新的吡啶类似物的制作方法

专利名称：：新的吡啶类似物的制作方法
技术领域：
：本发明提供新的吡啶化合物、该吡啶化合物作为药物的用途、含有该吡啶化合物的组合物及其制备方法。
背景技术：
：血小板粘附和聚集是动脉血栓形成的起始事件。尽管血小板粘附到内皮下表面的过程可能在受损血管壁修复中起重要作用，但是血小板粘附启动的血小板聚集可能加速重要血管床的急性血栓性闭塞，导致心肌梗死和不稳定心绞痛等高发病率事件。血小板介导的闭塞或再闭塞还危及用于预防或减轻这些疾病的介入(例如血栓溶解和血管成形术)的成功。止血是通过血小板聚集、凝血和纤维蛋白溶解之间恰如其分的平衡来控制的。由于病理病症引起的血栓形成(例如小动脉硬化斑块破裂)，最先由血小板粘附、活化和聚集启动。这不仅导致了血小板栓的形成，还导致带负电荷的磷脂暴露在促进凝血的血小板外膜上。可以预期抑制最初血小板栓的形成可减少血栓形成并且减少心血管事件的次数，正如例如阿司匹林的抗血栓形成作用所表明的一样(BMJ1994;308:81-106AntiplateletTrialists，Collaboration.Collaborativeoverviewofrandomisedtrialsofantiplatelettherapy,I:Preventionofdeath,myocardialinfarction,andstrokebyprolongedantiplatelettherapyinvariouscategoriesofpatients(抗血小板疗法随才几临床试-睑的协作性综述I:在不同类别患者中通过延长抗血小板疗法预防死亡、心肌梗死和中风))。可通过各种不同的激动剂诱导血小板活化/聚集。然而，必需激活独特的胞内信号转导途径以获得通过G蛋白Gq、G，3和Gi介导的血小板充分聚集(Platelets,ADMichelson主编，ElsevierScience2002,ISBN0-12-493951-1;197-213:DWoulfe等，Signaltransductionduringtheinitiation,extension,andperpetuationofplateletplugformation(血小板栓形成起始、扩展和永久存在期间的信号转导))。血小板中，G蛋白偶联受体P2Y12(以前亦称血小板P2r、P2Tac或P2Yeyc受体)通过Gi发出信号，导致胞内cAMP和充分聚集(fullaggregation)降低(Nature2001;409:202-207GHollopeter等，IdentificationoftheplateletADPreceptortargetedbyantithromboticdrugs(由抗血检形成药把向的血小板ADP受体的鉴定)。从致密颗粒中释放的ADP必然正反馈给P2Y12受体以便充分聚集。通过临床使用氯吡格雷(clopidogrel)提供了ADP-P2Y12反馈机制关键作用的临床证据，氯吡格雷是一种噻吩并吡啶前药，是与P2Y,2受体选择性不可逆结合的活性代谢物，若干临床试验表明在面临风险的患者中有效降低心血管事件的风险(Lancet1996;348:1329-39:CAPRIESteeringcommittee,Arandomised,blinded,trialofclopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischaemicevents(CAPRIE筹戈'J指导委员会，面临缺血事件风险的患者中氯吡格雷与阿司匹林的随机盲法试验(CAPRIE));NEnglJMed2001;345(7):494-502):TheClopidogrelinUnstableAnginatopreventRecurrentEventsTrialInvestigators(氯外匕格雷在不稳定心绞痛中预防复发性事件试验研究人员).EffectsofclopidogrelinadditiontoaspirininpatientswithacutecoronarysyndromeswithoutST-segmentelevation(除阿司匹林以外氯吡格雷在无ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者中的作用)。在这些研究中，氯吡格雷治疗的临床益处与临床出血速度加快有关。已公开的数据表明，与噻吩并吡咬相比，可逆性P2Yu拮抗剂可能提供较多的临床益处同时还降低出血风险(SemThrombHaemostas2005;31(2):195-204，vanGiezen&RGHumphries,PreclinicalandclinicalstudieswithselectivereversibledirectP2Y12antagonists(可逆的选择性直才妄P2Yi24吉抗剂的临床前和临床研究))。因此，本发明的一个目的是提供有效作为抗血^r形成药的可逆的选择性P2Y^拮抗剂。发明概述我们预料不到地发现，某些下式(I)的吡啶化合物或其药学上可接受的盐是可逆的选择性P2Y,2拮抗剂，下文亦称本发明的化合物。本发明的化合物预料不到地具有有益性质，使之特别适用于治疗下述疾病/病症(参见第67-68页)。这类有益性质的实例是高效、高选择性和有利的治疗窗。发明详述本发明提供新的式(I)化合物或其药学上可接受的盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(I)其中R表示R60C(0)、R7C(0)、R16SC(0)、R17S、R,sC(S)或下列gll基团优选R,表示R60C(0);R2表示任选被氧间隔开的(C,-d2)烷基，其中烷基被一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子取代；此外，R2表示被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(d-C,2)烷氧基。R3表示H、CN、N02、囟素(F、Cl、Br、1)、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C,-Q2)垸基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R3表示任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、1)原子取代的(Q-C,2)烷氧基；此外，113表示(CrC6)环烷基、羟基(CrQ2)烷基、(C,-d2)烷基C(O)、(C广C,2)烷硫基C(O)、(Q-d2)烷基C(S)、(C广C2)烷氧基C(0)、(CrC6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(CrC!2)烷基C(0)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(Q-d2)烷基C(0)、(C广C,2)烷基亚磺酰基、(C广C,2)烷基磺酰基、(C广C。)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(d-Cu)烷硫基、芳基(CrQ2)烷基亚磺酰基、芳基(d-C,2)烷基磺酰基、杂环基(Q-d2)烷硫基、杂环基(d-C。)烷基亚磺酰基、杂环基(CrC,2)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C!-C,2)烷硫基、(C3-C6)环烷基(d-C,2)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(Crd2)烷基磺酰基或式NRa(3)Rb(3)基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立表示H、(C广C,2)烷基、(C广C,2)烷基C(O)，或者R⑨和Rb③与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R4表示H、CN、N02、囟素(F、Cl、Br、1)、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C)-C,2)烷基OH、COOH、(C广C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R4表示(CrC6)环烷基、羟基(Crd2)烷基、(d-C,2)烷基C(O)、(C,-C,2)烷基环烷基、(C广C,2)烷氧基，其中烷氧基可任选被以31下基团取代一个或多个卣素(F、C、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(d-C6)烷氧基羰基；此外，R4表示(Q-C,2)烷硫基C(0)、(C广C,2)烷基C(S)、(CrC,2)烷氧基C(0)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C!-C,2)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基((Vd2)烷基C(O)、(C广d2)烷基亚石黄酰基、(d-C,2)烷基磺酰基、(C,-C,2)烷硫基、(C3-Q)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(d-C,2)烷硫基、芳基(Q-C,2)烷基亚磺酰基、芳基(Q-C,2)烷基磺酰基、杂环基(d-d2)烷硫基、杂环基(C,-C,2)烷基亚磺酰基、杂环基(Q-C,2)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(Q-C,2)烷硫基、(CrC6)环烷基(Q-d2)烷基亚磺酰基、(CrC6)环烷基(d-d2)烷基磺酰基或式NR,RbW基团，其中『(4)和Rb(4)独立表示H、(C,-C,2)烷基、(C广C,2)烷基C(O)，或者R州和Rbw与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；Z表示O或不存在；Rs表示H或(Crd2)烷基；表示任选被氧间隔开的(d-C,2)烷基(前提条件是任何这类氧必须距连接R6基团的酯-氧至少2个碳原子)和/或任选被以下基团取代的(C,-C,2)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子;此外，R6表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C,2)烷基、芳基或杂环基；R7表示任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(Crd2)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R7表示(C3-C6)环烷基、羟基(Q-C,2)烷基、芳基或杂环基；R8表示H、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C,-C,2)烷基芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，Rs表示(C3-C6)环烷基、羟基(Q-Q2)烷基、(CrC。)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C广C,2)烷基亚磺酰基、(C广C!2)烷基磺酰基、(C广C,2)烷硫基、(CVC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(d-C,2)烷硫基、芳基(C,-d2)烷基亚磺酰基、芳基(Q-C,2)烷基磺酰基、杂环基(d-C,2)烷硫基、杂环基(C,-C,2)烷基亚磺酰基、杂环基(CrC!2)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(d-Q2)烷硫基、(CrC6)环烷基(C,-C,2)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C广d2)烷基磺酰基；R,4表示H;OH,前提条件是OH基团必须距B环/环系中的任何杂原子至少2个碳原子；任选被氧间隔开的和/或任选被一个或多个以下基团取代的(C广C2)烷基OH、COOH和COORe;其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个以下基团取代的(C,-C,2)烷基面素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基；此外，R14表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C广C,2)烷基、(C,-C,2)烷氧基、(Q-C6)环烷氧基、(C,-C,2)烷基亚磺酰基、(d-C,2)烷基磺酰基、(C,-C2)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(d-C，2)烷硫基、芳基(C广C,2)烷基亚磺酰基、芳基(Crd2)烷基磺酰基、杂环基(C广C!2)烷硫基、杂环基(C，-C,2)烷基亚磺酰基、杂环基(Q-d2)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C,-C,2)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C,-C,2)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C广d2)烷基磺酰基、式NRa州Rb^基团，其中R,M口Rb州独立表示H、(C,-d2)烷基、(d-C'2)烷基C(O)、(C广C,2)烷氧基C(O)，或者Ra(144。Rb^与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R,5表示H;OH,前提条件是OH基团必须距B环/环系中的任何杂原子至少2个碳原子；任选被氧间隔开的和/或任选被一个或多个以下基团取代的(C广C,2)烷基OH、COOH和COORe;其中IT表示芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个以下基团取代的(CrC,2)烷基卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基；此外，R15表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-Q)环烷基、羟基(CrC,2)烷基、(C广d2)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C广d2)烷基亚磺酰基、(C广d2)烷基磺酰基、(C广C,2)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-C,2)烷硫基、芳基(Q-C,2)烷基亚磺酰基、芳基(Q-C,2)烷基磺酰基、杂环基(Q-Q2)烷硫基、杂环基(CrC,2)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-d2)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C,-C，2)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C,-C,2)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(d-C,2)烷基磺酰基或式NRa同RbG"基团，其中Ra(l5+Rb间独立表示H、(C广C,2)烷基、(C广C,2)烷基C(O)、(C广C,2)烷氧基C(O),或者一15)和Rb^与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R16表示任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(d-C,2)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R16表示(C3-C6)环烷基、羟基(Q-Q2)烷基、(C广C,2)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；R17表示任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(d-C,2)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R17表示(CrC6)环烷基、羟基(C广C,2)烷基、(C广C,2)烷氧基、(CrC6)环烷氧基、芳基或杂环基；R18表示任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(d-C,2)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，Rl8表示(C3-C6)环烷基、羟基(C广C,2)烷基、(C广C,2)烷氧基、(CVC6)环烷氧基、芳基或杂环基；Re不存在或者表示未取代或单取代或多取代的(d-C4)亚烷基、(C,-C4)氧代亚烷基、(C广C4)亚烷基氧基或氧基-(C广C4)亚烷基，其中任何取代基各自单独和独立地选自(Q-CO烷基、(CrQ)烷氧基、氧基-(C广Q)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-C0炔基、(CrC6)环烷基、羧基、羧基-(d-CO烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卣素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Re)Rb(Re)，其中R"叫和RW關彼此单独和独立地表示氢、(C广CO烷基，或者R"叫和R,。与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；此外，Re表示亚氨基(-NH-)、iV-取代的亚氨基(-NR『)、(d-CO亚烷基亚氨基或iV-取代的(C广C4)亚烷基亚氨基(-N(R,9)-((C广C4)亚烷基)，其中所述亚烷基是未取代的或者被任何上述取代基单取代或多取代；优选Re表示亚氨基或(d-CO亚烷基亚氨基或者未取代的或被任何上述取代基单取代或多取代的(Q-C0亚烷基或(CrC4)氧代亚烷基；R19当存在时表示H或(C广Q)烷基；Rd表示(C,-d2)烷基、(C3-Cs)环烷基、芳基或杂环基，这些基团的任一个任选^f皮一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或一个或多个以下基团取代OH、CN、N02、(C广C,2)烷基、(C广C,2)烷氧基C(O)、(C广C,2)烷氧基、卣素取代的(C,-C,2)烷基、卣素取代的(C,-C,2)烷氧基、(CrC6)环烷基、芳基、杂环基、(C广C,2)烷基亚磺酰基、(CrCu)烷基磺酰基、(d-C,2)烷硫基、(CrQ)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(Q-C，2)烷硫基、芳基(CrC!2)烷基亚磺酰基、芳基(C广C,2)烷基磺酰基、杂环基(C,-Q2)烷硫基、杂环基(C广Q2)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-C,2)烷基磺酰基、(CrC6)环烷基(C,-C。)烷硫基、(CrC6)环烷基(C「C,2)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(Crd2)烷基磺酰基或式NR"關R,"基团，其中R"關和Rb,独立表示H、(C广d2)烷基、(C广Cu)烷基C(O),或者R"叫和RM帥与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；X表示单键、亚氨基(-NH-)、亚曱基(-CHr)、其中碳与B环/环系连接的亚氨基亚曱基(-CH2-NH-)、其中氮与B环/环系连接的亚曱基亚氨基(-NH-CH2-)，且这些基团中的任何碳和/或氮可任选被(d-C6)烷基取代；X还可表示(-CH2-)n基团，其中11=2-6，该基团任选是不饱和的和/或被一个或多个选自以下的取代基取代卣素、羟基或(CrC6)烷基；B为4-11元含有一个或多个氮和任选一个或多个选自氧或^5危原子的单环或双环的杂环/环系，该氮与吡啶环(按照式I)连接，前提条件是B不是哌嗪，此外，B环/环系还与环中其它位置上的X连接。取代基1114和R,s与B环/环系连接的方式不会(通过这些连接)形成季35铵化合物。每个可变基团或其组合的优选取值和实施方案如下。对于本文上下文中所限定的任何取值、定义、权利要求、方面或实施方案，如果适当，便可使用这些取值或实施方案。特别是每个取值都可在最广义定义以及式(I)的任何其它实施方案中作为个别限制作用。为了避免产生歧义，应当了解的是，如果说明书中基团用"本文以上定义的"、"本文中如上定义的"或"上文定义的"限定，则所述基团包括第一次出现和最广义的定义以及该基团的每一个和全部具体定义。应当了解的是，当式I化合物含有手性中心时，本发明的化合物可以旋光体或外消旋体存在并可被分离出来。本发明包括用作P2Y12受体拮抗剂的式I化合物的任何旋光体或外消旋体。旋光体的合成可通过本领域众所周知的有机化学标准技术进行，例如通过外消旋混合物的拆分、通过手性色谦法、由旋光体原料合成或通过不对称合成。还要了解的是，式I化合物可存在互变异构现象，本发明包括作为P2Y12受体拮抗剂的式I化合物的任何互变异构体。还要了解的是，有关本发明的化合物作为溶剂合物、特别是水合物存在，因此这些都是本发明的组成部分。还要了解的是，通用术语例如"烷基"包括直链和支链基团两者，例如丁基和叔丁基。然而，当使用具体术语例如"丁基"时，特指直链丁基或"正"丁基，当意思是支链异构体时，则是特指支链例如"叔丁基"。在一个实施方案中，烷基是未取代的或者被一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子和/或被一个或多个以下基团取代OH、CN、N02、(C广d2)烷基、(C广d2)烷氧基C(0)、(Q-C,2)烷氧基、卣素取代的(C,-C,2)烷基、(C3-Q)环烷基、芳基、杂环基、(C广C,2)烷基亚磺酰基、(C广d2)烷基磺酰基、(Q-C,2)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(d-C,2)烷硫基、芳基(C,-C,2)烷基亚磺酰基、芳基(C，-d2)烷基磺酰基、杂环基(C广d2)烷硫基、杂环基(d-d2)烷基亚磺酰基、杂环基(d-C,2)烷基磺酰基、(CVC6)环烷基(Crd2)烷硫基、(CrC6)环烷基(CrC,2)烷基亚磺酰基、(CrC6)环烷基(CrC,2)烷基磺酰基或式NR3Rb基团，其中W和RM虫立表示H、(C广C,2)烷基、(C广C,2)烷基C(O),或者『和Rb与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。术语"烷基"包括直链或支链基团两者，任选被一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)或混合的卣素原子取代。当被一个或多个卣素原子(F、Cl、Br、I)取代时，烷基的一个实施方案为例如被一个或多个氟原子取代的烷基。被卤素取代的烷基的另一个实施方案包括全氟烷基，例如三氟曱基。术语"环烷基"一般表示取代或未取代的(C3-C6)，除非是另外规定链长的环烃基。在一个实施方案中，环烷基被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代和/或被一个或多个以下基团取代OH、CN、N02、(C广C,2)烷基、(Crd2)烷氧基C(0)、(C广C,2)烷氧基、卣素取代的(C广d2)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(CrQ2)烷基亚磺酰基、(C广C,2)烷基磺酰基、(Crd2)烷硫基、(CrC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(d-C,2)烷硫基、芳基(Q-C,2)烷基亚磺酰基、芳基(C广C。)烷基磺酰基、杂环基(d-C,2)烷硫基、杂环基(C,-d2)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-C,2)烷基磺酰基、(C3陽C6)环烷基(C广C,2)烷硫基、(C3-C6)环烷基(d-C,2)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C广C,2)烷基磺酰基或式NRaRb基团,其中Ra和Rb独立表示H、(C广C2)烷基、(C,-C'2)烷基C(O)，或者Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。术语"烷氧基"包括直链或支链基团两者，任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)或混合的卣素原子取代。术语芳基是指取代或未取代的(C6-C,4)芳香烃，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、蒽基(antracenyl)、菲基(fenantrenyl)和药基。在一个实施方案中，芳基被一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子取代和/或被一个或多个以下基团取代OH、CN、N02、(C,-Q2)烷基、(C广Q2)烷氧基C(O)、(d-C,2)烷氧基、卤素取代的(CrC,2)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(d-d2)烷基亚磺酰基、(d-C,2)烷基磺酰基、(C,-C,2)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(Q-d2)烷硫基、芳基(Q-d2)烷基亚磺酰基、芳基(CrC!2)烷基磺酰基、杂环基(d-C,2)烷硫基、杂环基(d-C,2)烷基亚磺酰基、杂环基(CrC,2)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(d-C2)烷硫基、(CVC6)环烷基(d-d2)烷基亚磺酰基、(CrC6)环烷基(d-Q2)烷基磺酰基或式NRaRb基团，其中W和Rb独立表示H、(C广d2)烷基、(C广C,2)烷基C(O)，或者Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。术语"杂环基"是指4-10元取代或未取代的单环或多环环系，其中一个或多个环中的一个或多个原子是不同于碳的元素，例如氮、氧或硫，尤其是4元、5元或6元芳族或脂族杂环基，包括但不限于氮杂环丁烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、氧氮杂环戊烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噻唑基、噁二唑基、呋咱基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基以及吡啶-7V-氧化物、哌啶基、二嗯烷基、吗啉基、二噻烷基、氧硫杂环己烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧咬基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、噻二溱基、二噻嗓基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吲哚基、二氢吲哚基、萘吱基、苯并噁二唑基、二氢苯并二噁英基、苯并噻吩基、苯并p塞二峻基、咪唑并噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、异噁哇基、3-苯并异噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、二氢吡唑基，并且应当理解为包括上述指定基团的所有异构体。对于上述基团例如氮杂环丁烷基等，术语"氮杂环丁烷基，，以及"氮杂环丁烷亚基(azetidinylene)"等，应当理解为包括所有可能的区域异构体。还要理解的是，术语杂环基可通过指定的可行变量实施方案中的一个选项具体表示，并可通过其它变量的其它(或相同)选项具体表示，例如，R4当被选定为杂环基时可为呋喃，当Rd(也当选定为杂环基时)，可为吡咯。在一个实施方案中，杂环基被一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子取代和/或被一个或多个以下基团取代OH、CN、N02、(C广C,2)烷基、(C广C,2)烷氧基C(0)、(C广d2)烷氧基、卣素取代的(C,-C,2)烷基、(CrC6)环烷基、芳基、杂环基、(d-C,2)烷基亚磺酰基、(C广C,2)烷基磺酰基、(CrC,2)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(Q-C,2)烷硫基、芳基(d-C,2)烷基亚磺酰基、芳基(C,-d2)烷基磺酰基、杂环基(d-C,2)烷硫基、杂环基(C,-C,2)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-C,2)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(d-C,2)烷;危基、(C3-C6)环烷基(d-C,2)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(CrC,2)烷基磺酰基或式NRaRb基团，其中Ra和Rb独立表示H、(C广C,2)烷基、(C,-C,2)烷基C(O)，或者Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。在本发明的另一个实施方案中，杂环基包括5元或6元含有1、2或3个选自氮、氧和硫杂原子的芳族杂环和5元或6元含有1、2或3个选自氮、氧和辟^杂原子且与苯环稠合的芳族杂环；在本发明的一个替代实施方案中，杂环基为5元或6元含有1、2或3个选自氮、氧和硫杂原子且与苯环稠合的非芳族杂环。在本发明的又一个实施方案中，杂环基为选自以下的基团呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡。定基、7V-氧化-吡啶基、吡溱基、嘧啶基、峻嗪基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，2，3-三唑基、1,2，4-三唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并二氢呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基(例如1，3-苯并二氧杂环戊烯基)、苯并嗯二唑、二氢苯并二噁英、苯并噻吩、苯并p塞二峻、咪哇并p塞哇、2,3-二氢苯并呋喃、异嗯唑、二氢吡唑和苯39并二氧杂环己烷基(例如1，4-苯并二氧杂环己烷基)。更特别的取值包括例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡溱基、嘧啶基、哒。秦基、苯并嚼二唑、二氢苯并二噁英、苯并噻吩、苯并漆二唑、咪唑并瘗唑、2，3-二氢苯并呋喃、异噁唑、1，2-苯并异噁唑、二氢吡唑和苯并二氧杂环己烷基(例如1,4-苯并二氧杂环己烷基)。在本发明另外又一个实施方案中，杂环基为选自以下的基团呋喃基、吡咯基、噻吩基、他。定基、；v-氧化-吡咬基、吡溱基、嘧咬基、哒嗪基、苯并噁二唑、二氢苯并二嗯英、苯并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、2,3-二氢苯并呋喃、异噁唑、1，2-苯并异噁唑或二氢吡唑。在本发明的一个实施方案中，R,表示R60C(0)。在本发明的又一个实施方案中，R,为R60C(0),其中R6可为曱基、乙基、2-羟基乙基、2,2，2-三氟乙基、异丙基、环丙基、异丁基、正丁基、环丁基、正丙基、叔丁基、环戊基、2，2-二曱基丙基、苄基和4-氟千基。R,还可具体表示为下列gll基团其中Rs选自H、(Q-C6)烷基，例如曱基或乙基。在Rs基团的另一个实施方案中，该基团可选自氢、曱基、乙基、正丙基和正丁基。R2的实施方案包括例如被一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子或混合的囟素原子取代的(C广C4)烷基。在另一个实施方案中，R2为被一个或多个氟原子取代的(CrCO烷基。R2的又一个实施方案为被一个或多个氟原子和任选一个或多个氯原子取代的(c,-co烷基。在又一个实施方案中，R2为被一个或多个氟原子和一个或多个氯(gll)，原子取代的(c,-co烷基。在另外又一个实施方案中，R2为被一个或多个氟原子取代的曱基。R2的又一个替代实施方案为被两个氟原子取代的甲基。R2的另一个实施方案为被一个或多个氟原子和任选一个或多个氯原子取代的(C,-Q)烷氧基。R2的一个具体实施方案为被一个或多个氟原子取代的乙氧基。R3的实施方案包括例如H、曱基、曱基亚磺酰基、羟基曱基、曱氧基或者未取代的或任选被一个或两个曱基取代的氨基。R3的其它实施方案包括H或者未取代的或任选被一个或两个曱基取代的氨基。R4的实施方案包括H、囟素例如氯、曱基、氰基、硝基、未取代的或者任选被一个或两个曱基取代的氨基，且还包括4-曱氧基-4-氧代丁氧基、3-羧基-丙氧基和曱基羰基。在本发明的一个实施方案中，Z不存在。在本发明的另一个实施方案中，Z表示O。在本发明的一个实施方案中，R5表示氢或曱基。在本发明的另一个实施方案中，Rs为氢。Rs的其它实施方案包括氢、曱基和乙基。R14的其它实施方案包括例如氢、曱基、氨基、叔丁氧基羰基、叔丁氧基羰基-亚氨基、2-羧乙基和3-叔丁氧基-3-氧代-丙基。R,4另外的其它实施方案包括例如氢、曱基、叔丁氧基羰基-亚氨基和氨基。在本发明的一个实施方案中，R,5表示H。Rd的实施方案包括烷基、环烷基、芳基或杂环基，更特别为芳基或芳族杂环基。在本发明的一个实施方案中，Rd为(C,-C6)烷基、任选被以下基团取代的(CVC6)环烷基烷基、芳基或者一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子或混合的卣素原子。Rd的另一个实施方案包括芳基(例如苯基)和芳族杂环基(例如噻吩基)。Rd的其它实施方案包括可任选被取代的苯基。在一个具体实施方案中，Rd表示芳基、杂环基或(CrC6)环烷基，这些基团的任一个任选被一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子或混合的卤素原子和/或一个或多个以下基团取代OH、CN、N02、(CVC12)烷基、(C广C,2)烷氧基C(O)、(C,-d2)烷氧基、卣素取代的(d-C,2)烷基、卤素取代的(C,-C,2)烷氧基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C广C'2)烷基亚磺酰基、(CrC,2)烷基磺酰基、(d-C,2)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(Q-d2)烷硫基、芳基(Q-C,2)烷基亚磺酰基、芳基(C,-C,2)烷基磺酰基、杂环基(C广C,2)烷硫基、杂环基(d-C,2)烷基亚磺酰基、杂环基(d-d2)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(d-C,2)烷硫基、(C3-C6)环烷基(d-d2)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(Q-Q2)烷基磺酰基或式NRa,Rb卿基团，其中Ra,和Rb(Rd)独立表示H、(C广C,2)烷基、(C广C,2)烷基C(O)，或者Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；Rd另外的其它实施方案包括任选在2、3、4或5位及其任何组合位上被取代的苯基。取代基的实例为氰基、四唑-5-基、曱氧基、三氟曱氧基、曱基、三氟甲基、氟、氯、溴、曱基磺酰基、硝基、3-曱基-5-氧代-4，5-二氬-1//-吡唑-1-基。两个相邻位(例如2、3位)还可连接形成环。这种取代基的实例为2-萘基。杂芳基的其它更具体的取值为2-氯-5-噻吩基、3-溴-5-氯-2-噻吩基、2，1,3-苯并噁二唑-4-基、2，4-二曱基-1,3-噻唑-5-基、2,3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基、5-氯-3-曱基-1-苯并噻吩-2-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、2，5-二曱基-3-呋喃基、6-氯咪唑并[2,l-6][l,3]噻唑-5-基、2,3-二氬-1-苯并呋喃-5-基、5-氯-3-噻吩基、5-异噁唑-5-基-2-瘗吩基、5-异嚼唑-3-基-2-噻吩基、4-溴-5-氯-2-噻吩基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-溴-2-瘗吩基、5-吡啶-2-基-2-瘗吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、4,5-二氯-2-噻吩基、苯并噻吩-3-基、2,5-二曱基-3-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基、5-曱基异噁唑-4-基、吡咬-3-基、[l-曱基-5-(三氟曱基)-1/7-吡唑-3-基]-2-p塞吩基、5-氯-1,3-二曱基-1//-吡唑-4-基、4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-曱基-2-噻吩基、5-(曱氧基羰基)-2-呋喃基和4-(甲氧基羰基)-5-曱基-2-呋喃基。在本发明的一个实施方案中，Re表示未取代或单取代或二取代的(C,-CO亚烷基，其中任何取代基各自单独和独立地选自(CrQ)烷基、(Q-C4)烷氧基、氧基-(CrC4)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-C0炔基、(CrC6)环烷基、羧基、羧基-(d-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc),其中11非0和Rb(叫彼此单独和独立地表示氢、(d-CO烷基，或者R"叫和Rb,与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，Rd表示芳基，即ReRd表示具有上述任何取代基的芳基-(d-Q)亚烷基。在本发明的一个优选实施方案中，Re表示未取代或单取代或二取代的(d-C3)亚烷基，其中任何取代基各自单独和独立地选自(d-Q)烷基、(d-Q)烷氧基、氧基-(d-Q)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-Q)炔基、(CrC6)环烷基、羧基、羧基-(CrQ)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc),其中1^(叫和Rb(Rc)彼此单独和独立地表示氢、(C,-C4)烷基，或者R柳e)和Rb,与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，Rd表示芳基，即ReRd表示具有上述任何取代基的芳基-(d-C3)亚烷基。在本发明的又一个实施方案中，Re不存在或者表示未取代或单取代或二取代的(d-Q)亚烷基，其中任何取代基各自单独和独立地选自(C广Q)烷基、(C,-Q)烷氧基、氧基-(Q-Q)烷基、(C2-G0烯基、(CrC4)炔基、(Q-C6)环烷基、羧基、羧基-(d-Q)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中R,和Rb(Rc)彼此单独和独立地表示氢、(C广Q)烷基，或者R"叫和R^叫与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，Rd表示杂环基。在本发明又一个优选的实施方案中，Re不存在或者表示未取代或单取代或二取代的(d-C3)亚烷基，其中任何取代基各自单独和独立地选自(d-C4)烷基、(CrQ)烷氧基、氧基-(d-C4)烷基、(<:2-(:4)烯基、(C2-C4)炔基、(CVC6)环烷基、羧基、羧基-(d-Q)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc),其中R拳)和Rb(Rc)彼此单独和独立地表示氢、(CrC0烷基，或者Ra(叫和R,。与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，Rd表示杂环基。在本发明一个具体实施方案中，Re不存在或者表示其中任何取代基各自单独和独立地选自以下基团的Q-亚烷基(C,-C4)烷基、(C,-C0烷氧基、氧基-(C,-C4)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-C0炔基、(C3-Q)环烷基、羧基、羧基-(C,-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卣素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Re)Rb(Re)，其中R"叫和R柳。彼此单独和独立地表示氢、(CrQ)烷基，或者R"叫和Rb,与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，Rd表示芳基。在本发明的一个实施方案中，Re不存在。在本发明的一个实施方案中，R,9当存在时表示氢。在本发明的另一个实施方案中，R!9当存在时表示曱基。在本发明的一个最特别实施方案中，ReRd表示苄基或按照在关于芳基取代时所描述的被取代的千基。在本发明的一个实施方案中，x表示单键。在本发明的另一个实施方案中，X表示单键或亚曱基(-CH2-)。在又一个实施方案中，X表示亚氨基(-NH-)。在又一个实施方案中，X表示亚曱基(-CH2-)。B环/环系的合适取值包括例如二氮杂环庚烷亚基(diazepanylene)、艰咬亚基(piperidinylene)、p比咯烷亚基(pyrrolidinylene)和氮杂环丁烷亚基，其中，它们中的任一个都可以它们的任一异构体存在(例如哌。秦-四氢口达。秦-四氢嘧啶)。B环/环系的又一实施方案是当B选自哌啶亚基和氮杂环丁烷亚基时。B环/环系的一个替代实施方案是当B为哌啶亚基时。B环/环系的另一个替代实施方案是当B为氮杂环丁烷亚基时。B环/环系的实施方案包括例如二氮杂环庚烷亚基、哌啶亚基、吡咯烷亚基和氮杂环丁烷亚基。