶-1-羧酸苄基酯在搅拌下在室温下在混合物四氢呋喃/水3:1(4ml)中首先加入lmmol(3R,4R,5S)-3-烯丙氧基-4-{4-[3-(2-甲氧基千氧基)丙氧基]苯基}_5-三异丙基甲硅烷氧基哌啶-1-羧酸节基酯，用0.01mmol四氧化锇(2.5wto/otert-BuOH溶液)处理。随后分批加入2.54mmol高碘酸钠，反应混合物再搅拌2小时。将反应混合物蒸发，残余物悬浮在二氯甲烷/曱醇1:1(12ml)混合物中，冷却到5°C,分批用6.08mmol硼氪化钠处理。反应混合物在5。C搅拌1.5小时，随后蒸发。残余物在二氯甲烷中搅拌，通过玻璃纤维过滤器过滤，用二氯甲烷洗涤。滤液用混合物盐水/水l:1洗涤，通过玻璃绒过滤，用辟u酸钠干燥和蒸发。通过快速色语法(Si0260F)由残余物得到的标题化合物用Rf值确认。e)(3R,4R,5S)-3-烯丙氧基-444-「3-(2-甲氧基-爷氧基)丙氧基1苯基}-5异丙基甲硅烷-氧基哌啶-l-羧酸爷基酯类似于方法D,以(3R,4R,5S)-3-羟基-4-(4-[3-(2-甲氧基节氧基)-丙氧基]苯基}-5-三异丙基甲硅烷氧基哌啶-1-羧酸千基酯[873945-54-1]和烯丙基溴为原料，标题化合物用Rf值确认。256-r〖3R、4R,5SV4-M-r3-〖2-甲氣基苄氧基V丙氧基l苯基V5-"SV2-硝基氧基-丙氧基)-哌啶-3-基氧基曱基-1-(3-甲氧基丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氲-lH-吲咮以(3S,4S,5R)-3-羟基-4-{4-[3-(2-甲氧基千基氧基)丙氧基]苯基)-5-[1-(3-曱氧基-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基甲氧基]-哌啶-l-羧酸千基酯为原料。原料制备如下a)(3S,4S,5R)-3-羟基-4-{4-「3-(2-甲氧基-爷基氧基)丙氧基l苯基卜5-「1-(3-曱氧基丙基)-3,3-二甲基-2，3-二氬-lH-吲哚-6-基甲氧基l-哌啶-l-羧酸节基酯类似于方法J,以(3R,4R,5S)-4-(4-[3-(2-甲氧基-千氧基)丙氧基〗苯基}-3-[1-(3-曱氧基丙基)-3,3-二曱基-2,3-二氢-111-吲哚-6-基甲氧基]-5-三异丙基曱硅烷氧基哌啶-l-羧酸苄基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。b)(3R,4R,5SV4-M-r3-(2-甲氣基苄氧基V丙氣基l苯基)-3-「l-(3-甲氣基丙基V3,3-二曱基-2J-二氬-lH-吲哚-6-基曱氧基l-5-三异丙基甲硅烷氣基哌啶-l-羧酸爷基酯类似于方法D，以(3R,4R,5S)-3-羟基-4-(4-[3-(2-甲氧基卡氧基)-丙氧基]苯基}-5-三异丙基甲硅烷氧基哌啶-1-羧酸千基酯[873945-54-1]和6-溴曱基-l-(3-曱氧基丙基)-3,3-二甲基-l,3-二氲吲哚-2-酮[857274-09-0]为原料，标题化合物用Rf值确i人。276-「GR,4R,5SV4-「4-(2-曱氧基乙氧基甲基V苯基l-5-((SV2-硝基氣基-丙氧基)哌啶-3-基氧基甲基1-4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并ri,4r恶。秦以(33,43,511)-3-羟基-4-[4-(2-曱氧基乙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-笨并[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸,基酯[912346-67-9]为原泮+。306-「(3R,4R,5S)-4-「4-(4-甲氣基丁氧基)苯基1-5-〖00-2-硝基氣基-丙氣基)哌啶-3-基氧基曱基1-4-(3-甲氧基丙基)-3.4-二氢-2H-苯并「1，4F恶嗪以(3S,4S,5R)-3-羟基-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸千基酯(实施例11a)为原料，使用步骤e的(S)-l-环氧乙烷基甲基甲苯-4-磺酸酯[70987-78-9]。316-IY3R,4R,5SV4-(4-曱氧基苯基)-5-(TR)-2-硝基氧基丙氧基)口底咬-3-基氧基甲基l-4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并「l,4r恶嗪以(38,48,5尺)-3-羟基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯并-[l,4]1S恶。秦-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸节基酯[873945-56-3]为原料，使用步骤e的(S)-l-环氧乙烷基甲基甲苯-4-磺酸酯[70987-78-9]。实施例36-r(3R,4R,5S)-4-〖4-甲氧基苯基)-5-硝基氧基甲基-哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氲-2H-苯并『l,4r恶嗪类似于方法Q,以(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基曱氧基]-5-硝基氧基-曱基哌啶-l-羧酸氺又丁基酯为原#牛，标题化合物用Rf值确i^。原料制备如下a)(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基V3-『4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并ri,4F恶嗪-6-基甲氧基l-5-硝基氧基甲基哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法S,以(3S,4R,5R)-3-甲磺酰氧基曱基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并-[1,4]嚅嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。b)(3S，4R,5R)-3-甲磺酰氧基-曱基-4-(4-甲氧基苯基)-5-『4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氬-2H-苯并n,4F恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法T,以(3S,4R,5R)-3-羟基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l，4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。c)(38,4&5!0-3-羟基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-「4-(3-曱氧基-丙基)-3、4-二氢-2H-苯并n,4F恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法R,以((3S,4R,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙52基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4;r恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-基)-曱醇为原料，标题化合物用Rf值确认。d)K3S,4R，5R)-4-(4-甲氧基苯基V5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,4F恶。秦-6-基-甲氧基l哌啶-3-基)甲醇类似于方法B,以(3S,4R,5R)-3-羟基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4F恶嗪-6-基-甲氧基]哌啶-l-羧酸千基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。e)(3S,4R,5RV3-羟基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-「4-〖3-甲氧基丙基)-3,4-二氩-2H-苯并n,4F恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸苄基酯类似于方法K,以(3S,4R,5R)-3-羟基甲基-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸千基酯为原料，得到标题化合物黄色油。Rf=0.18(EtOAc-庚烷=2:1);Rt二4.79(梯度1)。f)(3S,4R,5RV3-羟基甲基-4-(4-曱氧基-苯基)-5-「4-〖3-甲氧基-丙基V3-氧代-3,4-二氲-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸苄基酯将1.91911111101(311,411,58)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氳-2H-苯并[1,4]哺、嗪-6-基曱氧基]-5-三苯甲氧基-甲基哌啶隱l-羧酸千基酯在20ml甲醇和4ml四氬吹喃中的溶液用7.960mmolp隱甲苯磺酸单水合物处理1.5小时。反应混合物倾入饱和含水碳酸氲钠溶液，用二氯曱烷(3x)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物无色油，以纯产物形式用于下一步骤。Ri^0.10(EtOAc-庚烷=2:1);Rt二4.44(梯度1)。g)(3R,4R,5SV4-(4-甲氧基苯基)-3-『4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氲-211-苯并「1,41-嚅嗪-0-基曱氧基1-5-三苯甲氧基甲基哌啶-1-羧酸苄基酯类似于方法D,用(3R,4R,5S)-3-羟基-4-(4-曱氧基苯基)-5-三苯曱氧基-曱基哌啶-l-羧酸千基酯为原料，得到标题化合物无色蜡。Rf=0.26(EtOAc-庚烷=1:1);Rt二6.25(梯度1)。h)(3R,4R,5S)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-5-三苯甲氧基曱基哌啶-l-羧酸节基酯类似于方法B(曱醇-四氢呋喃3:1用作溶剂)和方法V中描述的方法，以(3R,4R,5S)-l-千基-4-(4-甲氧基苯基)-5-三苯甲氧基甲基哌啶-3-醇[303043-53-0]为原料，得到标题化合物黄色油。标题化合物以粗53产物形式用于下一步骤。Rf=0.25(EtOAc-庚烷=1:1)。按照实施例3中描述的方法，以类似方法制备如下化合物。实施例206-{(3R,4R,5SV4-「4-(4-甲氧基丁氧基)苯基卜5-硝基-氧基甲基哌啶-3-基氧基甲基卜4-(3-曱氧基-丙基)《4-二氢-211-苯并「1,4卩恶。秦以{(3S,4R,5R)-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并-[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-基)甲醇为原料。原料制备如下a)K3S,4R,5RV4-r4-(4-曱氧基丁氣基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3、4-二氬-2H-苯并「1.4r恶溱-6-基甲氧基哌啶-3-基)甲醇类似于方法L,以[(38,411,511)-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氩-2H-苯并[l,4F恶嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基]曱醇为原料，标题化合物用Rf值确认。b)r(3S,4R,5RV4-「4-(4-甲氣基丁氧基)苯基l-5-r"3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并「l,4F恶嗪-6-基甲氧基l-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基l-甲醇类似于方法F,以4-[(3S,4R,5R)-3-羟基甲基-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氲-211-苯并[1,4]^嗪-6-基甲氧基]-1-(曱苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]苯酚和l-溴-4-曱氧基丁烷[4457-67-4]为原料，得到标题化合物浅黄色油，Rf-0.28(EtOAc-庚烷2:1);Rt二5.07(梯度1)。c)4-IT3S,4R,5RV3-羟基甲基-5-r4-(3-甲氣基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并ri,4r恶嗪-6-基-曱氧基l-l-(曱苯-4-磺酰基〗哌啶-4-基l-苯酚将3.99mmol[(3S,4R,5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并-[l,4p恶嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基]甲醇在35mlN，N-二甲基曱酰胺中的溶液用39.9mmol乙硫醇钠处理，得到的悬浮液在120。C加热21小时。将反应混合物冷却到0。C,用2MHCH周节到pH2，混合物用水黧，用叔丁基甲基醚(2X)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发，通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物浅黄色泡沫。Ri^0.19(EtOAc-庚烷2:1);Rt=4.35(梯度1)。d)r(3S,4R,5RV4-(4-甲氧基苯基)-5-「4-G-甲氧基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并「1,41嗜嗪-6-基-曱氧基l-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基1-曱醇类似于方法实施例9e,以{(38,4尺,511)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-T羊L基丙丞)-j,4-一至^一Zrt-牟开[l,4]议《口奮-0隱丞T羊"丞r乂t^疋-j-丞)T醇(实施例3c)为原料，得到标题化合物无色油。Rf=0.25(EtOAc-庚烷2:1);Rt=4.83(梯度1)。216-K3R,4R,5SV4-『4-"SV3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)苯基l-5-硝基-氧基甲基哌啶-3-基氧基曱基l-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并IX4卩恶。秦以(311,411,53)-1-千基-4-[4-((8)-3-甲氧基-2-甲基丙氧基-甲基)苯基]-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-3-醇为原料。原料制备如下a)(3R，4R,5S)-1-苄基-4-「4-(0-3-甲氧基-2-曱基-丙氧基甲基)苯基l-5-三苯曱氧基甲基哌啶-3-醇23.84mmol1-千基-4-[4-((3)-3-甲氧基-2-曱基丙氧基-曱基)苯基]-5-三苯甲氧基-甲基哌啶-3-醇在171ml四氢呋喃中的溶液在65°C用11.92mmolL-(+)-扁桃酸处理。1分钟后，再加入158ml己烷。将溶液緩慢冷却到室温，用23ml己烷处理，在室温下搅拌15小时。将白色悬浮液冷却到10°C,过滤，白色结晶用40ml四氬呋喃-己烷1:3洗涤，真空干燥和随后溶解在200ml二氯曱烷中。有才几相依次用50ml含水饱和羧酸钠溶液、30ml水和20ml盐水洗涤，用石克酸钠干燥和蒸为增加:质异构:屯度至00%,2述外消旋体分解过程用0.75当量L-(+)-扁桃酸重复。由残余物得到标题化合物浅黄色油，R^4.89(梯度1)。b)1画苄基-4-「4-(03-曱氧基-2-甲基丙氧基-甲基)苯基l-5-三苯甲氧基曱基-哌啶-3-醇(非对映体混合物)在0。C将88.6mmol硼烷-四氬p夫喃配合物(lM四氬吹喃溶液)滴加入44.3mmoll-千基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基丙氧基曱基)苯基-3-三苯甲氧基甲基-l,2,3,6-四氬吡啶在220ml四氢呋喃中的溶液。反应溶液随后在室温下搅拌18小时，将反应混合物冷却到10°C,依次用256.8mmolKOH在20ml水中的溶液和过氧4匕氲(30%水溶液)水解。反应混合物随后在60。C搅拌4小时，冷却到室温，用300ml叔丁基甲基醚稀释。混合物依次用150ml水和200ml盐水-水1:1洗涤，合并的水相用10055ml叔丁基甲基醚提取，合并的有机相用疏酸钠干燥，过滤和浓缩。通过快速色"i普法(Si0260F)由残杀、物4寻到的才示题4t^、物浅黄色泡沫，Rf=/"\八r/t~ij^"xa丄A一i八,、i八八t"v,vir^/~v/』3j^j:t、u.uy(nujAo厌抓-二cj/汰i);nt-4.s9(梯度1)。c)1_苄基_4_「4_(03_曱氧基-2-曱基丙氣基-甲基)苯基l-3-三苯甲氧基曱基-l,2,3,6-四氲吡啶(非对映体混合物)在0。C向85.53mmoll-节基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基丙氧基-曱基)苯基]-3-三苯甲氧基-曱基哌啶-4-醇在250ml吡啶中的溶液滴加102.64mmol磺酰氯处理。棕色反应混合物在0°C搅拌5分钟，随后用50ml4NNaOH处理，蒸发。残余物溶解在750ml乙酸乙酯中，依次用500ml含水饱和碳酸氲钠溶液、500ml水和100ml盐水洗涤。