孟鲁司特和其胺盐的纯化方法

专利名称：：孟鲁司特和其胺盐的纯化方法孟鲁司特和其胺盐的纯化方法
技术领域：
：本发明涉及孟鲁司特的纯化方法。本发明还涉及可用于所述纯化方法中的新型的孟鲁司特盐。
背景技术：
：孟鲁司特是l-[[[(lR)-l-[3-[(lE)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(l-羟基-l-甲基乙基)苯基]丙基]硫烷基]曱基]环丙烷乙酸(CASNo.158966-92-8)的国际非
专利名称：(INN)。孟鲁司特钠盐(CASNo151767-02-1)目前被用于治疗哞喘、炎症、绞痛、脑痉挛、肾小球性肾炎、肝炎、内毒素血症、葡萄膜炎和同种异体移植排斥。孟鲁司特钠盐的结构对应于下式(I):A/-CO〇-Na+(1)。已知不同的用于制备孟鲁司特及其盐的合成策略。例如，EP480.717公开了某些被取代的喹诺酮化合物(包括孟鲁司特钠盐)、其制备方法以及使用这些化合物的药物组合物。在该文献中报道了几种制备孟鲁司特钠盐的方法，实施例161涉及孟鲁司特钠盐的制备。根据该实施例，孟鲁司特钠盐的制备通过原地生成的其相应的甲酯进行，相应的甲酯的制备包括用氬化钠或碳酸铯辅助进行l-(巯基曱基)-环丙烷乙酸甲酯与被保护的甲磺酸酉旨(2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基-)-乙烯基)苯基)-3-(甲磺酰基氧基)丙基)苯基)-2-丙氧基)四氢吡喃的偶合。如此获得的甲酯水解得到孟鲁司特酸，其然后直接被转化成钠盐。该方法不特别适用于大规模生产，因为其要求甲酯中间体和/或最终产品的繁冗的色语纯化，并且中间体和最终产品的收率较低。已经描述了其它的用于制备孟鲁司特及其盐的方法(参见W004/108.679，US2005/107612，W005/105751，WO05/105749，WO05/105750，CN1428335和CN1420113)。通常，孟鲁司特及其可药用盐通过复杂的合成过程获得，这些过程由于竟争副反应导致形成几种副产物。这些方法需要繁冗的后处理操作来分离孟鲁司特及其中间体，并因此导致时间周期过长，这又使得这些方法的成本更高和环境友好性更低。已知孟鲁司特的纯化是麻烦的和复杂的，很难获得高纯度的孟鲁司特，因为孟鲁司特及其前体对引发快速降解的氧和光是不稳定的。由于上述理由，通常以较低的化学纯度和光学纯度获得孟鲁司特。在本领域中已经描述了一些纯化孟鲁司特的方法，这些方法基于孟鲁司特盐的形成。因此，EP737.186涉及制备孟鲁司特或其盐的方法，该方法包括使l-(巯基甲基)-环丙烷-乙酸的二锂双阴离子与相应的甲磺酸酯醇((2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基-)-乙烯基)苯基)-3-(甲磺酰基氧基)-丙基)苯基)-2-丙醇)反应，以获得孟鲁司特。粗品酸通过形成其二环己基胺盐进行纯化。根据所用溶剂的不同，可以获得两种晶形的盐，因此引晶在结晶过程中起到非常关键的作用。专利申请US2005/234241也公开了制备孟鲁司特的方法，该方法借助形成孟鲁司特有机碱盐进行。特别地，实施例2描述了孟鲁司特的叔丁基胺盐的形成。专利申请WO06/008751也描述了制备孟鲁司特的方法以及借助形成几种孟鲁司特有机碱盐而纯化孟鲁司特的方法。根据WO05/074935,孟鲁司特钠可如下进行纯化获得固体形式的孟鲁司特游离酸，并将该孟鲁司特游离酸转化成孟鲁司特钠。因此，从本领域已知常识可以得出提供以高收率和高光学纯度纯化孟鲁司特及其可药用盐的方法对于这些化合物的工业生产是令人感兴趣的。发明概述本发明人已经发现通过转化成选自三-(羟基甲基)氨基甲烷盐、L-(+)-苏-2-氨基-l-苯基-l，3-丙二醇盐和L-(+)-a-苯基甘氨醇盐的孟鲁司特胺盐，可以高光学纯度和高收率获得孟鲁司特。这些胺盐具有的共性是它们是手性胺，并且氨基部分被至少一个包含被羟基取代的亚乙基的取代基所取代。与其它已知的孟鲁司特盐相比，特别是与孟鲁司特的二环己基胺盐或叔丁基胺盐相比，本发明的盐允许以更高的光学纯度制备孟鲁司特。