其它实施方案包括被具有(C,-C6)烷基的R,4取代的基团，其中(C广C6)烷基任选被OH、COOH或COORe基团取代(例如2-羧乙基)，其中Re表示H、芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个以下基团取代的(C广C,2)烷基卤素(F、Cl、Br、I)或混合的卤素原子、OH、芳基、环烷基和杂环基。在上述B环/环系的一个替代实施方案中，该实施方案包括任选被具有(d-C6)烷基的R,4取代的哌啶亚基、吡咯烷亚基或氮杂环丁烷亚基，其中(C广C6)烷基任选被OH、COOH或COORe基团取代(例如2-羧乙基)，其中W表示H、芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个以下基团取代的(C广C6)烷基卤素(F、Cl、Br、I)或混合的卤素原子、OH、芳基、环烷基和杂环基。式I的第二个实施方案定义为R,表示R60C(0)、R7C(0)、R16SC(0)、R17S、R,sC(S)或下列gll基团R2表示任选被氧间隔开的(CrQ)烷基，其中烷基被一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子取代；此外，尺2表示被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(d-C6)烷氧基；R3表示H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(d-C6)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素原子；此外，R3表示任选被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C广C6)烷氧基；此外，R3表示(CVC6)环烷基、45羟基(CrQ)烷基、(C广C6)烷基C(O)、(Q-C6)烷碌u基C(O)、(C广C6)烷基C(S)、(C广C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(Q-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(d-C6)烷基C(O)、(C广C6)烷基亚磺酰基、(C广Q)烷基磺酰基、(C广C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(CpC6)烷硫基、芳基(CrQ)烷基亚磺酰基、芳基(CrC6)烷基磺酰基、杂环基(C,-C6)烷硫基、杂环基(C,-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(d-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(d-C6)烷碌^基、(CrC6)环烷基(d-C6)烷基亚磺酰基、(CrC6)环烷基(C,-C6)烷基磺酰基或式NR,Rb^基团，其中113(3)和RW"独立表示H、(Q-C6)烷基、(C,-C6)烷基C(O)，或者R弱和R柳与氮原子一起表示派啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙"定；R4表示H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C广C6)烷基OH、COOH、(C广C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素原子；此外，R4表示(CrC6)环烷基、羟基(CrC6)烷基、(C广C6)烷基C(O)、(d-C6)烷氧基，其中烷氧基可任选被以下基团取代一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(CrC3)烷氧基羰基；此外，R4表示(C广C6)烷硫基C(O)、(C广C6)烷基C(S)、(C广C6)烷氧基C(O)、(CrC6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C,-C6)烷基C(0)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C广C6)烷基C(O)、(C广C6)烷基亚磺酰基、(C,-C6)烷基磺酰基、(C广C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(Q-C6)烷硫基、芳基(d-C6)烷基亚磺酰基、芳基(d-Q)烷基磺酰基、杂环基(d-Q)烷硫基、杂环基(d-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C广C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(Q-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C广C6)烷基亚磺酰基、(CVC6)环烷基(CrC6)烷基磺酰基或式NRa^RbW基团，其中Ra(4)和R,独立表示H、(C,-C6)烷基、(C广Q)烷基C(O),或者R,和RbW与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙。定；Z表示O或不存在；R5表示H或(CrQ)烷基；R6表示任选被氧间隔开的(d-C6)烷基(前提条件是任何这类氧必须距连接R6基团的酯-氧至少1个碳原子)和/或任选被以下基团取代的(C,-C6)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，&表示(C3-C6)环烷基、羟基((:2-(:6)烷基、芳基或杂环基；R7表示任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(d-C6)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R7表示(CrC6)环烷基、羟基(C,-C6)烷基、芳基或杂环基；R8表示H、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C广C6)烷基芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，Rg表示(C3-C6)环烷基、羟基(CrQ)烷基、(C,-C6)烷氧基、(CrC6)环烷氧基、芳基、杂环基、(d-C6)烷基亚磺酰基、(CrCe)烷基磺酰基、(d-C6)烷硫基、(CVC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(Q-C6)烷基亚磺酰基、芳基(Q-C6)烷基磺酰基、杂环基(CrQ)烷硫基、杂环基(C,-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(CrC6)烷基磺酰基、(CrC6)环烷基(c,-C6)烷辟u基、((:3-<:6)环烷基(Q-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(Q-C6)烷基磺酰基；R,4表示H;OH，前提条件是OH基团必须距B环/环系中的任何杂原子至少2个碳原子；任选被氧间隔开的和/或任选被一个或多个以下基团取代的(Q-C6)烷基OH、COOH和COORe;其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个以下基团取代的(CrC6)烷基卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基；此外，R,4表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、轻基(C,-C6)烷基、(Q-C6)烷氧基、(QrC6)环烷氧基、(Q-Q)烷基亚磺酰基、(C广C6)烷基磺酰基、(C广C6)烷硫基、(C3-C6)环烷疏基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(d-Q)烷硫基、芳基(C,-Q)烷基亚磺酰基、芳基(d-C6)烷基磺酰基、杂环基(C,-C6)烷硫基、杂环基(C广C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C,-C6)烷硫基、(CrC6)环烷基(d-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C广C6)烷基磺酰基或式NRa(14)Rb(14)|gI，其中R"W和Rb同独立表示H、(Q-C6)烷基、(C广C6)烷基C(O)、(Q-C6)烷氧基C(0)，或者Ra(")和Rb(")与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R,5表示H;OH，前提条件是OH基团必须距B环/环系中的任何杂原子至少2个碳原子；任选被氧间隔开的和/或任选被一个或多个以下基团取代的(C广C6)烷基OH、COOH和COORe;其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个以下基团取代的(d-C6)烷基卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基；此外，R,5表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C,-Q)烷基、(C广C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C广C6)烷基亚磺酰基、(d-C6)烷基磺酰基、(d-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(d-C6)烷疏基、芳基(CpC6)烷基亚磺酰基、芳基(d-C6)烷基磺酰基、杂环基(CrQ)烷硫基、杂环基(d-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C广C6)烷硫基、(CrC6)环烷基(CrC6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(CrC6)烷基磺酰基或式NRa间Rb^基团，其中Ra(15*RbG"独立表示H、(C，-Q)烷基、(C,-C6)烷基C(0)、(C广C6)烷氧基C(0)，或者Ra('5)和Rb('5)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R16表示任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(d-C6)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R,6表示(C3-Q)环烷基、羟基(C2-C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、(C3-Q)环烷氧基、芳基或杂环基；R,7表示任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(Q-C6)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，Rn表示(OrC6)环烷基、羟基(Q-C6)烷基、(CrQ)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；R18表示任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(d-C6)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R,8表示(C3-C6)环烷基、羟基(C,-C6)烷基、(CrC6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；Re不存在或者表示未取代或单取代或多取代的(d-CO亚烷基、(CrQ)氧代亚烷基、(Q-C0亚烷基氧基或氧基-(CrC4)亚烷基，其中任何取代基各自单独和独立地选自(CrQ)烷基、(d-Q)烷氧基、氧基-(C广C4)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-C0炔基、(CrC6)环烷基、羧基、羧基-(C广CO烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、囟素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Re)Rb(Re),其中R"叫和R,。彼此单独和独立地表示氢、(Q-C4)烷基，或者Ra(Re*Rb,与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；此外，Re表示亚氨基(-NH-)、AT-取代的亚氨基(-NR^-)、(d-Q)亚烷基亚氨基或7V-取代的(d-C4)亚烷基亚氨基(-N(R,9)-((C广C4)亚烷基)，其中所述亚烷基是未取代的或者被任何上述取代基单取代或多取代；优选Re表示亚氨基或(d-Q)亚烷基亚氨基或者未取代的或被任何上述取代基单取代或多取代的(CrC4)亚烷基或(CrCt)氧代亚烷基；R19当存在时表示H或(Q-Q)烷基；Rd表示(d-C6)烷基、(C3-Q)环烷基、芳基或杂环基，这些基团的任一个任选^皮一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或一个或多个以下基团取代OH、CN、N02、(C,-C6)烷基、(C广C6)烷氧基C(O)、(C,-C6)烷氧基、闺素取代的(C广C6)烷基、卣素取代的(C,-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(Q-C6)烷基亚磺酰基、(C广C6)烷基磺酰基、(C广C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C，-C6)烷硫基、芳基(d-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C,-C6)烷基磺酰基、杂环基(C,-C6)烷硫基、杂环基(d-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(d-Q)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(Q-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C广C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(d-C6)烷基磺酰基或式NRa,Rb,基49团，其中Ra,和Rb,独立表示H、(C广C6)烷基、(C广C6)烷基C(0)，或者R"關和Rb,与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；X表示单键、亚氨基(-NH-)、亚曱基(-CH2-)、其中碳与B环/环系连接的亚氨基亚曱基(-CH2-NH-)、其中氮与B环/环系连接的亚曱基亚氨基(-NH-CEb-)，这些基团中的任何碳和/或氮可任选被(d-C6)烷基取代；X还可表示(-CH2-)n基团，其中11=2-6，该基团任选是不饱和的和/或被一个或多个选自以下的取代基取代卣素、羟基或(C,-C6)烷基；B为4-11元含有一个或多个氮和任选一个或多个选自氧或疏原子的单环或双环的杂环/环系，该氮与吡啶环(按照式I)连接，前提条件是B不是派，秦，此外，B环/环系在环中其它位置上与X连接。取代基R"和R,5与B环/环系连接的方式不会(通过这些连接)形成季铵化合物。式I的第三个实施方案定义为R,表示R60C(0)、R,6SC(0)或下列gll基团R2表示任选被氧间隔开的(d-C6)烷基，其中烷基被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代;此外，R2表示被一个或多个卤素(F、Cl、Br、1)原子取代的(d-C6)烷氧基；Rs表示H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C,-C6)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素原子；此外，R3表示任选被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(Q-C6)烷氧基；此外，R3表示((:3-(:6)环烷基、羟基(C广C6)烷基、(C广Q)烷基C(O)、(C广C6)烷硫基C(O)、(C广C6)烷基C(S)、(C广C6)烷氧基C(O)、(CrC6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(CrQ)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(d-Q)烷基C(O)、(gn);(C广Q)烷基亚磺酰基或式NR柳R柳基团，其中1^(3)和RW"独立表示H、(C广C6)烷基、(d-C6)烷基C(0),或者R弱和R柳与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R4表示H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(d-C6)烷基OH、COOH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素原子；此外，R4表示(C3-Q)环烷基、羟基(C广C6)烷基、(C广C6)烷基C(0)、(C广C6)烷氧基，其中烷氧基可任选被以下基团取代一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或甲氧基羰基；此外，R4表示(C广C6)烷硫基C(O)、(C广Q)烷基C(S)、(C,-C6)烷氧基C(0)、(CrC6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C,-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C广Q)烷基C(O)或式NR,RbW基团基团，其中R,和RbW独立表示H、(C广C6)烷基、(C,-C6)烷基C(O)，或者R,和RbW与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；Z表示O或不存在；R5表示H或(C,-C6)烷基；R6表示任选被氧间隔开的(C,-C6)烷基(前提条件是任何这类氧必须距与R6基团连接的酯-氧至少1个碳原子)和/或任选被以下基团取代的(C,-C6)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子；此外，&表示(CrC6)环烷基、羟基(<:2-(:6)烷基、芳基或杂环基；R8表示H、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C广C6)烷基芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，Rs表示(CrC6)环烷基、羟基(C,-C6)烷基、(d-C6)烷氧基、(Q-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；R,4表示H;OH，前提条件是OH基团必须距B环/环系中的任何杂原子至少2个碳原子；任选被氧间隔开的和/或任选被一个或多个以下基团取代的(CrQ)烷基OH、COOH和COORe;其中IT表示芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个以下基团取代的(d-C6)烷基卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基；此外，R,4表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C,-C6)烷基、(Q-Q)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基或式NRa⑧Rb^基团，其中Ra(")和R,)独立表示H、(C,-C6)烷基、(C广C6)烷基C(O)、(C,-Q)烷氧基C(O),或者Ra,和Rb,与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R,s表示H;OH,前提条件是OH基团必须距B环/环系中的任何杂原子至少2个碳原子；任选被氧间隔开的和/或任选被一个或多个以下基团取代的(C,-C6)烷基OH、COOH和COORe;其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个以下基团取代的(C,-C6)烷基囟素(F、CI、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基；此外，R,5表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(d-C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基或式NR,)Rbd5)基团，其中R^5)和Rbd5)独立表示H、(C广C6)烷基、(C广Q)烷基C(O)、(C广C6)烷氧基C(O),或者Ra^和Rb问与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R,6为乙基；Rc不存在或者表示未取代或单取代或多取代的(Q-C4)亚烷基、(C广Q)氧代亚烷基、(C,-C4)亚烷基氧基或氧基-(C广C4)亚烷基，其中任何取代基各自单独和独立地选自(C,-C4)烷基、(d-Q)烷氧基、氧基-(C广Q)烷基、(C2-C0烯基、(CrCt)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(CVCO烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Rc)Rb(Re)，其中R"叫和RW叫彼此单独和独立地表示氢、(C,-C4)烷基，或者R"叫和Rb,与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；此外，Re表示亚氨基(-NH-)、7V-取代的亚氨基(-NR,9-)、(d-Q)亚烷基亚氨基或iV-取代的(d-C4)亚烷基亚氨基(-N(R,9)-((C广C4)亚烷基)，其中所述亚烷基是未取代的或者被任何上述取代基单取代或多取代；优选Re表示亚氨基或(d-Q)亚烷基亚氨基或者未取代的或被任何上述取代基单取代或多取代的(CrC0亚烷基或(CrC4)氧代亚烷基；R19当存在时表示H或(CrQ)烷基；Rd表示(d-C6)烷基、(C3-Cs)环烷基、芳基或杂环基，这些基团的任一个任选被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或一个或多个以下基团取代CN、N02、(C广C6)烷基、(C广C6)烷氧基、卤素取代的(C,-C6)烷基、卣素取代的(CrQ)烷氧基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C广C6)烷基亚磺酰基、(Q-C6)烷基磺酰基、(d-C6)烷硫基、(C;rC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(C广C6)烷基亚磺酰基、芳基(d-C6)烷基磺酰基、杂环基(C,-C6)烷硫基、杂环基(d-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(d-C6)烷基磺酰基、(CrC6)环烷基(C广C6)烷硫基、(QrC6)环烷基(CrC6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(d-C6)烷基磺酰基；X表示单键、亚氨基(-NH-)、亚曱基(-CH2-)、其中碳与B环/环系连接的亚氨基亚曱基(-CH2-NH-)、其中氮与B环/环系连接的亚曱基亚氨基(-NH-CH2-)，这些基团中的任何碳和/或氮可任选被(Q-C6)烷基取代；X还可表示(-CH2-)n基团，其中11=2-6,该基团任选是不饱和的和/或被一个或多个选自以下的取代基取代卣素、羟基或(C广C6)烷基；B为4-11元含有一个或多个氮和任选一个或多个选自氧或石克原子的单环或双环的杂环/环系，该氮与吡啶环(按照式I)连接，前提条件是B不是哌嗪，此外，B环/环系在环中其它位置与X连接。取代基1114和R,5与B环/环系连接的方式不会(通过这些连接)形成季铵化合物。式I的第四个实施方案定义为R,表示R60C(0);R2表示被一个或多个卤素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C4)烷基；R3表示H;53R4表示CN或卣素(F、Cl、Br、I);Z不存在；Rs表示H;R6表示任选被氧间隔开的(Q-C6)烷基(前提条件是任何这类氧必须距连接R6基团的酯-氧至少2个碳原子)和/或任选被以下基团取代的(C广C6)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子；R，4表示H;R,s表示H;Rc不存在或者表示未取代的(C,-C4)亚烷基；Rd表示(d-C6)烷基、(C3-Q)环烷基、芳基或杂环基，这些基团的任一个任选被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或一个或多个以下基团取代CN、(CrQ)烷基、(C-C6)烷氧基、卣素取代的(C广C6)烷基、囟素取代的(C,-C6)烷氧基；X表示单键或亚曱基(-CH2-);和B为4-7元含有一个或多个氮和任选一个或多个选自氧或>5危原子的单环杂环/环系，该氮与吡啶环(按照式I)连接，前提条件是B不是哌。秦，此外，B环/环系与环中其它位置上的X连接。取代基1114和R,5与B环/环系连接的方式不会(通过这些连接)形成季铵化合物。式I的第五个实施方案定义为R,为乙氧基羰基或异丙氧基羰基；R2选自氟曱基、氯曱基、二氟曱基、三氟曱基、五氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、二氟曱氧基和2,2-二氟乙氧基；R3为H;R4选自氯或氰基；Z不存在；Rs为H;R6为乙基或异丙基；R14为H;Ru为H;Rc不存在或选自亚曱基(-CH2-)或亚乙基(-CH2CH2-);Rd选自正丁基、4-曱基环己基、苯基、3-甲基苯基、4-曱基苯基、2-(三氟曱氧基)苯基、4-(三氟曱氧基)苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-曱氧基苯基、2-萘基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-曱基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，3,6-三氟苯基、2,4-二氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氟-2-曱基苯基、2-氟-5-曱基苯基、3-曱氧基苯基、3,4-二氟苯基、4-羟基曱基苯基和5-氯-2-噻吩基；X表示单键或亚曱基(-CH2-);B选自4-哌啶-l-亚基、3-吡咯烷-l-亚基和3-氮杂环丁烷-l-亚基，取代基1114和R。与B环/环系的方式不会(通过这些连接)形成季铵化合物。在式(I)的第六个实施方案中，式(I)定义为下式(Ia)-(Id)的任何化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>在上式Ia-Id中，Z和R(除Rs为H夕卜)的不同取值如上定义，并且包括前述实施方案。在式(I)的第七个实施方案中，式(I)定义为下式(Iaa)-(Idd)的任何化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>在上述式Iaa-Idd中，Z和R(除RvR,4和R。全部为H外)的不同取值如上定义，并且包括前述实施方案。本发明的具体化合物的实例可选自(1)6-(4-{[(千基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氯-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(2)6_(4_{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(3)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(4)6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(5)6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(6)6-(4-{[(千基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(7)6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙酯(8)5_氰基-2_(二氟曱基)_6_{4_[({[(4-曱基环己基)曱基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙酯(9)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-l-基]烟酸乙酯(10)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-l-基]烟酸乙酯(11)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-l画基]烟酸乙酯(12)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-l-基]烟酸乙酯(13)6-[4-({[(2-氯卡基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯(14)6-[4-({[(3-氯千基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-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5-氰基-6-(3-{[(5-氟-2-曱基苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(103)5-氰基-6-(3-{[(2,3,6-三氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(104)6-(3-{[(4-氯-2-氟千基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(105)5-氰基-6-(4_{[(2,6-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}哌啶-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(106)5_氰基-2_(二氟曱基)-6-(4-{[(4-氟-3-曱基千基)磺酰基]氨基曱酰基}哌啶-1-基)烟酸乙酯(107)5-氰基_2-(氟曱基)-6-(3-{[(2-氟-5-甲基千基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯(108)5-氰基-6-(4-{氨基甲酰基}哌啶-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(109)5-氰基-6-(3-{[(2-氟-5-曱基苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(110)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-(4-{[(2-氟-5-曱基苄基)磺酰基]氨基曱酰基}哌啶-1-基)烟酸乙酯(111)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-(3-{[(3-曱氧基千基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯(112)6-{4-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(五氟乙基)烟酸乙酯(113)6-{3-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(五氟乙基)烟酸乙酯(114)6-{3-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(1-氟乙基)烟酸乙酯(115)6-{4-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(1-氟乙基)烟酸乙酯(116)6-(4-{[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(117)5-氰基-6-(4-{[(2，4-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}哌啶-1-基)-2-(氟曱基)烟酸乙酯(118)6-{4-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-2-(氯曱基)-5-氰基烟酸乙酯(119)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-(3-{[(2-氟-5-曱基节基)磺酰基]氨基曱酰65基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙酯(120)6-{3-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-2-(氯曱基)-5-氰基烟酸乙酯(121)5-氰基-6-(3-{[(3,4-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(122)5-氰基-6-(4-{[(3,4-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}哌啶-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(U3)5-氰基-6-(4-{[(2,4-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}哌啶-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(124)6-{4-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2-氟乙氧基)烟酸乙酯(125)6-{3-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-[(2,2,2_三氟乙氧基)曱基]烟酸乙酯(126)6-{4-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-[(2，2,2-三氟乙氧基)曱基]烟酸乙酯(127)6-{4-[(苄基磺酰基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(二氟曱氧基)烟酸乙酯(128)6-{4-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2,2-二氟乙氧基)烟酸乙酯(129)6-{4-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2,2,2画三氟乙氧基)烟酸乙酯(130)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[3-({[4-(羟基甲基)苄基]磺酰基}氨基曱酰基)氮杂环丁烷-l-基]烟酸乙酯(Ul)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[4-({[4-(羟基曱基)苄基]磺酰基}氨基曱酰基)哌啶-1-基]烟酸乙酯(132)6-{3-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(2,2-二氟乙氧基)烟酸乙酯(133)5-氰基-2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(3-{[(4-氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙酯(134)5-氰基-2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(3-{[(2-氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙酯(135)5-氰基-6-(3-{[(2，4-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷画1画基)画2-(2，2-二氟乙氧基)烟酸乙酯(136)6-{3-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸异丙酯(137)5-氰基-6-[3-({[(4-曱基环己基)曱基]磺酰基}氨基曱酰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯；及其药学上可接受的盐。方法提供以下方法连同中间产物作为本发明的又一特征。可通过以下方法a/w9制备式(I)化合物；a/)式(I)化合物，其中R,、R2、R3、R4、B、R5、R14、Rl5、Z、Re和Rd如上式(I)中定义，X为单键、碳或(-CHr)n(n=2-6)，可通过将下式(II)化合物与式(III)化合物反应形成5(II)式(II)中，R,、R2、R3、R4、B、Z、R,4和R,5如上式(I)中定义，X为单键、碳或(-CHr)n(n=2-6);R5-NHSOrRc-Rd(III)式(III)中R5、Re和Rd如上式(I)中定义。一般在环境温度下，在二氯曱烷等惰性有机溶剂中进行该反应。反应可采用标准条件进行，或者在PyBrop、TBTU、EDCI或EDCI和HOBT的组合存在下进行。任选反应可在三乙胺或DIPEA等有机碱存在下进行。a2)式(I)化合物，其中R,、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z、Re和Rd如上式(I)中定义，X为氮、(-CH2-NH-)或与是B环成员的氮连接的单键，可通过使下式(IV)化合物与如上定义的通式(III)化合物反应形成(IV)式(IV)中，R!、R2、R3、R4、B、R,4和R,5如上式(I)中定义，X为氮、(-CH2-NH2)或与是B环成员的氮连#~的氢。一般在DCM等惰性溶剂中进行该反应。该反应可在CDI存在下进行。任选反应可在三乙胺、DBU或DIPEA等有机i咸存在下进行。"_5)式(I)化合物，其中R'、R2、R3、R4、B、R14、R15、Z、Re和Rd如上式(I)中定义，Rs为氢，X为氮、(-CH2-NH-)或与是B环成员的氮连接的单键，可通过使上述W)中定义的式(IV)化合物与下式(V)化合物反应形成O二C=N—SO,—RcRd2(v)其中Re和Rd如上式(I)中定义。一般在THF等惰性溶剂中进行该反应。任选反应可在三乙胺或DIPEA等有机碱存在下进行。W)式(I)化合物，其中R,、R2、R3、R4、B、R5、R14、Ris、Z、Rc和Rd如上式(I)中定义，X为氮、(-CH2-NH-)或与是B环成员的氮形成RdRc-S02NR5-COOCH2CCl3(VI)其中R5、Re和Rd如上式(I)中定义。一般在DMA等溶剂中进行该反应。任选反应可在三乙胺或DIPEA等有机碱存在下进行。反应来制备:式(VII)中，R,、R2、R3、R4和Z如上式(I)中定义，L为合适的离去基团，例如氯、溴、碘、氟、三氟曱磺酸基(OTf)或曱苯磺酸基(OTs),通式(VIII)中，B、X、R5、R14、R15、Re和Rd如上式(I)中定义。一般在DMA等惰性溶剂中进行该反应。任选可在三乙胺或DIPEA等有机碱存在下进行该反应。一般在高温下，采用标准设备或在单波节微波炉(single-nodemicrowaveoven)中进行该反应。对于某些化合物，在三乙胺或DIPEA等有枳J咸存在下进行该反应是有利的。a6)式(I)化合物，其中R,表示R60C(0)，R2、R3、R4、B、R5、R6、R14、R15、X、Z、Re和Rd如上述式(I)中定义，可采用标准方法进行酯交换，或者通过与R6-CTLi+试剂反应以形成通式(I)的其它化合物，其中变成R6,OC(0)。"7)式(I)化合物，其中R!、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z和Rd如上述式(I)中定义，RC表示亚氨基(-NH-)或(CrQ)烷基亚氨基，其中亚氨基可任选在NaH等强碱存在下，采用标准条件或者使用烷化剂(VII)(VIII)69如L-R^取代，得到式(I)化合物，烷化剂L-R,9中，Rw如上述式(I)中定义，L为离去基团例如氯、溴、碘、三氟曱磺酸基(OTf)或曱苯磺酸基(OTs)，所得式(I)中，R。R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z和Rd如上述式(I)中定义,Re表示iV-取代的亚氨基(-NR『)或A^取代的(CrQ)烷基亚氨基(-N(R,9)-((C,-C4)烷基)。aS)式(I)化合物，其中R,、R3、R4、B、R5、R14、R15、X、Z、Re和Rd如上述式(I)中定义，R2为上述式(I)中定义的(C,-C,2)烷氧基，可通过使下式(IX)化合物与下式(X)化合物反应来制备R3(IX)式(IX)中，R,、R3、R4、B、R5、R14、R15、X、Z、R。和Rd如上述式(I)中定义，L-R2,(X)式(X)中，R2，为被一个或多个卤素原子取代的(C，-C，2)烷基，L为离去基团，例如氯、溴、碘、三氟甲磺酸基(OTf)或甲^t酸基(OTs)。该反应在DMA、THF或CH3CN等惰性有机溶剂中进行。可采用标准条件或者在氢化钠、DIPEA、碳酸银或碳酸钾等合适的碱存在下进行该反应。