合并的水相另外用250ml乙酸乙酯提取，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到的标题化合物浅黄色油，Rf=0.28(EtOAc-庚烷-三乙胺100:200:1);Rt-5.64(梯度1)。d)1-苄基-4-「4-(03-甲氧基-2-甲基丙氧基-甲基)苯基l-3-三苯甲氣基曱基哌啶-4-醇(非对映体混合物)在氩气气氛下151.5mmol镁在20ml四氢呋喃中的悬浮液用0.125mmol1,2-二溴乙烷处理，温热到60。C直到观察到轻微的气体形成。滴加151.5mmoll-溴-4-((S)-3-曱氧基-2-甲基丙氧基曱基)苯在170ml四氲吹喃中的溶液，纟登色反应混合物回流搅拌1小时，冷却到室温，滴加125.2mmoll-千基隱3-三苯甲氧基-曱基-哌啶-4陽酮[234757-27-8]在170ml四氢吹喃中的溶液处理。内部温度保持在低于40。C,反应混合物在室温下搅拌16小时，依次用300ml含水饱和氯化铵和300ml乙酸乙酯处理。分离有机相，依次用2X100ml水和100ml盐水洗涤，合并的水相用100ml乙酸乙酯提取。合并的有机相用石克酸钠干燥和蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到的标题化合物浅黄色油，Rf=0.30(EtOAc-庚烷-Et3N100:100:1);Rt二5.43(梯度1)。e)1-溴-4-((SV3-曱氧基-2-甲基丙氧基甲基)-苯在氩气气氛下将360.13mmol氬化钠(60%油分散液)在100mlN,N-二甲基甲酰胺中的悬浮液冷却到0。C,滴加261.09mmol(R)-3-甲氧基-2-曱基-丙_1-醇[911855-78-2]在50mlN,N-二甲基-甲酰胺中的溶液处理。反应混合物在0-10。C搅拌20分钟，随后用180.0mmoll-溴-4-氯甲基苯[158328-45-l]处理30分钟。反应混合物在0-10。C搅拌75分钟，随56后用400ml叔丁基甲基醚稀释，倾入400ml含水饱和碳酸氩钠溶液中。分离有机相，水相用3X500ml叔丁基甲基醚提取，合并的有机相依次用350ml水和350ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。通过快速色谱法(SiCb60F)由残余物得到的标题化合物黄色油，Rf=0.44(EtOAc-庚烷1:6);Rt-5.29(梯度1)。226-K3R，4R,5S)-4-「4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基l-5-硝基氧基甲基哌啶-3-基氧基甲基V4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,4F恶嗪以(3R,4R,5S)-l-千基-4画[4画((S)画3-曱氧基-2画曱基丙氧基陽甲基)苯基]-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-3-醇为原料。原料制备如下a)(3R,4R,5S)-l-苄基-4-「4-(2-甲氧基乙氧基曱基)-苯基l-5-三苯甲氧基甲基-口底咬-3-醇类似于实施例21a、21b、21c和21d中描述的方法，以l-节基陽3醫三苯甲氧基甲基哌啶-4-酮[234757-27-8]和1-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯[166959-29-1]为原料，得到标题化合物无色泡沫，Rf=0.21(EtOAc-庚烷4:1);Rt二4.90(梯度1)。实施例46-「(3R，4S,5S)-4-〖4-曱氧基苯基)-5-(3-硝基氧基-丙氧基)哌啶-3-基氣基甲基1-4-(3-甲氧基丙基)-3、4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪类似于方法Q,以(3R,4S,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]-5-(3-硝基氧基-丙氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。原料制备如下a)(3R,4S、5SV4-(4-曱氧基苯基)-3-「4-(3-曱氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4F恶嗪-6-基甲氧基l-5-(3-硝基氧基丙氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法S,以(3S,4S,5R)-3-(3-曱磺酰基-氧基丙氧基)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氲-2H-苯并[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。b)(3S,4S,5RV3-(3-曱磺酰氧基-丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-544-(3-甲氧基-丙基V3,4-二氬-2H-苯并n,4T恶嗪-6-基-曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基类似于方法T,以(3S,4S，5R)-3-(3-羟基丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4]哺、嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。c)(3S,4S,5R)-3-(3-羟基丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-「4-〖3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「l,4r恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法R,以3-((3S,4S,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氩-2H-苯并[l,4F恶。秦-6-基曱氧基]哌啶-3-基氧基卜丙-l-醇为原料，标题化合物用Rf值确认。d)3-K3S、4S，5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-r4-(3-曱氧基-丙基)《4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基〗丙小醇类似于方法B，以(3S,4S，SR)-3-(3-羟基丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氩-2H-苯并[l,4]-恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸千酯为原料，标题化合物用Rf值确认。e)(3S,4S,5R)-3-(3-羟基丙氧基)-4-(4-曱氧基苯基)-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3、4-二氢-2H-苯并「1、4F恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-1-羧酸爷基酯类似于方法J,以(3R,4S,5S)-4-(4-曱氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4F恶嗪-6-基曱氧基]-5-(3-三异丙基-甲硅烷氧基丙氧基)哌啶-l-羧酸千基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。f)(3R,4S,5SV4-(4-甲氧基苯基-3-『4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并H,4r恶嗪-6-基甲氧基l-5-(3-三异丙基甲硅烷氧基丙氧基V哌啶-l-羧酸爷基酯在0。C将0.495mmol(3S,4S,5R)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4國(3匿甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]喺嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸苄基酯[873945-56-3]在3mlN，N-二曱基曱酰胺中的溶液用0.742mmol氬化钠(60%油分散液)处理。反应混合物在室温下搅拌30分钟，随后用0.050mmol碘化钠和0.742mmol(3-溴丙氧基)三异丙基珪烷[215650-24-1]处理。反应混合物在室温下搅拌2小时，将反应混合物倾入饱和含水碳酸氲钠溶液中，混合物用叔丁基甲基醚(3X)提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物，用Rf值确认。根据实施例4中描述的方法，在类似方法制备如下化合物58实施例196-『(3R,4S,5S)-4-f4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基1-5-(3-硝基氧基-丙氧基)哌啶-3-基氧基l甲基-4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氬-2H-苯并「1、4F恶嗪以3-{(3S,4S,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4丌恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-基氧基〉丙-l-醇为原料。原料制备如下a)3-"3S,4S,5RV4-「4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氩-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基氧基l丙-l-醇类似于方法L,以3-[(3S,4S,SR)-4-[4-(2-曱氧基乙氧基-曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4F恶嗪-6-基曱氧基]-l-(曱苯_4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]丙-1-醇[912346-74-8]为原料，标题化合物用Rf值确i^。实施例5(8)-1-{(38,411,510-4-(4-甲氧基苯基)-5-「4-(3-甲氣基-丙基)-3,4-二氳-211-苯并「l,4F恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基l-3-硝基氧基丙-2-醇类似于方法Q,以(3S,4R,5R)-3-((S)-2-羟基-3-硝基氧基丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。原料制备如下a)(3S，4R,5R)-3-(TSV2-羟基-3-硝基氧基-丙氧基)-4"4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并H，4r恶嗪-6-基-甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯将lmmol(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嚅嗪-6-基曱氧基]-5-((R》1-环氧乙烷基-曱氧基)哌啶-l-羧酸井又丁基酯、3mmol四丁基；肖酸铵和0.7mmolcerammonmm硝酸盐在4ml无水乙腈中的溶液在80。C搅拌4小时。蒸发溶剂，残余物悬浮在水中，用叔丁基甲基醚(3X)提取，合并的有机相用硫酸钠干燥和蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物，用Rf值确认。b)(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并『1,4r恶嗪-6-基曱氧基l-5-"R)-l-环氧乙烷基曱氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基类似于在实施例2e中描述的方法，以(3S,4S,5R)-3-羟基-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。c)(38,48,510-3-羟基-4-〖4-曱氣基-苯基)-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-211-苯并「1,41哺嗪-6-基曱氧基1哌啶-1-羧酸叔丁基酯类似于方法R,以(3S,4S，5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗝溱-6-基甲氧基]哌啶-3-醇[873945-55-2]为原料，标题化合物用Rf值确认。按照实施例5所述的方法，以类似方法制备如下化合物实施例8(SVl-K3S,4R,5RV4-「4-"SV3-甲氧基-2-甲基-丙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)《4-二氢-2H-苯并「1,4卩恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基卜3-硝基氧基丙-2-醇以(3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-曱基-丙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嘮、嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇[911854-43-8]为原料。12(R)-l-K3S,4R,5RV4-「4-(TSV3-甲氣基-2-甲基-丙氧基甲基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「l,4卩恶嗪-6-基曱氧基l-哌啶-3-基氧基V3-硝基氧基丙-2-醇以(3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[1,4"恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇[911854-43-8]为原料，在步骤b中使用(S)-l-环氧乙烷基甲基曱苯-4-磺酸酯[70987-78-9;i。15(S)-l-K3S,4R,5RV4-『4-(4-甲氧基丁氧基)苯基1-5-「4-(3-甲氣基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并『l,4F恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基氧基V3-硝基氧基-丙-2-醇以(3S,4S,5R)-4-[4-(4-甲氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜、嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-醇为原料。原料制备如下a)〖3S,4S、5RV4-「4-(4-甲氧基丁氧基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氩-2H-苯并n,4F恶嗪-6-基曱氣基l哌啶-3-醇类似于方法B,以(3S,4S,SR)-3-羟基-4-[4-(4-甲氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4]哺嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸节基酯(实施例lla)为原料，得到标题化合物黄色油。Rf=0.08(二氯曱烷-甲醇-氨水，浓度25%=200:10:1);Rt二3.56(梯度1)。16(R)-l-a3S,4R,5RV4-「4-(4-甲氧基丁氧基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并「l,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基氧基V3-硝基氣基-丙-2-醇以(3S,4S,5R)-4-[4-(4-甲氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4;r恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇(实施例15a)为原料，在步骤b中使用(S)-l-环氧乙烷基甲基甲苯-4-磺酸酯[70987-78-9〗。32(S)-14(3S,4R,5RV4-「4-(2-甲氧基乙氣基甲基)-苯基1-5-「4-(3-甲氣基-丙基V3,4-二氲-2H-苯并ri,4r恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基氧基V3-硝基氧基丙-2-醇以(3S,4S,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基曱基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并-[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇为原料。原料制备如下a)(3S,4S,5RV4-「4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并n.4r恶。秦-6-基甲氧基l。底咬-3-醇类似于方法B,以(38,43,511)-3-羟基-4-[4-(2-曱氧基乙氧基曱基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并-[l,4]哺嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸千基酯[912346-67-9]为原料，得到标题化合物黄色树脂。