在使用具有较低光学纯度的孟鲁司特粗品作为起始材料时，纯化程度令人惊讶地高。孟鲁司特可通过可容易实现工业化的方法被获得，该方法简单且成本有效。另外，可以高化学纯度制备孟鲁司特。因此，根据本发明的第一方面，提供了用于纯化孟鲁司特或其可药用盐或其溶剂合物包括其立体异构体或混合物的方法，该方法包括，在适当溶剂存在的条件下，将孟鲁司特酸或其溶剂合物包括其立体异构体或混合物转化成选自以下的胺盐三-(羟基曱基)氨基甲烷盐、L-(+)-苏-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇盐和L-(+)-a-苯基甘氨醇盐。本发明还涉及进一步包括在先纯化步骤的纯化方法，该在先纯化步骤包括在特定的pH和温度范围下在有机溶剂和水的混合物中对孟7鲁司特或其杂质进行一特定组的选择性提取操作。因此，可以高化学纯度获得孟鲁司特。本发明的另一方面是使用本发明的孟鲁司特的胺盐来制备孟鲁司特酸或其可药用盐。最后，本发明的另一部分是提供新型的孟鲁司特盐，特别是以下的孟鲁司特盐三-(羟基甲基)氨基曱烷盐，L-(+)-苏-2-氨基-1-苯基-l，3-丙二醇盐和L-(+)-a-苯基甘氨醇盐，包括L-(+)-a-苯基甘氨醇盐的甲醇、乙醇或2-丙醇的溶剂合物。通过形成孟鲁司特的环己胺盐，已经观察到在化学纯度和光学纯度方面获得良好结果，因此，通过形成孟鲁司特的环己胺盐进行孟鲁司特的纯化以及孟鲁司特环己胺盐自身作为产品也构成了本发明的一部分。发明详述如上所述，本发明的纯化方法通过形成选自以下的孟鲁司特的胺盐进行三-(羟基甲基)-氨基甲烷盐，L-(+)-苏-2-氨基-l-苯基-1，3-丙二醇盐和L-(+)-a-苯基甘氨醇盐。最后一种盐被发现以不同的溶剂合物形式存在。因此，孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐的甲醇、乙醇和2-丙醇的溶剂合物也构成了本发明的一部分。这些孟鲁司特盐的X射线衍射图形如图1-5所示。X射线衍射图形的记录使用PANalyticalX'PertPRO衍射仪在Cu-Kal辐射a-1.5406A)和45kV-40mA的功率下进行。当使用L-(+)-苏-2-氨基-l-苯基-l，3-丙二醇或L-(+)-a-苯基甘氨醇制备胺盐时，孟鲁司特的纯化获得了最好结果。因此，在优选方8案中，胺盐是L-(+)-苏-2-氨基-l-苯基-l，3-丙二醇盐，并且在另一个优选方案中，胺盐是L-(+)-a-苯基甘氨醇盐。在更优选方案中，盐是L-(+)-a-苯基甘氨醇盐的乙醇溶剂合物。尽管使用的胺是手性胺，但是它们的使用允许获得良好结果而不存在成本高的方法，因为这些胺作为手性产品并不昂贵。特别廉价的是L-(+)-a-苯基甘氨醇。孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐的甲醇、乙醇或2-丙醇的溶剂合物的制备可以通过在用于制备本发明的孟鲁司特的胺盐的实施例中所述的一般方法进行，使用相应的醇作为结晶溶剂，或者在相应的醇中使先前在另一种溶剂中形成的孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐进行重结晶。使用孟鲁司特酸作为起始材料来制备上述的胺。孟鲁司特酸可以固体形式或在适当溶剂中的溶液形式被提供。优选地，孟鲁司特的胺盐在选自以下的溶剂中制备(C2-C8)-醚，(C4-Cs)-烷基酯，(C6-C8)-芳烃，(C6-C8)-脂族烃，(C广C》-醇及其混合物。更优选地，溶剂选自甲苯，乙酸乙酯，乙醇，2-丙醇及其混合物。通常，相对于每当量的孟鲁司特，胺的量从0.5当量的胺到2当量的胺不等。优选地，胺的量为0.95当量到1.05当量。孟鲁司特的胺盐的制备在ot:到回流温度下进行，优选在on到室温的温度下进行。任选地，获得的孟鲁司特的胺盐可以用在0。C到回流温度下的适当溶剂处理。孟鲁司特的胺盐的分离可通过常规方法如过滤进行。优选地，适当的溶剂与在先前的制备孟鲁司特的胺盐的步骤中所用的溶剂相同。关于本发明的胺盐的光学纯度的结果在表1(如下所示)和实施9例中详述。使用的起始孟鲁司特酸的对映体过量(e.e.)