可在环境温度下或在高温下，采用标准设备或单波节微波炉进行该反应。式(I)化合物，其中R,、R3、R4、B、R5、R6、R14、R15、X、W和Rd如上述式(I)中定义，R2为上述式(I)中定义的取代的(CrC,2)烷氧基，可通过使下式(IXA)化合物与相应取代的(d-Cu)醇反应来制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>式(IXA)中，R!、R3、R4、Z、B、R5、R6、R14、R15、X、Rc和Rd如上述式(I)中定义，L为合适的离去基团，例如C1、Br、I、曱苯磺酸基(OTs)或三氟曱磺酸基(OTf)。可采用标准条件或者在钯催化剂(例如或Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3)存在下与合适的膦配体(phosphineligand)(例如PPh3或9,9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)沾吨(XANTPHOS))组合进行该反应。可在DCM、THF或二噁烷等惰性溶剂中、任选在DIPEA等碱存在下进行该反应。可在环境温度下或在高温下，采用标准设备或单波节微波炉进行该反应。上述中间产物可通过例如下述方法/步骤来制备。式(II)化合物，其中R,、R2、R3、R4、B、Z、1114和1115如上述式(I)中定义，X为单键、碳或(-CH2-)n(n=2-6)，可通过使上文定义的式(VII)化合物与以下通式(XII)化合物反应来制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>(XII)式(XII)中，B、R14、1115如上述式(1)中定义，X为单键、碳或(-CH2曙)n(n=2-6)。一般在高温下，采用标准设备或在单波节微波炉中进行该反应。可在惰性溶剂例如乙醇、DMA或溶剂混合物(例如乙醇-水)中进行该反应。任选在TEA或DIPEA等有机碱存在下进行该反应。62)式(II)化合物，其中R!、R3、R4、B、Z、R,4和R,s如上述式(I)中定义，X为单键、碳或(-CH2-)n(n=2-6)，R2为上述式(I)中定义的(d-Q2)烷氧基，可通过使下式(IIB)化合物与如上定义的式(X)化合物反应来制备，式(IIB)中，R,、R3、R4、B、Z、1114和R,5如上述式(1)中定义，X为单键、碳或(-CH2-)n(n=2-6)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>在DMA、THF或CH3CN等惰性有机溶剂中进行该反应。可采用标准条件或者在氬化钠、DIPEA、碳酸银或碳酸钾等合适的碱存在下进行该反应。可在环境温度下或在高温下，采用标准设备或单波节微波炉进行该反应。W)式(II)化合物，其中R,、R3、R4、B、Z、Rw和R,5如上述式(I)中定义，X为单键、碳或(-CH2-)n(n=2-6)，R2为上述式(I)中定义的(d-d2)烷氧基，可通过使下式(IIA)化合物与相应取代的(Crd2)醇反应来制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>式(IIA)中，R，、R3、R4、B、Z、R，4和R!5如上述式(I)中定义，X为单键、碳或(-CH2-)n(n-2-6)，L为合适的离去基团，例如Cl、Br、I、曱苯磺酸基(OTs)或三氟曱磺酸基(OTf)。可采用标准条件在钯催化剂(例如或Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3)存在下与合适的膦配体(例如PPh3或9,9-二曱基-4，5-双(二苯膦基)咕吨)组合进行该反应。可在DCM、THF或二噁烷等惰性溶剂中、任选在DIPEA等碱存在下进行该反应。可在环境温度下或在高温下，采用标准设备或单波节微波炉进行该反应。c/)如上定义的式(IV)化合物可通过使相应的如上定义的式(VII)化合物与下式(xm)化合物反应来制备，式(xin)中，b、r14、r,s如上述式(I)中定义，X为氮、(-CH2-NH2)或与是B环成员的氮连接的氢。一般在高温下，釆用标准设备或在单波节微波炉中进行该反应。可在惰性溶剂例如乙醇、DMA或溶剂混合物(例如乙醇-水)中进行该反应。任选在TEA或DIPEA等有机碱存在下进行该反应。c2)上述通式(IV)化合物，其中R,、R3、R4、B、Z、R14、R,s如式(I)中定义，X为氮、(-CH2-NH2)或与是B环成员的氮连接的氢，R2为上述式(I)中定义的(C,-C,2)烷氧基，可通过使下式(IVB)化合物与如上定义的式(X)化合物反应来制备，式(IVB)中，R,、R3、R4、B、Z、R14、1115如式(1)中定义，X为氮、(-CH2-NH2)或与是B环成员的氮连接的氢。(IVB)在DMA、THF或CH3CN等惰性有机溶剂中进行该反应。可采用标准条件或者在氬化钠、DIPEA、碳酸银或碳酸钾等合适的碱存在下进行该反应。可在环境温度下或在高温下，采用标准设备或单波节微波炉进行该反应。d)上述通式(IV)化合物，其中R，、R3、R4、B、Z、R14、1115如式(I)中定义，X为氮、(-CH2-NH2)或与是B环成员的氮连接的氢，R2为上述式(I)中定义的(d-C,2)烷氧基，可通过使下式(IVA)化合物与相应取代的(CrC,2)醇反应来制备R，Ri、'R4A入NXR15(IVA)式(IVA)中，R,、R3、R4、B、Z、Rl4、R15如式(I)中定义，X为氮、(-CH2-NH2)或与是B环成员的氮连接的氢，L为合适的离去基团，例如C1、Br、I、曱苯磺酸基(OTs)或三氟曱磧酸基(OTf)。与合适的膦配体(例如PPh3或9,9-二曱基-4,5-双(二苯膦基)坫吨)组合进行该反应。可在DCM、THF或二嗨烷等惰性溶剂中、任选在DIPEA等碱存在下进行该反应。可在环境温度下或在高温下，采用标准设备或单波节微波炉进行该反应。力通式(XXX)化合物的合成包括下列步骤(dl-d5),(XXX)式(XXX)中，R2、R3、R4、B、R8、1114和R15如上述式(I)中定义，X为碳、单键或(-CH2-)n(n=2-6)。使相应的如上定义的通式(XII)化合物与以下通式(XXI)化合物反应，得到式(XXII)化合物通式(XXI)中，R2、R3和R4如上述式(I)中定义，L为合适的离去基团，例如氯、溴、碘、三氟曱磺酸基(OTf)或甲苯磺酸基(OTs)。在高温下，采用标准设备或单波节微波炉进行该反应。任选在TEA或DIPEA等有机碱存在下进行该反应。然后将下式(XXII)化合物与以下通式(XXIII)化合物反应，得到通式(XXIV)化合物(XXI)Rb(XXIII)式(XXIII)中，Rg如上述式(I)中定义。釆用标准条件或者在EDCI或EDCI和HOBT的组合存在下进行该反应。任选在TEA或DIPEA等有机碱存在下进行该反应。其中R2、R3、R4、B、R8、R,4和R,5如上述式(I)中定义，X为碳、单键或(-CH2-)n(n=2-6)。任选可在TEA等有机碱存在下进行该反应。采用已知氧化剂例如DDQ，通过氧化相应的通式(XX)化合物来制备如上定义的通式(XXX)化合物。e)通式(XXX)化合物的制备也包括下列步骤07-W):e7)采用标准条件或者在EDCI或EDCI和HOBT的组合存在下，使以下通式(XXXI)化合物与通式(XXXII)化合物反应z(XXXIV)式(XXXIV)中，R2、R3、R4和Rs如上述式(I)中定义。d)然后可采用已知技术或草酰氯或亚硫酰氯等试剂，使通式(XXXIV)化合物转化为以下通式(XXXV)化合物(XXXI)O、NH,R8(XXXII)通式(XXXI)中，R2、R3和R4如上述式(I)中定义，通式(XXXII)中，R8如上述式(I)中定义。任选可在TEA等有机碱存在下进行该反应。该反应得到通式(XXXIII)化合物。e2)采用已知技术或使用已知试剂例如POCl3,然后可将所得到的以下通式(XXXIII)化合物转化成以下通式(XXXIV)化合物.R4(XXXIII)-zRNH77<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>(XXXV)其中R2、R3、R4、Rs如上述式(I)中定义，L为充分离去基团，例如氯、渙、碘、三氟曱磺酸基(OTf)或曱苯磺酸基(OTs)。e力然后可使式(XXXV)化合物与如上定义的通式(XII)化合物反应，得到通式(XXX)化合物。在高温下，采用标准设备或单波节微波炉进行该反应。任选在TEA或DIPEA等有机碱存在下进行该反应。_/)以下通式(XXXVI)化合物包括下列步骤(/7-Z0，式(XXXVI)中，R2、R3、R4、B、R8、R,4和R,5如上述式(I)中定义，X为氮、(-CH2-NH2)或与是B环成员的氮连接的氢。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>(XXXVI)/7)使如上定义的通式(XIII)化合物与如上定义的通式(XXI)化合物反应，得到以下通式(xxvin)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>(XXVIII)在高温下，采用标准设备或单波节微波炉进行该反应。任选在TEA或DIPEA等有机碱存在下进行该反应。式(xxvm)化合物可与如上定义的式(xxm)化合物反应，得到以下通式(XXIX)化合物。采用标准条件或者在EDCI或EDCI和HOBT的组合存在下进行该反应。任选可在TEA或DIPEA等有机碱存在下进行该反应。5(XXIX)y3)采用已知方法或足够的试剂例如曱磺酰氯，然后可将该化合物转化成以下通式(XXVI)化合物其中R2、R3、R4、B、R8、R,4和R,5如上述式(I)中定义，X为氮、(-CHrNH2)或与是B环成员的氮连接的氢。任选可在TEA等有机碱存在下进行该反应。/力然后可通过氧化如上定义的通式(XXVI)化合物来制备(XXXVI)化合物。可采用标准条件或DDQ等试剂进行该反应。g)通式(II)化合物的制备包括下列步骤(g7-g2),式(II)中R,为R7C(0)，R2、R3、R4、R7、B、1114和R!5如上述式(I)中定义，X为单键、碳或(-CHr)n(n=2-6)。g/)使上述通式(xxn)化合物与N,o-二曱基羟胺反应。采用已知试剂(如CDI、EDCI或EDCI和HOBT的组合)进行该反应，得到以下通式(XXXVIII)化合物。/9f(XXXVIII)g2)使如上定义的通式(XXXVIII)化合物与通式RrMgX'试剂或式R7-M试剂反应，R7-MgX'中，R7如上述式(I)中定义，X'为面素，式R"7-M中，M为金属，例如Zn和Li。/0通式(IV)化合物的制备包括下列步骤(W-Z^)，式(IV)中，R,为R7C(0),R2、R3、R4、R7、B、Ru和R!5如上述式(I)中定义，X为氮、(-CH2-NH2)或与是B环成员的氮连接的氢。W)使如上定义的通式(XXVIII)化合物与N,O-二曱基羟胺反应。可采用已知试剂(如CDI、EDCI或EDCI和HOBT的组合)进行该反应，得到以下通式(XLI)化合物。/22)如上定义的通式(XLI)化合物可与通式RrMgX'试剂或式R7-M试剂反应，式R7-MgX'中，R7如上述式(I)中定义，X'为卣素，式R7-M中，M为金属，例如Zn和Li。/)可按步骤(〃-")之一形成通式(VIII)化合物。其中Rs为氬的式(VIII)化合物最好分离为两性离子。用于下列步骤的式(XII)化合物和式(XIII)化合物的环氮可以通过保护基(例如叔丁氧基羰基)予以保护。合物，式(Vin)中，B、R5、R14、R15、W和Rd如上述式(I)中定义，X80为单键、碳或(-CHr)n(n=2-6)。一般在环境温度下，在二氯曱烷等惰性有机溶剂中进行该反应。可釆用标准条件或者在EDCI或EDCI和HOBT的组合存在下进行该反应。任选可在三乙胺或DIPEA等有机碱存在下进行该反应。可通过使如上定义的式(XIII)化合物与如上定义的式(V)化合物反应形成通式(VIII)化合物，式(VIII)中，Rs为氢，B、Rl4、R15、Re和Rd如上述式(I)中定义，X为氮、(-CH2-NH-)或与是B环成员的氮连接的单键。一般在THF等惰性溶剂中进行该反应。还可在三乙胺或DIPEA等有机碱存在下进行该反应。成通式(VIII)化合物，式(VIII)中B、R5、R14、Rl5、RC和Rd如上述式(I)中定义，X为氮、(-CH2-NH-)或与是B环成员的氮连接的单键。一般在DMA等溶剂中进行该反应。还可在三乙胺或DIPEA等有机碱存在下进行该反应。")可采用标准方法或者HC1或TFA等试剂，将叔丁氧基羰基保护的式(VIII)化合物转化为无保护基的化合物。力可采用标准条件或者用卣化试剂(例如草酰氯、亚碌u酰氯、POCl3或POBr3)，使式(XLVI)化合物反应形成如上定义的通式(VII)化合物。最好可用二曱基曱酰胺作为反应催化剂。可以在二氯曱烷或甲苯等惰性溶剂存在下进行该反应。惰性溶剂最好为曱苯。或者，可以采用(Tf)20或TsCl、优选在DIPEA或三乙胺等碱存在下进行该反应。可在二氯曱烷或丁HF等惰性溶剂中进行该反应。z(XLVI)A:)如上定义的通式(XLVII)化合物的制备包括下列步骤(W-H):W)使以下通式(XLVIII)化合物与如上定义的通式(XXIII)化合物反应，得到式(IL)化合物。凡<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>(XLVin)该反应一般在环境温度下、在DCM中进行。可采用标准条件或者在EDCI或EDCI和HOBT的组合存在下进行该反应。任选在TEA或DIPEA等有机碱存在下进行该反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>(IL)M)可采用标准条件或氧化剂(例如草酰氯和DMSO的混合物)，使式(IL)化合物转化为式(L)化合物(L)H)然后可采用标准条件或者在(曱氧基羰基氨基磺酰基)三乙基氪氧化铵(Burgess试剂)存在下，使式(L)化合物转化为通式(XLVII)化(XLVII)合物。该反应一般在THF等惰性溶剂中进行。在高温下，采用标准设备或单波节微波炉进行该反应。/)除R3为氢以外如上定义的通式(XLVIII)化合物的制备包括下列步骤(〃-/》；〃)使其中R2和如上述式(I)中定义的下式(LI)化合物与二曱氧基-AW-二曱基曱胺反应，得到式(LII)化合物。/2)然后可使式(LII)化合物进一步与R4如上述式(I)中定义的通式R4CH2C(0)NH2化合物反应，得到通式(UII)化合物，一般在乙醇等惰性溶剂中、任选在乙醇钠等强碱存在下进行该反应。/3)然后可将通式(LIII)化合物转化为通式(XLVIII)化合物。一般在质子溶剂(例如水)与助溶剂(例如THF或曱醇)中进行该反应。可采用标准试剂或者在LiOH、NaOH或KOH存在下进行该反应。w)如上定义的通式(XXX)化合物可按下列合成步骤制备m7)可采用标准条件或采用Cu(II)O和喹啉，将其中Rs如上述式(I)中定义的以下通式(LIV)化合物(LII)(LIII)83<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>转化为下式(LV)化合物:M、R、O(LV)。w2)可使通式(LV)化合物与以下通式(LVI)化合物反应，得到通式(XXX)化合物XOH(LVI)式(LVI)中，R2、R3、R4、B、R,4和R，5如式(I)中定义，X为碳、单键或(-CH2-)n(n=2-6)。一般在惰性气氛下，在THF等惰性溶剂中进行该反应。可采用标准条件或者在烷基锂(例如丁基锂(BuLi))存在下进行该反应，随后用ZnCl2和Pd(PPh3)4(优选催化量)处理。w)通式(XXXVI)化合物还可按照下列步骤制备R々N^N(Lvn)w/)使如上定义的通式(LV)化合物与通式(LVII)化合物反应，式(LVII)中，R2、R3、R4、B、R,4和R,5如上述式(I)中定义，X为氮、(-CH2-NH2)或与是B环成员的氮连接的氢。还可采用标准条件或者在84烷基锂(例如BuLi)存在下进行该反应，随后用ZnCl2和Pd(PPh3)4(优选催化量)处理。o)通式(1乂)化合物可按照下列步骤0/-02制备，式(IX)中，X、B、R14、R15、R5、Re和Rd如式(I)中定义，R,为R60C(0),R3为H，R4为CN，Z不存在。o7)使以下通式(LVIII)化合物与式(LIX)化合物反应，式(LVIII)中，R5、B、R14、R15、X、RC和Rd如上述式(I)中定义<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>(LVIII)COOR。COOR。(LIX)一般在EtOH或DMSO等惰性有机溶剂中进行该反应。在环境温度下或在高温下，采用标准设备或单波节微波炉进行该反应。o2)可采用与Macconi，A等人所述基本相同的方法[Macconi，A等，J.Heterocyclicchemistry,26，第1859页(1989)],通过使如上定义的(LVIII)化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>(LX)o3)可通过使下式(IIB)化合物与如上定义的式(III)化合物反应来制备上述通式(IX)化合物，式(IX)中，B、R14、R15、R5、RC和Rd如式(I)中定义，R,为R60C(0),R3为H，R4为CN，Z不存在，X为单键、碳原子或(-CH2-)n(『2-6)，式(IIB)中，B、R14、R,5如式(I)中定义,R,为R60C(0)，R3为H，R4为CN，Z不存在，X为单键、碳原子或(-CH2),(n-2-6)。一般在环境温度下，在二氯曱烷等惰性有机溶剂中进行该反应。可采用标准条件或者在TBTU、EDCI、PyBrop或EDCI和HOBT的组合存在下进行该反应。任选可在三乙胺或DIPEA等有枳J咸存在下进行该反应。o力可使以下通式(IIC)化合物与如上定义的式(LIX)化合物反应来制备通式(IIB)化合物，式(IIB)中，B、Rw和R,5如式(I)中定义，R,为R60C(0)，R3为H，Rt为CN,Z不存在，X为单键、碳原子或(-CH2-)n(n=2-6)，通式(IIC)中，R14、R,5和B如式(I)中定义，X为单键、碳原子或(-CH2-)n(n=2-6)。15(nc)一般在EtOH或DMSO等惰性有机溶剂中进行该反应。在环境温度下或在高温下，采用标准设备或单波节微波炉进行该反应。o5)可采用与Macconi，A等人所述基本相同的方法[Macconi，A等，J.Heterocyclicchemistry,26,第1859页(1989)],通过使上文定义od)可通过使下式(IVB)化合物与如上定义的式(III)化合物反应(IIB)化合物。来制备上述通式(IX)化合物，式(IX)中，B、R14、R15、R5、Re和Rd如式(I)中定义，R,为R^OC(0)，R3为H,R4为CN，Z不存在，X为氮、(-CH2-NH-)或与是B环成员的氮连接的单键，式(IVB)中，B、R14、R,5如式(I)中定义，R,为R60C(0),R3为H，R4为CN，Z不存在，X为氮、(-CH2-NH2)或与是B环成员的氮连接的氢。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>÷一般在DCM等惰性溶剂中进行该反应。可在CDI存在下进行该反应。任选可在三乙胺、DBU或DIPEA等有机碱存在下进行该反应。o7)可通过使如上述06)中定义的式(IVB)化合物与上文定义的通式(V)化合物反应来制备上述通式(IX)化合物，式(IX)中，B、R14、R15、RC和Rd如式(I)中定义，R,为R60C(0)，113为H，R4为CN，Z不存在，Rs为氢，X为氮、(-CH2-NH-)或与是B环成员的氮连接的单键。一般在THF等惰性溶剂中进行该反应。任选可在三乙胺或DIPEA等有机碱存在下进行该反应。oS)可通过使如上述06)中定义的式(IVB)化合物与如上定义的通式(VI)化合物反应来制备上述通式(IX)化合物，式(IX)中，B、R14、R,5、R5、Re和Rd如式(I)中定义，R,为R^OCXO),R3为H,Rt为CN,Z不存在，X为氮、(-CH2-NH-)或与是B环成员的氮连接的单键。一般在DMA等惰性溶剂中进行该反应。任选可在三乙胺或DIPEA等有机碱存在下进行该反应。09)可按照与上述步骤o^-o5)中所述基本相同的方法，由式(xm)化合物制备通式(IVB)化合物，式(IVB)中，B、R14、R,5如式(I)中定义，R,为R60C(0)，113为H，R4为CN，Z不存在，X为氮、(-CH2-NH2)或与是B环成员的氮连接的氢。(IVB)可采用标准条件或者用卣化试剂(例如草酰氯、亚碌b酰氯、POCl3或POBr3),使上述式(IIB)化合物反应来制备如上定义的通式(IIA)化合物，式(IIB)中，R,、R3、R4、B、Z、R,4和R,5如上述式(I)中定义，X为单键、碳或(-CHrO。(n=2-6)。DMF最好可用作反应催化剂。可以在二氯曱烷或曱苯等惰性溶剂存在下进行该反应。或者，可以采用(Tf)20或TsCl、优选在DIPEA或三乙胺等碱存在下进行该反应。可在二氯曱烷或THF等惰性溶剂中进行该反应。可采用标准条件或者用卣化试剂(例如草酰氯、亚碌b酰氯、POCl3或POBr3)，使式(IVB)化合物反应来制备如上定义的通式(IVA)化合物，式(IVB)中，R,、R3、R4、B、Z、R14、R。如式(I)中定义，X为氮、(-CH2-NH2)或与是B环成员的氮连接的氢。DMF最好可用作反应催化剂。可以在二氯曱烷或曱苯等惰性溶剂存在下进行该反应。或者，可以采用(Tf)20或TsCl、优选在DIPEA或三乙胺等碱存在下进行该反应。可在二氯曱烷或THF等惰性溶剂中进行该反应。《)可通过下列方法W-W制备式(IXA)化合物。《7)可采用标准条件或者用卣化试剂(例如草酰氯、亚石克酰氯、POCl3或POBr3),使如上定义的式(IX)化合物反应来制备如上定义的通式(IXA)化合物。DMF最好可用作反应催化剂。可以在二氯曱烷或曱苯等惰性溶剂存在下进行该反应。或者，可以采用(Tf)20或TsCl、优选在DIPEA或三乙胺等石成存在下进行该反应。可在二氯曱烷或THF等惰性溶剂中进行该反应。化合物，式(IXA)中，R,、R3、R4、B、Z、R5、R6、R14、R15、Rc和Rd如式(I)中定义，X为单键、碳或(-CH2-)n(n=2-6)。一般在环境温度下，在二氯曱烷等惰性有机溶剂中进行该反应。可采用标准条件或者在PyBrop、TBTU、EDCI或EDCI和HOBT的组合存在下进行该反应。任选可在三乙胺或DIPEA等有枳^成存在下进行该反应。可使式(IVA)化合物与如上定义的式(V)化合物反应以形成通式(IXA)化合物，式(IXA)中，R,、R3、R4、B、Z、Re、R14、R15、Rc和Rd如式(I)中定义，X为氮、(-CH2-NH-)或与是B环成员的氮连接的单键。一般在THF等惰性溶剂中进行该反应。任选可在三乙胺或DIPEA等有机碱存在下进行该反应。W)可使式(IV)化合物与如上定义的式(VI)化合物反应以形成通式(IXA)化合物，式(IXA)中，R,、R3、R4、B、Z、R5、&、R14、R15、Re和Rd如式(I)中定义，X为氮、(-CH2-NH-)或与是B环成员的氮连接的单键。一般在DMA等溶剂中进行该反应。任选可在三乙胺或DIPEA等有机碱存在下进行该反应。0以下通式(LXI)化合物的制备包括下列步骤，式(LXI)中，R14和1115如式(1)中定义，只是R,4连接到与X连接的同一原子上，X定义为单键W)采用标准条件或者在BuLi和二异丙胺的混合物(以形成LDA)存在下，使相应的(LXII)与R,4-L反应，以形成通式(LXI)化合物，R14-L中，L为合适的离去基团，例如氯、溴、碘、三氟曱磺酸基(OTf)或曱苯磺酸基(OTs)。15Au"(Lxn)力式(m)化合物的制备包括下列步骤(w-^)。采用第一SMOPS*的一系列反应(*Baskin和Wang，TetrahedronLetters,2002,43,8479-83.尤其参见第8480页左手栏)，将89式LRCRd化合物转化为相应的化合物(m)，随后在室温下用溶于惰性溶剂(如DMSO)的碱(如NaOMe)水解，再用NH2OS03H和NaOAc处理，得到式(III)化合物。式LRCRd中，L为合适的离去基团，例如氯、溴、碘。式LS02RCRd化合物可与溶于惰性溶剂(例如DCM)的氢氧化铵或H2NR5反应，得到式(III)化合物。式LS02ReRd中，L为合适的离去基团，例如氯、溴、碘。W)可用第一NaS03的一系列反应，使式LReRd化合物转化为相应的化合物(III),随后使用PC15、POCl3或SOCl2等试剂，再使用氢氧化铵或H2NR5,得到式(III)化合物。式LReRd中，L为合适的离去基团，例如氯、溴、石舆。在胺被取代的吡啶合成的任何阶段，均可采用已知技术，使在吡咬2、4或6位上的囟素取代基被叠氮化物取代。叠氮化物可还原为相应的胺。随后采用已知方法或者分别用烷基卣化物或酰闺化物，使这些胺烷基化或酰化。本领域技术人员应当了解的是，酸可被转化为相应的活性酯(例如酰氯)，随后与硫醇R^SH反应，得到硫酯R16SC(0)。本领域技术人员应当了解的是，酸可被转化为相应的活性酯(例如酰氯)，随后与醇RfiOH反应，得到酯R60C(0)。本领域技术人员应当了解的是，可使用烷基囟化物，在磺酰胺a位的碳原子上使式(III)化合物烷基化。优选在使用氢化钠等强碱的碱性条件下。本领域技术人员应当了解的是，采用已知技术或RnSSRn和亚硝酸叔丁酯，吡啶3位上的氮取代基可被硫醚链RnS-置换。本领域技术人员应当了解的是，采用已知技术或使用Lawessons试剂，可由相应的酮制备^5克酮。本领域技术人员应当了解的是，在三氟乙酸酐存在或不存在时，采用氧化剂例如过氧化氢脲或过氧化氢，可由吡啶形成吡啶7V-氧化90物。采用常规技术，本发明的化合物可从其反应混合物中分离出来。本领域技术人员应当了解的是，为了以备选的和以在某些情况下更为方便的方式获得本发明的化合物，上述每个处理步骤都可按不同的顺序进行，和/或每个反应都可在整条合成路线的不同阶段进行(即本领域技术人员应当了解的是，本文上下文所述方法中间化合物的官能团可能需要保护基进行保护。需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。羟基合适的保护基包括任选取代和/或不饱和的烷基(例如曱基、烯丙基、节基或叔丁基)、三烷基曱硅烷基或二芳基烷基曱硅烷基(例如叔丁基二曱基曱硅烷基，叔丁基二苯基曱硅烷基或三曱基曱硅烷基)和四氬吡喃基。羧酸合适的保护基包括(Q-C6)烷基或千酯。氨基合适的保护基包括烯丙基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基曱基或2-三曱基曱硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。在上述方法中，官能团的保护和脱保护可在任何反应之前或之后发生。本领域技术人员应当了解的是，为了以备选的和在某些情况下以更方便的方式获得本发明的化合物，上述每个处理步骤都可按不同的顺序进行，和/或每个反应都可在整条合成路线的不同阶段进行(即取具体反应有关的上述阶段的不同中间产物上进行化学转化)。这可能取消保护基的需要，或者提供必要的对保护基的需要。本领域技术人员应当了解的是，任何上述方法的原料在某些情况下可为市售的。本领域技术人员应当了解的是，对于某些上述原料，可通过普通常识便可获得。.涉.顺序。保护基使用详情可参见"ProtectivegroupsinOrganicChemistry(有机化学中的保护基)"，JWFMcOmie主编，PlenumPress(1973)和"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基)"，第三版，T.W.Greene&P.G.MWutz,Wiley-Interscince(1999)。可应用标准脱保护技术(例如在碱性或酸性条件下)，将本发明被保护的衍生物通过化学法转化成本发明的化合物。本发明技术人员还要了解的是，式(n)-(Lxn)的某些化合物亦可称为"被保护的衍生物"。本发明的化合物还可含有一个或多个不对称碳原子，因此可具有旋光和/或非对映异构体现象。非对映异构体可采用常规技术(例如色谱法或结晶法)进行分离。还可应用HPLC等常规技术通过拆分化合物的外消旋混合物或其它混合物而使各种立体异构体分离开来。或者，通过在不引起外消旋化或差向异构化的条件下，通过合适旋光原料的反应，或者通过例如与纯手性酸衍生化，随后通过常规方法(例如HPLC、硅胶色语法或结晶法)拆分非对映体衍生物，来制备所需旋光异构体。也可通过不对称合成(例如采用手性配体的金属有机反应)引入立体中心。所有立体异构体都包括在本发明的范围内。所有新的中间产物都构成本发明的又一方面。可通过使游离酸或其盐或者游离碱或其盐或衍生物与1当量以上的合适碱(例如任选被CrQ-烷基取代的氢氧化铵或者碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物)或酸(例如氢卣酸(尤其是HC1)、硫酸、草酸或磷酸)反应，从而形成式(I)化合物的盐。可在其中盐是不溶解的溶剂或介质中，或者在其中盐是可溶的溶剂(例如水、乙醇、四氢呋喃或乙醚，这些可真空除去或通过冷冻干燥)中进行反应。还可在离子交换树脂上进行反应。优选为生理上可接受的无毒盐，尽管可使用其它盐，例如在分离或纯化产物时。药理学数据92可使用P2Y,2转染的CHO细胞的细胞膜，通过体外测定法来测定P2Y12受体的功能性抑制，方法简要说明如下。2-Me-S-ADP诱导的P2Y,2信号转导的功能性抑制将5pg膜稀释于200|il200mMNaCl、lmMMgCl2、50mMHEPES(pH7.4)、0.01%BSA、30pg/ml皂苦和lO^MGDP中。向其中加入EC80浓度的激动剂(2-曱基-硫基-腺苷二磷酸)、所需浓度的试验化合物和O.lpCi35S-GTPyS。在3(TC下使反应进行45分钟。然后使用细胞收获器将样品转移到GF/B滤纸上，用洗涤緩冲液(50mMTris(pH7.4)、5mMMgCl2、50mMNaCl)洗涤。然后滤纸用闪烁体覆盖，统计滤纸上保留的35S-GTPyS的量。最大活性为激动剂存在下测出的量，最小活性是激动剂不存在的量，随后减去所测的非特异性活性的值。按照下列公式对不同浓度下化合物的效果作图y=A+((B-A)/(l+((C/x)AD》)评价ICM)，其中A为曲线的底部平台，即最终最小y值B为曲线的顶部平台，即最终最大y值C为曲线中间的x值。这表示当A+B=100时的1ogEC5o值D为斜率因子。x为已知最初的x<i。Y为已知最初的y值。当在浓度约4|iM以下时，在上述2-Me-S-ADP诱导的P2Y,2信号转导的功能性抑制测定中进行测定时，大多数本发明的化合物具有活性。例如实施例41和74中所述化合物，在所述2-Me-S-ADP诱导的P2Y。信号转导的功能性抑制测定法中，得到下列试验结果。IC50(,实施例410.49实施例740.27本发明化合物可用作P2Yu受体拮抗剂，因此可用于治疗。因此，根据本发明又一方面，提供用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗血小板聚集障碍的药物中的用途。在本发明另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制P2YI2受体的药物中的用途。所述化合物可用于治疗，尤其是辅助治疗，它们特别是用作以下方面所需要的血小板活化、聚集和脱粒的抑制剂、血小板解聚促进剂、抗血栓形成药或者用于治疗或预防以下疾病不稳定心绞痛、冠状动脉血管成形术(PTCA)、心肌梗死、外周溶栓(perithrombolysis)、动脉粥样硬化的主动脉血栓形成并发症例如血栓形成性中风或栓塞性中风、一过性缺血发作、外周血管疾病、伴有或无血栓溶解的心肌梗死、由血管成形术、动脉内膜切除术、支架放置、冠状血管和其它血管移植术等动脉粥样硬化性疾病介入所引起的动脉并发症、手术或机械损伤(例如意外或手术创伤后组织补救，包括皮肤和肌瓣在内的重建手术)的血栓形成并发症、伴有弥散性血栓形成/血小板消耗成分的疾病例如弥散性血管内凝血、血栓形成性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、败血症血栓形成并发症、成人呼吸窘迫综合征、抗磷脂综合征、肝素诱导的血小板减少症和子痫前期/子痫或者静脉血栓形成例如深静脉血栓形成、静脉闭塞性疾病、骨髓增殖性疾病等血液疾病，包括血小板增多、镰状细胞病；或者用于体内预防机械性诱导的血小才反活4b(例3口心月申分;危术和体夕卜膜式氧合(extracorporealmembraneoxygenation)(预防微小血栓栓塞))、体外机械性诱导的血小板活化(例如用于血小板浓缩液等血液制品的保存或在肾透析和血浆除去法等的分流闭塞(shuntocclusion))、例如血管炎、动脉炎、肾小球性肾炎、炎性肠病和器官移植物排斥等血管损伤/炎症继发性血栓形成、例如偏头痛等疾病、雷i若现象(Raynaud，sphenomenon)、血小才反可能促进血管壁中潜在炎症性疾病过程的病症，例如动脉粥样化斑块形成/发展、狭窄/再狭窄及其他炎症性病症，例如哮喘，其中免疫疾病过程涉及血小板和血小板衍生因子。的用途。本发明的化合物特别用于治疗心肌梗死、血栓形成性中风、一过性缺血发作、外周血管疾病和心绞痛，尤其是不稳定心绞痛。本发明还提供治疗上述疾病的方法，该方法包括给予患有这类疾病的患者治疗有效量的本发明化合物。在本发明的又一个方面，提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体的药物组合物。化合物可以局部给予，例如以溶液剂、混悬剂、HFA气雾剂和干粉制剂的形式给予肺部和/或气道；或者可以全身给予，例如以片剂、丸剂、胶嚢剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式口服给药，或者以无菌胃肠外溶液剂或混悬剂的形式胃肠外给药、通过皮下给药或以栓剂的形式直肠给药或经皮给药。本发明的化合物可单独给药，或者作为包含本发明化合物以及药学上可接受的稀释剂、辅助剂或载体的药物组合物给药。特别优选的是组合物不含能够引起不良反应(例如变应性反应)的物质。本发明化合物的干粉制剂和经压缩的HFA气雾剂可通过口吸入或鼻吸入给药。至于吸入化合物的微细程度是令人满意的。本发明的化合物还可通过干粉吸入器给予。吸入器可以是单剂量或多剂量吸入器，并可以是手控干粉吸入器。一种可行的做法是将微细化合物与例如单糖、双糖、多糖、糖醇或其它多元醇等载体物质混匀。合适的载体包括糖和淀粉。或者，微细化合物可用其它物质包衣。粉末混合物还可分装到硬明胶胶嚢中，每个含有所需剂量的活性化合物。另一个可行的做法是将微细粉末加工成在吸入过程分散的球体。可将球化粉末充填入多剂量吸入器(例如称为Turbuhale^的吸入器)的95药物库中，其中定量单元对所需剂量进行计量，然后该剂量被患者吸入。用该系统将含有或不含栽体物质的活性化合物递送给患者。对于口服给药，包含本发明化合物的药物组合物可方便地为片剂、丸剂、胶嚢剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂；对于胃肠外给药为无菌胃肠外或皮下溶液剂、混悬剂；或者对于直肠给药为栓剂。对于口服给药，活性化合物可与以下成分混合后再压制成片剂辅助剂或载体，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉等淀粉、纤维素衍生物，粘合剂例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等。如果需要包衣片剂，如上制备的片芯可用含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等的浓缩糖溶液包衣。或者，片剂可以用溶于易挥发有机溶剂或含水溶剂中的合适的聚合物包衣。对于软明胶胶嚢剂的制备，化合物可与例如植物油或聚乙二醇相混合。可使用上述片剂赋形剂(例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、纤维素衍生物)或明胶，将化合物的颗粒剂装入硬明胶胶嚢。也可将药物的液体制剂或半固体制剂充填到硬明胶胶嚢中。口服用的液体制剂可为糖浆剂或混悬剂的形式，例如含有化合物的溶液剂，以使糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物均衡。任选这类液体制剂可含有着色剂、矫味剂(例如糖精)和增稠剂(例如羧曱基纤维素)或者本领域技术人员已知的其它赋形剂。下面用以下非限制性实施例进一步说明本发明实施例通用实验方案质谱用FinniganLCQDuo离子阱质镨仪记录，该质谱仪配备了电喷雾界面(LC-ms)或由采用LC-Agilent1100LC系统的WatersZQ组成的LC-ms系统。NMR测量用VarianMercuryVX400分光计进4亍，分别按400和VarianUNITY加400、500和600分光计的1H频率，于400、500和600的1H频率下操作。化学位移用溶剂为内标以ppm给出。只报告在NMR中检出的杂原子上的质子(例如NH和OH质子)，因此杂原子上的质子可能遗漏。色谱法用Biotage硅胶40S、40M、12i或Merck硅胶60(0.063-0.200mm)进行。快速色语法用标准玻璃柱或塑料柱或者在BiotageHorizon系统中进行。HPLC分离可用WatersYMC-ODSAQS-3120Angstrom3x500mm或者在WatersDelta制备系统中用KromasilC8，1Onm柱进行。用于下列方法A-E的纯化系统和LC-MS系统为WatersFractionLynxII纯化系统柱SunfirePrepC18，5OBD,19x100mm柱。梯度为5-95°/。CH3CN的O.lmMHCOOH溶液(pH-3)。采用MS触发的流分收集器。质谱用配备了气动辅助电喷雾界面的ZQ单四极或Micromassquattromicro质谱仪记录。Smith合成仪或EmrysOptimizer中进行。所用缩写词一览表:缩写词说明AcOH乙酸叫水溶液br宽峰盐水氯化钠饱和水溶液BSA牛血清白蛋白(Boc)20二碳酸二叔丁酯BuLi丁基锂CDI羰基二咪唑d双峰DBU1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DCM二氯甲烷DDQ2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌DIPEAAyV-二异丙基乙胺DMAAyV-二曱基乙酰胺DMAPA^V-二曱基吡啶-4-胺DMFW，7V-二曱基曱酰胺DMSO二曱亚石风EDCIW-[3-(二曱氨基)丙基]-iV'-乙基碳二亚胺盐酸盐EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇h小时HATU六氟磷酸0(7-氮杂苯并三唑-1-基)曙l，l，3，3-四曱基脲镜HEPES4-(2-羟乙基)-l-哌。秦乙磺酸HFA氢氟烷烃HOAc乙酸HOBT1-羟基苯并三唑HPLC高效液相色谱法Hz赫兹IPA异丙醇J偶合常数LDA二异丙基氨基锂m多重峰Me曱基MHz兆赫min分钟ml毫升MS质谱NCSW-氯丁二酰亚胺OAc乙酸(盐/酯)iprOAc乙酸异丙酯PyBr叩六氟磷酸溴(三吡咯烷-l-基)辚q四重峰r.t室温s单峰t三重峰TBTyrodes緩沖液TBDMSC1叔丁基(氯)二曱基硅烷TBME叔丁基曱基醚TBTU四氟硼酸A4(l仏l,2,3-苯并三唑-l-基氧基)(二曱氨基)亚曱基]-iV-曱基曱铵TEA三乙胺Tf三氟曱磺酰基TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TMEDAiV,A^iV'，Ar-四曱基亚乙基二胺Ts对曱苯磺酰基磺酰胺(sulfoneamide)的合成用于以下实施例的磺酰胺的合成用下述三种方法之一进行i)使相应的磺酰氯与氨的THF或MeOH溶液反应，或者用氢氧化铵的二氯曱烷溶液处理。所得磺酰胺无需进一步纯化便可使用。ii)基本按照Seto,T.等人所述方法(Seto，T.等，J.OrganicChemistry,第68巻，第10期(2003),第4123-4125页)进行。或者iii)基本按照Wang，Z等人所述方法(Wang，Z等，TetrahedronLetters,第43巻(2002),第8479-8483页)进行。实施例的合成以下通用方法(即方法A-E)用来制备以下实施例的某些化合物并涉及各具体实施例。方法A:实施例10方法的示例将DIPEA(64mg，0.5mmol)加到l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(35.3mg,O.lmmol)和TBTU(38.5mg,0.12mmol)的DCM(5ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌30分钟后加入溶于DCM(lml)的l-(2-氟苯基)曱磺酰胺(23mg,0.12mmo1)。将反应物搅拌过夜。LC-MS显示仍有残留原料，再将TBTU(19mg，0.06mmol)和DIPEA(26mg，0.2mmol)加到混合物中，再继续搅拌2小时。反应混合物用1。/。KHS04洗涤，水相用DCM(lml)萃取，合并的有机相通过分相器后，在真空离心机中蒸发。所得粗产物用HPLC纯化(参见通用实验方法),得到5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙酯。产量41mg(78%)。方法B:实施例42方法的示例将DIPEA(128mg，l.Ommol)加到{1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡咬-2-基]吡咯烷-3-基}乙酸(74.2mg,0.2mmol)和TBTU(77mg,0.24mmol)的DCM(7ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌30分钟后，加入溶于DCM(lml)的l-苯基曱磺酰胺(41mg，0.24mmo1)，使反应物静置过夜。反应混合物用1。/。KHS04洗涤，水相用DCM萃取，合并的有机相通过分相器后，在真空离心机中蒸发。所得粗产物用HPLC纯化(参见通用实验方法)，得到6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}吡咯烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量88mg(84%)。100方法C:实施例55方法的示例将DIPEA(43mg，0.3mmol)和TBTU(64mg，0.20mmol)加到1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-冬曱酸(742mg，0.2mmol)的DMF溶液中，将混合物在室温下搅拌2小时后，加到溶于DMF的l-(4-氟苯基)曱磺酰胺(38mg，0.22mmol)中。将反应混合物搅拌过夜后，通过SCX-2离子交换柱。所得粗产物用HPLC纯化(参见通用实验方法)，得到5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-l-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量4.3mg(4%)。