Rf=0.18(二氯曱烷-曱醇-氨水，浓度25%=200:20:1);Rt=3.22(梯度1)。33(R)-H(3S,4R，5R)-4-(4-甲氣基苯基)-5-「4"3-甲氧基丙基)-3、4-二氢-211-苯并「1,4卩恶嗪-6-基甲氧基1哌啶-3-基氧基〗-3-硝基氧基丙-2-醇在步骤b中使用(S)-l-环氧乙烷基甲基甲苯-4-磺酸酯[70987-78-9]。实施例10N-K3S,4R,5IO-4-(4-甲氣基苯基)-5-「4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯61并「1、4F恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基曱基}-2-硝基氧基乙酰胺类似于方法Q,以(3R,4R，5R)-4-(4-曱氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-5-[(2-硝基氧基-乙酰基氨基)甲基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。原料制备如下a)GR,4R,5RV4-(4-甲氣基苯基V3-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氲-2H-苯并『1,4r恶。秦-6-基甲氧基l-5-『(2-硝基氧基乙酰基氨基)甲基l-哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法S,以(3R,4R,5R)-3-[(2-甲磺酰基氧基乙酰基氨基)-甲基]-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。b)(3R,4R、5R)-3-r(2-甲磺酰氧基-乙酰氨基)甲基1-4-(4-甲氧基苯基V5-「4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氲-2H-苯并n,4r恶溱-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法T,以(3R,4R,5R)-3-[(2-鞋基乙酰氨基)曱基]-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。c)(3R,4R,5R)-3-『(2-羟基乙酰氨基)-曱基1-4-(4-甲氧基苯基V5-「4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氩-2H-苯并n,4卩恶嗪-6-基-甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法R,以2-羟基-N-((3S,4R,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4]嗜嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-基曱基)乙酰胺为原料，标题化合物用Rf值确认。d)2-羟基-N-W3S,4R,5R)-4-(4-甲氣基苯基V5-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并「l，4r恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基甲基)乙酰胺类似于方法B,以(3R,4R,5R)-3-[(2-轻基乙酰氨基)曱基]-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸节基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。e)(3R,4R,5RV3-「(2-羟基乙酰氨基)-甲基1-4-(4-甲氣基苯基)-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并fL4r恶嗪-6-基-甲氧基l哌啶-l-羧酸苄酯类似于方法J,以(3R,4R,5R)-3-([2-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基)乙酰氨基]曱基}-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氳-2H-苯并[l,4p恶。秦-6-基甲氧基]-哌啶-l-羧酸千酯为原料，标题化合物用Rf值确认。f)(311，411，510-3-{「2-(叔丁基二曱基-曱硅烷氧基)乙酰氨基1甲基〗-4-(4-甲氧基-苯基)-5-『4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并n,4r恶。秦-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸苄酯在0°C,1mmol(311,411,511)-3-氨基-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4]嗝。秦-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸节酯和1.1mmol(叔丁基二甲基-曱硅烷氧基)乙酰氯[78826-45-6]在20ml二氯甲烷中的溶液用3mmol三乙胺处理。1.5小时后，反应混合物倾入在1M碳酸氬钠溶液中，用叔丁基甲基醚(3X)提取，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。通过快速色谱法(SiO260F)由残余物得到的标题化合物用Rf值确认。g)(3R,4R,5R)-3-氨基甲基-4-(4-甲氣基-苯基)-5-「4-(3-曱氧基-丙基V3,4-二氬-2H-苯并n,4r恶。秦-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸爷酯将0.325mmol(3S,4R,5R)-3-叠氮基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[l,4^恶溱-6-基曱氧基]哌啶-1-羧酸千酯在0.95ml四氲吹喃和0.23ml水中的溶液用2.6mmol浓度25%的氨水在0.9ml曱醇中的溶液处理。在加入0.488mmol三苯基膦后，反应混合物在室温下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用半饱和含水碳酸氢钠溶液(2X)洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物无色油。Rf=0.31(二氯甲烷-甲醇-氨水，浓度25%=200:20:1);Rt=4.24(梯度1)。h)(3S,4R,5RV3-叠氮基甲基-4乂4-甲氧基-苯基-5-『4-(3-曱氧基丙基〗-3,4-二氬-2H-苯并『l，4^恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸爷酯将0.50mmol(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜、嗪-6-基曱氧基]-5-(曱苯-4-磺酰基-氧基-甲基)哌啶-l-羧酸千酯和2mmol叠氮化钠在5ml1,3-二曱基-四氬嘧啶-2-酮(DMPU)中的溶液在80°C搅拌4小时。反应混合物用水稀释，用A又丁基曱基醚(3X)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥和蒸发，通过快速色镨法(SiO;z60F)由残余物得到标题化合物浅黄色油。Rf=0.33(EtOAc-庚烷=1:1);Rt二5.61(梯度1)。i)(3R,4R,5S)-(4-甲氧基苯基)-3-f4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并「1，4F恶嗪-6-基甲氧基卜5-(曱苯-4-磺酰氧基曱基)-哌啶-l-羧酸节酯类似于方法H,以(3S,4R,5R)-3-羟基曱基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[l,4]哺嗪-6-基-曱氧基]哌啶-l-羧酸千酯(实施例3e)为原料，得到标题化合物黄色油。标题化合物以粗产物形式用于下一步骤。Rf-0.39(EtOAc-庚烷二2:1)。根据实施例IO所述的方法，以类似方法制备如下化合物实施例28N-K3S,4R,5RV4-r4-aSV3-甲氣基-2-曱基-丙氣基曱基)苯基l-5-r4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n，4r恶。秦-6-基曱氧基l哌啶-3-基甲基卜2-硝基氧基乙酰胺以(3S,4R,5R)-3-羟基甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基-曱氧基]哌啶-l-羧酸千酯为原料。原料制备如下a)(3S,4R,5R)-3-羟基甲基-4-f4-((S)-3-甲氧基-2-甲基丙氧基-甲基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氲-2H-苯并「l,4卩恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸爷酯类似于在实施例3e、3f、3g和3h中描述的方法，以(3R,4R,5S)-1-苄基—4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基丙氧基甲基)苯基]-5-三苯曱氧基甲基哌啶-3-醇(L)-(+)-扁桃酸(实施例21a)为原料，标题化合物用Rf值确认。实施例136-R3R,4R,5S)-5-(TS)-3-甲氧基-2-硝基氧基丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基氧基甲基-4-(3-甲氧基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,4F恶嗪类似于方法Q,以(3S,4R,5R)-3-((S)-3-甲氧基-2-硝基氧基丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。原料制备如下a)〖3S，4R,5R)-3-((S)-3-曱氧基-2-硝基氧基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-「4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯并「1,4卩恶。泰-6-基-甲氧基l艰咬-l-羧酸叔丁基酯64类似于方法S,以(3S,4R,5R)-3-((R)-2-甲磺酰氧基-3-曱氧基-丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氩-2H-苯并[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。b)(3S,4R，5RV3-(OQ-2-甲磺酰氧基-3-曱氧基丙氧基)-4-(4-甲氣基苯基)-5-『4-(3-曱氧基丙基V3，4-二氢-2H-苯并n,4T恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法T,以(38,411,511)-3-((11)-2-羟基-3-曱氧基丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。c)(3S,4R,5R)-3-(0O-2-羟基-3-曱氧基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯并「l，4r恶。秦-6-基-曱氧基lP底咬-l-羧酸叔丁基酯(3S,4S,5R)-3-羟基-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-21^-苯并[1,4]哺溱-6-基曱氧基]派。定-1-羧酸叔丁—基酯(实施例3c)和S-(+)-缩水甘油基甲基醚[64491-68-5]以类似于方法M反应，标题化合物用Rf值确认。按照实施例13中所述的方法，以类似方法制备如下化合物实施例146-rDR,4R,5S)-4-「4-((SV3-曱氧基-2-甲基-丙氧基甲基)苯基1-5-(00-3-甲氧基-2-硝基氧基丙氧基)哌啶-3-基氧基曱基-4-(3-甲氣基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并「L4r恶。秦以(38,4尺,5!1)-3-((3)-2-羟基-3-曱氧基丙氧基)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2隱曱基丙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料。原料制备如下a)(38，4〖5!0-3-〖02-羟基-3-甲氧基-丙氣基>4-「4-(0-3-甲氣基-2-甲基丙氧基-甲基)苯基-5-『4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氩-2H-苯并「l,4卩恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-1-羧酸叔丁基酯类似于方法R,以(S)-l-甲氧基-3-((3S,4R,5R)-4-[4-((S)-3-甲氧基隱2-甲基丙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4]嚅嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-基氧基}丙-2-醇[911854-51-8]为原料，标题化合物用Rf值确认。346-IY3R,4R,5S)-4-『4-(TS)-3-甲氧基-2-甲基丙氧基-甲基)苯基1-5-(03-曱氧基-2-硝基氧基-丙氧基)哌啶-3-基氧基曱基1-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,4F恶嗪以(3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-曱氧基-2-曱基-丙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-醇[911855-76-0]为原料，使用S-(+)-缩水甘油基甲基醚[64491-68-5]。356-r(3R,4R,5S)-5-(TRV3-甲氧基-2-硝基氧基丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)哌啶-3-基氧基甲基l-4-〖3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,4F恶嗪使用S-(+)-缩水甘油基曱基醚[64491-68-5]。实施例186-r(3R,4S,5S)-4-「4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基l-5-KS)-3-硝基氧基-丁氧基)哌啶-3-基氧基曱基l-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并「l,4r恶。秦类似于方法Q,以(3R，4S,5S)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[1,4]哺嗪-6-基-甲氧基]-5-((S)-3-硝基氧基丁氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。原料制备如下a)(3R,4S，5SV4-『4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基1-3-『4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「l,4r恶。秦-6-基曱氧基l-5-(〖SV3-硝基-氧基丁氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法S,以(3S,4S,5R)-3-((R)-3-曱磺酰氧基丁氧基)-4-[4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4F恶溱-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。b)(3S,4S,5R)-3-((R)-3-甲磺酰氧基丁氧基)-444-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基l-5-r4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,4T恶溱-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法T，以(3S，4S,5R)-3-((R)-3-羟基-丁氧基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[1,4p恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。66c)(3S,4S,5R)-3-((R)-3-鞋基丁氧基)-4-『4-〖2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基l-5-『4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氲-2H-苯并『l，4r恶嗪-6-基-甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法R,以(R)-4-((3S,4S,SR)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4;r恶嗪-6-基-甲氧基]哌啶-3-基氧基}丁-2-醇[911855-23-7]为原料，标题化合物用Rf值确认。