是98.8°/。。与现有技术中所述的不同，这些盐以富有意义的更高纯度和更高收率被获得。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>另外，可以高化学纯度制备孟鲁司特。这一事实在下表3中详述。表3:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结果表明，即使当使用具有较低化学纯度的孟鲁司特粗品作为起始材料通过形成本发明的胺盐而非本领域已知的盐时，也可实现富有意义的更高的化学纯度。如上所述，孟鲁司特的环己基胺盐在其化学纯度和光学纯度方面也显示了良好的结果，可通过形成孟鲁司特的环己基胺用于孟鲁司特的纯化。这一孟鲁司特盐给出的X射线衍射图形如图6所示。在优选方案中，本发明的纯化方法还包括在先纯化步骤，该在先纯化步骤包括在特定的pH和温度范围下在有机溶剂和水的混合物中对孟鲁司特或其杂质进行一组特定的选择性提取操作，从而以更高化学纯度获得孟鲁司特，该组溶剂提取操作包括在12.0到13.5的pH和10r到低于混合物沸点约5。C的温度下，用有机溶剂对包含盐形式的粗品孟鲁司特的水相进行至少一次洗涤。包含盐形式的孟鲁司特的含水溶液可例如如下获得向孟鲁司特酸在有机溶剂中的混合物中加入碱的含水溶液。在更优选方案中，该组溶剂提取操作包括以下步骤(a)在12.0到13.5的pH和IO'C到低于混合物沸点约5。C的温度下，用有机溶剂对包含盐形式的粗品孟鲁司特的水相进行至少一次洗涤，然后分离包含盐形式的孟鲁司特的水相；(b)任选地，在8.5到10.0的pH和10X:到低于混合物沸点约5°C的温度下，用有机溶剂对步骤(a)的水相进行一次或多次洗涤，然后分离包含盐形式的孟鲁司特的水相；(c)在4.5到8.0的pH和10。C到低于混合物淬点约5。C的温度下，用有机溶剂从步骤(a)或(b)的水相中提取纯化的孟鲁司特，然后分离包含孟鲁司特酸的有机相；和(d)任选地，从步骤(c)的有机相中分离酸形式的孟鲁司特。步骤(c)中的有机相或步骤(d)中被分离的孟鲁司特酸可与上述的胺转化为胺盐。因此，可如下从步骤(c)的有机相中分离出盐形式的孟鲁司特加入选自三-(羟基甲基)氨基甲垸、L-(+)-苏-2-氨基-l-苯基-l，3-丙二醇和L-(+)-a-苯基甘氨醇的有机碱，并从反应介质中分离相应的孟鲁司特盐。同样地，通过加入环己基胺并分离所形成的盐从步骤(c)的有机相中分离环己基胺盐形式的孟鲁司特。采用本发明的选择性提取操作可被有效除去的杂质如下所示:可存在于孟鲁司特中的其它杂质如下所示:如果存在这些杂质的话，它们可通过在8.5到10.0的pH下对包含盐形式的孟鲁司特的水相进行溶剂提取操作被有效地除去。优选地，用于选择性提取操作的溶剂选自(C2-Cs)-醚，(C6-C8)-芳烃，(d-C》-含氯溶剂及其混合物。更优选地，溶剂选自甲苯，叔丁基甲基醚，四氢呋喃及其混合物。优选地，进行两次或三次在12.0到13.5的pH下的洗涤。优选地，所述步骤(a)的洗涤在12.0到13.5的pH和20"C到60。C的温度下进行。更优选地，在设定的pH和温度下进行至少两次洗涤。还优选地，步骤(b)的洗涤在9.0到9.5的pH和C〇〇H(ID由这些方法产生的特定杂质可通过在12.0到13.5的pH下对包含盐形式的孟鲁司特的水相进行溶剂提取操作被有效地除去。在这些杂质中，有用作起始材料的氰基化合物以及以下杂质(i5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在这种情况下，纯化方法进一步包括在先步骤，在该在先步骤中，式(n)所示化合物与无机碱在(c「c6)-醇和水的混合物中反应，得到式(i)所示的盐形式的孟鲁司特粗品。在这种情况下，在反应结束时，可通过例如蒸馏分离醇。然后，可向反应粗品中加入有机溶剂和水，以从包含盐形式的孟鲁司特的有机相中分离出包含盐的水相。盐形式的孟鲁司特可用水从有机相中提取出。对所得的包含盐形式的孟鲁司特的含水溶液进行上述的纯化方法。本发明的孟鲁司特的胺盐用于制备孟鲁司特。因此，它们可通过用有机酸如甲酸、乙酸、丙酸或丁酸处理，或用无机酸如盐酸处理，被转化成孟鲁司特酸。