方法D:实施例45方法的示例将CDI(26mg，0.16mmol)加到l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)p比p定-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸(51mg,0.15mmol)的CH3CN溶液中(放出气体)，将混合物加热到50。C达2小时。然后向上述混合物中加入l-(4-氟苯基)曱磺酰胺(28mg,0.15mmol)和DBU(23mg，0.15mmo1)的CH3CN溶液，将反应物在室温下搅拌过夜。用HPLC纯化(参见通用实验方法)，得到5-氰基-6-[3-({[(4-氟卡基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-l-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量2.9mg(4%)。方法E:实施例75方法的示例将DIPEA(38mg,0.3mmol)加到l画[3匿氰基-6画(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(35.3mg,O.lmmol)和TBTU(38.5mg,0.12mmol)的DCM(2ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌10分钟中后，加入l-(2-氟苯基)甲磺酰胺(19mg,O.lOmmol)。将反应物搅拌过夜。反应混合物用1MKHSCM先涤，使有机相通过分相器后，在真空离心机中蒸发。所得粗产物用HPLC纯化(参见通用实验方法)，得到5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量13mg(25%)。6-(4-{(千基磺酰基)絲羰基}哌啶-1-基)-5-氯-2-(二氟甲基)烟酸乙酯(a)2-(二氟曱基)-6-氧代-l，6-二氬他咬-3-曱酸乙酯在氮气氛下，将2-曱基-6-氧代-l,6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯(2.0g，11.04mmo1)(Sobczak，A等，Synth.Commun,第35巻，第23期，2005,第2993-3001页)加到2-甲氧基-AK2-曱氧基乙基)-iV-(三氟f-硫基)乙胺(7.82g，22.08mmol)的CH3CN溶液中。使反应物回流过夜，之后再加入2-曱氧基-^-(2-曱氧基乙基)-W-(三氟-人4-硫基)乙胺(2.73g，7.7mmo1)，继续搅拌直到所有原料都消耗掉。反应物用乙醚稀释，过滤除去黑色固体，用水和NaHCCb(^包和水溶液)洗涤。将两相再次过滤以除去更多的黑色固体。水相用乙醚萃取(2次)，将合并的有机相干燥(MgS04),过滤并浓缩后，在乙醚中调成浆状以除去黄色杂质。将残留的白色固体干燥，得到2-(二氟甲基)-6-氧代-l，6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯。产量370mg(140/0)。'H雨R(400MHz,CDC13)51.38(3H,t，《/=7.2Hz)，4.36(2H，q，>/=7.2Hz)，6.69(1H,d,J=10Hz),7.56(1H,t,/=54Hz),7.99(1H，d，J=10Hz)。(b)S-氯-:2-(二氟曱基)-6-氧代-1，6_二氢吡啶-3-甲酸乙酯将溶于DMF(2ml)的NCS(270mg,2.02mmol)加到2-(二氟曱基)-6-氧代-l，6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯(365mg,1.44mmol)溶液中，将反应物加热到100。C过夜。由于仍有残留原料，所以再次加入等分量的NCS(135mg，l.Olmmol,5小时后270mg，2.02mmo1),继续加热直到原料消失。反应物用DCM稀释后，用水和盐水洗涤。水相用DCM萃取两次，合并的有机相通过分相器后蒸发。用快速色谱法纯化(HorizonFlash40+M，洗脱液采用梯度为EtOAc/庚烷从50%至100%EtOAc),得到5-氯-2-(二氟甲基)-6-氧代-l，6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯，为黄色油状物，无需进一步分析或纯化便可用于下一步骤。产量88mg(15%)。(c)5，6-二氯-2-(二氟曱基)烟酸乙酯将草酰氯(0.1ml，U8mmol)与DMF(O.lml)—起加到5-氯-2-(二氟曱基)-6画氧代-l,6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯(85.5mg，0.217mmol)的DCM溶液中，将混合物加热至42。C达3小时。如不能检出产物，则再次加入0.1ml(1.18mmol)草酰氯，并在42°C下继续搅拌过夜。反应物用DCM稀释后，使之倒入冰/水混合物中猝灭。分离各相后，有机相用NaHC03(饱和水溶液)和盐水洗涤。合并的水相用DCM萃取，合并的有机相通过分相器过滤后蒸发。残余物用DCM共浓缩两次，得到5,6-二氯-2-(二氟曱基)烟酸乙S旨，为黄色油状物，无需进一步纯化便可用于下一步骤。产量113mg(51%)。(d)4-[(苄基磺酰基)絲曱酰基]哌啶-l-曱酸叔丁酯在氮气氛、室温下，将三乙胺(591g，5840mmol)加到1-(#又丁氧基羰基)哌啶-4-曱酸(448g，1954mmo1)、LiCl(23.1g,545mmol)和TBTU(657g，2046mmol)与THF(3000ml)的搅拌悬浮液中。1.5小时后加入l-苯基曱磺酰胺(352g的1300mlTHF溶液，2056mmol)溶液并继续搅拌过夜。真空除去溶剂，得到稠的米灰色浆状物(体积大约2500ml)。依次加入EtOAc(3500ml)和HC1水溶液(1960ml3.6MHC1和1960ml水)。除去水相后，有机相用2x1500ml1MHC1洗涤。使有机相冷却到0。C,经滤出得到HOBT沉淀物。真空除去大多数溶剂，得到稠的灰白色浆状物。加入EtOH(50Q/c)，4000ml)，将浆状物搅拌1.5小时。滤出沉淀产物，用50%EtOH(500ml+2x1500ml)洗涂后，在真空炉中在25。C下干燥，得到4-[(卡基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-l-甲酸叔丁酯，为白色固体。产量584g(78%)。(e)丛(苄基磺酰基)哌咬-4-曱酰胺在氮气氛下，将4-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-l-曱酸叔丁酯于甲酸(3000ml)中，将反应物搅拌20分钟。反应物由于放出气体而起泡，用曱酸(500ml)将泡沫从反应容器壁上冲下来。2小时后，起泡停止，反应物变成透明，留下少许固体。将反应物搅拌过夜后，真空除去2500ml曱酸。加入水(1000ml)后，将反应物过滤。使透明的溶液蒸发后加入水(3000ml)。用饱和氢氧化铵水溶液(共加入390ml，pH由3.10到6.10)以中和酸性溶液，在终点(pH-6.10)形成大量沉淀产物。将混合物搅拌过夜，滤出沉淀物后，用水(1000ml)洗涤。在真空炉中在25。C下干燥，得到AK千基磺酰基)哌啶-4-曱酰胺，为白色粉末。产量372.4g(87%)。(f)6-(4-{[(千基磺酰基)絲羰基}哌咬-1-基)-5-氯-2-(二氟曱基)烟酸乙酯将TEA(149pl,1.07mmol)加到5，6-二氯-2-(二氟甲基)烟酸乙酯(113mg，0.214mmol))和AK节基磺酰基)哌啶-4-曱酰胺(66mg,0.24mmol)与CH3CN(3ml)和水(2ml)的溶液中。将反应物在单波节微波炉中于120。C加热20分钟。真空除去溶剂，粗制混合物用DCM稀释后，用1%KHS04(水溶液)洗涤两次。合并的水相用DCM萃取后，将合并的有机相通过分相器，随后真空除去溶剂。粗产物用制备型HPLC纯化(KromasilC8，10|im,50.8x300mm)，用5%乙腈/含水NH4OAc緩冲液(pH7)将化合物加到柱上后，采用梯度为30-100%乙腈/含水NH4OAc緩冲液(pH3)洗脱。将产物流分合并，真空除去溶剂，用DCM研磨后过滤。真空除去溶剂，得到6-(4-{[(千基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氯-2-(二氟甲基)烟酸乙酯，为白色固体。产量13mg(ll%)。'H画R(400MHz,CDC1。S1.38(3H，t,/=7.1Hz),1,73-1.91(4H,m),2.27-2.42(1H,m)，2.87-3.05(2H,m),4.19-4.30(2H,m),4.30-4.41(2H，m)，4.67(2H,s),7.29-7.43(5H,m),7.48-7.54(1H，m),8.16(1H，s)。1实施例26-(4-{(千基磺酰基)氨基羰基}哌啶小基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(a)5-絲-2-(二氟曱基)-6-氧代-l，6-二氢吡咬-3-曱酸乙酯将1，l-二曱氧基-A^V-二甲基甲胺(4.8ml，36.1mmol)加到4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(5.0g,30.1mmol)中(放热反应)。将橙色溶液在室温下搅拌过夜，浓缩后与曱苯共蒸发。将残余物溶于EtOH(99.5。/。，10ml)，得到红色溶液。将新鲜制备的NaOEt(1M，30ml)加到2-氰基乙酰胺(2.53g，30.1mmol)的EtOH(99.5%,30ml)溶液中，将反应物在室温下搅拌1小时，滴加上述红色溶液。将所形成的红色悬浮液搅拌过夜，加入AcOH(6ml)后，溶液变透明。将该溶液在水(50ml)中浓缩并调成浆状后搅拌1小时，之后滤出沉淀物后风干，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-氧代-l,6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯，为褐色固体。产量3.03g(41%)。H-画R(400MHz,DMSO-d6)S1.30(3H，t，J=7.2Hz)，4.28(2H，q，/=7.2Hz),7.48(1H,t，/=52.5Hz,F画偶合)，8.58(1H,s)。(b)6-氯-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯依次将草酰氯(5.3m1,62.6mmol)和DMF(0.097ml)加到5-氰基一2-(二氟曱基)-6-氧代-l，6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯(3.0g,12.5mmol)的DCM(45ml)浆状物中，将反应物加热至50。C达数小时，再加入草酰氯(lml，11.8mmo1)，在数小时之间两次加入DMF(0.2ml)，回流下继续加热过夜。使反应混合物蒸发后，将残余物溶于DCM，用水和NaHC03(饱和水溶液)洗涤。水相用DCM萃取(两次)，使合并的有机相浓缩后，用快速色谱法纯化(Horizon,采用梯度为庚烷/EtOAc7/1至100%EtOAc的洗脱液)，得到6-氯-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯，为黄色油状物。产量2.0g(60%)。'H-醒R(400MHz，DMSO-d6)S1.34(3H，t,J=7.0),4.37(2H，q，《/=7.0Hz)，7.46(1H,t,J=53.2Hz)，8.99(1H,s)。105(c)6-(4-{[(千基磺酰基)氨基羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯将TEA(0.4ml，2.89mmol)加到6-氯-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(200mg,0.721mmol)和丛(千基石黄酰基)哌啶-4-曱酰胺(224mg,0.793mmol)与水(2.5ml)和EtOH(2ml)的溶液中。将混合物在单波节微波炉中于120。C加热20分钟，使溶剂蒸发后，将残余物溶于DCM，用1。/。KHS04洗涤(两次)。合并的水相用DCM萃取(两次)后，将合并的有;t几相通过分相器过滤并浓缩。用HPLC纯化(KromasilC8，10|um,洗脱液梯度40%CH3CN至100%CH3CN/(50mMHCOOH和50mMNH4OOCH，pH=3)，得到6-(4-{[(千基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯，为白色固体。产量250mg(68%)。'H画R(400MHz,DMSO-d6)51.31(3H,t,J-7.4Hz),1.73-1.59(2H，m)，1.91-1.81(2H,m)，2.61(1H,m)，3.27-3.15(2H，m),4.28(2H，q，7.4Hz),4.61-4.51(2H,m),4.69(2H,s)，7.33-7.22(2H，m),7.44-7.34(3H,m)，7.53(1H,s)，8.50(1H，s),11.61(1H,s)。实施例36-(4-{[(千基磺酰基)氨基羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(a)6-氯-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯将草酰氯(12.20g,96.1mmol)和DMF(0.744ml)加到5-氰基-6-氧代-2-(三氟曱基)-l,6-二氬吡咬-3-曱酸乙酯(5g，19.22mmol)的溶液(基本按照下述文献方法制备Mosti，L等，Farmaco，第47巻，第4期，1992,第427-437页)中，将反应物加热至50。C过夜。使反应物蒸发后，将粗产物溶于EtOAc和水。分离各相后，有机相用盐水和NaHC03(饱和水溶液)洗涤。水相用EtOAc萃取(3次)，将合并的有机相干燥(Na2C03),过滤后浓缩，得到6-氯-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯，为褐色固体，无需进一步纯化便可使用。产量5.21g(95%)。'H画R(400MHz,DMSO-d6)51.31(3H,t,/=7.2Hz),4,38(2H,q，^6.9Hz),9.07(1H,s)。(b)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯将TEA(142mg，1.41mmol)加到6-氯-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(140mg，0.352mmol)和AH千基磺酰基)哌啶-4-曱酰胺(109mg,0.387mmol)与水(2ml)和EtOH(2.5ml)的溶液中。将混合物在单波节微波炉中于120。C加热20分钟，使溶剂蒸发后，将残余物溶于DCM，用1。/。KHSC)4洗涤(两次)。合并的水相用DCM萃取(两次)，将合并的有机相通过分相器过滤后浓缩。用HPLC纯化(KromasilC8,10pm,洗脱液梯度30%CH3CN至100%CH3CN/(50mMHCOOH和50mMNH4OOCH,pH=3)，得到6-(4-{[(爷基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯，为白色固体。产量107mg(58%)。JH画R(400丽z，DMSO-d6)31.29(3H,t，>/=7.5Hz)，1.74画1.58(2H,m),1.91-1.79(2H，m),2.65-2.54(1H,m),3.27-3.15(2H，m)，4.28(2H,q，/=7.5Hz),4.55-4.46(2H,m),4.68(2H,s)，7.33-7.23(2H，m)，7.47-7.35(3H，m),8.54(1H，s),11.61(1H,s)。实施例46-(3-{[(苄基磺酰基)氨基羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯(a)l-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸在室温下，在20分钟内将溶于MeOH(70ml)的(Boc)20(25.535g,117mmol)滴加到氮杂环丁烷-3-曱酸(10.11g，100mmol)和Et3N(27.8ml，200mmol)与MeOH(105ml)的搅拌浆液中(微弱的放热反应)，将混合物搅拌过夜(18小时)。使反应物蒸发至干，加入THF(120ml)107后蒸发，得到粗产物l-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-曱酸，无需进一步纯化便可用于下一步骤。产量25.89g(128%)。画R(400MHz，CDC13)51.43(9H,s)，3.21-3.34(1H，m)，4.00-4.13(4H,m)。(b)3-[(千基磺酰基)氨基甲酰基氮杂环丁烷-l-甲酸叔丁酯将TBTU(33.71g，105mmol)和TEA(30.3g,300mmol)加到得自上述反应的l-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-曱酸(25.89g，假定含有100mmol)的THF(200ml)溶液中，将反应物在室温下搅拌30分钟。加入l-苯基曱磺酰胺(17.97g，105mmol)和LiCl(1.844g，43.5mmo1),在室温下继续搅拌过夜(23小时)。将反应物浓缩至约1/3后静置，加入EtOAc(500ml)，有机相用2MHC1(1x150ml,2x50ml)、水(2x50ml)洗涤。干燥(MgS04)，过滤后蒸发溶剂，得到褐色粉末(48.6g)。将粉末在150mlTBME中调成浆状，搅拌3小时。滤出固体后，用TBME(40ml)洗涤。该过程用100mlTBME重复两次(用25ml洗涤)，得到仍含有少许HOBT的褐色粉末(33g)。将粉末溶于约100ml热的EtOH中，加入水(130ml)以使产物结晶。滤出结晶后干燥，得到纯的3-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-l-曱酸叔丁酯，灰白色粉末。产量25.4g(71%)。画R(400MHz,DMSO-d6)S1.39(9H,s)，3.30(1H,m,与DMSO中水信号重叠)，3.78-3.95(4H,m)，4.73(2H,s),7.28-7.34(2H，m)，7.36-7.41(3H，m),11.71(1H,brs)。MSm/z:353(M-1)。(c)^-(苄基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺在室温下，将3-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-l-曱酸叔丁酯(25.4g,71.7mmol)加到HCOOH(300ml)中，将反应物搅拌过夜(22小时)。真空除去曱酸，加入水(40ml)并真空除去。将水(130ml)加到残余物中，然后加入NH4OH(水溶液)，直到当开始结晶时pH达到7.4。滤出结晶后干燥，得到纯的AH苄基^t酰基)氮杂环丁烷-3-曱酰胺，为白色固体。产量15.73g(86°/o)。'H画R(400MHz,DMSO-d6)53.22(1H,m)，3.87-3.96(4H,m)，4.28(2H,s)，7.20-7.32(5H,m)。MS7Z:255(M+l)。(d)6-(3-{[(节基磺酰基)絲羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-"-2-(二氟甲基)烟酸乙酯将TEA(291mg，2.88mmol)加到6-氯-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(200mg，0.721mmol)和丛(千基磺酰基)氮杂环丁烷-3-曱酰胺(201mg，0.793mmol)与水(2ml)和EtOH(2.5ml)的溶液中。将混合物在单波节微波炉中于120。C加热20分钟，使溶剂蒸发，将残余物溶于DCM后，用1。/。KHS04洗涤(两次)。合并的水相用DCM萃取(两次)，将合并的有机相通过分相器过滤后浓缩。用HPLC纯化(KromasilC8，10|tim,洗脱液梯度40。/。CH3CN至100。/。CH3CN/(50mMHCOOH和50mMNH4OOCH，pH=3)，得到6-(3-{[(千基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-l-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯，为白色固体。产量264mg(72%)。'H薩R(400MHz，DMSO-d6)51.30(3H,t,■/=7.3Hz),3.64-3.53(1H,m),4.27(2H,q，■/=6,9Hz),4.53画4.31(4H,m),4.75(2H，s)，7.40-7.30(5H,m),7.40(1H，t，/=53.6Hz),8.47(1H,s),11.81(1H,s)。MSm/z:478(M+l)。实施例56-(3-{[(千基磺酰基)氨基羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(a)6-氯-5-H^-2-(三氟曱基)烟酸乙酯将草酰氯(8.13ml，96.1mmol)和DMF(0.744ml，9.61mmol)加到5-氰基-6-氧代-2-(三氟曱基)-l,6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯的溶液(5.0g,19.22mmol,基本按照下述文献方法制备MostiL，等，Farmaco,第47巻，第4期，1992，第427-437页)中，将反应物加热至回流过夜。使溶剂蒸发后，将残余物溶于EtOAc/水。分离各相后，有机相用盐水和NaHC03(水溶液)洗涤(两次)。水相用EtOAc萃取(3次)，将合并的有机相干燥(Na2C03)，过滤后浓缩，得到6-氯-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯，无需进一步纯化便可使用。产量5.21g(95%)。'H應R(400固z,DMSO-d6)S1.31(3H，t，J=7Hz)，4.38(2H,q，J=7Hz),9.07(1H，s)。(b)6-(3-{[(千基磺酰基)#^羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-絲-2-(三氟甲基)烟酸乙酯将TEA(142mg，1.41mmol)加到6-氯-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(140mg,0.352mmol)和iV-(千基磺酰基)氮杂环丁烷-3-曱酰胺(98.4mg，0.387mmol)与水(2ml)和EtOH(2.5ml)的溶液中。将混合物在单波节微波炉中于120。C加热20分钟。将反应物过滤以除去沉淀物后，使溶剂蒸发。将残余物溶于DCM，用1。/。KHS04洗涤(两次)。合并的水相用DCM萃取(两次)后，将合并的有机相通过分相器过滤后浓缩。用HPLC纯化(KromasilC8，10^im，洗脱液梯度30%CH3CN至100%CH3CN/(0.1%HCOOH(水溶液))，得到6-(3-{[(千基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯，为白色固体。产量102mg(58%)。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)51.28(3H,t,/=7.3Hz),3.63-3.52(1H,m),4.27(2H，q，/=7.3Hz),4.52-4.31(4H，m)，4.74(2H，s),8.50(1H，s)，11.80(1H，s)。MS7Z:496(M+l)。实施例66-(4-{[(节基磺酰基)絲羰基}哌啶-1-基)-5-脉-2-(氟曱基)烟酸乙酯110(a)5-"-2-(氟甲基)-6-氧代-l，6-二氢吡咬-3-曱酸乙酯在室温下，将1,l-二曱氧基-A^V-二曱基曱胺(4.83g，40.5mmo1)加到4-氟-3-氧代丁酸乙酯(5.0g,33.75mmol)中(放热反应)，将混合物搅拌过夜，浓缩后与曱苯共蒸发。加入EtOH(99.5。/。，10ml)，得到红色溶液。将新鲜制备的乙醇钠1M溶液(34.5ml，2.35g，34.5mmol)加到2-氰基乙酰胺(3.12g，37.13mmol)的EtOH(99.5%,30ml)溶液中，在室温下搅拌35分钟后，滴加得自上述反应的红色溶液，继续搅拌过夜。小心地加入AcOH(6ml)(放热反应)，将所形成的沉淀物过滤后，用乙醚洗涤。干燥后得到5-氰基-2-(氟曱基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯，为浅褐色固体。产量4.42g(56%)。画R(400MHz，DMSO-d6)51.24(3H,t，《/=7.2Hz),4.12(2H,q，《/=6.9Hz)，5.42(2H，(!，/=47.5Hz)，7.96(1H，s)。MSm/z:225(M+1)。(b)6-氯-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙酯将草酰氯(5.49ml，64.9mmol)和DMF(0.5ml,6.5mmol)加到5画氰基-2-(氟曱基)-6-氧代-l,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(3.0g，12.98mmol)的DCM(120ml)溶液中，将混合物加热回流6小时。使溶剂蒸发后，将残余物溶于EtOAc/水。分离各相后，有机相用盐水和NaHC03(水溶液)洗涤。水相用EtOAc萃取(两次)后，使合并的有机相浓缩，得到6-氯-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯，为浅褐色固体，无需进一步纯化便可使用。产量2.92g(90%)。H画R(400MHz，DMSO-d6)51.33(t，《/=7.1Hz，3H),4.34(q,■/=7.1Hz，2H),5.88(s，1H)，5.77(s,1H)，8.89(s,1H)。MSm/z:243(M+1)。(c)6-(4-{[(千基磺酰基)氨基羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙酯将TEA(326mg,3.23mmol)加到6-氯-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(200mg，0.81mmol)和AK千基磺酰基)哌咬-4-曱酰胺(251mg,0.89mmo1)与CH3CN(1.5ml)和95%EtOH(2.5ml)的溶液中。将混合物在单波节微波炉中于120。C加热20分钟。使溶剂蒸发后，将残余物溶于DCM，用1%KHS04洗涤(两次)。合并的水相用DCM萃取，将合并的有枳j相通过分相器过滤后浓缩。用HPLC纯化(KromasilC8，10pm，洗脱液梯度40。/。CH3CN至100。/oCH3CN/(0,l。/。HCOOH(水溶液))，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯，为浅褐色固体。产量257mg(65%)。'H画R(400固z，DMSO-d6)51.30(3H，t，/=7.2Hz),1.71-1.56(2H，m),1.89-1.79(2H,m),2.65-2.54(1H,m)，3.24-3,12(2H,m),4,25(2H，q,/=7.2Hz)，4.64-4.53(2H，m),4.68(2H,s)，5.63(1H，s)，5.75(1H,s)，7.33-7.23(2H，m),7.44-7.34(3H，m)，8.40(1H,s),11.60(m，s)。MS7Z:489(M+l)。实施例76-(3-{(苄基磺酰基)氨基羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙酯将TEA(326mg，3.23mmol)加到6-氯-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(200mg，0.81mmol)和AH千基磺酰基)氮杂环丁烷-3-曱酰胺(225mg，0.89mmol)与CH3CN(1.5ml)和95%EtOH(2.5ml)的溶液中。将混合物在单波节微波炉中于120。C加热20分钟。使溶剂蒸发后，将残余物溶于DCM，用1。/。KHS04洗涤。合并的水相用DCM萃取，将合并的有才几相通过分相器过滤后浓缩。用HPLC纯化(KromasilC8，10nm，洗脱液梯度40。/。CH3CN至100。/。CH3CN/(0.1。/。HCOOH(水溶液))，得到6-(3-{[(千基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯，为浅褐色固体。产量221rng(590/。)。'H固R(400MHz，DMSO-d6)51.29(3H，t，J=7.2Hz),3.62-3.51(1H,m),4.24(2H,q，《/=7.2Hz)，4.39-4.29(2H,m)，4.51-4.39(2H，m),4.74(2H，s),5.61(1H，s)，5.73(1H,s)，7.42-7.29(5H，m),8.38(1H,s),11.81(1H,s)。MS7Z:461(M+l)。实施例85-氰基-2-(二氟甲基)-6-{4-[({[(4-曱基环己基)曱基磺酰基}氨基)羰基哌啶-1-基}烟酸乙酯(a)l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌咬-4-甲酸TEA(423mg，4.18mmol)加到6-氯-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯(290mg，1.05mmol)和哌。定隱4-曱酸(148mg，1.15mmol)的水/EtOH(4.5ml)溶液中。将混合物在单波节微波炉中于120。C加热IO分钟。使溶剂蒸发后，将残余物溶于DCM，用1。/。KHS0洗涤。合并的水相用DCM萃取(两次)，将合并的有机相通过分相器过滤后浓缩，得到l-[3-氰基一6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡咬-2-基]哌啶-4-曱酸，为白色固体，无需进一步纯化便可使用。产量356mg(94%)。!H-醒R(400MHz,CDC13)S1.39(3H,t,/=7.2Hz),1.84-1.97(2H，m),2.08-2.17(2H，m)，2.69-2.79(1H,m)，3.37-3.47(2H,m),4.37(2H，q，/=7.2Hz),4.61-4.70(2H，m),7.39(1H,t,CHF2)，8.43(1H，s)。MSm/z:354(M+1)。(b)5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{4-({[(4-曱基环己基)曱基1磺酰基}Jl^)羰基哌啶-1-基}烟酸乙酯将DIPEA(64mg,0.5mmol)加到l-[3-氰基-6画(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)他啶-2-基]哌啶-4-曱酸(35.3mg，O.lmmol)和TBTU(38.5mg，0.12mmol)的DCM(5ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌30分钟后，加入溶于DCM(lml)的l-(4-曱基环己基)曱磺酰胺(23mg,0.12mmo1)中。将反应物搅拌过夜。LC-MS显示仍有残留原料，因此向混合物中再加入TBTU(19mg，0.06mmol)和DIPEA(26mg，0.2mmo1)，再继续搅拌2小时。反应混合物用1。/。KHS04洗涤，水相用DCM(lml)萃取，合并的有机相通过分相器后，在真空离心机中蒸发。所得粗产物用HPLC纯化(KromasilC8，10pm，采用梯度为20%至100%CH3CN/0.2%AcOH(水溶液))，得到5-氰基-2-(二氟曱基)-6-{4-[({[(4-曱基环己基)曱基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙酯，为白色固体。产量22mg(40%)。NMR(400MHz，CDC13)58.61(1H,s),8.42(1H,s)，7.36(1H,t,/=54.3Hz),4.75(2H,m)，4.35(2H,q,/=7.3Hz),3.46(1H,m),3.38-3.22(3H，m)，2.59(1H,m),2.30-2.18(1H，m),2.10-1.97(2H，m),1.96-1.79(3H,m),1.75-1.47(6H，m)，1.37(3H，t,/=7.2Hz),1.22-1.04(2H,m)，0.92-0.83(3H，m)。MSm/z:527(M+l)。实施例95-氰基-2-(二氟曱基)-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基1#^}羰基)氮杂环丁烷-l-基]烟酸乙酯(a)l-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡咬-2-基氮杂环丁烷-3-甲酸将TEA(423mg，4.18mmol)加到6-氯-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(290mg,1.05mmol)和氮杂环丁烷-3-曱酸(116mg,1.15mmol)的95%EtOH(4.5ml)溶液中。将混合物在单波节微波炉中于120。C加热10分钟。使溶剂蒸发后，将残余物溶于DCM，用1。/。KHSC)4洗涤。合并的水相用DCM萃取(两次)，将合并的有机相通过分相器过滤后浓缩，得到1-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)处啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸，为白色固体，无需进一步纯化^^更可^f吏用。产量359mg(101%)。'H-画R(400MHz，CDC13)S1.39(3H,t，/=7.1Hz),3.62-3.72(1H，m),4.36(2H，q，7.1Hz)，4.63-4.75(4H，m)，7.34(1H,t,/=54.2Hz,C恥)，8.36(1H，s)。MSm/z:326(M+1)。(b)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-3-({[(2-氟苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-l-基l烟酸乙酯将DIPEA(64mg,0.5mmol)加到l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸(32.5mg，O.lmmol)和TBTU(38.5mg，0.12mmol)的DCM(5ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌30分钟后，加入溶于DCM(lml)的l-(2-氟苯基)曱磺酰胺(23mg，0.12mmo1)。将反应物搅拌过夜。LC-MS显示仍有残留原料，因此向混合物中再加入TBTU(19mg，0.06mmol)和DIPEA(26mg,0.2mmo1)，再继续搅拌2小时。反应混合物用1。/。KHS04洗涤，水相用DCM(lml)萃取，合并的有机相通过分相器后，在真空离心机中蒸发。所得粗产物用HPLC纯化(KromasilC8,10jam，采用梯度为20%至100%CH3CN/0.2。/。AcOH(水溶液))，得到5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[3-({[(2-氟千基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙酯，为白色固体。产量42mg(83%)。JH丽R(400MHz,CDC13)51.38(3H,t，J=7.1Hz),3.50-3.40(1H，m),4.35(2H，q，《/=7.2Hz),4.67-4.51(4H，m)，4.72(2H，s)，7.22陽7.08(2H,m)，7.46-7.34(2H，m),7.44(1H,t,C^F2),8.35(1H，s)。MSm/z:497(M+1)。实施例105-氰基-2-(二氟曱基)-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)p比啶-2-基]哌啶-4-曱酸和l-(2-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟曱基)_6_[4-({[(2-氟卡基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙酯。产量41mg(78%)。115'H画R(600MHz,DMSO-d6)51.28(3H，t，J=6.8Hz)，1.60-1.68(2H，m)，1.85-1.90(2H，m),2.57-2.64(1H,m)，3.17-3.24(2H，m),4.25(2H，q,7.0Hz)，4.53-4.58(2H，m)，4.72(2H,s),7.20-7.26(2H，m),7.35-7.45(2H,m)，7.37(1H,t,/=54.1Hz)，8.47(1H，s)。MSm/z:525(M+1)。实施例115-氰基-2-(二氟曱基)-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)p比啶-2-基]哌啶_4-曱酸和l-(3-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[4-({[(3-氟节基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙酯。产量21mg(40%)。丽R(600MHz，DMSO-d6)58.45(1H，s)，7.35(1H,t，J=53.5Hz),7.38-7.43(1H，m)，7.16画7.22(1H,m),7.05-7.11(2H,m)，4.69(2H,s),4.48-4.55(2H,m)，4.24(2H，q,>/=7.1Hz)，3.14-3.21(2H,m),2.53-2.58(1H,m),1.78陽1,84(2H,m),1.56-1.65(2H,m),1.27(3H，t,7=7.1Hz)。MS7Z:525(M+l)。实施例125-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶_4-曱酸和l-(4-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟曱基)_6_[4_({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙酯。产量19mg(36%)。'H画R(600MHz，DMSO-d6)S1.28(3H，t，《/=7.2Hz),1,58-1.67(2H，m),1.81-1.87(2H,m),3.15-3.22(2H，m),4.26(2H，q,J=7.1Hz)，4.51-4.58(2H,m),4.66(2H，s)，7.19-7.23(2H,m),7.28-7.321(2H，m)，7.37(1H,t,/=54.1Hz)，8.47(1H,s)。注意！一个H隐藏在DMSO信号中。MS7Z:525(M+l)。实施例136-[4-({[(2-氯千基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶_4-曱酸和l-(2-氯苯基)曱磺酰胺制备，得到6-[4-({[(2-氯千基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酉旨。产量36mg(67%)。'H画R(600MHz,DMSO-d6)51.28(3H,t,/=7.2Hz)，1.60画1.69(2H,m),1.86-1.92(2H，m),3.18-3.24(2H，m),4.25(2H，q，J=7.0Hz),4.51-4.59(2H,m)，4.81(2H，s),7.26-7.53(5H,m),8.47(1H，s)。注意！一个H隐藏在DMSO信号中。MS"Vz:541(M+l)。实施例146-[4-({[(3-氯千基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)p比啶-2-基]哌啶-4-曱酸和l-(3-氯苯基)曱磺酰胺制备，得到6-[4-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酉旨。产量42mg(78%)。'H丽R(600MHz,DMSO-d6)51.27(3H,t,J=6.8Hz),1.57誦1.65(2H，m),1.78-1.84(2H，m),2.53-2.59(1H,m)，3.14-3.21(2H，m),4.24(2H，q,/=6.9Hz)，4.49-4.56(2H,m),4.68(2H,s)，7.18-7.46(5H，m)，8.46(1H,s)。MS"Vz:541(M+l)。实施例156-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶_4-曱酸和l-(4-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量33mg(61%)。'H丽R(400MHz，DMSO-d6)51.31(3H,t,/=7.2Hz),1.58-1.72(2H，m),1.82-1.92(2H,m),2.56-2.68(1H,m)，3.16-3.26(2H,m),4.28(2H,q,J=7.2Hz)，4.52-4.61(2H，m)，4.70(2H,s)，7.28-7.35(2H，m)，7.39(1H,t,J-54.1Hz)，7.44-7.51(2H，m),8.50(1H，s),11.64(1H,s)。MS"Vz:541(M+l)。实施例165-氰基-2-(二氟曱基)-6-[4-({[(3-曱基苄基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶_4_曱酸和l-(3-曱基苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟曱基)_6_[4-({[(3-曱基节基)磺酰基]氨基)羰基)哌咬-1-基]烟酸乙酯。产量17mg(32%)。'