按照实施例18所述的方法，以类似方法制备如下化合物实施例436-「(3R,4S,5SV4-(4-甲氣基苯基V5-(TSV3-硝基-氧基丁氧基)哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氪-2H-苯并『l,4F恶嗪以(3S,4S,5R)-3-((R)-3-羟基-丁氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料。原料制备如下a)(3S,4S,5R)-3-((RV3-羟基丁氧基)-4-(4-甲氣基苯基)-5-「4-(3-甲氣基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并「l,4r恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法J和方法W中所述的方法，以(3S,4S,5R)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯(实施例3c)为原料，标题化合物用Rf值确认。实施例262-K3S,4R,5R)-4-M-「3-〖2-氯苯氣基)丙氧基l苯基卜5-r4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并「l,4r恶溱-6-基甲氧基lP底咬-3-基氧基VN-(2-硝基氧基乙基)-乙酰胺类似于方法Q,以(3R,4R,5S)-4-(4-[3-(2-氯-苯氧基)丙氧基]苯基}-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-5-[(2-硝基氧基乙基氨基甲酰基)曱氧基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。原料制备如下a)(3R,4RJSV444-「3-(2-氯苯氧基V丙氧基l苯基卜3-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并n,4F恶嗪-6-基曱氧基l-5-r(2-硝基氧基乙基氨基甲酰基)曱氧基l哌啶-1-羧酸叔丁基酯类似于方法S,以(3S,4R,5R)-4-(4-[3-(2-氯-苯氧基)丙氧基〗苯基}-3-[(2-甲磺酰氧基乙基氨基甲酰基)甲氧基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氩-2H-苯并[l,4p恶溱-6-基-甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用RI值确认。b)(3S、4R,5R)-4-H-r3-(2-氯苯氧基)-丙氧基l苯基卜3-r(2-甲磺酰氧基乙基-氨基甲酰基)甲氧基1-5-「4-(3-甲氣基丙基)-3，4-二氲-2H-苯并ri,4卩恶溱-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法T,以(3S,4R,5R)-4-(4-[3-(2-氯-苯氧基)丙氧基]苯基}-3-[(2-羟基乙基氨基甲酰基)甲氧基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氬-211-苯并[1,4;^恶。秦-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。c)DS,4R,5R)-4-M-『3-(2-氯苯氧基V丙氧基l苯基V3-「(2-羟基乙基氨基甲酰基)-甲氧基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)《4-二氬-2H-苯并H,4r恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法U，以(3S,4R,5R)-3-羧基甲氧基-4-(4-[3-(2-氯苯氧基)-丙氧基]苯基卜5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4;p恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯和2-氨基乙醇[141-43-5]为原料，标题化合物用Rf值确认。d)(3S,4R,5R)-3-羧基甲氧基-4-M-「3-(2-氯-苯氧基)丙氧基l苯基卜5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,4F恶溱-6-基-甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯0.324mmol(3S,4R,5R)-4-(4-[3-(2-氯苯氧基)丙氧基]苯基)-3-甲氧羰基-甲氧基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并-[l,4]-恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯在3ml四氲吹喃中的溶液用38.880mmol3MLiOH处理，在室温下搅拌1小时。混合物用2MHC1调节到pH2，用乙酸乙酯(3X)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥和蒸发。由残余物得到的标题化合物用Rf值确认。粗标题化合物用于下一步骤，无需进一步纯化。e)(38，4&510-4-{4-「3-(2-氯苯氧基)-丙氧基l苯基V3-甲氧羰基曱氧基-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并「1，4卩恶嗪-6-基甲氧基1哌啶-1-羧酸叔丁基酯681.513mmol(3S,4S,5R)-4-(4-[3-(2-氯-苯氧基)丙氧基]苯基卜3-羟基_5_[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嚅嗪-6-基-甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯在12mlN,N-二曱基甲酰胺中的溶液用1.993mmol氩化钠(60%油分散液)处理。反应混合物在室温下搅拌1小时，随后在-20。C与6.132mmol甲基溴乙酸酯反应。在-20。Cl小时和在室温3小时后，反应混合物用叔丁基甲基醚稀释，用饱和含水碳酸氳钠溶液洗涤。水相用叔丁基甲基醚提取，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到的标题化合物用Rf值确认。f)(3S,4S,5RV4-M-「3-(2-氯苯氣基V丙氣基1苯基卜3-羟基-5-「4-(3-甲氣基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「l,4T恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法R,以(3S,4S,5R)-4-(4-[3-(2-氯-苯氧基)丙氧基〗苯基卜5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氩-2H-苯并[l,4;r恶嗪-6-基曱氧基]-哌啶誦3隱醇[873945曙66-5]为原料，标题化合物用Rf值确认。(3R,4R,5S)-4-(4-[3-(2-氯-苯氧基)丙氧基]苯基卜3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氩-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基甲氧基]-5-[(2-硝基氧基乙基氨基甲酰基)甲氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯的另一种合成方法a2)〖3R,4R,5SV4-M-『3-(2-氯苯氣基)-丙氧基l苯基卜3-r4-(3-曱氣基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并n,4卩恶嗪-6-基甲氧基1-5-「(2-硝基氧基-乙基氨基甲酰基)曱氧基l哌啶-1-羧酸叔丁基酯类似于方法U,以(38,411,511)-3-羧基曱氧基-4-{4-[3-(2-氯苯氧基)-丙氧基]苯基卜5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]喺嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯(实施例26d)和2-硝酸(>^&10)-乙胺[646-02-6]为原料，标题化合物用Rf值确认。实施例363-K2S,4R,5IO-4-(4-甲氣基苯基)-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氲-2H-苯并「l,4F恶嗪-6-基曱氧基l-哌啶-2-基卜2，2-二甲基-N-(2-硝基氧基乙基)-丙酰胺类似于方法Q,以(2S,4R，5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]-2-[2-甲基-2-(2-硝基氧基乙基氨基曱酰基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。原料制备如下a)(2S.4R,5RV4-(4-曱氧基苯基V5-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n，4F恶嗪-6-基曱氧基1-2-「2-甲基-2-(2-硝基氣基乙基-氨基甲酰基)丙基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法S,以(2S,4R,5R)-2-[2-(2-甲磺酰氧基乙基氨基甲酰基)-2-甲基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基甲氧基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。b)(28,411,510-2-「2-(2-甲磺酰氧基-乙基氨基甲酰基)-2-曱基丙基1-4-(4-甲氧基-苯基V5-r4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,4卩恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法T,以(2S,4R,5R)-2-[2-(2-羟基-乙基氨基曱酰基)-2-曱基-丙基]-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氲-211-苯并[1,4]^溱_6-基曱氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。c)(2S,4R,5R)-2-「2-(2-羟基乙基-氨基甲酰基)-2-曱基丙基1-4-(4-甲氧基苯基)-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌咬-l-羧酸叔丁基酯类似于方法R,以N-(2-羟基-乙基)-3-((2S,4R,5R)-4-(4-甲氧基苯基)_5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基-甲氧基]哌啶画2陽基卜2,2-二曱基丙酰胺为原料，标题化合物用Rf值确认。d)N-(2-羟基乙基)-34(28,411,510-4-(4-甲氧基-苯基)-5-『4-〖3-甲氣基丙基V3，4-二氬-2H-苯并「Mr恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-2-基卜2,2-二甲基丙酰趁类似于方法L,以N-(2-羟基-乙基)-3-[(2S,4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[1,4]-恶嗪-6-基-甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2,2-二甲基丙酰胺为原料，标题化合物用Rf值确认。e)N-(2-羟基乙基)-3-「(25,4尺,511)-4-〖4-甲氧基-苯基)-5-「4-(3-甲氣基丙基)-3,4-二氢-211-苯并『1，4卩恶嗪-6-基曱氧基1-1-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-2-基l-2,2-二甲基丙酰胺类似于方法U,以3-[(2S,4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸[911706-32-6]和2-氨基-乙醇[141-43-5]为原料，标题化合物用Rf值确i人。(2S,4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜嗪-6-基甲氧基]-2-[2-甲基-2-(2-硝基-氧基乙基氨基甲酰基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯的另一种合成方法a2)(3S,4R,5RV3-(TS)-2-羟基-3-硝基氧基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-r4-(3-甲氧基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基-曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法U,以(3S,4R,5R)-3-羧基甲氧基-4-(4-[3-(2-氯苯氧基)-丙氧基]苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯(实施例36d)和2-硝酸乙胺[646-02-6]为原料，标题化合物用Rf值确认。实施例376-「(3R,4R,6R)-4-「4"2-甲氧基乙氧基曱基)苯基l-6-(TRV2-硝基氧基-丙基)哌啶-3-基氧基甲基-4-(3-曱氧基丙基〗-3,4-二氢-2H-苯并「l,4r恶嗪类似于方法Q,以(2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]喁嗪-6-基-甲氧基]-2-((R)-2-硝基氧基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。原料制备如下a)(2R,4R，5RV4-「4-(2-曱氧基乙氧基-曱基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l-2-"R)-2-硝基氧基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法S,以(2R,4R,5R)-2-((S)-2-曱磺酰氧基丙基)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]承恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。b)(2R,4R,5R)-2-(TS)-2-甲磺酰氧基丙基)-4-「4-(2-曱氧基-乙氧基甲基)苯基1-5-f4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并H,4F恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法T,以(211,411,511)-2-((8)-2-羟基丙基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]嚅嗪-6-71基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。c)(2R，4R,5R)-2-"S)-2-羟基丙基)-4-「4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基l-5-「4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n.4T恶嗪-6-基-曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法R,以(S)-l-((2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}丙-2-醇为原料，标题化合物用Rf值确认。d)01-K2R,4R,5RV4-r4-(2-甲氣基乙氣基甲基)苯基1-5-「4<3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「l，4F恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-2-基)-丙-2-醇类似于方法L,以(S)-l-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-曱氧基乙氧基-曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]*恶嗪-6-基-甲氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]丙-2-醇为原料，标题化合物用Rf值确认。e)00-1-「(2R,4R.5RV4-「4-(2-甲氧基乙氣基甲基)-苯基1-544-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并H,4r恶嗪-6-基甲氧基l-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-2-基1丙-2-醇和(S)-l-「(2R,4R、5R)-4-「4-(2-甲氣基乙氣基甲基)-苯基1-5-「4-(3-甲氧基-丙基V3,4-二氬-2H-苯并「l,4T恶嗪-6-基甲氧基l-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基l丙-2-醇类似于方法K,由l-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-曱氧基乙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]^嗪-6-基曱氧基]-1-(甲苯_4-磺酰基)-哌啶-2-基]丙-2-酮得到标题化合物。通过快速色谱法分离非对映体(SiO260F),非对映体l，黄色油；Rf:0.30(EtOAc-庚烷1:1);Rt二4.80(梯度I);非对映体2.'