优选地，转化在有机溶剂和水的混合物中进行。更优选地，有机溶剂是甲苯或叔丁基曱基醚。该转化可在ox:到低于混合物沸点约iox:的温度下进行。更优选地，该转化在4o匸到低于混合物沸点约io'c的温度下进行。产品的分离可通过常规方法如过滤进行。当从本发明的孟鲁司特胺盐获得孟鲁司特酸或其可药用盐时，光学纯度没有丧失。孟鲁司特酸可通过用例如碱如氢氧化钠、碳酸钠、甲醇钠或叔丁醇钠处理被转化成可药用盐，优选钠盐。同样地，孟鲁司特的胺盐也可使用例如曱醇钠或氢氧化钠被方便地转化成可药用盐，优选钠盐。实施本发明方法的最佳条件根据本领域技术人员所考虑的参数如起始材料、摩尔比、温度和类似因素的不同而异。这些反应条件可由定。、、在整个说明书和权利要求书中，措辞"包括"及其变体不意在排除其它的技术特征、添加剂、组分或步骤。本申请的摘要作为参考被并入本文。本发明的另外的目的、优点和特征对于本领域技术人员而言在考察了说明书之后变得显而易见或者可通过本发明的实践荻知。提供以下实施例用于示例性目的，并且这些实施例不意在限制本发明。图i表示孟鲁司特的三-(羟基曱基)氨基曱烷盐的x射线粉末衍射图形。图2表示孟鲁司特的L-(+)-苏-2-氨基-l-苯基-l，3-丙二醇盐的X射线粉末衍射图形。图3表示孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐的X射线粉末衍射图形。图4表示孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐的乙醇溶剂合物的X射线粉末衍射图形。图5表示孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐的2-丙醇溶剂合物的X射线粉末衍射图形。图6表示孟鲁司特的环己基胺盐的X射线粉末衍射图形。实施例实施例1:使用曱苯作为提取溶剂进行的孟鲁司特酸的纯化将45ml的0.5MNaOH水溶液加入到孟鲁司特酸(杂质i2:0.O5面积％;杂质L:1.39面积％;杂质i5:0.20面积％;杂质i6:0.05面积W和甲苯的30ml悬浮液中。形成双层溶液，其中孟鲁司特显示作为钠盐溶解在水层中。在4(TC搅拌30分钟后，弃去有机层，先后使用30ml的曱苯进行另外两次洗涤，每次调节pH在12.2到13.2之间。使用2M乙酸水溶液将所得的含水溶液酸化到pH9.3，并用30ml曱苯洗涤两次。两次提取都在60。C进行。最后，将另一份30ml的甲苯加入到含水溶液中，在室温下用乙酸水溶液(2M)将混合物酸化到pH6.0。分离最终的有机层，并保持为纯化的孟鲁司特酸的溶液(通过HPLC的纯度96.8面积％;杂质i2:0.02面积％;杂质i3:1.23面积％;杂质is:未检测到；杂质i6:未检测到％)。收率83%实施例2:使用叔丁基甲基醚作为提取溶剂进行的孟鲁司特酸的纯化将45ml的0.5MNaOH水溶液加入到孟鲁司特酸(通过HPLC的纯度97.4面积％;杂质i2:0.05面积％;杂质i3:1.39面积％;杂质i5:0.20面积％;杂质i6:0.05面积％)和叔丁基甲基醚的30ml悬浮液中。形成双层溶液，其中孟鲁司特显示作为钠盐溶解在水层中。在室温下搅拌30分钟后，弃去有机层。在室温下先后使用30ml的叔丁基甲基醚进行另外两次洗涤，每次调节pH在12.5到13.5之间。使用2M乙酸水溶液将所得的含水溶液酸化到pH9.2，并用30ml叔丁基甲基醚在室温下洗涤两次。最后，将另一份30ml的曱苯加入到含水溶液中，在室温下用2M乙酸水溶液将混合物酸化到pH7.7。分离最终的有机层，并保持为纯化的孟鲁司特酸的溶液(通过HPLC的化学纯度97.7面积％;杂质i2:未检测到；杂质i3:1.11面积％;杂质i5:未检测到；杂质i"未检测到)。收率67%。实施例3:孟鲁司特酸的制备将143.6g的氢氧化钠加入到102g的(R，E)-2-(l-((l-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙基硫基)甲基)环丙基)乙腈在407ml的乙醇96%(v/v)中的溶液中。