H丽R(400MHz,DMSO-d6)51.31(3H，t，J=7.3Hz)，1.59-1.73(2H，m)，1.79-1.89(2H,m),2.29(3H，s),2.54-2.64(1H，m)，3.16-3.26(2H，m),4.28(2H,q,/=7.4Hz),4.53-4.61(2H，m)，4.63(2H,s),7.04-7.10(2H，m),7.16-7.22(1H，m),7.24-7.31(1H,m),7.39(1H,t,53.9Hz),8.49(1H,s),11.59(1H，s)。MS"Vz:521(M+l)。118实施例175-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-曱酸和l-(4-曱基苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟曱基)_6_[4-({[(4-曱基千基^黄酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙酯。产量19mg(36%)。'H丽R(600MHz,DMSO-d6)51.27(3H，t，J=7.2Hz),1.57画1.65(2H,m)，1.79-1.85(2H，m)，2.26(3H，s)，3.14-3.21(2H,m),4.24(2H，q，/=7.3Hz)，4.50-4.56(2H,m),4.58(2H，s)，7.10-7.18(4H,m)，7.36(1H,t，>/=53.4Hz)，8.46(lH,s)。注意！一个H隐藏在DMSO信号中。MS"Vz:521(M+l)。实施例185-氰基-6-[4-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基卜2-(二氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶_4-曱酸和l-(2，4-二氯苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(2,4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶小基]-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量27mg(47%)。丽R(600MHz,DMSO-d6)51.28(3H,t，/=7.0Hz)，1.59-1.68(2H,m),1.87-1.93(2H，m),2.54-2.60(1H,m),3.18-3.24(2H,m),4.26(2H,q，J=6.8Hz),4.52-4.58(2H,m)，4.81(2H,s),7,26-7.52(3H,m),7.69(1H,s),8.47(1H,s)。MSm/z:575(M+1)。实施例195-氰基-2-(二氟曱基)-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基1氨基}羰基)氮杂环丁烷-l-基]烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(3-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[3-({[(3-氟千基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙酯。产量47mg(95%)。NMR(600MHz,DMSO-d6)51.28(3H,t，《/=7.3Hz),3.51-3,59(1H,m),4.25(2H，q，《/=7.4Hz),4.26-4.51(4H,m),4.75(2H,s)，7.12-7.22(3H,m)，7.35-7.42(1H，m),7.37(1H,t，/=53.2Hz),8.44(1H，s)。MSm/z:497(M+l)。实施例205-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-l-基]烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(4-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氛基-2-(二氟曱基)-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙酯。产量41mg(83%)。'H薩R(600MHz，DMSO-d6)51.26(3H,t，/=7.1Hz),3.49-3.57(1H,m),4.23(2H,q,/=7.1Hz)，4.26-4.50(4H，m),4.69(2H，s),画7,19(2H，m),7.32陽7.37(2H，m)，7,36(1H，t,J=54,2Hz),8,43(1H，s)。MSm/z:497(M+1)。实施例216-[3-({[(2-氯千基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷小基卜5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2-氯苯基)曱磺酰胺制备，得到6-[3-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量42mg(82%)。'H薩R(400MHz,DMSO-d6)51.30(3H,t,J=7.2Hz)，3.58-3.68(1H，m),4.27(2H,q,/=7.5Hz)，4.36-4.57(4H,m)，4.90(2H,s),7.35國7.46(2H，m),7,40(1H,t,■/=54.2Hz),7.47-7,56(2H,m),8.47(1H,s)，12.03(1H，s)。MS7Z:513(M+l)。实施例226-[3-({[(3-氯节基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基1-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(3-氯苯基)曱磺酰胺制备，得到6-[3-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量46mg(90%)。NMR(600MHz,DMSO-d6)51.28(3H，t,/=7.1Hz)，3.51-3.59(1H,m),4.24(2H，q,/=7.2Hz)，4.25-4.54(4H，m),4.76(2H，s)，7.26-7.30(1H，m)，7.35-7.47(4H，m)，8.44(1H，s)。MSm/z:513(M+1)。实施例236-[3-({(4-氯苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和l-(4-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量45mg(880/。)。'H雨R(600MHz,DMSO-d6)51.26(3H,t,/=7.0Hz),3.50-3.57(1H，m),4.23(2H，q，/=7.0Hz)，4.27-4.50(4H，m),4.70(2H，s)，7.30-7.34(2H,m),7.36(1H，t，J=53.8Hz)，7.38-7.43(2H,m)，8.43(1H，s)。MSm/z:513(M+1)。实施例245-氰基-2-(二氟曱基)-6-[3-({[(3-曱基苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-l-基烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(3-曱基苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[3-({[(3-曱基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙酯。产量36mg(73%)。画R(600MHz，DMSO-d6)51.26(3H,t,/=7.6Hz),2.22(3H，s),3.48-3.56(1H，m),4.23(2H，q，《/=7.0Hz),4.24-4.49(4H,m),4.64(2H，s)，7.06-7.10(2H，m)，7.12-7.16(1H，m),7.19-7.23(1H,m),7.36(1H,t,/=54.9Hz),8.43(1H,s)。MSm/z:493(M+1)。实施例255-氰基-2-(二氟曱基)-6-3-({[(4-甲基苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-l-基l烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(4-曱基苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(4-曱基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙酯。产量31mg(63%)。画R(600MHz,DMSO-d6)51.26(3H,t，■/=6.9Hz),2.24(3H，s)，3.47画3.55(1H,m),4.23(2H,q,/=6.9Hz)，4.26-4.49(4H,m),4.63(2H,s)，7.11-7.19(4H,m),7.36(1H,t，J=53.8Hz)，8.43(1H，s)。MSm/z:493(M+1)。122实施例265-氰基-6-3-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基卜2-(二氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2，4-二氯苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(2,4-二氯节基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量7mg(12%)。'H画R(600MHz,DMSO-d6)51.26(3H，t,J=7.3Hz),3.44隱3.55(1H，m),4.23(2H，q,/=7.3Hz),4.29-4.52(4H，m),4.67-4.83(2H，m),7.35(1H,t，/=54.3Hz)，7.38-7.50(2H，m),7.57-7.64(1H,m)，8.42(1H,s)。MSm/z:547(M+1)。实施例275-氰基-2-(二氟曱基)-6-{3-[({[(4-曱基环己基)曱基磺酰基}氨基)羰基氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)p比啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(4-曱基环己基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟曱基)-6-{3-[({[(4-曱基环己基)曱基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙酯。产量27mg(55%)。画R(400MHz,DMSO-d6)50.80-0.95(3H，m),1.01-1.20(2H,m),1.30(3H,t,/=7.0Hz),1.40-1.58(5H,m)，1.60-1.88(2H,m),2.04-2.15(1H,m),3.40-3.45(2H，m)，3.59-3.69(1H，m)，4.26(2H,q，/=7.4Hz)，4,33-4.58(4H，m)，7.38(1H，t，《/=54.3Hz),8.46(1H,s),11.93(1H，s)。MSm/z:499(M+1)。实施例285-氰基-6-[3-({(3-氰基苯基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和3-氰基M酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量47mg(64°/。)。'H醒R(600MHz,DMSO-d6)51.24(3H,t,/=7.2Hz)，3.51陽3.59(1H,m),4.15-4.30(4H,m),4.32-4.46(2H，m)，7.32(1H,t,/=53.6Hz),7.76-7.81(1H,m),8.09-8.29(3H，m),8.38(1H,s)。MSm/z:490(M+1)。实施例295-氰基-6-3-({[(4-氰基苯基)磺酰基1氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和4-氰基苯磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量42mg(57%)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S1.28(3H,t,■/=8.0Hz),3.54画3.65(1H,m),4.18-4.33(2H,m),4.25(2H,q,J=7.2Hz)，4.34-4.63(2H，m),7.36(1H,t，/=53.1Hz),7.75-7.89(1H,m),8,03-8,12(3H，m)，8.42(1H,s)。MSm/z:4卯(M+1)。实施例305-氰基-2-(二氟曱基)-6-{3-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)p比啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和4-(三氟曱氧基)苯磺酰胺制备,得到5-氰基-2-(二氟曱基)_6_{3_[({[4-(三氟曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷124画1画基}烟酸乙酯。产量37mg(45%)。'H画R(600MHz,DMSO-d6)S1.25(3H，t，J=7.2Hz),3.51國3.58(1H，m)，4.15-4.26(2H，m),4.21(2H，q，J=7.0Hz),4.33-4.46(2H,m),7.32(1H，t,/=54.1Hz)，7.53-7.59(2H，m),7.99-8.05(2H，m),8.39(1H，s)。MSm/z:549(M+1)。实施例315-氰基-2-(二氟曱基)-6-{3-[({[2-(三氟曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和2-(三氟曱氧基)苯磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟曱基)-6-{3-[({[2-(三氟曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙酯。产量44mg(53%)。'H画R(600MHz,DMSO-d6)51.25(3H，t,/=6.8Hz),3.50画3,61(1H,m)，4.14-4.27(2H,m),4.21(2H，q,7.0Hz),4.30画4.51(2H,m)，7.32(1H，t，J=54.0Hz)，7.48-7.60(2H,m),7.71-7.83(1H,m),8.01-8.08(1H,m),8.39(1H，s)。MSm/z:549(M+1)。实施例325-氰基-6-[3-({[(2-氰基苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基卜2-(二氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2-氰基苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(2-氰基千基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量52mg(69%)。画R(600MHz,DMSO-d6)S1.28(3H，t，J=7.2Hz),3.57-3,65(1H,m)，4.24(2H,q，《/=7.2Hz),4.31-4.56(4H,m)，4.89(2H，s)，17.37(1H,t，/=54.2Hz)，7.54-7.63(2H，m)，7.70-7.75(1H,m)，7.84隱7.89(1H,m)，8.44(1H，s)。MSm/z:504(M+1)。实施例335-氰基-2-(二氟甲基)-6-(3-{[(2-萘基磺酰基)氨基1羰基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和萘-2-磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟曱基)-6-(3-{[(2-萘基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙酯。产量48mg(62%)。'H画R(600MHz,DMSO-d6)S1.24(3H，t，《/=7.1Hz),3.51-3.59(1H,m),4.13-4.25(2H,m)，4.20(2H,q,/=7.0Hz),4.33-4.45(2H，m)，7.30(1H，t，/=54.4Hz),7.62-7.71(2H,m),7.84-7.88(1H,m)，7.99-8.03(1H，m),8.07-8.13(1H，m)，8.15-8.20(1H，m),8.36(1H，s)，8.54-8.59(1H，m)。MSm/z:515(M+1)。实施例346-(3-{[(丁基磺酰基)氨基羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和丁烷-l-磺酰胺制备，得到6-(3-{[(丁基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量44mg(65%)。'H画R(600MHz,DMSO-d6)50.85(3H,t，/=7.1Hz)，1.27(3H，t，/=7.1Hz),1.36(2H,六重峰，《/=7.2Hz)，1.62(2H,五重峰，/=7.7Hz),3.36(2H，t,/=7.8Hz)，3.58-3.66(1H，m),4.23(2H,q,J=6.6Hz),4.29-4.56(4H,m)，7.36(1H,t,/=54.8Hz)，8.43(1H,s)。MS7Z:445(M+1)。实施例355-氰基-6-4-({[(3-氰基苯基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶_4-曱酸和3-氰基苯磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量9mg(12%)。'H雨R(600MHz，DMSO-d6)51.27(3H，t,>/=6.9Hz),1.43-1.51(2H，m),1.79-1.85(2H，m),3.15-3.22(2H，m)，4.24(2H，q,■/=7.3Hz)，4.43-4.49(2H，m)，7.34(1H,t，J=54.2Hz),7.71-7.76(1H，m),8.02-8.08(1H，m),8.09國8.13(1H，m),8.17-8.21(1H，m),8.43(1H，s)。注意！一个H信号与DMSO信号重叠。MSm/z:518(M+1)。实施例365-絲-6-[4-({[(4-絲苯基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由1-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-曱酸和4-氰基苯磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量9mg(12%)。'HNMR(600MHz,DMSO-d6)51.25(3H,t,/=7.3Hz),1.41-1.49(2H，m)，1.78-1.83(2H,m)，3.15-3.21(2H,m),4.23(2H,q,/=7.0Hz),4.41-4.46(2H,m),7.32(1H，t，/=53.8Hz),7.92-8.01(4H，m),8.41(1H,s)。注意！一个H信号与DMSO信号重叠。MSm/z:518(M+1)。127实施例375-氰基-2-(二氟曱基)-6-{4-[({[4-(三氟曱氧基)苯基磺酰基}氨基)羰基哌啶-1-基}烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶_4-曱酸和4-(三氟曱氧基)苯磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟曱基)_6_{4_[({[4_(三氟曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙酯。产量17mg(19%)。画R(600MHz，DMSO-d6)51.25(3H,t，/=7.6Hz)，1.41國1.50(2H，m),1.79-1.84(2H,m),3.14-3.20(2H,m),4.23(2H,q,/=7.2Hz),4.42-4.48(2H,m)，7.32(1H,t,/=54.6Hz),7.52-7.56(2H,m),7.95-8.00(2H,m)，8.42(1H,s)。注意！一个H信号与DMSO信号重叠。MSm/z:577(M+l)。实施例385-氰基-2-(二氟甲基)-6-{4-[({[2-(三氟曱氧基)苯基磺酰基}氨基)羰基哌啶-1-基}烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-曱酸和2-(三氟曱氧基)苯磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟曱基)_6_{4_[({[2-(三氟曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙酯。产量50mg(58%)。薩R(400MHz，DMSO-d6)51.29(3H,t,/=6.9Hz),1.43-1.56(2H,m),1.81-1.90(2H,m)，2.61-2.71(1H,m)，3.16-3.28(2H，m),4.26(2H,q,7.3Hz),4.46画4.54(2H，m),7.36(1H，t,/=53.1Hz)，7.53-7.61(2H,m)，7.77-7.84(1H,m),8.00-8.06(1H,m),8.46(1H，s)。MS7Z:577(M+l)。实施例395-氰基-6-[4-({1(2-氰基苄基)磺酰基]絲}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶_4_曱酸和2-(三氟曱氧基)苯磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟曱基)_6-{4-[({[2-(三氟曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙酯。产量14mg(17%)。'H画R(600MHz,DMSO-d6)51.28(3H，t，J=6.9Hz),1.60-1.68(2H，m),1.87-1.93(2H,m),3.19-3.24(2H，m)，4.25(2H，q，《/=6.8Hz),4,51-4.57(2H，m)，4.81(2H,s)，7.36(1H,t,/=53.6Hz)，7.49-7.52(1H，m)，7.53-7.59(1H,m)，7.70-7.75(1H，m)，7.85-7.89(1H，m),8.47(1H，s)。注意！一个H信号与DMSO信号重叠。MS"Vz:532(M+l)。实施例405-氰基-2-(二氟曱基)-6-(4-{(2-萘基磺酰基)氨基羰基}哌啶-1-基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)p比啶-2-基]哌啶_4-曱酸和萘-2-磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟曱基)-6-(4-{[(2-萘基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)烟酸乙酯。产量31mg(38%)。NMR(600MHz，DMSO-d6)51.24(3H,t,/=7.1Hz),1.39-1.47(2H，m)，1.78-1.83(2H，m),3.12-3.19(2H，m)，4.22(2H,q，J=7.1Hz),4.42-4.47(2H，m)，7.31(1H，t,/=53.5Hz)，7.61-7.71(2H,m),7.79-7.84(1H，m),7.98-8.02(1H,m)，8.07-8.10(1H,m)，8.14-8.18(1H，m),8.40(lH，s),8.50-8.56(lH,m)。注意！一个H信号与DMSO信号重叠。MS"7z:543(M+l)。实施例416-(4-{[(丁基磺酰基)氨基羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)p比啶-2-基]哌啶_4-曱酸和丁烷-1-磺酰胺制备，得到6-(4-{[(丁基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2_(二氟曱基)烟酸乙酯。产量36mg(5l%)。'H雨R(400MHz，DMSO-d6)50.86(3H，t，《/=7.2Hz),1.30(3H，t,/=7.4Hz)，1.33-1.43(2H,m),1.56-1.70(4H，m)，1.90-1.98(2H,m),2.64-2.74(1H，m),3.20-3.29(2H，m)，3.32-3.38(2H,m),4.28(2H,q,/=7.3Hz)，4.53-4.62(2H,m)，7.38(1H,t,/=53.8Hz)，8.49(1H，s),11.71(1H,s)。MSm/z:473(M+1)。实施例426-(3-{2-[(节基磺酰基)氨基-2-氧代乙基}吡咯烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(a){1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基吡咯烷-3-基}乙酸将TEA(606mg，5.99mmol)加到6-氯-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(341mg，1.2mmol)和吡咯烷-3-基乙酸(209mg，1.62mmol)的水/EtOH(4.5ml)溶液中。将混合物在单波节微波炉中于120。C加热20分钟。使溶剂蒸发后，将残余物溶于DCM,用1。/。KHS04洗涤。合并的水相用DCM萃取，将合并的有机相通过分相器过滤后浓缩。用HPLC纯化(KromasilQ,10pm，洗脱液梯度5%CH3CN至100%CH3CN/(0.2%AcOH(水溶液))，得到{1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2_基]吡咯烷-3-基}乙酸，为白色固体。产量2Wmg(49%)。'H丽R(400MHz，CDC13)51.35(3H,t,/=7.2Hz),1.85-1.68(1H，m)，2.38-2.23(1H，m),2.64-2.47(2H,m)，2.81-2.66(1H,m)，3.57画3.40(1H,m)，3.91-3.77(1H，m)，4.08-3.97(1H,m),4.21誦4.10130(1H,m),4.33(2H,q,7.3Hz),8.31(1H,s)。MS7Z:371(M+1)。(b)6-(3-{2-[(千基磺酰基)絲-2-氧代乙基}吡咯烷-1-基)-5-絲-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法B由{1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}乙酸和l-苯基甲磺酰胺制备，得到6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}吡咯烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量88mg(84%)。H画R(600MHz,DMSO-d6)S1.26(3H,t,/=7.3Hz),1.59-1.68(1H,m)，2.09-2.17(1H，m)，2.40-2.44(2H,m),3.64-3.77(1H，m)，3.81-3.91(1H,m),3.94-4.06(1H,m),4.24(2H,q，/=7.0Hz)，4.68(2H,s)，7.24-7.39(5H，m)，8.45(1H,s)。注意！一个H隐藏在DMSO峰中，一个H隐藏在H20峰中。MSm/z:525(M+1)。实施例435-氰基-6-[3-(2-氧代-2-{[(2-苯基乙基)磺酰基氨基}乙基)吡咯烷-l-基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法B由{1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}乙酸和2-苯基乙烷磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-(2-氧代-2-{[(2-苯基乙基)磺酰基]氨基}乙基)吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产量73mg(68%)。'HNMR(600MHz，DMSO-d6)51.25(3H,t,/=7.0Hz),1.58画1.66(1H，m),2.05-2.13(1H,m),2.37-2.40(2H,m),2.92-2.98(2H,m)，3.62-3.67(2H,m)，3.67-3.75(1H,m)，3.80-3.99(2H，m)，4.23(2H，q，/=7.3Hz),7.15-7.31(5H，m),8.43(1H,s)。注意！一个H隐藏在DMSO峰中，一个H隐藏在H20峰中。MSm/z:537(M-l)。实施例446-[3-(2-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基氨基}-2-氧代乙基)吡咯烷-1-基-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法B由{1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}乙酸和5-氯p塞吩-2-磺酰胺制备，得到6-[3-(2-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)吡咯烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量86mg(78%)。'H画R(500MHz,DMSO-d6)S1.29(3H，t,/=6.9Hz)，1.60-1.69(1H,m),2.06-2.14(1H，m)，2.44-2.48(1H，m)，2.55-2.60(1H,m):3.33-3.39(1H,m)，3.68-3.76(1H，m),3.84-3.96(2H,m)，4.28(2H,q,J=7.2Hz),7.22(1H,d，J=4,2Hz),7.63(1H,d，/=4.2Hz),8.41(IH，s)。MSm/z:549(M-1)。实施例455-氰基-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(a)l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-曱酸将TEA(0.908g,8.97mmoI)加到6-氯-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(1.0g,3.59mmol)和氮杂环丁烷-3-曱酸(0.399g，3.95mmol)的EtOH(10ml)悬浮液中，将混合物在单波节微波炉中加热20分钟。使溶剂蒸发后，残余物在iPrOAc(10ml)/水和Na2CO3之间分配。分离水相后，加入浓HC1使之酸化。酸性水相用iPrOAc(2x10ml)萃取。将合并的萃取物千燥(MgS04)后蒸发，得到l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸，为褐色固体，无需进一步纯化便可使用。产量1.04g(84%)。!H-謹R(500MHz,DMSO-d6)S1.27(3H,t,/=7.1Hz),3.55-3.62(1H,m),4.28(2H,q，J=7.1Hz)，4.38-4.58(4H,m)，8.46(1H，s)。(b)5-氰基-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法D由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)p比啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(4-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3_({[(4-氟千基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量2.9mg(4%)。MS"Vz:515(M+l)。实施例465-氰基-6-3-({(3-氟苄基)磺酰基1氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯按照方法D由1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶_2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和l-(3-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量46.2mg(90%)。!H雨R(500MHz,CDC13)31.30(3H，t,/=7.1Hz)，3.46(1H，五重峰，/=7.4Hz)，4.29(2H，q，J=7.2Hz)，4.44(4H,brs),4.58(2H，s),7,02-7.09(3H,m),7.29(1H，td,/=8.0,5.9Hz)，8.18(1H,s)，10.83(IH，s)。MSm/z:515(M+1)。实施例475-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法D由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(2-氟千基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量45.1mg(88%)。'H丽R(500MHz，CDC13)S1.39(3H,t，7=7.1Hz),3.60(1H,tt，/=8.7，6,0Hz)，4.37(2H,q，/=7.2Hz),4.52-4.67(4H，m),4.73(2H,s),7.15(1H，t,/=9.0Hz),7.21(1H，t,/=7.6Hz),7.42(2H,dd，13.5,7.1Hz)，8.26(1H,s),10.65(1H,s)。MS7Z:515(M+l)。实施例485-氰基-6-[3-({[(4-曱基苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯按照方法D由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(4-曱基苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基_6-[3_({[(4_曱基节基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量42.4mg(55%)。'H醒R(500MHz，CDC13)51.39(3H，t,J=7.1Hz),2.37(3H,s)，3.54(1H,tt，J=8.3，6.2Hz),4.37(2H，q,/=7.1Hz)，4.39-4,49(4H，brs),4,63(2H,s)，7.20(2H,(!，/=7.8Hz),7.26(2H，d，《/=7.9Hz)，8.27(1H,s)。MS7Z:511(M+l)。实施例495-氰基-6-[3-({[(3-曱基苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法D由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(3-曱基苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(3-甲基千基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。MS"Vz:511(M+l)。实施例506-[3-({[(4-氯千基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯按照方法D由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)p比啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(4-氯苯基)曱磺酰胺制备，得到6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量0.96mg(l%)。MSm/z:531(M+l)。实施例516-[3-({[(2-氯苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯按照方法D由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2-氯苯基)曱磺酰胺制备，得到6-[3-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量49.9mg(63%)。'H画R(500MHz,CDC13)51.38(3H,t,7.1Hz),3.62(1H,tt,/=8.8,6.2Hz),4.37(2H,q,/=7.2Hz),4.87(2H,s),7.35(2H,五重峰,/=7.6,1.7Hz)，7.48(2H,ddd,/=13.5，7.5，1.7Hz),8.26(1H,s),10.98(1H，s)。MSm/z:531(M+1)。实施例526-[3-({[(3-氯苄基)磺酰基^}羰基)氮杂环丁烷-1-基-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法D由1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2_基]氮杂环丁烷-3-甲酸和l-(3-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[3-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙135酯。产量21.6mg(27%)。画R(500MHz,CDC13)51.39(3H，t，/=7.1Hz),3.55(1H,五重峰，/=7.4Hz),4.37(2H,q，J=7.1Hz)，4.49-4.57(4H，m),4.65(2H,s)，7.26(1H,(!，/=7.7Hz),7.35(1H，t,7.9Hz),7.41(1H,d,J=8.0Hz),7.41(1H,s),8.27(1H,s)，10.78(1H,s)。MSm/z:531(M十l)。实施例535-氰基-6-[3-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基1氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法D由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2，4-二氯苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量14.1mg(16%)。'H画R(500MHz,CDC13)51.39(3H，t，7.1Hz),3.64(1H,tt,/=8.7,6.0Hz),4.37(2H，q,J=7.1Hz),4.52-4.70(4H,brs),4.84(2H，s)，7.33(1H,dd,/=8.4，2.0Hz),7.45(1H,d，《/=8.3Hz),7.50(1H，d,/=2.0Hz)，8.27(1H，s),11.41(1H，s)。MSm/z:565(M+1)。实施例546-(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法D由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和5-氯噻吩-2-磺酰胺制备，得到6-(3-{[(5-氯-2-遂吩基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产量43,9mg(56%)。'H画R(500MHz,CDC13)S1.38(3H，t,7.1Hz)，3.63(1H，五重峰，J=7.4Hz)，4.36(2H,q，/=7.2Hz)，4.50-4.64(4H,brs)，6.97(1H,d，J=4.0Hz)，7.70(1H,d，《/=4.2Hz),8.24(1H，s),11,48(1H，s)。MSm/z:523(M+1)。实施例555-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基1氨基}羰基)哌啶-1-基1-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(a)l-3-絲-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基哌啶-4-甲酸将TEA(0.908g,8,97mmol)加到6-氯-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(1.0g，3.59mmol)和派咬-4-曱酸(0,510g,3.95mmol)的EtOH(10ml)悬浮液中，将混合物在单波节微波炉中加热15分钟。使溶剂蒸发后，残余物在iPrOAc(10ml)/水和20%Na2C03(lml)之间分配。分离水相，加入lmlEtOH后，通过加入浓HC1使水相酸化。酸性水相用iPrOAc(2xl0ml)萃取。将有机相干燥(MgS04)，过滤后浓缩，得到l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸，为褐色固体，无需进一步纯化便可使用。产量1.06g(79%)。'