黄色油；Ri^0.21(EtOAc-庚烷1:1);Rt=4.71(梯度1)。f)l-r(2R,4R,5R)-4-「4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并^,4^恶溱-6-基甲氧基l-l-(甲苯-4-磺酰基)-p底咬-2-基l丙-2-酮将11.684mmol甲苯溴化4美在四氲吹喃中的3M溶液在0。C加入5.842mmolN-甲氧基-2-[(2尺,411,511)-4-[4-(2-曱氧基-乙氧基甲基)苯基]_5_[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4;r恶嗪-6-基甲氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-N-甲基-乙酰胺[911707-53-4]在50ml四氬吹喃中的溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时，用含水1M碌iJ臾氢钾溶液处理，用叔丁基曱基醚(3X)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥和蒸发。由残余物得到标题化合物棕色油，标题化合物用于下一步骤无需进一步纯化。Rt-4.93(梯度1)。g)N-甲氣基-2-「(2!1,411、511)-444-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯并「l,4r恶嗪-6-基甲氧基l-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基l-N-曱基乙酰胺类似于方法U,以[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4F恶嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯_4-磺酰基)哌啶-2-基]乙酸和N,O-二甲基盐酸胲为原料，得到标题化合物无色油。Rf=0.31(EtOAc);Rt二4.77(梯度1)。h)r(2R,4R,5R)-4-r4-(2-曱氧基乙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-211-苯并「1,4卩恶嗪-6-基曱氧基卜1-(曱苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基l乙酸将39.539mmol[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]哺嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯_4-磺酰基)哌啶-2-基]乙腈在400ml乙醇和400ml2NNaOH中的溶液在85。C搅拌过夜，反应混合物冷却到室温，用1M盐酸酸化，用乙酸乙酯(3X)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥和蒸发，通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物棕色油，Rf=0.42(EtOAc-庚烷1:1);Rt=4.58(梯度1)。i)「(2R,4R,5RV4-「4-(2-曱氧基乙氣基甲基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-211-苯并「1,41哺。秦-6-基甲氧基1-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基l乙腈将46.750mmol(2S,4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4]嚅嗪-6-基曱氧基]-l-(曱苯_4-磺酰基)哌啶-2-基甲磺酸酯在300ml二甲基亚砜中的溶液用189.00mmol氰化钠处理，反应混合物在55°C加热4小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(3X)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥和蒸发，通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物棕色油，Rf=0.24(EtOAc-庚烷2-1);Rt-5.02(梯度1)。73J)(2S,4R,5R>4-「4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-2:-苯并『1,4卩恶嗪-6-基曱氧基1-1-(曱苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基曱基曱磺酸酯类似于方法T，以[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-1-(曱苯_4-磺酰基)哌啶-2-基]甲醇为原料，得到标题化合物红色树脂。Rf=0.21(EtOAc-庚烷3:1);Rt=4.99(梯度1)。k)r(2S，4R,5RV4-「4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基1-5-C4-D-甲氧基丙基)-3,4-二氬-211-苯并『1,41^嗪-6-基甲氧基1-1-(曱苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基l曱醇类似于方法J,以6-[(3R,4R,6S)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基]-l-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基曱硅烷氧基曱基哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并-[l,4p恶溱为原料，得到标题化合物黄色油。Rf=0.13(EtOAc-庚烷3:1);Rt二4.76(梯度1)。1)6-r(3R，4R,6S)-4-f4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基l-l-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基甲硅烷氧基-甲基哌啶-3-基氧基甲基-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「l,4r恶。秦类似于实施例4h,以(4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氲-211-苯并[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-三异丙基甲硅烷氧基甲基哌啶-4-基]苯基}-曱醇为原料，得到标题化合物黄色油。Rf=0.31(EtOAc-庚烷1:1);Rt二6.65(梯度1)。m){4-「(28.4〖510-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3.4-二氢-211-苯并「1,41喁嗪-6-基甲氧基l-l-(甲苯-4-磺酰基)-2-三异丙基曱硅烷氧基甲基-哌啶-4-基l苯基)甲醇类似于方法K(在50。C搅拌)，以4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氲-2H-苯并[l,4]嚅嗪-6-基曱氧基]-l-(甲苯-4-磺酰基)-2-三异丙基曱硅烷氧基甲基哌啶-4-基]苯甲酸为原料，得到标题化合物黄色油。Rf=0.19(EtOAc-庚烷1:1);Rt-6.03(梯度I)n)4-『(2S,4R,5R)-5-r4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并n.4r恶嗪-6-基甲氧基1-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-三异丙基曱硅烷氧基-甲基哌啶-4-基l苯曱酸,将40.971mmol4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氩-2H-苯并[1，4p恶。秦-6-基曱氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)-2-三异-丙基-曱硅烷氧基曱基哌啶-4-基]苯曱酸甲酯在330ml四氲呋喃中的溶液用177.818mmol20Q/。NaOH处理，在85°C搅拌过夜。将反应混合物部分蒸发，残余物用6MHCI调节为pH2,用乙酸乙酯(3X)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发，通过快速色镨法(Si0260F)由残余物得到标题化合物，RfU(EtOAc陽庚烷1:1);!^=6.30(梯度1)。o)4-r〖2S,4R,5RV5-r4-(3-甲氣基丙基V3-氣代-3,4-二氲-2H-苯并n,4r恶嗪_6-基曱氧基1-1-(曱苯-4-磺酰基)-2-三异丙基甲硅烷氧基-甲基哌啶-4-基l苯曱酸甲酯类似于方法K(加入110mol。/o四丁基碘化铵)，以4-[(2S,4R,5R)-5-羟基-l-(甲苯-4-磺酰基)-2-三异丙基甲硅烷氧基甲基哌啶-4-基]苯曱酸甲酯和6-溴曱基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[l,4F恶。秦-3-酮(实施例36t2)为原料，得到标题化合物黄色油。Ri^0.50(EtOAc-庚烷1:1);Rt=6.74(梯度1)。p)4-K2S,4R,5R)-5-羟基-l-〖甲苯-4-磺酰基)-2-三异丙基-甲硅烷氧基甲基_哌啶_4-基1苯甲酸甲酯类似于实施例36m2,以4-[(2S,4R,5R)-5-鞋基-2-羟基甲基-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-4-基]苯曱酸曱酯为原料，得到标题化合物黄色油。Rf=0.45(EtOAc-庚烷1:1);Rt=6.46(梯度1)。q)4-r(2S,4R,5R)-5-羟基-2-羟基曱基-l-〖甲苯-4-磺酰基〗哌啶-4-基l苯曱酸甲酯类似于实施例9j，以4-[(2S,4R,5R)-5-羟基-2-羟基曱基-l-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]苯基三氟甲磺酸酯为原料，得到标题化合物暗黄色油。Rf=0.38(EtOAc-庚烷1:1);Rt:3.75沐度1)。r)4-「(2S,4R,5R)-5-羟基-2-羟基甲基-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-4-基l苯基三氟甲石黄酸酯类似于实施例9k,以(3R,4R,6S)-6-羟基曱基-4-(4-羟基苯基)-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-醇为原料，得到标题化合物白色固体。Rf=0.27(EtOAc國庚烷1:1);1^=4.46(梯度1)。s)(3R,4R,6S)-6-羟基甲基-4-〖4-羟基苯基)-l-(甲苯-4-磺酰基V底啶-3-醇类似于实施例20c,以(3R,4R,6S)-6-羟基曱基-4-(4-甲氧基-苯基)-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-醇(实施例36n2)为原料，得到标题化合物75白色固体。Rf-0.20(EtOAc-庚》克2:1);Rt:3.22(才弟度1)。根据实施例37描述的方法，以类似方法制备如下化合物实施例386-IT3R,4R,6R>4-r4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基1-6-(0-2-硝基氧基-丙基)哌啶-3-基氧基曱基l-4-(3-甲氧基丙基〗-3,4-二氢-2H-苯并[X4r恶嗪以(R)-l-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基甲氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]丙-2-醇(实施例3:7e)为原料。396-r(3R,4R,6R)-4-r4-(3-甲氧基丙氧基)苯基1-6-(00-2-硝基氣基-丙基)哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并njr恶嗪以(3R,4R,6S)-6-羟基曱基-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-l-(甲苯磺酰基)哌啶-3-醇为原料。原料制备如下a)(3R,4R,6S)-6-羟基甲基-444-(3-甲氧基-丙氧基)苯基l-l-(曱苯磺酰基)类似于方法F,以(311,411,63)-6-羟基甲基-4-(4-羟基苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-醇[911707-37-4]和3-甲氧基-丙基氯为原料，标题化合物用Rf值确il。406-r(3R,4R,6RV4-r4-(3-甲氣基丙氣基)苯基l-6-(TS)-2-硝基氧基丙基)哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-甲氧基丙基〗-3,4-二氢-2H-苯并「l,4F恶嗪以(3R,4R,6S)-6-羟基曱基-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-l-(甲苯磺酰基)哌啶-3-醇(实施例39a)为原料。426-『(3R,4R,6S)-4-f4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基l-6-(TR)-2-硝基氧基丙基)哌啶-3-基氧基曱基l-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n、4F恶嗪以(R)-l-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基曱氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基丙-2-醇为原料。原料制备如下a)(RVl-IY2S,4R,5R)-4-f4-(2-甲氧基乙氧基甲基)-苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并n，4F恶。秦-6-基甲氧基l-l-〖甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基1丙-2-醇76页和(S)-l-「(2S,4R,5R)-4-r4-(2-曱氧基乙氧基甲基)-苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并H，4r恶嗪-6-基甲氧基l-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基l丙-2-醇类似于实施例37f,由[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基甲氧基]-l-(曱苯_4-磺酰基)-哌啶-2-基]乙醛。通过快速色谱法(Si0260F)分离非对映体，用其Rf值确i人。b)r(2S,4R,5R)-4-「4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氩-2H-苯并『l、41-嚅。秦-6-基甲氧基l-l-〖甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基l乙醛在-30。C,1.342mmol[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]喁嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯_4-磺酰基)哌啶-2-基]乙腈在10ml二氯曱烷中的溶液用2.684mmol氢化二异丁基铝(1.0M二氯甲烷溶液)处理。反应混合物温热到-10。C3小时，用1M盐酸中止，温热到0°C。用二氯曱烷(3X)提取，合并的有机相用盐水洗涤，用碌u酸钠干燥和蒸发。通过快速色i普法(Si0260F)由残余物得到的标题化合物由Rf值确认。c)「(2S,4R,5RM-『4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「l,41-哺嗪-6-基曱氧基l-l-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基乙腈将46.750mmol(2S,4R,5R)-4-[4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗝嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯_4-磺酰基)哌啶-2-基曱基甲磺酸酯[911707-28-3]在300ml二甲基亚砜中的溶液用189.00mmol氰化钠处理，反应混合物在55°C加热4小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(3X)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。Rf=0.24(EtOAc隱庚烷2:1);Rt=5.02(梯度1)。446-IY3R,4R,6RV4-(4-甲氧基苯基)-6-aRV2-硝基氣基丙基)哌啶-3-基氧基甲基-4-(3-甲氧基丙基V3、4-二氲-2H-苯并n,4F恶嗪以(28,411,511)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氲-211-苯并[1,4]嚅嗪-6-基-甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基甲磺酸酯[911705-65-2]为原H实施例41N-{(2R,4R,5RV4-f4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「l，4r恶嗪-6-基-甲氧基l哌啶-2-基甲基卜2-硝基氧基乙酰胺类似于实施例10、10a、10b和10c中描述的方法，以2-羟基-N-{(2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]-恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基甲基}乙酰胺为原料，标题化合物用Rf值确认。