混合物在回流温度下搅拌30小时，在该时段后，真空蒸馏出溶剂(通过HPLC的纯度61.5面积％;杂质i"1,84面积％;杂质i"3.70面积％;杂质i6:1.42面积％)。混合物使用1000ml的甲苯和1500ml的水在室温下进行分配。弃去溶解有无机盐的水相，将有机相与1500ml的水混合，并将混合物加热到60匸并搅拌15分钟。此时，将产品溶解在水层中。水层的pH是12.5。由该方法产生的一些杂质被溶解在有机层中。因此，弃去有机层。在60。C反复进行甲苯洗涤。将所得的水层冷却到室温并加入1000ml的甲苯，使用2M的乙酸溶液调节混合物的pH到5.6。搅拌混合物30分钟并弃去水层。最后，有机层用1000ml的水洗涤并保持为纯化的孟鲁司特酸的溶液(通过HPLC的纯度84.4面积％;杂质h:0.81面积％;杂质i5:0.70面积％;杂质i6:0.07面积％)。从所得溶液获得的标题化合物的HPLC校正收率86%。实施例4:孟鲁司特酸的结晶将前述实施例中获得的曱笨溶液在室温下搅拌12小时，在该时段后，形成黄色悬浮液。滤出所得的固体，用甲苯洗涤，并在30。C下真空干燥24小时，回收了53g的孟鲁司特酸(通过HPLC的纯度96面积％)。HPLC校正收率90%。实施例5-8(比较例)在比较例5中，在EP737186的实施例13所述的条件下制备了孟鲁司特的二环己基胺盐。比较例6对应于在W004/108679的实施例2所述的条件下制备的孟鲁司特的二环己基胺盐。比较例7和8基于US2005/234241的实施例2所述的方法。在比较例5-8中使用的起始孟鲁司特酸的对映体过量(e.e.)是98.8%,并且HPLC化学纯度是95.5%。通过手性HPLC测量了对映体过量(e.e.)。结果概括在中。表4:比较例胺溶剂收率(°/)e.e.(%)5二环己基胺(1.2当量)甲苯/庚烷9099.16二环己基胺(1.2当量)AcOEt/曱苯6199.57叔丁基胺乙酸乙酯999.18叔丁基胺丙酮2699.5比较例8的叔丁基胺盐的化学纯度是97.3%。制备孟鲁司特胺的一般方法将1.0当量的胺一次性加入到0.5g的孟鲁司特酸(e.e.:98.8%)在2ml溶剂中的悬浮液中。如果需要的话，将悬浮液加热直到实现溶解。在室温下搅拌18小时后，过滤所得的悬浮液。将获得的固体在30T下真空干燥24小时。使用表5中所示的相应的胺和溶剂重复该一般方法。使用5.0g的孟鲁司特酸进行实施例9。使用2.4g的孟鲁司特酸进行实施例16。在实施例9-18中使用的起始孟鲁司特酸的对映体过量(e.e.)是98.8%。通过手性HPLC测量对映体(e.e.)。在开口锅中以10。C/分钟的扫描速率从25.O"C扫描到250.0X:，在氮气吹扫下，使用DSCMettlerToledoDSC822e进行DSC测量。表5:实施例胺9101112131415161718环己基胺环己基胺环己基胺三-(羟基甲基)氨基曱烷L-(+)-苏-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇L-(+)-苏-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇L-(+)-苏-2-氨基-l-苯基-l,3-丙二醇L-(+)-a-苯基甘氨醇L-(+)-a-苯基甘氨醇L-(+)-a-苯基甘氨醇溶剂收率(We.e.(WDSC(C)曱苯6899.3134.1乙酸乙酯5399.3134.12-丙醇5599.3134.1甲苯1899.1134.4乙酸乙酯5299.8120.8甲苯8399.7120.8乙醇2199.7120.8甲苯6999.8110.7乙酸乙酯6699.7110.72-丙醇1999.579.9在实施例17中获得的孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐给出的X射线衍射图形如图3所示。实施例19(比较例)从具有95.2%e.e.的孟鲁司特酸制备孟鲁司特的二环己基胺盐将O.5g的孟鲁司特酸(e.e.:95.2%)悬浮在5ml的甲苯中，并一次性加入O.11ml的二环己基胺以获得澄清的浅褐色溶液。