H画R(500MHz,DMSO-d6)S1.28(3H，t,7,1Hz),1.61-1.71(2H,m),1.95-2.02(2H,m)，2.60-2.68(1H,m)，3.31-3.38(2H,m)，4.28(2H,q，7.1Hz),4.41-4.48(2H,m),8.51(1H，s)。(b)5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基1氨基}羰基)哌啶-1-基卜2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法C由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)他啶-2-基]哌啶_4_曱酸和1-(4-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5_氰基-6-[4-({[(4-氟千基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量4.3mg(4%)。NMR(600MHz，CDC13)S1.36(3H,t，《/=7Hz)，1.78-1.94(4H，m),2.49-2.55(1H,m)，3.23(2H,t，/=12.5Hz),4.35(2H，q,/=7Hz),4.60(2H,s)，4.67(2H，brd，《/=12.5Hz)，7.06(2H，t，J=8.5Hz)，7.31(2H,dd，/=5，8.5Hz),8.34(1H，s)，9.50(1H，s)。MS7Z:543(M+l)。实施例565-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基1氨基}羰基)哌啶-1-基1-2-(三氟甲基)烟酸乙酯按照方法C由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]哌咬_4_曱酸和l-(3-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(3-氟卡基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量5.7mg(5%)。画R(500MHz,CDC13)S1.40(3H,t，/=7.5Hz),1.81-1.97(4H，m),2.53-2.61(1H,m),3.28(2H,t,/=12.5Hz),4.39(2H，q，/=7.5Hz)，4.67(2H，s)，4.71(2H，brd,J=12.5Hz),7.12-7.15(3H，m),7.36-7.41(1H，m)，8.38(1H，s),9.68(1H,s)。MS7Z:543(M+l)。实施例575-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基卜2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法C由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]哌啶-4-曱酸和l-(2-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(2-氟千基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量5.1mg(5%)。'H醒R(400MHz,CDC13)S1.35(3H，t,/=6.5Hz)，1.80-1.99(4H,m),2.53-2.61(1H,m),3.27(2H，t，《/=13Hz)，4.34(2H，q,/=6.5Hz),4.67(2H,brd,/=13Hz),4.69(2H,s),7.11(1H,t,/=9Hz)，7.17(1H，t,/=7,5Hz),7.34-7.39(2H，m),8.33(1H，s),9.63(1H,s)。MSm/z:543(M+1)。实施例585-氰基-6-[4-({(4-曱基苄基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法C由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)他啶-2-基]哌啶_4-曱酸和l-(4-曱基苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(4-曱基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酉旨。产量3.4mg(3%)。'H画R(400MHz,CDC13)51.36(3H，t，/=7.5Hz),1.75-1.93(4H,m)，2.34(3H，s)，2.44-2.52(1H，m)，3.23(2H，t,/=12.5Hz),4.35(2H，q,/=7.5Hz)，4.58(2H，s),4.66(2H，brd,J=12.5Hz)，7.15-7.21(4H,m),8.33(1H，s)，8.88(1H,s)。MS7Z:539(M+l)。实施例595-絲-6-[4-({[(3-曱基苄基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基卜2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法C由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]哌啶_4_曱酸和l-(3-曱基苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(3-曱基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产量2.8mg(3%)。'H醒R(400MHz，CDC13)S1.31(3H,t，/=7.5Hz)，1.71-1.88(4H,m)，2.28(3H，s),2.39-2.47(1H，m),3.18(2H，t,J=13Hz),4.30(2H,q，/=7.5Hz),4.54(2H，s)，4.61(2H，brd,/=13Hz),7.05-7.23(4H,m)，8.29(1H,s),8.72(1H，s)。MS7Z:539(M+l)。实施例606_[4-({[(4-氯苄基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基卜5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法C由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)p比啶-2-基]哌啶_4-曱酸和l-(4-氯苯基)曱磺酰胺制备，得到6-[4-({[(4-氯千基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-l-基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量6.6mg(6%)。'H画R(600MHz,CDC13)S1.20(3H,t，/=7.5Hz),1.63-1.70(2H,m),1.74-1.79(2H,m)，2.39-2.41(1H,m)，3.09(2H,t,/=12.5Hz)，4.18(2H，q,7.5Hz),4.42(2H,s),4.52(2H，brd,/=12.5Hz)，7.12(2H,d,/=8.5Hz),7.19(2H，d，《/=8.5Hz),8.18(1H，s)，11.32(1H，s)。MSm/z:559(M+1)。实施例616-[4-({(2-氯千基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法C由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)p比啶-2-基]哌啶-4-曱酸和l-(2-氯苯基)曱磺酰胺制备，得到6-[4-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-l-基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量7.8mg(7%)。'H画R(600丽z，CDC13)51.35(3H，t，J^7Hz),1.81-1.90(2H,m),1.96-2.00(2H，m)，2.56-2,64(1H，m),3.26(2H,t，J=12Hz),4.34(2H,q，J=7Hz)，4.68(2H，brd，《/=12Hz)，4.84(2H,s)，7.27-7.34(2H,m),7.42(2H,t,/=7Hz)，8.34(1H，s)，10.03(1H，s)。MS"Vz:559(M+l)。实施例626-[4-({[(3-氯苄基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基1-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法C由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)p比啶-2-基]哌啶_4_曱酸和l-(3-氯苯基)曱磺酰胺制备，得到6-[4-({[(3-氯千基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-l-基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量7.3mg(6%)。'H画R(500MHz,CDC13)51.40(3H,t,J=7.5Hz),1.81-1.90(2H，m),1.91-1.97(2H,m),2.54-2.62(IH，m),3.28(2H,t,/=12.5Hz)，4.39(2H,q，/=7.5Hz),4.64(2H，s),4,72(2H,brd，/=12.5Hz),7.25(1H,d,/=7.5Hz)，7.34-7.42(3H,m)，8.38(1H,s)，10.02(1H，s)。MSm/z:559(M+1)。实施例635-氰基-6-[4-({(2，4-二氯苄基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法C由1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]哌啶-4-曱酸和l-(2，4-二氯苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(2,4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量5.5mg(5%)。醒R(600MHz,CDC13)S1.35(3H,t，/=7.5Hz),1,83-1.90(2H,m)，1.97-2.01(2H,m),2.56-2.64(1H，m),3.29(2H，t,/=12.5Hz),4.34(2H,q，/=7.5Hz),4.68(2H，brd,>/=12.5Hz),4.80(2H,s),7.28(1H，dd,/=2，8.5Hz),7.37(1H，d，《/=8.5Hz)，7.45(1H,d,/=2Hz)，8.33(1H,s),10.04(1H，s)。MS7Z:593(M+l)。实施例646-[4-({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基1絲}羰基)哌啶-1-基-5-絲-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法C由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]哌啶-4-曱酸和5-氯瘗吩-2-磺酰胺制备，得到6-[4-({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量19.1mg(17%)。'H醒R(400MHz,CDC13)S1.34(3H,t,/=7Hz),1.72-1.84(2H，m),1.91-1.97(2H,m),2,55-2.65(1H,m),3.27(2H,t,■/=12.5Hz)，4.33(2H,q,7.5Hz),4.61(2H，brd,/=12.5Hz),6.91(1H,d,/=4Hz),7.62(1H，d,4Hz)，8.30(1H,s)，10.99(1H,s)。MSm/z:551(M+l)。实施例655-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(a)l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-甲酸将TEA(653mg，6.46mmol)加到6-氯-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(400mg,1.61mmol)和氮杂环丁烷-3-曱酸(179mg,1.78mmol)的水/EtOH(4.5ml)溶液中。将混合物在单波节微波炉中于120。C加热20分钟。使溶剂蒸发后，将残余物溶于DCM,用1。/。KHSC)4洗涤。水相用DCM萃取，将合并的有机相通过分相器过滤后浓缩。用HPLC纯化(KromasilC8，10|am，洗脱液梯度5%CH3CN至100%CH3CN/(0.2%AcOH(水溶液))，得到l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸，为白色固体。产量302mg(60%)。'HNMR(400MHz,CDC13)S1.31(3H,t，《/=7.3Hz),3.59-3.69(1H:m),4.31(2H，q,/=7.3Hz),4.60-4.70(4H，m)，5.69(2H,d,■/=47.3Hz),8.30(1H,brs)。(b)5_氰基-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基卜2-(氟曱基)烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和l-(2-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(2-氟千基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量21mg(44%)。丽R(400画z，DMSO-d6)S1.30(3H，t，J=7.2Hz),3.55-3.66(1H,m)，4.25(2H，q，/=7.2Hz),4.34-4.44(2H,m),4.43-4.56(2H，m)，4.80(2H,s),5.68(2H，d，/=47.1Hz)，7.18-7.32(2H，m),7.37匿7.52(2H，m),8.39(1H，s),11.80-12.19(1H,m)。MSm/z:479(M+1)。实施例665-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-2-(氟曱基)烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(3-氟苯基)曱磺酰胺制备,得到5-氰基-6-[3-({[(3-氟千基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量25mg(53%)。'H画R(400MHz，DMSO-d6)S1.29(3H，t，J=7.1Hz)，3.54-3.64(1H,m)，4.24(2H，q,/=7.1Hz),4.28-4.36(2H，m)，4.39-4.53(2H，m)，4.79(2H，s),5.67(2H,d,/=47.1Hz)，7.13-7.27(3H,m)，7.37-7.47(1H，m),8.38(1H,s),11.55-12.36(1H,m)。MSm/z:479(M+1)。实施例675-氰基-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-2-(氟甲基)烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(4-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(4-氟千基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量27mg(56%)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S1.29(3H,t,/=7.2Hz),3.55画3.77(1H，m),4.24(2H,q，/=7.1Hz),4.29-4.37(2H,m),4.41-4.51(2H，m)，4.73(2H，s)，5.66(2H，d,J=47.1Hz)，7.15-7.23(2H，m)，7.34-7.42(2H，m)，8.37(1H,s)。MS7Z:479(M+1)。实施例686-[3-({[(2-氯节基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基1-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2-氯苯基)曱磺酰胺制备，得到6-[3-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量13mg(27%)。'H薩R(400MHz,DMSO-d6)S1.30(3H,t,/=7.2Hz)，3.59-3.69(1H,m)，4.25(2H,q,J=7.2Hz),4.36-4.56(4H，m),4.90(2H，s)，5.67(2H,d,/=47.3Hz)，7.34-7.56(4H，m),8.38(1H,s),11.73-12.28(1H，m)。MSm/z:495(M+1)。实施例696-[3-({[(3-氯千基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)p比啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(3-氯苯基)曱磺酰胺制备,得到6-[3-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量28mg(58%)。'H画R(400顧z，DMSO-d6)31.30(3H，W=7.2Hz),3.51画3.65(1H,m),4.25(2H,q，7.2Hz),4.27-4.37(2H,m),4.40-4.53(2H，m)，4.79(2H，s)，5.67(2H，d,J=47.1Hz),7.27-7.50(4H，m),8.36-8.40(m，m),11.71-12.13(1H，m)。MS"Vz:495(M+l)。实施例70200780031632.2说明书第118/164页6-13-({1(4-氯苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-5-絲-2-(氟曱基)烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(4-氯苯基)甲磺酰胺制备,得到6-[3-({[(4-氯千基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量33mg(680/o)。'H丽R(400固z，DMSO-d6)S1.29(3H，t，=7.2Hz)，3.45-3.58(1H，m)，4.24(2H,q，《/=7.2Hz),4.29-4.38(2H，m)，4.38-4.50(2H,m),4.60(2H，s),5.66(2H，(!，《/=47.1Hz),7.29-7.41(4H,m),8.36(1H,s)。MSm/z:495(M+l)。实施例715-氰基-2-(氟甲基)-6-[3-({[(3-曱基苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷-l-基烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(3-曱基苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(氟曱基)-6-[3-({[(3-曱基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙酯。产量41mg(86°/o)。画R(400MHz，DMSO-d6)S1.30(3H，t，J=7.2Hz)，2.27(3H，s),3.51-3.60(1H,m),4.25(2H,q,/=7.2Hz),4.29-4.37(2H,m),4.39-4.51(2H,m)，4.69(2H，s)，5.67(2H,d,/=50.0Hz),7.07-7.32(4H,m)，8.38(1H,s),11.59-12.03(1H，m)。MS7Z:475(M+l)。实施例725-氰基-2-(氟甲基)-6-[3-({[(4-曱基苄基)磺酰基氨基}羰基)氮杂环丁烷國1画基烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)p比咬-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(4-曱基苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(氟曱基)-6-[3-({[(4-曱基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙酯。产量12mg(25%)。!H画R(400MHz,DMSO-d6)51.29(3H,t，J=7.2Hz)，2.28(3H,s)，3.53-3.60(1H，m),4.24(2H,q，/=7.2Hz),4.29-4.36(2H,m)，4.39-4.50(2H,m),4.67(2H,s),5.67(2H,d,/=47.1Hz),7,15-7.23(4H，m),8.37-8.40(1H,m)，11.48-12.04(1H,m)。MSm/z:475(M+1)。实施例735-氰基-6-[3-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基1氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基-2-(氟曱基)烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2,4-二氯苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(2,4-二氯千基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量27mg(51%)。NMR(400MHz，DMSO-d6)51.29(3H，t,7.2Hz),3.56-3.65(1H,m)，4.24(2H,q，J=7.2Hz),4.35-4.58(4H,m),4.86(2H，s)，5.67(2H,d，/=47.1Hz)，7.41-7.70(3H,m),8.36-8,39(1H,m)。MS"Vz:529(M+l)。实施例745-氰基-2-(氟曱基)-6-{3-[({[(4-曱基环己基)曱基磺酰基}氨基)羰基氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(4-甲基环己基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙酯。产量28mg(57%)。H画R(400MHz，DMSO-d6)50.75-0.92(4H,m)，0.95-1.17(3H,m),1.25(3H,t,7.1Hz),1.35-1.54(4H,m)，1.55-1.64(1H,m),1.74-1,84(1H，m)，2.00-2.10(1H,m),3.22陽3.28(1H，m)，3.51-3.63(1H,m)，4.20(2H,q，《/=7.1Hz)，4.29-4.39(2H,m)，4.40-4.51(2H，m),5.61(2H,d,J=47.3Hz)，8.32(1H,s)。MSm/z:481(M+l)。实施例755-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(a)l-[3-H^-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基哌啶-4-曱酸将TEA(653mg，6.46mmol)加到6-氯-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(400mg,1.61mmol)和旅咬-4-甲酸(229mg,1.78mmol)的水/EtOH(4.5ml)溶液中。将混合物在单波节微波炉中于120。C加热20分钟。使溶剂蒸发后，将残余物溶于DCM,用1。/。KHS04洗涤。水相用DCM萃取，将合并的有机相通过分相器过滤后浓缩。用HPLC纯化(KromasilCs，洗脱液梯度5%CH3CN至100%CH3CN/(0.2%HOAc(水溶液))，得到l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)p比啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸，为白色固体。产量76mg(14%)。'H薩R(400MHz,CDC13)S1.36(3H，t，/=7.2Hz),1.82-1.94(2H，m)，2.05-2.14(2H,m),2.66-2.76(1H，m),3.32-3.42(2H，m)，4,31(2H，t，7.2Hz)，4.61-4.69(2H，m)，5.70(2H，d,/=47.3Hz),8.36(1H，brs)。(b)5-^^-6-4-({[(2-氟苄基)磺酰基絲}羰基)哌啶-1-基卜2-(氟甲基)烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]哌啶-4-曱酸和l-(2-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(2-氟千基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量13mg200780031632.2说明书第121/164页(25%)。画R(400MHz，DMSO-d6)51.29(3H，t,/=7.1Hz),1.56-1.75(2H,m)，1.82-1.93(2H,m)，2.56-2.64(1H,m),3.14-3.26(2H,m),4.25(2H，q,/=7.1Hz),4.55-4.64(2H，m),4.68(2H，s)，5.68(2H，d,47.1Hz),7.18-7.30(2H,m),7.32-7.48(2H,m),8.39(1H,s)。MS"Vz:507(M+l)。实施例765-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基-2-(氟甲基)烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和l-(3-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(3-氟千基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量16mg(31%)。'H画R(400MHz,DMSO-d6)S1.30(3H，t，7.1Hz)，1.56-1.71(2H，m)，1.79-1.89(2H，m)，2.55-2.61(1H,m),3.15-3.26(2H,m)，4.25(2H,q,/=7.1Hz)，4.53-4.64(2H,m),4.70(2H,s),5.69(2H，d，47.1Hz),7.07-7.17(2H,m)，7.20-7.28(1H,m),7.39-7.49(1H，m),8.39-8.42(1H，m),11.47-12.06(1H，m)。MS"Vz:507(M+l)。实施例775-氰基-6-[4-({(4-氟苄基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基1-2-(氟曱基)烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)p比啶-2-基]哌啶—4一曱酸和l-(4-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量23mg(45%)。丽R(400MHz,DMSO-d6)51.29(3H，t，J=7.1Hz),1.56-1.70(2H，m),1.78-1.89(2H,m)，2.52-2.56(1H,m)，3.14-3.24(2H，m)，4.25(2H，q，/=7.1Hz),4.51-4.63(4H，m),5.68(2H，d,/=47.1Hz),7.16-7.24(2H,m),7.27-7.34(2H,m),8.39(1H,s)。MSm/z:507(M+1)。实施例786-[4-({[(2-氯千基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]哌咬-4-曱酸和l-(2-氯苯基)曱碭酰胺制备，得到6-[4-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量24mg(45%)。H醒R(400MHz,DMSO-d6)51.29(3H,t,/=7.2Hz),1.56-1.74(2H，m),1.84-1.95(2H，m)，2.56-2.66(1H,m),3.16-3.27(2H,m),4.25(2H,q,/=7,2Hz)，4.54-4.65(2H,m),4.80(2H,s),5.68(2H,d,J=47.3Hz),7.35-7.46(3H,m)，7.48-7.55(1H,m),8.39(1H,s)。MS7Z:523(M+l)。实施例796-[4-({[(3-氯节基)磺酰基1氨基}羰基)哌啶-1-基1-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)他啶-2-基]哌啶-4-曱酸和l-(3-氯苯基)曱磺酰胺制备，得到6-[4-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量24mg(46%)。&丽R(400MHz,DMSO-d6)S1.30(3H,t,/=7.1Hz),1.57画1.70(2H，m),1.76-1.88(2H,m)，2.53-2.61(1H，m),3.15-3.27(2H,m),4.25(2H,q,/=7.1Hz)，4.55-4,63(2H，m)，4.68(2H,s),5.68(2H,d,/=47.3Hz),7.18-7.52(4H,m),8.40(1H，s)。MSm/z:523(M+1)。实施例806-[4-({[(4-氯节基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]哌咬-4-曱酸和l-(4-氯苯基)曱磺酰胺制备，得到6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量24mg(46%)。画R(400MHz,DMSO-d6)51.30(3H，t,/=7.2Hz),1.56画1.71(2H,m)，1.80-1.90(2H,m)，2.54-2.60(1H,m),3.13-3.26(2H，m),4.25(2H，q，/=7.1Hz)，4.55-4.63(2H,m)，4.66(2H,s),5.68(2H,d，/=47.1Hz)，7.30(2H，d,J=8.5Hz)，7.46(2H,d,/=8.5Hz),8.38画8.41(1H，m)。MSm/z:523(M+l)。实施例815-氰基-2-(氟曱基)-6-4-({[(3-曱基苄基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]哌啶-4-曱酸和l-(3-曱基苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(氟曱基)_6_[4-({[(3-曱基千基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙酯。产量6mg(12°/。)。丽R(400MHz,DMSO-d6)S1.30(3H,t,/=7.1Hz),1.58國1.71(2H,m)，1.79-1.88(2H,m),2.28(3H，s),2.52-2.58(1H,m),3.17-3.23(2H,m)，4.25(2H，q，/=7.1Hz),4.48-4.68(4H，m)，5.68(2H,d,/=47.1Hz),7.00-7.32(4H，m),8.40(1H,s)，11.27-11.80(1H，m)。MS"Vz:503(M+l)。实施例825-氰基-2-(氟曱基)-6-[4-({[(4-曱基苄基)磺酰基氨基}羰基)哌啶-1-基烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)他啶-2-基]哌啶-4-曱酸和l-(4-曱基苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(氟曱基)_6_[4-({[(4-曱基千基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙酯。产量20mg(40%)。'H薩R(400MHz,DMSO-d6)S1.30(3H,t,/=7.2Hz),1.57陽1.72(2H,m),1.80-1.92(2H,m),2.30(3H，s)，2.54-2.64(1H，m),3.11-3.25(2H，m),4.26(2H,q,/=7.2Hz)，4.52-4.68(4H，m),5.69(2H，d，《/=47.3Hz)，7.11-7.28(4H，m)，8.41(1H,s),11.33-11.86(1H，m)。MSm/z:503(M+1)。实施例835-氰基-6-[4-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基#^}羰基)哌啶-1-基-2-(氟曱基)烟酸乙酯按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]哌啶-4-曱酸和l-(2,4-二氯苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(2,4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量21mg(38%)。*H画R(400MHz,DMSO-d6)51.30(3H,t,/=7.2Hz)，1.56-1.72(2H,m)，1.83-1.94(2H,m),2.54-2.59(1H，m),3.15-3.27(2H,m),4.25(2H,q，7.2Hz),4.53-4.63(2H，m)，4.73(2H,s),5.68(2H,(!，/=47.3Hz),7.39-7.53(2H，m),7.62-7.70(1H,m),8.35-8.43(1H，m)。MSm/z:557(M+l)。实施例845-氰基-2-(氟曱基)-6-{4-[({[(4-曱基环己基)曱基磺酰基}氨基)羰基哌咬-1-基}烟酸乙酯151按照方法E由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]哌啶-4-曱酸和l-(4-曱基环己基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(氟曱基)-6-{4-[({[(4-曱基环己基)曱基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙酯。产量18mg(36°/。)。画R(400MHz，DMSO-d6)S0.80-0.90(4H,m)，0.96-1.20(3H,m)，1.29(3H，t,/=7.2Hz)，1.38-1.69(7H,m),1.77-1.97(3H，m),1.99-2.09(1H，m),2.59-2.71(2H,m),3.16-3.29(2H，m),4.25(2H，q,J=7.2Hz),4.51-4.66(2H,m),5.67(2H，d,/=47.3Hz),8.39(1H,s)。MSm/z:509(M+1)。实施例856-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(a)3-{2-[(节基磺酰基)絲-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-曱酸叔丁酯将DIPEA(0.3ml，1.72mmol)加到[l-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷画3-基]乙酸(193mg，0.90mmol)和TBTU(326mg，1.02mmol)与无水DCM(4ml)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，加入l-苯基曱磺酰胺(169mg，0.99mmo1),在室温下继续搅拌19小时。加入NaHC03(水溶液)后，混合物用EtOAc萃取(3次)。合并的有机层经无水MgS04干燥，过滤后蒸发，得到3-{2-[(千基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，无需进一步纯化便可用于下一步骤。产量383mg(116%)。MSm/z:367(M-1)。(b)2-氮杂环丁烷-3-基-丛(爷基磺酰基)乙酰胺将得自上述步骤的粗产物3-{2-[(节基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-l-曱酸叔丁酯(383mg,0.90mmol)溶于DCM(5ml)后加入TFA(4ml)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。使溶剂蒸发后，得到2-氮杂环丁烷-3-基-AK卡基磺酰基)乙酰胺，无需进一步纯化便可用于下一步骤。产量240mg(100%)。MS7Z:269(M+l),267(M-l)。(c)6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯将DIPEA(lml)加到得自上述步骤的粗产物2-氮杂环丁烷-3-基-iV-(千基磺酰基)乙酰胺和6-氯-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(l80mg,0.69mmol)的EtOH(9ml)溶液中。用孩"皮单节加热将反应混合物加热到120°C达5分钟。加入NaHC03(水溶液)，混合物用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过分相器后蒸发。粗产物用HPLC纯化(KromasilC810nm,21.5x250mm,采用梯度为CH3CN/0.1MNH4OAc20%至50%,流速25ml/分钟)，得到6-(3-{2-[(千基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-l-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量156mg(3个步骤后46%)。'H画R(500MHz,DMSO-d6)S1.31(3H，t，《/=7.1Hz),2.71(2H,d，《/=7.6Hz),3.04-3.11(1H，m),4.08(2H,表观brs),4.28(2H，q,J=7.1Hz)，4.52(2H，表观brs),4.70(2H,s)，7.29-7.32(2H，m)，7.37-7.44(3H，m),7.40(1H，t，J=53Hz，-CHF2),8.44(1H，s),11.68(1H,s)。MS7Z:493(M+1)，491(M-l)。实施例865-氰基-6-(3-{[(2-氰基苄基)磺酰基氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法D由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基〗氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2-氰基苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-(3-{[(2-氰基苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量45mg(58%)。!H画R(500MHz,CDC13)51.38(3H,t，J=7.1Hz)，3.70(1H,tt,/=8.7，6.1Hz),4.37(2H，q,/=7.2Hz)，4.55-4.70(4H,m),4.91(2H,s)，7.55(1H,t,/=7.5Hz),7.64(1H,d，7.1Hz)，7.69(1H,t,/=7.6Hz),7.75(1H，d，《/=7.6Hz),8.26(1H,s),11.20(1H，brs)。MS7Z:522(M+1)。实施例875-氰基-6-(3-{[(2，6-二氟苄基)磺酰基氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和l-(2，6-二氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-(3-{[(2,6-二氟苄基)磺酰基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量6,2mg(12%)。醒R(600MHz,DMSO-d6)51.27(3H,t,/=7.2Hz),3.55-3.62(1H,m),4.22(2H,q,J=7.3Hz)，4.31-4.42(2H,m),4.42-4.54(2H,m),4.77(2H,s)，5.64(2H,d，J=47.8Hz)，7.11-7.19(2H,m)，7.46-7.53(1H,m),8.36(1H,s)。MS"Vz:497(M+l)。实施例885-氰基-2-(氟曱基)-6-(3-{[(4-氟-3-甲基苄基)磺酰基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(4-氟-3-曱基苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(氟曱基)-6-(3-{[(4-氟-3-甲基苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯。产量17.1mg(35%)。