原料制备如下a)2-羟基-N4(2R,4R、5R)-4-「4-(2-甲氧基乙氣基-甲基)苯基1-544-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并「l,4F恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-2-基曱基l乙酰度类似于方法L,以2-羟基-N-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜、嗪-6-基-甲氧基]-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]-乙酰胺为原料，标题化合物用Rf值确认。b)2-羟基~^-「(2!1,411,510-4-「4-(2-曱氧基乙氧基-甲基)苯基1-5-「4-(3-氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-2-基曱基l乙酰胺类似于方法J,以2-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-^[(211,411,511)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-211-苯并[1,4]嚅嗪-6-基曱氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]乙酰胺为原料，标题化合物用Rf值确认。c)2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)-N-K2R,4R,5R)-4-r4-(2-曱氧基乙氧基-甲基)苯基l-5-『4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氲-2H-苯并n，4卩恶嗪-6-基曱氧基l-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基曱基l乙酰胺类似于实施例10f,以C-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]_5_[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]_1_(甲苯_4-磺酰基)哌啶-2-基]-曱胺为原料，标题化合物用Rf值确认。d)C-r(2R,4R,5R)-4-「4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并「l,41-哺嗪-6-基曱氧基l-l-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基l曱胺类似于方法B(溶液四氬吹喃-甲醇1:10),以[(211,411,511)-4-[4-(2-曱氧基乙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4F恶漆_6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]氨基甲酸卡酯，标题化合物用Rf值确i人。e)r(2R,4IL5R)-4-『4-(2-曱氧基乙氧基甲基)-苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-211-苯并「1、4卩恶溱-6-基曱氧基1-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基l氨基甲酸苄酯将1mmol6-[(3R,4R,6R)-6-异氰基-甲基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基]-1-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4F恶,在50mmol千醇中的溶液在115°C下搅拌过夜。通过快速色谱法(Si0260F)由反应混合物得到的标题化合物用Rf值确认。f)6-r(3R，4R,6R)-6-异氰基甲基-4-「4-(2-甲氧基-乙氧基曱基)苯基l-1-(曱苯-4-磺酰基V哌啶-3-基氧基甲基L"3-甲氧基丙基)一3,4一二氩-2H-苯并n.4r恶。泰在0。C将1mmol[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-曱氧基-乙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嚅嗪-6-基曱氧基]-l-(甲苯_4-磺酰基)哌咬-2-基]乙酸[911707-54-5]和2.5mmol三乙胺在10ml四氪呋喃中的溶液用2mmol氯乙酸乙酯处理1小时。在0°C滴加20mmol叠氮化铵在5ml水中的溶液，混合物随后在0°C搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和少量水稀释，水相用乙酸乙酯(2X)提取。合并的有机相用盐水洗涤，用石克酸钠干燥和蒸发。残余物溶解在10ml曱苯中，在115。C加热1.5小时并蒸发。由残余物得到的标题化合物用Rf值确认，标题化合物用于下一步骤，无需进一步纯化。根据实施例41中描述的方法，以类似方法制备如下化合物实施例45N4d4R,5R)-4-(4-甲氣基苯基)-5-『4-(3-甲氧基-丙基V3,4-二氢-2!^-苯并「1,41哺嗪-6-基-甲氧基1哌啶-2-基甲基卜2-硝基氧基乙酰胺以[(2R,4R,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]嚅溱-6-基-曱氧基]-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]乙酸[911705-63-0]为原3牛。实施例463-K3S,4S、5RV4-(4-甲氣基苯基V5-r4-(3-甲氣基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4F恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基l丙基6-硝基氧基己酸酯类似于方法Q,以(3R,4S,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4]嗜、嗪-6-基甲氧基]-5-[3-(6-硝基氧基-己酰氧基)丙氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。原料制备如下a)GR,4S,5S)-4<4-甲氧基苯基)-3-『4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并『1,4r恶嗪-6-基曱氧基l-5-『3-(6-硝基氧基己酰氧基)丙氧基l-哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法X,以(3S,4S,5R)-3-(3-羟基丙氧基)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氩-2H-苯并[l,4]嚅嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯(实施例4c)和五氟苯基6-硝基氧基己酸酯为原料，标题化合物用Rf值确认。b)五氟苯基6-硝基氧基己酸酸80类似于方法Y，以五氟苯基6-溴己酸酯[816464-83-2]为原料，标题化合物用Rf值确认。根据实施例46描述的方法，以类似方法制备如下化合物实施例47(SV2-K3S,4R,5R)-4-「4-(2-甲氧基乙氧基甲基-苯基l-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2!^-苯并「1,41哺嗪-6-基曱氧基哌啶-3-基氧基)-1-甲基乙基5-硝基氧基戊酸酯以(38,411,511)-3-((8)-2-羟基-丙氧基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)苯基]_5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-211-苯并[1，4]嚅嗪-6-基-曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯和五氟苯基6-硝基氧基戊酸酯[874446-94-3]为原料。原料制备如下a)(3S,4R,5R)-3-((S)-2-羟基丙氧基)-4-「4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氲-2H-苯并「l，4r恶嗪-6-基-曱氧基哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法R,以(S)-l-((3S,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-基氧基}丙-2-醇[911854-73-4]为原料，标题化合物用Rf值确认。48(7(38,4&510-4-(4-甲氧基苯基)-5-「4-(3-甲氣基-丙基)-3,4-二氢-211-苯并n,4F恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基甲基l氨基甲酰基)曱基4-硝基氧基丁酸酯以(3R,4R,5R)-3-[(2-羟基-乙酰氨基甲基]-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嚅嗪-6-基曱氧基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(实施例10c)和五氟-苯基6-硝基氧基丁酸酯[838878-70-9]为原料。52(R)-2-K3S,4R,5R)-4-r4-(4-甲氧基丁氧基)-苯基1-5-『4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「l,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基氧基H-曱基乙基4-硝基氧基曱基苯曱酸酯(3S,4R,5R)腸3隱((R)-2-羟基-丙氧基)-4-[4-(4醫曱氧基-丁氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4F恶嗪-6-基甲氧基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯和五氟苯基4-硝基氧基甲基苯甲酸酯[874446-96-5]为原料。81原料制备如下a)(3S，4R，5R)-3-(OQ-2-羟基丙氧基)-4-『4-(4-甲氧基丁氧基)苯基卜5-r4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氪-2H-苯并n,4F恶嗪-6-基-曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于实施例s2a、2b、2c、2d和2e中描述的方法，以(3S,4S,5R)-3-羟基_4-[4-(4-甲氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[1,4]^恶嗪-6-基曱氧基]-哌啶-l-羧酸爷S旨(实施例lla)为原料，标题化合物用Rf值确认。60(38,411,510-444-「0-1-(3-氟苯基)-吡咯烷-3-基氧基1苯基)-5-「4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氲-2H-苯并『l,4r恶溱-6-基甲氧基l-哌啶-3-基4-硝基氧基甲基苯甲酸酯以(3S,4S,5R)-4-(4-[(S)-l-(3-氯苯基)p比咯烷-3-基氧基]苯基〉-3-羟基-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]哺嗪-6-基-甲氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯和五氟苯基4-硝基氧基甲基苯甲酸酯[874446-96-5]为原料。原料制备如下a)(3S,4S,5RV444-「(S)-l-(3-氟-苯基)吡咯烷-3-基氧基l苯基卜3-羟基-5-r4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法R,以(3S,4S,5R)-4-(4-[(S)-l-(3-氟-苯基)他咯烷-3-基氧基〗苯基卜5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]哌咬-3-醇[873945-18-7]为原料，标题化合物用Rf值确认。实施例49(3S,4R,5RV4-f4-(2-曱氧基乙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氬-2H-苯并「l,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基曱基4-硝基氧基丁基碳酸酯类似于方法Q，以(3R,4R,5S)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基〗_3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4^恶嗪-6-基-曱氧基]-5-(4-硝基氧基丁氧基羰基氧基甲基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯，标题化合物用Rf值确i人。原料制备如下82a)(3R,4R,5S)-4-「4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基1-3-『4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并『l,41-嚅嗪-6-基甲氧基l-5-(4-硝基氧基丁氧基-羰基氧基曱基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法Z,以(3S,4R,5R)-3-羟基甲基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4]哺嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯和4-硝基氧基丁基4-硝基苯基碳酸酯[935472-60-9]为原料，标题化合物用Rf值确认。b)(3S,4R,5R)-3-羟基曱基-4-「4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氪-2H-苯并「l，4r恶嗪-6-基-甲氧基哌啶-l-羧酸叔丁基类似于在实施例3c、3d、3e、3f和3g中所述的方法，"(3R,4R,5S)-1-千基_4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-3-醇(实施例22a)为原料，标题化合物用Rf值确i人。根据实施例49中所述的方法，以类似方法制备如下化合物实施例50({(35,411,510-4-「4-0^-3-甲氧基-2-曱基丙氧基-甲基)苯基1-5-「4-〖3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「l,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基-甲基)氨基甲酰基)曱基3-硝基氧基丙基碳酸酯以(311,411,511)-3-[(2-羟基-乙酰氨基)甲基]-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯和4-硝基氧基丙基4-硝基苯基碳酸酯为原料。原料制备如下a)GR、4R,5R)-3-「(2-羟基乙酰氨基V甲基1-4-「4-(0-3-甲氧基-2-甲基丙氧基曱基)-苯基l-5-r4-〖3-曱氧基丙基)-3，4-二氬-2H-苯并n,4T恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-1-羧酸叔丁基酯类似于实施例10c、10d、10e、10f、10g、10h和10i中所述的方法，以(3S,4R,5R)-3-羟基甲基-4-[4-((3)-3-曱氧基-2-甲基丙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4;r恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l画羧酸千酯(实施例28a)为原料，标题化合物用Rf值确认。b)4-硝基氧基丙基4-硝基苯基碳酸酯类似于方法AA，以3-硝基氧基-丙-l-醇[100502-66-7]为原料，标题化合物用Rf值确认。51(38,411,510-4-{4-1"01"3-氟苯基)-吡咯烷-3-基氧基1苯基卜544-〖3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并n,4F恶嗪-6-基曱氧基l-哌啶-3-基2-〖2-竭基氧基乙氧基)乙基碳酸酯以(3S,4S,5R)-4-(4-[(S)-l-(3-氟苯基)p比咯烷-3-基氧基]苯基)-3-羟基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-211-苯并[1,4]嚅嗪-6-基-曱氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(实施例60a)和2-(2-硝基氧基乙氧基)乙基4-硝基苯基碳酸酯为原料。原料制备如下a)2-(2-硝基氧基乙氧基)乙基4-硝基苯基碳酸酯类似于方法AA,以2-(2-硝基氧基-乙氧基)乙醇[20633-16-3]为原料，标题化合物用Rf值确认。