在搅拌8小时后，加入lml的庚垸，所得的悬浮液真空过滤，获得的固体在30。C下真空干燥24小时，获得0.12g的标题化合物(收率19%,e.e.:96.5%)。实施例20:从具有95.2%的e.e.的孟鲁司特酸制备孟鲁司特的L-(+)-苏-2-氨基-l-苯基-l，3-丙二醇盐将0.5g的孟鲁司特酸(e.e.:",2%)悬浮在5ml的2-丙醇中，并一次性加入0.14g的L-(+)-苏-2-氨基-1-苯基-l,3-丙二醇，所得的悬浮液经加热以获得澄清的浅褐色溶液，然后，将混合物冷却到室温，并在搅拌4小时后，将所得的悬浮液真空过滤。获得的固体(在30匸下真空干燥24小时后的等份的e.e.:98.6°/。)在5ml的2-丙醇中加热1S分钟，冷却到室温达2小时，并再次过滤。所得的固体在30。C下真空干燥24小时，以获得O.35g的标题化合物(收率55%，e.e.99.8%)。实施例21:从具有95.2%的e.e.的孟鲁司特酸制备孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐将0.5g的孟鲁司特酸(e.e.:95.2%)悬浮在5ml的乙酸乙酯中，并一次性加入0.11g的L-(+)-a-苯基甘氨醇，所得的悬浮液经加热以获得澄清的浅褐色溶液，然后，将混合物冷却到室温，并在搅拌4小时后，将所得的悬浮液真空过滤。获得的固体(在30t:下真空干燥24小时后的等份的e.e.:98.2%)在5ml的乙酸乙酯中加热15分钟，冷却到室温达2小时，并再次过滤。所得的固体在3(TC下真空干燥24小时，以获得0.42g的标题化合物(收率82°/。，e.e.99.5%)。实施例22:从孟鲁司特游离酸制备孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇将189.4g的孟鲁司特酸(通过HPLC的纯度93.8面积％，e.e.:99.4%)悬浮在1.9L的甲苯中，并一次性加入44.3g的L-(+)-a-苯基甘氨醇。所得的悬浮液经加热以获得澄清的浅褐色溶液，然后，将混合物冷却到室温，并在搅拌2小时后，所得的悬浮液经真空过滤。使用500ml的甲苯洗涤滤饼。将获得的固体(通过HPLC的纯度98.4面积％，e.e.:99.7%)悬浮在2,9L的曱苯中，在80C加热40分钟，冷却到室温并过滤。通过HPLC的纯度98.9面积％，e.e.:99.9%。收率91%。21从孟鲁司特的胺盐制备孟鲁司特酸的一般方法将孟鲁司特酸的胺盐悬浮在IO体积的曱苯和IO体积的水中，然后，加入2M的乙酸溶液直到pH低于6。然后，将混合物在30。C到95。C之间加热并搅拌30分钟，冷却，并弃去水层，有机层用5体积的水洗涤，并保持为孟鲁司特酸的溶液。实施例23:从孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐制备孟鲁司特游离酸将169.5g的孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐(e.e.:99.9%)悬浮在1695ml的曱苯中，向悬浮液中加入1695ml的水，然后加入170ml的2M的乙酸水溶液。将混合物加热到35。C,搅拌30分钟，并弃去水层，有机层用850ml的水洗涤两次，并保持温度在35°C，所得的孟鲁司特酸的有机溶液通过手性HPLC进行分析(e.e.:99.9%)。收率97%。实施例24:孟鲁司特钠的制备将2.6g的孟鲁司特酸溶解在26ml的曱苯中，并在室温下慢慢地加入8.9ml的NaOH在曱醇中的溶液(0.5M)，搅拌该混合物1小时，并真空除去溶剂获得残余物。在30分钟内向在室温下的被充分搅拌的残余物在4毫升乙酸乙酯中的溶液中加入庚烷(24ml)，加入之后2小时，在氮气氛下滤出灰白色固体，并用5ml庚烷洗涤，将湿产品在70-80。C下真空干燥2天，获得2.7g的孟鲁司特钠。收率100%。实施例25:孟鲁司特钠的制备22将1.15L的甲苯加入到115.2g的孟鲁司特酸(e.e.:99.9%)中。将混合物冷却到2-10。C并在15分钟内加入313.3ml的NaOH在曱醇中的溶液(O.5M)，然后，将混合物回温到室温并搅拌30分钟，在该时段后，在30。