&醒R(600MHz,DMSO-d6)S1.25(3H,t,/=6.9Hz)，2.15(3H,s),3.50-3.57(1H，m)，4.20(2H，q，J=7.4Hz),4.23-4.33(2H,m),4.32-4.47(2H，m)，4.65(2H,s),5.63(2H,d,/=46.8Hz),7.05-7.21(3H,m):8.34(1H,s)。MS7Z:493(M+l)。实施例896-(3-{[(2-氯-4-氟千基)磺酰基1氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2-氯-4-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到6-(3-{[(2-氯_4_氟节基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷_1-基)_5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量18.7mg(36%)。'H画R(600MHz，DMSO-d6)S1.27(3H,t，/=7.1Hz),3.56-3.63(1H,m),4.22(2H，q,/=7.0Hz)，4.32-4.51(4H，m)，4.86(2H,s)，5.64(2H,d,/=46.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.47-7.57(2H，m),8.35(1H,s)。MS"Vz:513(M+l)。实施例905-氰基-2-(氟曱基)-6-(3-{[(2，3，6-三氟苄基)磺酰基氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)p比啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2,3，6-三氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(氟曱基)-6-(3-{[(2，3,6-三氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙酯。产量24.4mg(47%)。'H丽R(600MHz,DMSO-d6)51.25(3H,t，《/=7.2Hz),3.55-3.62(1H,m),4.20(2H,q,7.1Hz)，4,30-4.52(4H，m),4.82(2H,s)，5.63(2H，d,/=46.1Hz)，7.16-7.23(1H,m)，7.53-7.61(1H，m)，8.35(1H，s)。155MSm/z:515(M+1)。实施例915-氰基-6-(3-{[(2，4-二氟苄基)磺酰基氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(氟甲基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2，4-二氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-(3-{[(2,4-二氟千基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量17.7mg(36%)。'H画R(600MHz,DMSO-d6)51.26(39H,t,■/=7.1Hz),3.54-3.60(1H,m)，4.21(2H,q，/=7.1Hz),4.29-4.52(4H，m),4.75(2H,s),5.64(2H，d,/=47.8Hz)，7.10-7.15(1H，m)，7.24-7.30(1H，m),7.46-7.52(1H,m),8.36(3H,s)。MSm/z:497(M+l)。实施例926-(3-{[(4-氯-2-氟千基)磺酰基氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(4-氯-2-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到6-(3-{[(4-氯-2-氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量19.9mg(39%)。'H丽R(600MHz,DMSO-d6)51.27(3H,t,/=6.9Hz),3.54-3.61(1H,m),4.21(2H,q,/=6.8Hz),4.29-4.52(4H，m)，4.77(2H,s)，5.64(2H,47.4Hz),7.32-7.35(1H,m),7.44-7.50(2H,m)，8.36(1H，s)。MSm/z:513(M+1)。实施例935-氰基-6-(3-{[(2，6-二氟苄基)磺酰基氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2，6-二氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-(3-{[(2,6-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量14.5mg(28%)。JH画R(600MHz,DMSO-d6)51.28(3H,t,/=7.1Hz),3.53誦3.61(1H，m),4.24(2H,q，《/=7.1Hz),4.30-4.56(4H,m)，4.75(1H,s),7.10-7.17(2H，m),7.37(1H，t，《/=54.2Hz)，7.44-7.53(1H，m),8.44(1H,s)。MSm/z:515(M+1)。实施例945-氰基-2-(二氟曱基)-6-(3-{[(4-氟-3-甲基苄基)磺酰基氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(4-氟-3-曱基苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟曱基)-6-(3-{[(4-氟-3-曱基苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯。产量24.7mg(48%)。、H丽R(600MHz，DMSO-d6)51.28(3H,t,/=7.1Hz),2.17(3H,s)，3.52-3.59(1H,m),4.25(2H,q，《/=7.1Hz),4.27-4.50(4H,m)，4.67(2H，s),7,08-7.13(1H,m),7.16-7.22(2H,m)，7.37(1H，t,/=54.8Hz)，8.45(1H，s)。MSm/z:511(M+l)。实施例956-(3-{[(2-氯-4-氟千基)磺酰基氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2-氯-4-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到6-(3-{[(2-氯_4_氟千基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量24.6mg(46%)。'H画R(600MHz,DMSO-d6)S1.26(3H，t，7.2Hz),3.56誦3.62(1H,m),4.23(2H，q，7.2Hz),4.29-4.54(4H,m)，4.85(2H，s)，7.23-7.29(1H,m),7.36(1H,t,J=52.7Hz),7.43-7.56(2H,m)，8.43(1H，s)。MSm/z:531(M+1)。实施例965-氰基-2-(二氟曱基)-6-(3-{[(5-氟-2-曱基苄基)磺酰基氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(5-氟-2-曱基苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟曱基)-6-(3-{[(5-氟-2-曱基苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯。产量30.8mg(60%)。NMR(600MHz,DMSO-d6)51.26(3H,t，/=6.9Hz),2.30(3H，s),3.57-3.63(1H，m),4.23(2H,q，/=7.4Hz),4.29-4.54(4H，m),4.75(2H,s)，7.02-7.12(2H,m),7.22-7.27(1H，m),7.35(1H,t，《/=53.9Hz)，8.43(1H,s)。MS"7z:511(M+l)。实施例975-氰基-6-(3-{[(2，4-二氟苄基)磺酰基氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2,4-二氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-(3-{[(2，4-二氟千基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量24.2mg(47%)。1力丽R(600MHz,DMSO-d6)51.26(3H,t,/=7.0Hz),3.54-3.61(1H，m)，4.23(2H,q,/=7.1Hz)，4.30-4.53(4H,m)，4.75(2H，s)，7.09-7.13(1H，m),7.22-7.27(1H，m)，7.36(1H,t,J=54.0Hz)，7.46隱7.51(1H,m),8.43(1H，s)。MSm/z:515(M+l)。实施例986-(3-{[(4-氯-2-氟苄基)磺酰基氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(4-氯-2-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到6-(3-{[(4-氯-2-氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量27mg(51%)。JHNMR(600MHz,DMSO-d6)51.28(3H，t,/=7.0Hz)，3.55-3.62(1H,m),4.25(2H,q,/=7.4Hz),4.29-4.56(4H，m),4.77(2H，s)，7.31-7.35(1H，m),7.39(1H,t，■/=59.6Hz),7.45-7.49(2H,m),8.45(IH，s)。MSm/z:531(M十l)。实施例995-氰基-6-(3-{[(2，6-二氟苄基)磺酰基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(三氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2,6-二氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-(3-{[(2,6-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量14.4mg(27%)。'HNMR(600MHz,DMSO-d6)S1.25(3H，t,/=7.1Hz),3.54-3.61(1H,m),4.24(2H,q,/=7.3Hz)，4.30-4.54(4H，m),4,75(2H，s),7.11-7.17(2H,m),7.46-7.53(1H,m)，8.47(1H，s)。159MSm/z:533(M+1)。实施例1005-氰基-6-(3-{[(4-氟-3-甲基苄基)磺酰基氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(三氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(4-氟-3-曱基苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-(3-{[(4-氟-3-曱基千基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量26.2mg(49%)。'H薩R(600MHz,DMSO-d6)S1.24(3H,t,/=7.5Hz),2.15(3H，s)，3.50-3.57(1H,m),4.21-4.47(4H，m),4.23(2H,q,/=7.4Hz)，4.64(2H，s),7.04-7.23(3H，m),8.46(1H,s)。MS7Z:529(M+l)。实施例1016-(3-{(2-氯-4-氟千基)磺酰基j氨基甲酰基}氮杂环丁烷-l-基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(三氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2-氯-4-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到6-(3-{[(2-氯_4-氟节基)磺酰基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量34.5mg(63%)。雨R(600MHz,DMSO-d6)51.24(3H，t,/=7.3Hz)，3.54-3.62(1H，m)，4.23(2H，q,/=7.3Hz),4.28-4.53(4H,m),4.83(2H，s)，7.23-7.28(1H,m)，7.45-7.56(2H,m),8.46(1H,s)。MS"Vz:549(M+l)。实施例1025-氰基-6-(3-{[(5-氟-2-曱基苄基)磺酰基氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(三氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(5-氟-2-曱基苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-(3-{[(5-氟-2-曱基苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量36.6mg(69%)。]H固R(600MHz，DMSO-d6)S1.24(3H，t，J=7.4Hz)，2.30(3H,s),3.57-3.63(1H，m)，4.23(2H,q,/=7.4Hz),4.27-4.53(4H,m),4.75(2H，s)，7.02-7.12(2H,m),7.22-7,27(1H,m)，8.46(1H,s)。MSm/z:529(M+1)。实施例1035-氰基-6-(3-{[(2，3，6-三氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(三氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(2,3，6-三氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-(3-{[(2，3,6-三氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量31.3mg(57%)。'H画R(600MHz,DMSO-d6)51.24(3H,t,■/=7.0Hz),3.56-3.62(1H，m),4.23(2H,q,/=7.2Hz)，4.28-4.54(4H,m),4.80(2H，s),7.17-7.22(1H,m),7.54-7.60(1H，m),8.46(1H,s)。MSm/z:551(M+l)。实施例1046-(3-{[(4-氯-2-氟千基)磺酰基氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(三氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(4-氯-2-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到6-(3-{[(4-氯-2-氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5_氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量27.2mg(49%)。'H醒R(600MHz，DMSO-d6)S1.24(3H,t,■/=7.4Hz),3.53-3.60(1H,m)，4.23(2H，q，《/=7.2Hz),4.27-4.54(4H,m),4.75(2H,s)，7.28-7.33(1H,m),7.41-7.48(2H，m),8.46(1H,s)。MSm/z:549(M+1)。实施例1055-氰基-6-(4-{[(2，6-二氟苄基)磺酰基氨基曱酰基}哌咬-1-基)-2-(二氟甲基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)p比啶-2-基]哌啶_4-曱酸和l-(2，6-二氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-6-(4-{[(2,6-二氟苄基)磺酰基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量7.8mg(14%)。'H画R(600MHz,DMSO-d6)S1.25(3H,t，/=18.3Hz),1.59画1.66(2H,m)，1.86-1.90(2H,m)，3.17-3.23(2H,m),4.24(2H，q,/=7.4Hz),4.52-4.57(4H,m)，4.70(2H，s)，7.12-7.18(2H,m)，7.35(1H,t，/=54.2Hz),7.44-7.51(1H，m)，8.45(1H,s)。注意一个H信号与DMSO信号重叠。MSm/z:543(M+1)。实施例1065-氰基-2-(二氟甲基)-6-(4-{[(4-氟-3-甲基苄基)磺酰基l氨基曱酰基}哌咬-l-基)烟酸乙酯按照方法A由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶_4_甲酸和l-(4-氟-3-曱基苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-(4-{[(4-氟-3-甲基苄基)磺酰基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)烟酸乙酯。产量29.1mg(54%)。画R(600MHz,DMSO-d6)51,27(3H,t,J=7.0Hz),1.57-1.66(3H,m),1.78-1.83(2H,m),2.17(3H,s)，3.14-3.21(2H,m),4.24(2H,q，■/=7.0Hz)，4.50-4.55(2H,m)，4,60(2H,s)，7.08-7.15(3H,m)，7.35(1H,t，■/=53,9Hz)，8.46(1H，s)。注意一个H信号与DMSO信号重叠。MSm/z:539(M+1)。实施例1075-氰基-2-(氟曱基)-6-(3-{[(2-氟-5-曱基苄基)磺酰基1氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯将溶于DCM/DMF(1ml,1A)的DIPEA(452mg，0.5mmol)和TBTU(339mg，0.15mmol)加到1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3画曱酸(31.1mg，O.lmmol)的DCM/DMF(2ml,1/1)溶液中，将混合物在室温下搅拌20分钟后，加入溶于DCM/DMF(lml，1/1)的l-(2-氟-5-曱基苯基)曱磺酰胺(149.2mg,O.lmmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示残留少许原料，因此另加入DIPEA(452mg，0.5mmol)和DMAP(2.44mg，0.02mmo1)。继续搅拌2天，但是LC-MS仍显示少许未反应的原料。加入PyBrop(46.6mg,O.lmmol)后搅拌过夜使得完全转化成产物。使溶剂蒸发后，粗产物采用方法A所述相同方法(参见通用实验方法)用制备型HPLC纯化。产量21.6mg(44%)。'H雨R(400MHz，DMSO-d6):51.29(3H,t，《/=7.0Hz),2.27(3H，s)，3.54-3.64(1H，m)，4.24(2H,q，《/=7.0Hz),4.33-4.54(4H，m),4.72(2H,s),5.67(2H,d,/=47.3Hz),7.08-7.15(1H,m)，7.18-7.26(2H，m),8.38(1H，s),11.93(1H，brs)。MS7Z:493(M+l),491(M画l)。实施例1085-氰基-6-(4-{[(2-氟-5-曱基苄基)磺酰基氨基曱酰基}哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯按照实施例107中所述方法，由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]哌啶-4-曱酸和1-(2-氟-5-曱基苯基)曱磺酰胺制备。产量3.9mg(7%)。163'HNMR(400MHz,DMSO-d6):51.28(3H,t，J-7.0Hz),1.61-1.74(2H,m)，1.84-1.92(2H，m),2.26(3H，s),2.54-2.62(1H,m),3.20-3.29(2H,m),4.28(2H,q，/=7.0Hz),4.46-4.54(2H,m)，4.59(2H，s)，7.06-7.23(3H，m),8.53(1H，s),11.73(1H,brs)。MSm/z:557(M+l)，555(M-l)。实施例1095-氰基-6-(3-{[(2-氟-5-曱基苄基)磺酰基氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照实施例107中所述方法，由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和1-(2-氟-5-甲基苯基)曱磺酰胺制备。产量16.1mg(30%)。'H画R(400MHz,DMSO-d6):51.27(3H,t,7.0Hz),2.23(3H,s),3.38-3.50(1H,m),4.26(2H，q,/=7.0Hz),4.30-4.49(4H,m)，4.52(2H，s)，7.00-7.09(1H，m)，7.11-7.21(2H，m),8.47(1H，s),11.93(1H,brs)。MSm/z:529(M+l)，527(M-l)。实施例1105-氰基-2-(二氟曱基)-6-(4-{[(2-氟-5-曱基苄基)磺酰基氨基曱酰基}哌啶-l-基)烟酸乙酯按照实施例107中所述方法，由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-曱酸和l-(2-氟-5-曱基苯基)曱磺酰胺制备。产量9.9mg(18%)。'H画R(400MHz,DMSO-d6):S1.31(3H，t，J=7.0Hz)，1.60-1.73(2H,m)，1.84-1.92(2H,m),2.27(3H,s),2.54-2.63(1H,m)，3.20-3.29(2H,m),4.28(2H,q，/=7.0Hz),4.52-4.61(2H，m)，4.63(2H,s),7.08-7.25(3H，m),7.39(1H，t,J=54.0Hz),8.49(1H，s),11.73(1H，brs)。MSm/z:539(M+1)，537(M誦l)。实施例1115-氰基-2-(二氟甲基)-6-(3-{(3-曱氧基苄基)磺酰基l氨基甲酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯将1-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷画3画曱酸(135mg，0.41mmol)和TBTU(176mg，0.55mmol)在无水DCM(4ml)中混合后，加入DIPEA(0.3ml，1.72mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，加入l-(3-曱氧基苯基)曱磺酰胺(113mg，0.56mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入NaHC03(水溶液)，混合物用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过分相器后蒸发。粗产物用制备型HPLC纯化(KromasilC8，10|im,21.5x250mm柱，洗脱液A:100%乙腈，洗脱液B:0.1MNH4OAc的水溶液(含有5%乙腈)，流速25ml/分钟，采用梯度为20-40%的洗脱液A，在35分钟内)，得到5-氰基-2-(二氟曱基)-6-(3-{[(3-曱氧基苄基)磺酰基]氨基曱酰基〉氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯，为白色固体。产量lllmg(53%)。MSm/z:509(M+1)，507(M-1)。实施例1126-{4-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基哌啶-1-基}-5-氰基-2-(五氟乙基)烟酸乙酯(a)2-(二曱^J0亚曱基-4，4，5，5，5-五氟-3-氧代戊酸乙酯基本按照实施例2(a)中所述方法，由l，l-二曱氧基-iV,iV-二曱基曱胺和4，4，5，5,5-五氟-3-氧代戊酸乙酯制备，得到产物。(b)5-絲-6-氧代-2-(五氟乙基)-1，6_二氢吡啶-3-曱酸乙酯将氰基乙酰胺(345mg，4.10mmol)悬浮于EtOH(10ml)中，滴加NaOEt(1.55ml,21。/。的EtOH溶液，4.15mmo1),将混合物在室温下搅拌30分钟。加入溶于EtOH(5ml)的2-[(二曱氨基)亚甲基]-4,4,5,5,5-五氟-3-氧代戊酸乙酯(1.08g,3.73mmo1)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入AcOH(0.5ml)后，使溶剂蒸发。加入水，混合物用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过分相器后蒸发。粗产物用制备型HPLC纯化(KromasilC8，10|am，50.8x300mm柱，洗脱液A:100%乙腈，洗脱液B:0.1MNH4OAc的水溶液(含有5%乙腈)，流速50ml/分钟，采用梯度为10-40。/。的洗脱液A,在60分钟内)，得到5-氰基-6-氧代-2-(五氟乙基)-l,6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯，为固体。产量243mg(21%)。MSm/z:309(M画l)。(c)6-氯-5-絲-2-(五氟乙基)烟酸乙酯将5-氰基-6-氧代-2-(五氟乙基)-1,6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯(240mg，0.77mmol)悬浮于曱苯(30ml)，滴力。S0C12(0.5ml,6.9mmol)和DMF(O.lml，1.3mmol)。将反应混合物加热到80。C达20小时。使溶剂蒸发后，粗产物(440mg)无需进一步纯化便可用于下一步骤。(d)6-{4-[(千基磺酰基)氨基甲酰基哌啶-1-基}-5-氰基-2-(五氟乙基)烟酸乙酯将粗产物6-氯-5-氰基-2-(五氟乙基)烟酸乙酯(100mg,0.30mmo1)、AK千基磺酰基)派咬-4-曱酰胺(96mg，0.34mmol)和DIPEA(0.3ml，1.72mmol)在EtOH(4ml)中混合，将反应混合物在微波炉中加热到120。C达5分钟。加入NaHC03(水溶液)，混合物用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过分相器后蒸发。粗产物用制备型HPLC纯化(KromasilC8lOjim，21.5x250mm柱，洗脱液A:100%乙腈，洗脱液B:0.1MNH40Ac的水溶液(含有5。/。乙腈)，流速25ml/分钟，采用梯度为30-60°/。的洗脱液A，在35分钟内)，得到6-{4-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(五氟乙基)烟酸乙酯，为固体。产量108mg(62%)。HNMR(500MHz,DMSO-d6):51.29(3H,t,7.1Hz)，1.61-1.71(2H,m)，1.82-1.88(2H,m),2.58-2.65(1H,m),3.20-3.27(2H,m),4.30(2H,q,/=7.1Hz)，4.42-4.48(2H，m)，4.70(2H,s),7.27-7.32(2H,m),7.37-7.42(3H,m),8.56(1H，s),11.61(1H，brs)。MSm/z:575(M+1),573(M画l)。实施例1136-{3-(苄基磺酰基)氨基曱酰基氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(五氟乙基)烟酸乙酯按照实施例112(d)中所述方法，由6-氯-5-氰基-2-(五氟乙基)烟酸乙酯和AL(千基磺酰基)氮杂环丁烷-3-曱酰胺制备，得到6-{3-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(五氟乙基)烟酸乙酯，为固体。产量35mg(21%)。H画R(500MHz,DMSO-d6):51.29(3H,t,/=7.1Hz),3.53(1H,m),4.28(2H,q，7.1Hz),4.28-4.36(2H,m),4.36-4.46(2H，m)，4.68(2H，s)，7.32-7.37(5H,m),8.50(1H，s)，11.80(1H,brs)。MS7Z:547(M+l)，545(M-l)。实施例1146-{3-[(千基磺酰基)氨基曱酰基氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(1-氟乙基)烟酸乙酯(a)2-(二曱M)亚曱基卜4-氟-3-氧代戊酸乙酯将4-氟-3-氧代戊酸乙酯(2.28g，14.1mmol)溶于二曱氧基曱基-二曱基-胺(2.0ml，15.1mmo1),将混合物在室温下搅拌18小时。LCMS显示完全转化。减压浓缩混合物，粗产物无需进一步纯化便可用于下一步骤。产量假定为定量。MSm/z:218(M+1)。167(b)5-絲-2-(1-氟乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯将氰基乙酰胺(1.176g，14.0mmol)悬浮于EtOH(40ml)中，加入NaOEt(5.5ml，21%(重量)的EtOH溶液，14.7mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入溶于EtOH(10ml)的粗产物2-[(二曱氨基)亚曱基]-4-氟-3-氧代戊酸乙酯(3.04g,14.0mmo1)，将反应混合物在室温下搅拌21小时。加入AcOH(1.5ml)后，使溶剂蒸发。加入水，滤出固体并用水洗涤后，减压干燥，得到5-氰基-2-(1-氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯，为固体。产量2.78g(84%)。MS"7z:239(M+l)，237(M-l)。(c)6-氯-5-絲-2-(l-氟乙基)烟酸乙酯将5-氰基-2-(l-氟乙基)-6-氧代-l,6-二氬吡啶-3-曱酸乙酯(1.026g,4.31mmol)悬浮于曱苯(45ml)，加入S0C12(2.5ml,34.4mmol)和无水DMF(0.3ml，3.87mmo1)。将反应混合物加热至80。C达3小时。LCMS显示残留28%原料。加入SOCl2(2ml,27.5mmol)和DMF(0.3ml，3.87mmo1)，将反应混合物加热至8(TC达17小时。LCMS显示无残留原料。使溶剂蒸发，粗产物无需进一步纯化便可用于下一步骤。产量假定为定量。MS"Vz:257(M+l)，255(M-l)。(d)6-{3-[(千基磺酰基)氨基曱酰基氮杂环丁烷-1-基}-5-絲-2-(1-氟乙基)烟酸乙酯将粗产物6-氯-5-氰基-2-(l-氟乙基)烟酸乙酯(87mg,0.34mmol)和AK千基磺酰基)氮杂环丁烷-3-曱酰胺(87mg，0.34mmol)溶于EtOH(3ml)中，加入DIPEA(lml，5.7mmo1)。将反应混合物在微波炉中加热至120。C达5分钟。加入NaHC03(水溶液)，混合物用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过分相器后蒸发。粗产物用制备型HPLC纯化(KromasilC810pm，21.5x250mm柱，洗脱液A:100%乙腈，洗脱液B:0.1MNH40Ac的水溶液(含有5。/。乙腈)，流速25ml/分钟，采用梯度为20-40%的洗脱液A，在35分钟内)，得到6-{3-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(1-氟乙基)烟酸乙酯，为白色固体。产量63mg(39%)。MSm/z:475(M+1)，MS7Z473(M+l)。实施例1156-{4-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基哌啶-1-基}-5-氰基-2-(1-氟乙基)烟酸乙酯按照实施例114(d)中所述方法，由6-氯-5-氰基-2-(l-氟乙基)烟酸乙酯和AL(节基磺酰基)氮杂环丁烷-3-曱酰胺制备，得到6-{4-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(1-氟乙基)烟酸乙酯，为白色固体。产量40mg(26%)。MS7Z:503(M+l)，501(M-l)。实施例1166-(4-{[(2-氯-4-氟千基)磺酰基氨基曱酰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯将DIPEA(64mg，0.5mmol)加到l-[3-氰基-6-(氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-曱酸(33.5mg，O.lmmol)和TBTU(160mg，0.5mmol)的DCM溶液中，将混合物在室温下搅拌IO分钟后，加入1-(4-氟-2-氯苯基)曱磺酰胺(22mg，O.lOmmol)。将反应物搅拌过夜。反应混合物用O.IMKHSCM先涤，有机相通过分相器后，在真空离心机中蒸发。所得粗产物用HPLC纯化(参见通用实验方法)，得到6-(4-{[(2-氯-4-氟节基)磺酰基]氨基曱酰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯，产量19mg(34%)。'HNMR(500MHz，DMSO-d6):31.31(3H,t,/=7.1Hz),1.61-1.71(2H,m),1.88-1.95(2H,m)，2.60-2.67(1H,m)，3.18-3.26(2H,m),4.26(2H,q,/=7.1Hz)，4.58-4.64(2H,m),4.83(2H,s),5.69(2H,d,47Hz),7.29-7.35(1H,m),7.48-7.52(1H,m),7.53-7,57(1H,m),8.41(1H，s)，U.82(1H,brs)。MSm/z:541(M+l)。实施例1175-絲-6-(4-{[(2，4-二氟苄基)磺酰基氨基曱酰基}哌啶-1-基)-2-(氟甲基)烟酸乙酯按照实施例116中所述方法，由l-[3-氰基-6-(氟曱基)-5-(乙氧基羰基)他啶-2-基]哌啶-4-曱酸和l-(2,4-二氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5_氰基_6_(4_{[(2，4-二氟节基)磧酰基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)_2-(氟曱基)烟酸乙酯。产量8.7mg(17%)。'H画R(400MHz,DMSO-d6):S1.31(3H，t,/=7.1Hz)，1.61-1.70(2H,m)，1.87-1.93(2H,m),2.58-2.60(1H，m)，3.18-3.26(2H,m)，4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.58-4.64(2H，m)，4.72(2H,s),5.69(2H,d,/=47Hz),7.14-7.20(1H,m),7.30-7.36(1H，m),7.43-7.49(1H,m)，8.41(1H,s),11.77(1H，brs)。MSm/z:525(M+1)。实施例1186-{4-(苄基磺酰基)氨基甲酰基哌啶-1-基}-2-(氯甲基)-5-氰基烟酸乙酯(a)2-(氯曱基)-5-氰基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯将4-氯-3-氧代丁酸乙酯(10g，60.75mmo1)、乙酸肝(27.3g,267.3mmol)和原曱酸三乙酯的混合物在120。C下(浴温)加热3小时。暗色混合物经真空浓缩后，与曱苯(50ml)共蒸发一次。加入庚烷(50ml)以沉淀产物，然后真空除去庚烷。将粗产物溶于EtOH(50ml)。在单独的烧瓶中，将乙醇钠(50ml，60.75mmo1,通过钠与EtOH(50ml)反应来制备)滴加到2-氰基乙酰胺(5.11g，60.75mmol)与EtOH(50ml)的170冷(〈5。C)溶液中，将混合物搅拌30分钟之后，在10分钟内加入上述粗产物的溶液，在室温下继续搅拌过夜。所形成的固体经过滤分离后，用MTBE(50ml)洗涤。将该固体干燥后，得到2-(氯曱基)-5-氰基-6-氧代-l,6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯，为浅褐色固体。产量8.15g(56%)。'H雨R(500MHz，DMSO-d6)S1.27(3H，t，/=7.0Hz)，4.16(2H,q，/=7.0Hz),4.75(2H,s)，8.02(1H,s)。(b)6-氯-2-(氯曱基)-5-^烟酸乙酯在室温下，将DMF(0.076g，1.04mmol)加到2-(氯曱基)-5-氰基-6-氧代-l，6-二氬吡啶-3-曱酸乙酯(1.00g，4.16mmol)和草酰氯(10.55g，83.11mmol)的搅拌浆液中(观察到立即放出气体)。将混合物加热至70。C达4小时后，在50。C下过夜。混合物用丁腈稀释后蒸发(20ml两次)以除去过量的草酰氯。使残余物在丁腈(50ml)和水(50ml)之间分酉己，水相用浓HC1(0.5ml)酸化后，加入MgCl2(水溶液)以助相分离。有机相分离后，用水(25ml)、20。/oNa2C03(水溶液)(0.5ml)、MgCb(水溶液)(10ml)洗涤并干燥(MgSO4)。粗产物用硅胶色谱法纯化(洗脱液庚烷/EtOAc，采用梯度为90:10至40:60%),得到所需产物，为无色固体。产量2.56g(61%)。'HNMR(500MHz,DMSO-d6)51.36(3H，t，/=7.1Hz)，4.38(2H,q,/=7.1Hz),5.09(2H,s),8.90(1H,s)。MSm/z:258(M画l)。(c)6-{4-[(千基磺酰基)氨基曱酰基哌啶-1-基}-2-(氯曱基)-5-氰基烟酸乙酯在微波小瓶中装入6-氯-2-(氯甲基)-5-氰基烟酸乙酯(540mg,2.08mmo1)、A4节基磺酰基)咪。定-4-曱酰胺(618mg，2.19mmol)和TEA(527mg,5.21mmo1),在微波炉中加热至100。C达10分钟。真空除去溶剂，使残余物在iPrOAc(20ml)和HC1水溶液(4(^1!37%HC1的Mml水溶液)之间分配。水相经分离后用iPrOAc(10ml)再萃取。合并的有机相用MgCb水溶液(10ml)洗涤，干燥(MgS04)后蒸发，得到产物，无需进一步纯化便可使用。产量929mg(88%)。'H醒R(500MHz，CDC13)51.41(3H,t,/=7.1Hz),1.75画1.94(4H,m),2.50(1H，ddd，《/=15.0,10.8,4.1Hz)，3.19(2H,dd，7=25.1，2.3Hz),4.37(2H,q,7=7.2Hz)，4,63(2H，s),4.71(2H，d,/=13.7Hz),4.98(2H，s),7.27-7.45(5H,m),8.41(1H,s)。实施例1195-氰基-2-(二氟曱基)-6-(3-{[(2-氟-5-曱基苄基)磺酰基氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯按照实施例107中所述方法，由l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和1-(2-氟-5-曱基苯基)曱磺酰胺制备。产量15.9mg(31%)。丽R(400MHz,DMSO-d6):51.30(3H,t,/=7.0Hz)，2.27(3H,s),3.55-3.65(1H，m)，4.27(2H，q，J=7.0Hz)，4.33-4.55(4H,m)，4.72(2H,s)，7.07-7.14(1H,m)，7.18-7.26(2H,m)，7.40(1H,t,/=53.9Hz)，8.47(1H,s),11.93(1H,brs)。MSm/z:511(M+l)，509(M-l)。实施例1206-{3-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-2-(氯曱基)-5-氰基烟酸乙酯在微波小瓶中装入6-氯-2-(氯曱基)-5-氰基烟酸乙酯(417mg，1.61mmo1)、AK节基磺酰基)氮杂环丁烷-3-曱酰胺(429mg，1.69mmo1)、TEA(407mg，4.02mmol)和EtOH(5ml)，加热至100。C达10分钟。混合物用DCM(25ml)、水(10ml)和浓HC1(226pl)稀释。分离各相后，有机相经干燥(MgS04)后蒸发，得到所需产物，为浅黄色固体。产量590mg(77%)。&画R(500MHz，DMSO-d6)51.32(3H，t，/=7.1Hz),3.55-3.63(1H,m),4.28(2H,q，7.1Hz),4.31-4.53(4H,m)，4.76(2H，s)，4.95(2H，s),7.31一7.43(5H，m),8.42(1H，s),11.83(1H,s)。实施例1215-氰基-6-(3-{[(3，4-二氟苄基)磺酰基氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯将l-(3，4-二氟苯基)曱磺酰胺(25mg，0.12mmol)加到l誦[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸(28.9mg,0.1mmol)、PyBrop(70mg,0.15mmol)和DIPEA(129mg，lmmol)与DCM的混合物中，将混合物在室温下搅拌过夜。加入0.5MKHS04(2ml)，用分相器收集有机相，得到粗产物，再加到WatersOasisMAX柱体(2x500mg，四烷基铵相)中。