54(7〖2R,4R,5RV4-r4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基1-5-『4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并「l,4卩恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-2-基甲基)甲基-氨基甲酰基)甲基3-硝基氧基甲基苯基碳酸酯以(211,411,511)-2-{[(2-羟基-乙酰基)曱基氨基]甲基}-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[1,4r恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯和3-硝基氧基甲基苯基4-硝基苯基碳酸酯[874447-03-7]为原泮牛。原料制备如下a)〖2R,4R,5R)-2-{「(2-羟基乙酰基)曱基-氨基l甲基卜4-「4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基l-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并「l,4卩恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法R,以2-羟基-N-((2R,4R,5R)-4-[4-(2-曱氧基-乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1，4r恶嗪-6-基甲氧基〗哌啶-2-基曱基}乙酰胺(实施例41a)为原料，标题化合物用Rf值确认。56(R)-l-甲氧基甲基-2-{(38,411,510-4-「4-(0-3-甲氣基-2-甲基丙氣基甲基)苯基l-5-f4-〖3-甲氧基丙基K3,4-二氲-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基氧基)乙基1-硝基氧基乙基碳酸酯以(38，411,511)-3-((11)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基)-4-[4-((8)-3-曱氧基-2-曱基丙氧基-甲基)苯基]-5-(4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氩-2H-苯并[1,4]嗜、84。秦_6-基曱氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯和1-硝基氧基乙基4-硝基苯基碳酸酯为原料。原料制备如下a)(38,411,510-3-(00-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-4-「4-〖0-3-甲氧基-2-甲基丙氧基-甲基)苯基l-5-「4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氬-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-1-羧酸叔丁基酯类似于方法R,以(R)-l-曱氧基-3-((3S,4R,5R)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基丙氧基曱基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氩-2H-苯并-[l,4p恶溱_6-基甲氧基]哌啶-3-基氧基}丙-2-醇[911854-52-9]为原料，标题化合物用Rf值确^人。b)1-硝基氧基乙基4-硝基苯基碳酸酯类似于方法Y,以1-氯乙基4-硝基苯基碳酸酯[101623-69-2]为原料，标题化合物用Rf值确认。61(38,4尺,5!0-444-「0-1-〖3-氟苯基>吡咯烷-3-基氧基1苯基卜5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「l,4F恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基1-硝基氧基乙基碳酸酯以(3S,4S,5R)-4-(4-[(S)-l-(3-氟苯基)p比咯烷-3-基氧基]苯基〉-3-羟基一5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯(实施例60a)和1-硝基氧基乙基4-硝基苯基碳酸酯(实施例56b)为原料。实施例531-硝基氧基乙基(3-{(2R,4R,5R)-4-r4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基l-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3.4-二氲-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-2-基卜2，2-二曱基丙酰基)曱基氨基曱酸酯类似于方法Q,以(2R,4R,5R)-2-[2,2-二曱基-3-[甲基-(l-硝基氧基乙氧基-羰基)氨基]-3-氧代丙基]-4-[4-(2-曱氧基乙氧基-曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并-[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。原料制备如下a)(2R,4R,5R)-2-a2-二甲基-3-「甲基-n-硝基氧基乙氧基-羰基)氨基l-3-氧代丙基1-444-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基1-5-『4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并『l，4F恶嗪-6-基-曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法Y,以(2R,4R,5R)-2-(3-[(l-氯乙氧基-羰基)甲基氨基]-2,2-二曱基-3-氧代丙基}-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氩-2H-苯并-[l,4F恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。b)(2R,4R,5R)-2-(3-「n-氯乙氧基-羰基)甲基氨基l-2,2-二甲基-3-氧代丙基卜4-「4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基1-5-「4-〖3-曱氣基-丙基〗-3,4-二氬-211-苯并『1,4卩恶。泰-6-基曱氧基1哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0。C,1mmol(2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基]_5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4:^恶嗪-6-基曱氧基]-2-(2-甲基—2-曱基氨基甲酰基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯在2.5ml二氯曱烷和2.5ml乙腈中的溶液在搅拌下用1.1mmol叔丁醇锂处理。反应混合物在0。C搅拌15分钟，在室温下搅拌IO分钟，随后在0。C用1.2mmo1l-氯乙基氯曱醇酯[50893-53-3]处理。将其在0。C搅拌10分钟，在室温下搅拌过夜。反应混合物用叔丁基曱基醚稀释，用饱和含水碳酸氢钠溶液洗涤，水相用叔丁基曱基醚提取。合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到的标题化合物用Rf值确认。c)(2R，4R,5R)-4-『4-(2-曱氧基乙氧基-甲基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氬-2H-苯并『1,41嗝溱-6-基曱氧基1-2-(2-甲基-2-曱基氨基甲酰基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法R,以3-((2R,4R,5R)-4-[4-(2-曱氧基乙氧基-甲基)苯基]_5_[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氩-2H-苯并[l,4;r恶嗪-6-基甲氧基]-哌咬-2-基}-2，2，N-三甲基丙酰胺[911704-78-4]为原料，标题化合物用Rf值确认。才艮据实施例53中所述的方法，以类似方法制备如下化合物实施例551-硝基氧基乙基(3-W2S,4R,5IO-4-『4-(2-甲氧基-乙氧基曱基)苯基卜544-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并H,4卩恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-2-基V2,2-二甲基丙酰基曱基氨基曱酸酯以(2S,4R,5R)-4-[4-(2-曱氧基-乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4p恶嗪-6-基甲氧基]-2-(2-甲基-2-甲基氨基甲酰基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯[911704-57-9]为原料。实施例57N-G-U2R,4R,5RV4-r4-(2-甲氣基乙氣基甲基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氩-2H-苯并「l，4r恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-2-基V2,2-二甲基丙酰基)-N-曱基-4-硝基氧基曱基苯甲酰胺类似于方法Q,以(2R,4R,5R)-2-(2,2-二曱基-3-[曱基-(4-硝基氧基甲基苯曱酰基)氨基]-3-氧代丙基}-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基]_5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]哺嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯为原料，标题化合物用Rf值确认。原料制备如下a)〖2R,4R,5R)-242,2-二曱基-3-「甲基-(4-硝基氧基甲基苯曱酰基)氨基l-3-氧代丙基)-4-「4-(2-曱氧基乙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氲-2H-苯并「l,4r恶嗪-6-基-甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯1mmol(2R,4R,5R)-2-[2,2-二甲基-3-(4-硝基氧基甲基苯甲酰基氨基)-3-氧代丙基]-4-[4-(2-曱氧基乙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氩-2H-苯并[l,4]嚅溱-6-基甲氧基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯在10ml四氬呋喃中的溶液用1.3mmol氢化钠(60%油分散液)处理。反应混合物在室温下搅拌1小时，随后在-20。C在搅拌下用1.3mmol曱基碘处理。在-20。Cl小时和在室温下3小时后，反应混合物用^i丁基曱基醚稀释，用饱和含水碳酸氬钠溶液洗涤。水相用叔丁基甲基酯提取，合并的有机相用碌u酸钠干燥和蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到的标题化合物由Rf值确认。b)(2R,4R,5R)-2-「2,2-二甲基-3-(4-硝基-氧基甲基苯曱酰基氨基)-3-氧代丙基1-4-「4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基1-5-「4-〖3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-2^苯并",4丌恶溱-6-基-曱氧基1哌啶-1-羧酸叔丁基酯1mmol(2R,4R,5R)-2-(2-氨基曱酰基-2-甲基丙基)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]胆恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯在10ml四氲呋喃中的溶液在0°C在搅拌下用2.5mmoldi丁醇《甲处理。反应混合物在0°C搅拌10分钟，随后在0。C用1mmol五氟苯基4-硝基氧基曱基苯甲酸酯[874446-96-5]处理。87将反应混合物緩慢温热到室温，在室温下搅拌3小时，将其倾入pH3緩冲液中，用1M盐酸调节到pHl，用二氯甲烷(2X)提取。有机相用硫酸钠干燥和蒸发，通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。c)(2R,4R,5IQ-2-〖2-氨基曱酰基-2-曱基-丙基)-4-「4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基l-5-「4-(3-甲氧基丙基V3，4-二氢-2H-苯并「Mr恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯将1mmol(2R,4R,5R)-2-(2-羧基-2-甲基丙基)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氩-2H-苯并-[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯和1.1mmol三乙胺在10ml二氯曱烷中的溶液冷却到0°C,用1mmol乙基氯曱酸酯处理。随后搅拌5分钟，随后将氨鼓泡通过反应混合物直到在薄层色谱法中酐完全转化。将其用二氯甲烷稀释，用0.5NHC1洗涤。合并的有^L相用^5危酸钠和蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)由残余物得到的标题化合物由Rf值确认。d)(211,411,5幻-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-4-「4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基1_5_「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并n,4F恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯1mmol(2R,4R,5R)-2-(2-曱氧基羰基-2-曱基丙基)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4]哺嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯在2ml四氢吹喃和5ml乙醇中的溶液用6ml20。/。NaOH处理。反应混合物在65°C搅拌4小时，有机溶剂蒸发，得到的溶液用6MHCI调节到pH2。混合物用乙酸乙酯(3X)提取，合并的有机相用硫酸钠干燥和蒸发。通过快速色镨法(Si0260F)由残余物得到的标题化合物由Rf值确认。e)(2R,4R,5R)-2-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙基)-4-『4-(2-曱氧基-乙氧基曱基)苯基l-5-「4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氬-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯类似于方法R,以3-((2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]_5_[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4F恶嗪-6-基-甲氧基]哌啶-2-基}-2,2-二甲基丙酸曱酯为原料，标题化合物用Rf值确认。f)34(2R，4R,5R)-4-「4-(2-曱氧基乙氧基-甲基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并H,4卩恶嗪-6-基-甲氧基l哌啶-2-基V2,2-二甲基丙酸曱酯类似于方法N,以3-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]_5_[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嘈、嗪-6-基-甲氧基]_1_(曱苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯[911707-59-0]为原料，标题化合物用Rf值确认。按照实施例57中所述的方法，以类似方法制备如下化合物实施例58N-(3-"2R,4R,5R)-4-「4-(2-甲氣基乙氣基甲基)-苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「l,4T恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-2-基卜2,2-二曱基丙酰基)-N-曱基-4-硝基氧基丁酰胺以3-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-曱氧基-乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯[911707-59-0]和五氟苯基6-硝基氧基丁酸酯[838878-70-9]为原泮牛。