C下减压蒸馏出1.5L的溶剂，然后，将2.4L的曱苯加入到粗品中，并重新开始蒸馏直到获得300ml的最终体积。在室温和搅拌下，将获得的粗品的溶液在1小时内加入到1L的庚烷中，在加入后18小时，在氮气氛下滤出灰白色固体，并用500ml庚烷洗涤，湿产品在75匸下真空干燥3天，获得120g的孟鲁司特钠。收率100%。e.e.:99.9%。实施例26:从孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐制备孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐的曱醇溶剂合物将4.0g的孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐(HPLC:98.2%)悬浮在24ml的甲醇中，并在室温下搅拌直到荻得溶液。将溶液保持在室温下并有白色固体迅速沉淀析出。然后，将淤浆冷却到(TC,滤出固体，并真空干燥，获得3.2g的标题化合物。收率791HPLC:99.3%.DSC(峰):91.9。C，104.0。C。H-隨(6d-DMS0):0.6%(摩尔/摩尔)的MeOH。实施例27:从孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐制备孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐的乙醇溶剂合物将4.0g的孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐(HPLC:98.2%)悬浮在40ml的乙醇中，将悬浮液加热到60n直到获得溶液，将溶液冷却到201C并在搅拌下保持在室温下，直到沉淀析出大量固体。将淤浆冷却到0匸，滤出固体并真空干燥，获得3.35g的标题化合物。收率81%.HPLC:99.2%.DSC(峰):89.2。C，95.1。C.H-隱(6d-薦0):0.6%(摩尔/摩尔)的EtOH。X射线衍射图形如图4所示。23实施例28:从孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐制备孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐的2-丙醇溶剂合物将4.0g的孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐(HPLC:98,8%)悬浮在40ml的2-丙醇中，将悬浮液加热到60。C直到获得溶液，将溶液冷却到20。C并在搅拌下保持在室温下，直到沉淀析出大量固体。将浆料冷却到ox:,滤出固体，并真空千燥，获得3.64g的标题化合物。收率861HPLC:99.3%.DSC(峰):79.9。C.H-RMN(6d-薦0):0.6%(摩尔/摩尔)的2-丙醇。X射线衍射图形如图5所示。实施例29:孟鲁司特的叔丁基胺盐的制备将1.0g的孟鲁司特游离酸(HPLC的纯度97.6%;e.e:96.8%)悬浮在10ml的丙酮中，一次性加入0.25g的叔丁基胺，在室温下搅拌4小时后，将混合物真空过滤，滤饼用2ml丙酮洗涤三次，所得的固体在25'C下真空干燥24小时，得到0.68g的标题化合物。(收率60%;HPLC的纯度:98.6%;e.e.:97.7%)。实施例30:孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐的制备将实施例3中获得的溶液，相当于10g的孟鲁司特酸(HPLC的纯度89.1%;e.e.:99.1%)，与2.4g的L-(+)-a-苯基甘氨醇混合。所得的悬浮液被加热到70C，并在10分钟后将混合物冷却到室温，搅拌1小时，并真空过滤，滤饼用10ml的甲苯洗涤两次并在25C下真空干燥。获得10.7g的标题化合物。收率90%.HPLC的纯度98.3面积％.e.e，99.6%。2权利要求1.