59N-(3-{(2S,4R,5RV4-「4-(2-甲氣基乙氧基甲基)-苯基1-5-「4-(3-甲氣基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯并f1,4T恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-2-基V2,2-二甲基丙酰基)-N-曱基-4-硝基氧基丁酰胺以(2S,4R,5R)-2-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]嚅嗪-6-基-甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯和五氟苯基6-硝基氧基丁酸酯[838878-70-9]为原料。原料制备如下a)(2S,4R,5RV2-(2-氨基曱酰基-2-甲基丙基)-4-『4-(2-曱氧基-乙氧基曱基)甘Jti《r/1/2田条Jt工Jt人2zi—条，u#乂n/n谅紫口矣《Jt田条Jt1p必7十、^>|画j一it-、j一|ry/一^,，一~-~^^i一厶丄丄一z十、乂|ijt,，i'不——u—^a>_i千、~<^>i啶-l-羧酸叔丁基酯以类似于实施例57c、57d、57e和57f中所述的方法，以3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2,2-二曱基-丙酸甲酯为原料，标题化合物用Rf值确认。b)3-r(2S,4R,5R)-4-r4-(2-曱氧基乙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并H,4r恶嗪-6-基甲氧基l-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-2基l-2,2-二曱基-丙酸曱酯在0。C将约15ml重氮甲烷溶液(约0.2M乙醚溶液)滴加到1mmol3-[(2S，4R,5R)-4-[4-(2-曱氧基-乙氧基陽甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氪-211-苯并[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-1-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-2,2-二曱基丙酸[911707-26-l]在10ml甲醇中的溶液中。在室温下搅拌3.5小时后，反应混合物用固体硫酸镁处理以破坏过量的重氮甲烷。将反应混合物过滤和蒸发。通过快速色谙法(Si0260F)由残余物得到的标题化合物由Rf值确认。62N-(3-"2S,4R,5R)-4-r4-(2-甲氧基乙氧基甲基)-苯基1-5-「4-(3-甲氣基丙基)-3,4-二氲—2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-2-基V2,2-二甲基丙酰基)-N-甲基-4-硝基氧基曱基-苯甲酰胺以(2S,4R,5R)-2-(2-氨基曱酰基-2-甲基丙基)-4-[4-(2-曱氧基-乙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嚅嗪-6-基-甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯(实施例59a)和五氟苯基4-硝基氧基-甲基苯甲酸酯[874446-96-5]为原料。90权利要求1.通式(I)化合物其中R1是芳基或杂环基，尤其是苯并咪唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、二氢-3H-苯并-[1，4]噁嗪基、二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、1a，7b-二氢-1H-环丙烷并[c]色烯基、2，3-二氢-IH-吲哚基、二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、[1，5]萘啶基、苯基、酞嗪基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、四氢喹啉基、四氢喹喔啉基、1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯基、四氢咪唑并[1，2-a]吡啶基、四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基、四氢异喹啉基、[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶基或[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基，它们可以被1-4个酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、(N-酰基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基、C1-8-链烷酰基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-链烷酰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基-羰基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基-羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-羰基氨基、1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基杂环基、C1-8-烷氧基氨基羰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基氨基-羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基羰基、C1-8-烷氧基-羰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基羰基-氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-羰基氨基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基羰基氨基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基-羰基氨基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷基-C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基脒基、C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基、二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基氨基-羰基-C1-8-烷氧基、二-C1-8-烷基氨基-羰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基氨基-羰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基、二-C1-8-烷基-氨基羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷基氨基-羰基氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基-氨基羰基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基羰基氨基、C1-8-烷基羰基-氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷基、C1-8-烷基-磺酰基氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基-磺酰基氨基-C1-8-烷基、任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基、芳基-C0-8-烷氧基、芳基-C0-8-烷基、任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷氧基、任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷基、羧基-C1-8-烷氧基、羧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、羧基-C1-8-烷基、氰基、氰基-C1-8-烷氧基、氰基-C1-8-烷基、C3-8-环烷基-C1-8-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-8-烷基、C3-8-环烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、C3-8-环烷基羰基氨基-C1-8-烷基、O，N-二甲基羟基氨基-C1-8-烷基、卤素、卤代-C1-8-烷氧基、卤代-C1-8-烷基、杂环基-C0-8-烷氧基、杂环基-C0-8-烷基、杂环基羰基、羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、羟基-C1-8-烷基、O-甲基-肟基-C1-8-烷基、氧化物或氧代取代；R2是C2-8-烯氧基-C1-8-烷氧基、C2-8-烯氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、任选卤素取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基亚硫酰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基亚硫酰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C0-8-烷基-C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷基、C1-8-烷基-亚硫酰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基亚硫酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基-亚硫酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷基亚硫酰基-C1-8-烷基、C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、芳基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、芳基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、芳氧基、C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、杂环基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、杂环基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基或杂环氧基；R3是卤素；R4是酰基、C2-8-烯基、C1-8-烷基、芳基-C1-8-烷基或氢；X是-Alk-、-O-Alk-、-Alk-O-、-O-Alk-O-、-S-Alk-、-Alk-S-、-Alk-NR4-、-NR4-Alk-、-C(O)-NR4-、-Alk-C(O)-NR4-、-O-Alk-C(O)-NR4-、-C(O)-NR4-Alk-、-Alk-C(O)-NR4-Alk-、-NR4-C(O)-、-Alk-NR4-C(O)-、-NR4-C(O)-Alk-、-Alk-NR4-C(O)-Alk-、-O-Alk-C(O)-NR4-、-O-Alk-NR4-C(O)-、-S(O)2-NR4-、-Alk-S(O)2-NR4-、-S(O)2-NR4-Alk-、-Alk-S(O)2-NR4-Alk-、-NR4-S(O)2-、-Alk-NR4-S(O)2-、-NR4-S(O)2-Alk-或-Alk-NR4-S(O)2-Alk-，其中Alk表示C1-8-亚烷基，它可任选被卤素取代；Y是a)未取代的或杂环基-和/或卤素-和/或羟基-和/或C1-8-烷氧基-取代的-Alk-，-Alk-O-Alk-，-Alk-NR4-Alk-，-Alk-C(O)-Alk-，-Alk-C(O)-NR4-Alk-，-Alk-C(O)-Alk-NR4-Alk-，-Alk-NR4-C(O)-Alk-或-Alk-NR4-Alk-C(O)-Alk-其中Alk表示直链或支链的C1-8-亚烷基；或b)如果p＝0，附加地是i)键ii)未取代的或杂环基-和/或卤素-和/或羟基-和/或C1-8-烷氧基-取代的-Alk-O-，-Alk-NR4-，-Alk-C(O)-或-Alk-NR4-C(O)-Alk-O-，其中Alk表示直链或支链C1-8-亚烷基；Z0相当于-U-Z1-其中Z1是-C(O)-O-、-O-C(O)O-、-C(O)-NR7-C(O)-或-O-C(O)-NR7-C(O)-，其中R7是如下定义的；U是二价基团，具有如下含义a)-C1-8-亚烷基，优选C1-8-亚烷基，其任选被一个或多个选自如下的取代基取代卤素、羟基、-ONO2或T0，其中T0是-OC(O)-(C1-8-烷基)-ONO2或-O-(C1-8-烷基)-ONO2；-C3-8-亚环烷基，其中环任选被侧链T取代，其中T是C1-8-烷基；b)其中v是0-20的整数，v1是1-20的整数；c)其中v是0-20的整数，v1是1-20的整数；d)其中v1是如上定义的和v2是0-2的整数；Z2＝-O-C(O)-或-C(O)-O-和R5是H或CH3；e)其中v1、v2、R5和Z2是如上定义的；U1是-CH2-CH2-或-CH＝CH-(CH2)v2-；f)其中v1和R5是如上定义的，R6是H或-C(O)CH3；g)其中Z3是-O-或-S-，v3是1-6，优选1-4的整数，R5是如上定义的；或h)其中v4是0-10的整数；v5是1-10的整数；R7、R8、R9、R10是相同或不同的，是H或C1-4烷基；U2是杂环饱和、不饱和或芳香的5或6元环，其含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，优选选自和m是0、1或2；n是0或1；p是0或1；q是0或1；其中如果p＝0，q＝1和如果p＝1，q＝0，和它们的盐，优选可药用的盐。2.权利要求1的化合物，其特征在于它具有如下通式(II):其中R1、R2、R3、X、Y和Zo，以及m、n、p和q具有如权利要求1中式(I)化合物中所示的含义。3.权利要求1或2的化合物，其特征在于其中R1是苯并咪唑基、2H-色烯基、3,4-二氲-3H-苯并[l,4卩恶嗪基、la,7b-二氢-lH-环丙烷并[c]色烯基、吲唑基、W咮基、2,3-二氢-lH-吲哚基、苯基或1，la,2,7b-四氬环丙烷并[c]色烯基，它们被Q—8-烷氧基、C"8-烷氧基-C!—8-烷氧基、d-8-烷氧基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、d—8-烷氧基-d-8-烷基、CLS-烷氧基羰基氨基-d-8-烷氧基、CL8-烷氧基羰基-氨基-d.8-烷基、d—8-烷基、(N-d.8-烷基)-d-8-烷基羰基氨基-C！—8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-Cj-8-烷基羰基氨基-d—8-烷基、(N-d—8-烷基)-d—8-烷基磺酰基氨基-d—8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-d-8-烷基磺酰基氨基-d-8-烷基、d—8-烷基羰基氨基-Ci-8-烷氧基、d—8-烷基羰基氨基-d-8-烷基、d—8-烷基磺酰基-d—8-烷氧基、CL8-烷基磺酰基-d—8-烷基、CL8-烷基-磺酰基氨基-d—8-烷氧基、d—8-烷基-磺酰基氨基-d.8-烷基、C3-8-环烷基羰基氨基-d-8-烷氧基、C3-8-环烷基羰基氨基-d-8-烷基、卤素、卣代-d—8-烷氧基、卤代-d—8-烷基或氧化物单-或多取代。4.权利要求1-3之一的化合物，其特征在于其中m=0。5.权利要求l-4之一的化合物在生产药物中的用途。6.权利要求l-4之一的化合物在生产用于预防、用于延緩进展或用于治疗人体中由于肾素系统活性和一氧化氮缺乏引起或相关的疾病症状的药物中的用途。7.权利要求l-4之一的化合物在生产用于预防、用于延緩进展或用于治疗高血压、左心室肥大、心力衰竭、缺血性心脏病、稳定心绞痛、不稳定心绞痛、急性冠状综合症、血管痉挛或Prinzmetal's绞痛、休克、末梢、心肌或大脑缺血性疾病、心肌梗塞、缺血性再灌注损伤、Raynaud综合症、血栓症、心室纤维颤动、心律失常、脂代谢异常、动脉硬化症、血管重建术后狭窄的预防、末梢动脉闭塞疾病、勃起疾病、l型和2型糖尿病、糖尿病并发症、肾病、一见网膜病、神经病、肺动月永高血压、消化疾病、消化道疾病、门静脉高血压、肝硬化的药物中的用途。8.预防、延緩进展或治疗由于肾素系统活性和一氧化氮缺乏引起、部分导致或相关的疾病症状或其症状可通过抑制肾素系统和供给一氧化氮改善的疾病症状的方法，其中可使用治疗有效量的权利要求1-4的化合物。9.药物制剂，其含有权利要求1-4的化合物和常规添加剂。10.以单独组分的制剂或试剂盒形式的药物联合，其含有a)权利要求1-4的化合物和b)至少一种药物形式，其活性药物具有降血压、影响fL肉收缩力、抗糖尿病、降脂或抗氧化作用。全文摘要本申请涉及通式(I)的取代哌啶的新硝酸酯衍生物，其中R¹、R²、R³、X、Y和Z₀，和m、n、p和q具有在说明书中详细解释的含义，涉及它们的制备方法和这些化合物作为药物在心血管疾病，尤其是高血压和高血压并发血管和器官损伤中的用途。文档编号C07D405/04GK101501020SQ200780029206公开日2009年8月5日申请日期2007年8月7日优先权日2006年8月8日发明者C·舒马彻,C·马蒂,I·利奥蒂尔,N·约特兰德,P·赫罗尔德,R·马,S·斯图茨,V·申克申请人:斯皮德尔实验股份公司