用于纯化孟鲁司特或其药学上的盐或其溶剂合物，包括其任何立体异构体或混合物的方法，该方法包括，在适当溶剂存在的条件下，将孟鲁司特酸或其溶剂合物，包括其任何立体异构体或混合物，转化成选自以下的胺盐三-(羟基甲基)氨基甲烷盐、L-(+)-苏-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇盐和L-(+)-α-苯基甘氨醇盐。2.权利要求l的纯化方法，其中胺盐选自L-(+)-苏-2-氨基-l-苯基-1，3-丙二醇盐和L-(+)-a-苯基甘氨醇盐。3.权利要求2的纯化方法，其中孟鲁司特的L-(+)-a-苯基甘氨醇盐是选自以下的溶剂合物甲醇、乙醇和2-丙醇的溶剂合物。4.权利要求1-3中任一项的纯化方法，其中溶剂选自(C广Cs)-醚，(C4-Cj-烷基酯，(C6-C8)-芳烃；(C6-Cs)-非芳烃，(C2-C5)-醇及其混合物。5.权利要求4的纯化方法，其中溶剂选自曱苯，乙酸乙酯，乙醇，2-丙醇及其混合物。6.权利要求1-5中任一项的纯化方法，进一步包括在先纯化步骤，该在先纯化步骤包括对孟鲁司特或其杂质进行一特定组的选择性溶剂提取操作，该組溶剂提取操作包括在12.0到13.5的pH和在10"C到低于混合物沸点约5r的温度下用有机溶剂对包含盐形式的粗品孟鲁司特的水相进行至少一次洗涤。7.权利要求6的纯化方法，其中该组溶剂提取操作包括以下步(a)在12.0到13.5的pH和在l(TC到低于混合物沸点约5。C的温度下，用有机溶剂对包含盐形式的粗品孟鲁司特的水相进行至少一次洗涤，然后分离包含盐形式的孟鲁司特的水相；(b)任选地，在8.5到10.0的pH和在l(TC到低于混合物沸点约5。C的温度下，用有机溶剂对步骤(a)的水相进行一次或多次洗涤，并分离包含盐形式的孟鲁司特的水相；(c)在4.5到8.0的pH和在IO'C到低于混合物沸点约5。C的温度下，用有机溶剂从步骤(a)或(b)的水相中提取纯化的孟鲁司特，并分离包含孟鲁司特酸的有机相；和(d)任选地，从步骤(c)的有机相中分离作为酸的孟鲁司特。8.权利要求6-7中任一项的纯化方法，其中有机溶剂选自(C2-C8)-醚，(C6-Cj-芳烃；(d-C3)-含氯溶剂及其混合物。9.权利要求8的纯化方法，其中溶剂选自曱苯，叔丁基曱基醚，四氢呋喃及其混合物。10.权利要求6-9中任一项的纯化方法，其中在12.0-13.5的pH和在20。C到60。C的温度下进行至少两次洗涤。11.权利要求6-10中任一项的纯化方法，其中步骤(b)的提取在pH等于9.0-9.5和温度为20C到60。C的条件下进行。12.前述权利要求中任一项的纯化方法，其包括(a)用酸处理权利要求1所定义的孟鲁司特的胺盐，以获得孟鲁司特酸；和任选地，(b)用离子源处理如此获得的产品，并分离相应的可药用盐。13.权利要求12的方法，其中离子是钠且可药用盐是钠盐。14.孟鲁司特的三-(羟基曱基)氨基甲烷盐。15.孟鲁司特的L-(+)-苏-2-氨基-l-苯基-l，3-丙二醇盐。16.孟鲁司特的L-(+)-ot-苯基甘氨醇盐。17.孟鲁司特的L-(+)-oc-苯基甘氨醇盐的溶剂合物，选自甲醇、乙醇和2-丙醇的溶剂合物。全文摘要本发明涉及用于纯化孟鲁司特或其盐或其溶剂合物，包括其任何立体异构体或混合物的纯化方法，该方法包括，在适当溶剂存在的条件下，将孟鲁司特酸或其溶剂合物，包括其任何立体异构体或混合物，转化成选自以下的胺盐三-(羟基甲基)氨基甲烷盐、L-(+)-苏-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇盐和L-(+)-α-苯基甘氨醇盐。本发明还涉及新型的孟鲁司特盐，特别涉及三-(羟基甲基)氨基甲烷盐、L-(+)-苏-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇盐和L-(+)-α-苯基甘氨醇盐。文档编号C07D215/18GK101501000SQ200780029568公开日2009年8月5日申请日期2007年8月7日优先权日2006年8月9日发明者M·蒙萨尔瓦特吉拉古斯特拉,P·塔拉维拉埃斯卡萨尼,Y·加桑斯古伦申请人:埃斯特维化学股份有限公司