在pH大约10(用0.1MNaOH滴定)时将产物混合物加到柱中，随后用额外的0.1MNaOH(2ml)洗涤，经1/1CH3CN/H20(4.5ml)和100%CH3CN从PyBrop试剂中洗脱出膦酸三酰胺副产物。然后产物用90。/。CH3CN和2。/()曱酸洗脱。使溶剂蒸发后，得到产物，为白色固体，按照通用实验方法中所述方法，用制备型HPLC进一步纯化，得到5-氰基-6-(3-{[(3,4-二氟苄基>5黄酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2_(二氟曱基)烟酸乙酯。产量29mg(56%)。'H画R(400MHz,DMSO-d6):51.31(3H，t，《/=7.1Hz)，3.55-3.64(1H,m),4.28(2H，q，>/=7.1Hz),4.32-4.39(2H,m),4.43-4.52(2H,m),4.77(2H,s),7.19-7.24(1H，m),7.40(1H，t，《/=54Hz),7.41-7.48(2H，m),8.48(1H，s),11.90(1H,brs)。MS"Vz:515(M+l)。实施例1225-氰基-6-(4-{[(3，4-二氟苄基)磺酰基氨基曱酰基}哌咬-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯按照实施例121由1-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-曱酸和l-(3，4-二氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基_6-(4-{[(3，4-二氟千基)磺酰基]氨基曱酰基}哌啶-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量7mg(13%)。'H丽R(400MHz，DMSO-d6):51.32(3H,t，J-7.1Hz)，1.60-1.71(2H，m)，1.84-1.91(2H,m)，2.57-2.66(1H,m)，3,19-3.28(2H,m),3.29(2H，q，《/=7.1Hz)，4.54-4.61(2H,m),4.73(2H,s)，7,12-7.16(1H,m),7.34-7.40(1H，m),7.40(1H，t，54Hz),7.45-7.53(1H，m)，8,51(1H,s)，11.69(1H,brs)。MSm/z:543(M+l)。实施例1235-氰基-6-(4-{[(2，4-二氟苄基)磺酰基氨基曱酰基}哌啶-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯按照实施例121由1-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和l-(2，4-二氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基_6_(4-{[(2,4-二氟千基)磺酰基]氨基曱酰基}哌啶-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯。产量15mg(27%)。'H画R(400MHz，DMSO-d6):51.32(3H，t，/=7.1Hz)，1.62-1.73(2H，m),1.88-1.95(2H,m),2.59-2.65(1H,m),3.19-3.28(2H,m),4.29(2H，q，J=7.1Hz)，4.55-4.62(2H，m),4.74(2H，s)，7.14-7.21(1H,m),7.30-7.37(1H，m),7.40(1H，t，54Hz)，7.43-7.50(1H,m),8.51(1H,U.77(1H，brs)。MSm/z:543(M+1)。实施例1246-{4-[(苄基磺酰基)氨基甲酰基哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2-氟乙氧基)烟酸乙酯(a)4-[烯丙基(千基磺酰基)絲曱酰基]哌啶-l-曱酸叔丁酯将4-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-l-甲酸叔丁酯(l1.47g，30mmol，参见实施例l(d))、3-溴丙-l-烯(10.89g,90mmol)和DIPEA(7.76g,60mmol)与DMF(30ml)的混合物在室温下搅拌21小时。加入水(75ml)后，水相用庚烷/DCM4/1(3x75ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgS04)，过滤后蒸发，得到产物，无需进一步纯化便可使用。(b)iV-烯丙基-^-(千基磺酰基)哌咬-4-曱酰胺三氟乙酸盐在0°C(冰/水浴)下，将TFA/DCM2/1(30ml)加到4-[烯丙基(节基磺酰基)氨基甲酰基]哌啶-l-曱酸叔丁酯(116Sg，30mmol)与DCM(10ml)的搅拌溶液中，继续搅拌5分钟后，在室温下搅拌4小时。使溶剂蒸发后，混合物与DCM共蒸发两次，得到产物，为TFA盐，无需进一步纯化便可用于下一步骤。(c)7V-烯丙基-A4卡基磺酰基)-l-(2-総亚氨乙基)哌啶-4-曱酰胺将7V-烯丙基-^-(千基磺酰基)哌啶-4-曱酰胺三氟乙酸盐(30mmo1)加到2-氰基乙亚胺酸乙酯(ethyl2-cyanoethanimidoate)(参见McElvain,S.M.;Schroeder，J.P.;J.Am.Chem.Soc.71,第40页(1949))(15.14g,101.25mmo1，纯度75%)和DIPEA(23.26g，180mmol)与EtOH(200ml)的冷(冰/水浴温)溶液中，将混合物再搅拌10分钟后，在室温下搅拌16小时。LC-MS显示原料完全转化。该溶液本身可用于下一步骤。(d)6-{4-烯丙基(千基磺酰基)氨基甲酰基哌啶-1-基}-5-氰基-2-氧代-1，2-二氢吡咬-3-曱酸乙酯将(乙氧基亚曱基)丙二酸二乙酯(8.43g，39mmol)加到上述步骤(d)的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，得到32g粗产物。取出8g(1/4)，用制备型HPLC纯化(KromasilC8，10jnm，洗脱液A:CH3CN;B:0.2%AcOH的水溶液/CH3CN95/5;C:0.1MNH4OAc/CH3CN95/5。在注入期间采用A/B/C5/0/95,然后用自A/B/C5/95/0到100/0/0的梯度洗脱)，得到两个含有产物的流分。流分1:308mg(化学收率8%，按照LC-MS纯度为100°/。)，流分2:853mg(按照LC-MS纯度76%)。,H画画R(400MHz,CDC13):51.40(3H，t,/=7.2Hz),1.57-1.80(4H，m)，2.60-2.70(1H,m),2.92-3.03(2H，m),4.11-4.16(2H，m),4.39/2H,q，/=7.2Hz)，4.61(2H,s)，4.64-4.72(2H,m)，5.19-5.30(2H,m),6.62-5.75(1H,m)，7.31-7.45(5H,m)，8.24(1H,s),11.90(1H,brs,NH)。(e)6-{4-[烯丙基(千基磺酰基)氨基曱酰基1哌咬-1-基}-5-氰基-2-(2-氟乙氧基)烟酸乙酯在氮气氛下，将l-氟-2-碘乙烷(142mg，0.82mmol)加到6画{4隱[烯丙基(苄基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-曱酸乙酯(100mg，0.164mmol)和Ag2C03(136mg，0.492mmol)与乙腈(20ml)的混合物中，将混合物加热回流1.5小时。另力口入l-氟-2-碘乙烷(142mg，0.82mmo1)，再继续回流1.5小时。LC-MS显示仍残留少许原料，但在另加入l-氟-2-碘乙烷(142mg，0.82mmo1)，并回流过夜后，反应完成。真空除去溶剂，粗产物无需进一步纯化便可用于下一步骤，假定为定量产量。(f)6-{4-(千基磺酰基)氨基曱酰基1哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2-氟乙氧基)烟酸乙酯在氮气氛下，将4-曱苯亚磺酸钠(79mg，0.445mmol)和四(三苯基膦)合钯(190mg，0.165mmol)加到6-{4-[烯丙基(千基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-l-基)-5-氰基-2-(2-氟乙氧基)烟酸乙酯(107mg，0.165mmo1,得自上述步骤的粗产物)的DCM(10ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时后，真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化(KromasilC8,10|_im，21.2x250mm柱，采用梯度为30%-95%CH3CN/0.1MNH4OAc),得到6-{4-[(节基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2-氟乙氧基)烟酸乙酯，冷冻干燥后为黄色固体。产量33mg(两个步骤后为38°/0)。!HNMR(400MHz,DMSO-d6)S1.26(3H,t,/=7.1Hz),1.55-1.70(2H,m),1.75-1.88(2H，m),2.25-2.39(1H,m)，3.10-3.22(2H,m)，4.19(2H,q,J=7.3Hz),4.44-4.53(2H,m)，4.53画4.57(1H,m),4.58陽4.65(3H,m),4.66-4.71(1H,m)，4.78-4.82(1H,m),7.24-7.30(2H,m),7.32-7,40(3H，m),8.28(1H，s)。MS7Z:519(M+l)。实施例1256-{3-[(节基磺酰基)氨基曱酰基氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-[(2，2，2-三氟乙氧基)曱基烟酸乙酯在微波小瓶中装入6-{3-[(爷基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基〉-2-(氯曱基)-5-氰基烟酸乙酯(25mg，0.052mmo1,参见实施例120)、碳酸铯(34mg，O.lOmmol)、碘化钠(8mg，0.052mmo1)、2,2,2-三氟乙醇(0.36ml，5.Ommo1)，将反应混合物在微波炉中加热至100。C达15分钟。LCMS显示彻底转化成所需产物。减压除去溶剂后，使残余物在DCM和水之间分配。有机相经分离后，减压浓缩。所得粗产物用HPLC纯化(参见通用实验方法)，得到6-{3-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-[(2,2,2-三氟乙氧基)曱基]烟酸乙酯。产量5.6mg(18%)。'H丽R(600MHz,DMSO-d6):51.27(3H，t，/=7.2Hz),3.48画3.57(1H,m)，4.18(2H，q,J=9.3Hz),4.21(2H,q,/=7.2Hz),4.28隱4,34(2H,m),4.38-4.46(2H,m),4.70(2H，brs),4.97(2H，s),7.28-7.36(5H，m),8.32(1H,s)。MSm/z:541(M+l)。实施例1266-{4-(千基磺酰基)氨基曱酰基哌啶-1-基}-5-氰基-2-[(2，2，2-三氟乙氧基)曱基烟酸乙酯按照实施例125中所述方法，用6-{4-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-2-(氯曱基)-5-氰基烟酸乙酯制备，得到6-{4-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-[(2，2,2-三氟乙氧基)曱基]烟酸乙酯。产量7.3mg(24%)。'H画R(600MHz,DMSO-d6):S1.27(3H,t,/=7.1Hz),1.58-1.66(2H,m)，1.78-1.85(2H,m),3.13-3.21(2H，m),4.17(2H,q，/=9.1Hz)，4.22(2H，q,/=6.9Hz),4.52画4.58(2H,m)，4.66(2H，s),4.98(2H,s)，7.24-7.28(2H，m)，7.33-7.39(3H，m),8.35(1H，s)。MS7Z:569(M+1)。实施例1276-{4-[(苄基磺酰基)氨基甲酰基哌啶-1-基}-5-氰基-2-(二氟甲氧基)烟酸乙酯(a)6-{4-烯丙基(节基磺酰基)氨基甲酰基哌啶-1-基}-5-氰基-2-(二氟曱氧基)烟酸乙酯在微波小瓶中装入6-{4-[烯丙基(千基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-曱酸乙酯(103mg,0.20mmo1，参见溶于乙腈(2.5ml)的实施例124(d)),加入2-(氟石黄酰基)二氟乙酸(0.062ml，0.60mmo1)。将反应混合物在微波炉中加热至80。C达5分钟。LC/MS显示46%具有精确质量的产物和20%原料。加入2-(氟石黄酰基)二氟乙酸(0.124ml，1.20mmol),将反应混合物在微波炉中加热至IO(TC达5分钟。LC/MS显示46%具有精确质量的产物和7%原料。将反应混合物在微波炉中加热至100。C达15分钟。LC/MS显示无变化。混合物用DCM(3x20ml)萃取，合并的有机物用10%Na2C03(20ml)洗涤。需加入盐水(约5ml)以进行分离。有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到110mg粗产物6-{4-[烯丙基(千基^黄酰基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(二氟甲氧基)烟酸乙酯，无需进一步纯化便可用于下一步骤。MS"7z:563(M+l)。(b)6-{4-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基哌啶-1-基}-5-氰基-2-(二氟曱氧基)将得自前述步骤的粗产物6-{4-[烯丙基(卡基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-l-基)-5-氰基-2-(二氟甲氧基)烟酸乙酯(110mg，0.16mmo1,80%)溶于DCM(3ml)，依次加入四(三苯基膦)合4巴(18mg,0.016mmol)和4-曱苯亚磺酸钠(59mg，0.33mmo1)。将反应混合物在氮气氛、室温下搅拌20小时。LC/MS显示完全转化。减压除去溶剂后，粗产物用制备型HPLC纯化(KromasilC810nm，50.8x300mm柱，洗脱液A:100%乙腈，洗脱液B:0.2%乙酸的水溶液(含有5%乙腈)，流速75ml/分钟，采用递增的乙腈梯度，在17分钟内)，得到6-{4-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(二氟曱氧基)烟酸乙酯。产量18mg(22%)。H画R(300MHz,CDC13):S1.37(3H,t,/=7.2Hz),1.71-1.95(4H,m),2.40-2.53(1H,m),3.12-3.26(2H，m),4.32(2H,q,/=7.2Hz),4.48-4.59(2H,m),4.64(2H，s),7.29-7.42(6H,m)，8.20-8.35(1H,brs),8.42(1H,s)。MS7Z:523(M+l)。实施例1286-{4-[(节基磺酰基)氨基曱酰基哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2，2-二氟乙氧基)烟酸乙酯(a)6-{4-烯丙基(千基磺酰基)氨基甲酰基哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2，2-二氟乙氧基)烟酸乙酯将6-{4-[烯丙基(千基磺酰基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-氧代-l,2-二氬吡咬-3-曱酸乙酯(100mg，0.16mmol)溶于无水DMSO(15ml),加入Ag2C03(136mg，0.49mmo1)，将混合物在氮气氛、室温下搅拌5分钟。加入2-碘-l，l-二氟乙烷(629mg，3.28mmo1)，将反应混合物加热至95°C。5小时后，另加入5当量(eq)的2-石典-l,l-二氟乙烷(157mg，0.82mmo1)，使温度降至85。C，将反应混合物在85。C下搅拌过夜。加入水后，混合物用DCM萃取(3次)。使合并的有机物浓缩179后，粗产物6-{4-[烯丙基(节基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2,2-二氟乙氧基)烟酸乙酯无需进一步纯化便可用于下一步骤。MS"Vz:577(M+l)。(b)6-{4-[(千基磺酰基)氨基曱酰基哌咬-1-基}-5-氰基-2-(2，2-二氟乙氧基)烟酸乙酯将6-{4-[烯丙基(千基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2,2-二氟乙氧基)烟酸乙酯(9411^，0.16mmol)溶于无水DCM(10ml)，加入四(三苯基膦)合钯(188mg，0.16mmo1)、4-曱苯亚磺酸钠(78mg，0.44mmo1)，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物过滤，减压浓缩，粗产物用制备型HPLC纯化(KromasilCs10nm,50.8x300mm柱，洗脱液A:100%乙腈，洗脱液B:0.2%乙酸的水溶液(含有5%乙腈)，流速50ml/分钟，采用梯度为30-100%乙腈，在35分钟内)，得到6-{4-[(节基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2，2-二氟乙氧基)烟酸乙酯，为白色固体。产量5.9mg(6.5%)。，H画R(400MHz，DMSO-d6):51.26(3H,t,/=7.3Hz),1.58-1.70(2H，m)，1.79-1.87(2H,m)，2.97-3.03(1H,m),3.13-3.22(2H,m)，4.19(2H,q,/=7.2Hz),4.46-4.54(2H，m),4.56-4.69(4H,m)，6.38(1H,t,J=52.6Hz),7.24画7.40(5H,m),8.32(1H，s)，11.59(1H,brs)。MS7Z:537(M+l)，535(M-l)。实施例1296-{4-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸乙酯(a)6-{4-[烯丙基(千基磺酰基)氨基曱酰基哌啶-1-基}-5-絲-2-{(三氟曱基)磺酰基氧基}烟酸乙酯在氮气氛下，将6-{4-[烯丙基(苄基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基〉-5-氰基-2-氧代-l，2-二氢吡啶-3-曱酸乙酯(308mg，0.60mmol)溶于20DCM(7m)并冷却至0。C。加入三乙胺(0.37ml，2.7mmol)后，滴加三氟曱磺酸酐。将反应混合物在0。C下搅拌1小时。加入NaHC03(饱和水溶液)(10ml)，有机层经分离后，水层用DCM萃取(2次)。合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到粗产物6-{4-[烯丙基(苄基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-{[(三氟曱基)磺酰基]氧基}烟酸乙酯，无需进一步纯化便可用于下一步骤，假定为定量产量。MS"Vz:645(M+l)。(b)6-{4-(苄基磺酰基)氨基曱酰基哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸乙酯将6-{4-[烯丙基(千基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-U(三氟曱基)磺酰基]氧基)烟酸乙酯(150mg，0.23mmol)、Pd2(dba)3(21.3mg,0.023mmo1)、9,9-二曱基-4，5-双(二苯膦基)咕吨(13.5mg,0.023mmol)在二嗨烷(3ml)中混合，加入DIPEA(O.lml，0.57mmol)和2，2,2-三氟乙醇(100mg,l.Ommol)。将反应混合物在微波炉中加热至160。C达10分钟。LCMS显示原料完全转化。加入NaHC03(水溶液)，混合物用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过分相器后蒸发。粗产物用制备型HPLC纯化(KromasilC810|im，21.5x250mm柱，洗脱液A:100%乙腈，洗脱液B:0.1MNH4OAc的水溶液(含有5%乙腈)，流速25ml/分钟，采用梯度为20-55%洗脱液A，在35分钟内)，得到6-{4-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2,2，2-三氟乙氧基)烟酸乙酯，为固体。产量24mg(19%)。'H画R(500MHz,DMSO-d6)S1.27(3H,t,/=7.1Hz)，1.62-1.71(2H,m)，1.82-1.88(2H,m),2.57-2.64(1H，m),3.16-3.23(2H，m)，4.22(2H,q，J=7.1Hz),4.53-4.59(2H，m),4.69(2H，s)，5.05(2H,q,/=8.8Hz),7.28-7.32(2H,m)，7.38-7.42(3H,m),8.36(1H，s)，11.61(1H,brs)。实施例1305-氰基-2-(二氟曱基)-6-3-({[4-(羟基甲基)苄基磺酰基}氨基曱酰基)氮杂环丁烷-l-基烟酸乙酯(a)叔丁基{[4-(氯曱基)千基氧基}二曱基硅烷将4-氯曱基苯曱醇(1.35g，8.6mmol)和咪唑(763mg，11.2mmo1)溶于CH2C12并冷却至0°C，分批加入TBDMSC1(L43g，9.5mmol)。形成白色沉淀物，将反应混合物搅拌1小时。加入水(30ml)和1MKHSO4(30ml),将混合物再搅拌3分钟。有机层用分相器分离后蒸发，得到叔丁基{[4-(氯曱基)千基]氧基}二曱基硅烷，为油状物，无需进一步纯化便可使用。产量2.化(103%)。(b)3-{[4-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基氧基}甲基)千基磺酰基}丙酸曱酯用超声浴将SMOPS(1.76g，lO.lmmol,Wang等，TetrahedronLetters43，2002，8479隱8483)溶于DMSO(20ml)，加入溶于DMSO(5ml)的叔丁基U4-(氯曱基)苄基]氧基)二曱基硅烷(2.4g，8.4mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(30ml)后，混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机物经无水Na2S04干燥，过滤后蒸发。'HNMR表明残留少许DMSO。为了清除DMSO，将粗产物溶于CH2C12(40ml)，加入水(20ml)后，将两相系统搅拌30分钟。有机层用分相器分离后蒸发，得到3-{[4-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)苄基]磺酰基}丙酸曱酯，为固体。产量3.1g(95%)。MSm/z:404(NH+加合物)。(c)1-[4-({[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}曱基)苯基曱磺酰胺在氮气氛、室温下，将3-{[4-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)千基]磺酰基)丙酸曱酯(3.1g，8.0mmol)溶于无水THF(20ml)，加入由钠(221mg，9.6mmol)溶于无水曱醇(3ml)而新鲜制备的曱醇钠溶液。30分钟后，LCMS检查显示仍存在大约10%原料。再加入曱醇钠溶液直到所有原料消耗掉。向该反应混合物中加入羟胺0-磺酸(2.27g，20mmol)和乙酸钠(2.5g,30mmol)的水(30ml)溶液(用作緩冲液)，将反应物搅拌过夜。用EtOAc萃取(2次)，经无水Na2S04干燥，浓缩，最后用真空泵除去乙酸，得到1-[4-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)苯基]曱磺酰胺，为白色固体。粗产物无需进一步纯化便可使用。产量2.5g(99%)。MSm/z:314(M+1)。(d)6-[3-({[4-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基氧基}曱基)苄基磺酰基}#^曱酰基)氮杂环丁烷-l-基卜5-絲-2-(二氟曱基)烟酸乙酯将1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷画3画曱酸(100mg，0.31mmo1,参见实施例9(a))和1-[4-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基)曱基)苯基]曱磺酰胺(116mg,0.37mmol)与PyBrop(215mg，0,46mmol)—起装入玻璃烧瓶(16ml管)中，此时加入CH2C12(4.5ml)。向该搅拌浆液中加入DIPEA(0.54ml，3.1mmo1)，反应混合物变成透明溶液。1小时后，LCMS显示原料完全转化。加入水，有机层用分相器分离后，在真空离心机中浓缩。粗产物用制备型HPLC纯化，得到6-[3-({[4-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)千基]磺酰基}氨基曱酰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯，为白色固体。产量103mg(48%)。(e)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[3-({[4-(羟基曱基)苄基磺酰基}氨基甲酰基)氮杂环丁烷-l-基烟酸乙酯在室温下，将6-[3-({[4-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)千基]磺酰基}氨基曱酰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(103mg，0.17mmol)溶于TFA。15分钟后，LCMS显示原料全部转化成所需产物和大约15%TFA-酯。遗憾的是反应物放置过夜引起183全部转化成TFA-酯。向浓的TFA-酯中加入NH3(水溶液)26%(1.5ml)和CH3CN(2ml)。在TFA-酯裂解后，使混合物在真空离心机中蒸发。从CH3CN/H20中冷冻干燥，得到白色粉末。将这种含有NH4TFA的粗制固体溶于H20/CH3CN，用O.lMNaOH调节pH至约10。将该溶液加到碱性柱(Waters,OasisMAX，500mg)上，依次用(l)O.lMNaOH、(2)50%CH3CN/H20和(3)100%CH3CN洗涤，用90%CH3CN/2。/。曱酸洗脱和收集。冷冻干燥后，得到5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[3-({[4-(羟基曱基)千基]磺酰基}氨基曱酰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙酯，为白色固体。产量59mg(70%)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S1.31(3H,t,/=7.1Hz)，3.51-3.67(1H,m)，4.28(2H,q,/=7.1Hz),4.34-4.43(2H,m)，4.43-4.55(4H,m)，4.72(2H，s)，5.15-5.25(1H,m),7.25-7.57(1H，m),7.29(2H，d，8.3Hz)，7.32(2H,d,J=8.3Hz)，8.48(1H,s)，11.74-11.88(1H，brs)。MSm/z:509(M+1)。实施例1315-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[4-(羟基曱基)苄基1磺酰基}氨基曱酰基)哌啶-l-基烟酸乙酯基本按实施例130，用步骤(d)中的l-[3-氰基-6-(二氟曱基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-曱酸，随后通过步骤(e)制备，得到5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[4-({[4-(羟基曱基)千基]磺酰基}氨基曱酰基)哌啶-l-基]烟酸乙酯，为白色固体。产量66mg(76%)。'H醒R(400MHz,DMSO-d6)S1.32(3H,t,J=7.1Hz)，1.60-1.75(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，2.54-2.72(1H，m)，3.12-3.31(2H,m)，4.29(2H,q,/=7.1Hz)，4.50(2H,d，5.4Hz)，4.54-4.63(2H，m),4.67(2H，s),5.22(1H,t，/=5.7Hz),7.24(2H,(!，/=8.1Hz),7.34(2H，d，7=8.1Hz),7.41(1H,t,J:54.0Hz)，8.51(1H,s),11,53-11.70(1H，brs)。MSm/z:537(M+1)。实施例1326-{3-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(2，2-二氟乙氧基)烟酸乙酯(a)l-(三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸在0。C(冰/水浴冷却)下，将三氟乙酸酐(93.5g，445mmol)加到固体氮杂环丁烷(acetidine)-3-曱酸(15g,148mmol)中。混合物用刮勺手动搅拌30分钟，随后用机械再搅拌(40分钟后混合物变均匀)2小时40分钟。将混合物真空浓缩，使残留的黄色油状物在EtOAc(300ml)和水(50ml)之间分配。分离各相后，有机相用水(2x50ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2S04)，过滤后蒸发，得到黄色油状物。在室温下真空干燥过夜，得到产物，为黄色固体。产量29.2g(100%)。(b)1-(三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-曱酸叔丁酯将1,l-二叔丁氧基-A^V-二曱基曱胺(16.5g，81mmol)加到l-(三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-曱酸(5g，25mmol)的溶液中，将混合物加热回流8小时。LC-MS显示残留原料，因此另加入一定量的1,1-二叔丁氧基-A^V-二曱基曱胺(21.2g，81mmo1)，继续加热过夜。LC-MS显示仍残留少许原料(原料/产物约1/2)，用THF替换曱苯(100ml)，将混合物加热至100°C(油浴温度)达2小时。使溶剂蒸发后，将残余物溶于EtOAc(200ml)。有机相用NaHC03(饱和)(2x50ml)、水(2x50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2S04),过滤后蒸发，得到所需产物。产量4.5g(70%)。(c)氮杂环丁烷-3-曱酸叔丁酯将碳酸钾(7.37g，53.3mmoI)加到l-(三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-曱酸叔丁酯(4.5g,17.8mmol)的曱醇/水(7/3，71ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌3.5小时。使曱醇蒸发后，加入DCM(200ml)。分离各相，水相用DCM萃取(2x100ml)。合并的有机相用水(2x50ml)、盐水(lx50ml)洗涤，干燥(Na2S04)，过滤后蒸发，得到所需产物，为黄色油状物。产量1.19g(40%)。(d)l-(2-氰基亚氨乙基)氮杂环丁烷-3-曱酸叔丁酯在微波小瓶中装入氮杂环丁烷-3-曱酸叔丁酯(l.lg,6.65mmo1，纯度95%)、2-氰基乙亚胺酸乙酯(参见McElvain,S.M.;Schroeder,J.P.;J.Am.Chem.Soc.71,第40页(1949))(1.12g，7.98mmo1，纯度80%)和EtOH(15ml)并加热至100。C达10分钟。该混合物本身便可用于下一步骤，假定收率100%。(e)6-[3-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-l-基-5-氰基-2-氧代-l，2-二氢吡啶-3-曱酸乙酯将(乙氧基亚曱基)丙二酸二乙酯(216g，9.98mmol)加到得自上述步骤(d)的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌18小时，随后用微波单节加热，在IO(TC下加热IO分钟后在ll(TC下IO分钟。使溶剂蒸发后，将残余物溶于DCM，通过珪胶塞(用DCM(100°/。)、DCM/MeOH(10/1)、(5/1)和(1/1)洗脱)。收集含有产物的流分后蒸发，得到粗产物(3.1g)。粗产物用制备型HPLC纯化(KromasilC8，10pm,采用梯度为25-70%CH3CN/0.2。/。AcOH的水溶液)，得到6-[3-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-l-基]-5-氰基-2-氧代-l，2-二氢吡啶-3-曱酸乙酯，为固体。产量1.043g(36%)。(f)6-[3-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-l-基-5-氰基-2-(2，2-二氟乙氧基)烟酸乙酯将6-[3-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-l-基]-5-氰基-2-氧代-l,2-二氢吡咬-3-曱酸乙酯(200mg，0.576mmol)和Ag2C03(397mg，1.44mmo1)溶于DMSO(15ml)，在室温下5分钟后，加入2-碘-1，1-二氟乙烷(2.21g，18611.5mmol)。将反应混合物加热至95。C过夜。LCMS显示产物且无残留SM。将混合物过滤，用水稀释后，用DCM(3次)和EtOAc(1次)萃取。使合并的有机物通过分相器后减压浓缩，得到所需产物。粗产物无需进一步纯化便可使用。假设定量产量。MSm/z:412(M+l)。(g)l-[3-氰基-6-(2，2-二氟乙氧基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基l氮杂环丁烷-3-曱酸将6-[3-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-l-基]-5-氰基-2-(2,2-二氟乙氧基)烟酸乙酯(237mg，0.576mmol)溶于90。/o曱酸(9ml),将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，从DCM中共浓缩，冷冻干燥，得到1-[3-氰基-6-(2,2-二氟乙氧基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸，为固体。产量194mg(95%)。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):S1.25(3H,t,/=7.1Hz)，3.53-3.61(1H，m),4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.32-4.42(2H,m)，4.46画4.56(2H,m),4.60(2H，td,/=14.8,3.5Hz)，6.37(1H,tt,/=54.6,3.5Hz)，8.27(1H,s),12.83(1H，s)。MSm/z:356(M+1)。(h)6-{3-[(节基磺酰基)氨基曱酰基氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(2，2-二氟乙氧基)烟酸乙酯将l-苯基曱磺酰胺(18.8mg，O.llmmol)装入16ml小瓶中，加入溶于DCM(lml)的PyBrop(70mg,0.15mmo1)。加入溶于DCM(2ml)和DIPEA(0.17ml，l.Ommol)的l-[3-氰基-6-(2,2-二氟乙氧基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸(35.5mg，O.llmmol)。将反应混合物在室温下搅拌40分钟。混合物用1%KHS04溶液(lml)洗涤后，水相用DCM(0.5ml)萃取。使合并的有机物通过分相器后，在真空离心机中蒸发。粗产物用制备型HPLC纯化(WatersFractionLynxII纯化系统。柱SunfirePrepC18，5nmOBD，19xl50mm柱。梯度5-95%MeCN的0.1mMHCOOH溶液，pH3。采用MS触发的流分收集。用两者都配备了气动辅助电喷雾界面的MicromassZQ单四极或MicromassQuattromicro记录质谱)，得到6-{3-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(2,2-二氟乙氧基)烟酸乙酯。产量28.3mg(50%)。'H醒R(600MHz，DMSO-d6):31.24(3H，t，J=7.1Hz),3.50國3.56(1H，m)，4.16(2H，q，《/=7.1Hz),4.23-4.43(4H,m),4.56-4.63(2H，m)，4.72(2H，s),6.37(1H,t,/=55.5Hz),7.29-7.36(5H,m),8.28(1H,s)。MS7Z:509(M+l)。实施例1335-氰基-2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(3-{[(4-氟苄基)磺酰基氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯按照实施例132(h)中所述方法，用1-(4-氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(3-{[(4-氟千基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯。产量32mg(55%)。画R(600MHz,DMSO-d6):S1.24(3H,t，J=7.1Hz)，3,51-3.57(1H,m),4.16(2H,q,/=7.1Hz)，4.24-4.33(2H,m),4.35-4,46(2H，m)，4.56-4.63(2H，m),4.73(2H,s)，6.37(1H,t,/=55.0Hz)，7.17-7.21(2H，m),7.35-7.40(2H,m),8.27(1H，s)。MSm/z:527(M+1)。实施例1345-氰基-2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(3-{(2-氟苄基)磺酰基氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯按照实施例132(h)中所述方法，用1-(2_氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(3-{[(2-氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯。产量33.2mg(57%)。画R(600MHz,DMSO-d6):51.24(3H,t,J=7.3Hz),3.54-3.60(1H，m),4.16(2H，q,/=7.3Hz),4.29-4.50(4H,m)，4.57-4.64(2H，m)，4.78(2H，s)，6.37(1H,t，J=54.2Hz),7.20-7.25(2H，m)，7.41画7.46(2H，m),8.28(1H,s)。MSm/z:527(M+1)。实施例1355-氰基-6-(3-{[(2，4-二氟苄基)磺酰基氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(2，2-二氟乙氧基)烟酸乙酯按照实施例132(h)中所述方法，用l-(2，4-二氟苯基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(3-{[(2，4-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙酯。产量33.4mg(55%)。画R(600MHz,DMSO-d6):S1.23(3H,t，7.0Hz)，3.52陽3.59(1H，m),4.16(2H，q,/=7.0Hz)，4.22-4.32(2H,m)，4.36-4.47(2H,m)，4.55-4.62(2H,m),4,76(2H,s)，6.36(1H,t,/=54.2Hz),7.18画7.21(1H,m)，7.39-7.46(2H,m),8.27(1H,s)。MS"7z:545(M+l)。实施例1366-{3-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸异丙酯(a)6-{3-[(千基磺酰基)氨基曱酰基氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸将6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(15.5mg,0.032mmol)悬浮于1MNaOH(0.4ml，0.4mmol)中，加入CH3CN(O.lml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物用水稀释，用曱酸使之酸化后，用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机物蒸发后，粗产物无需进一步纯化便可使用。假定定量产量。MSm/z:451(M+l)。(b)6-{3-[(千基磺酰基)氨基曱酰基氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸异丙酯将6-{3-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸(14.611^，0.032mmo1)、DMAP(4.4mg，0.036mmo1)和EDC(6.8mg，0.036mmol)悬浮于IPA(2ml)中，加入TEA(5|al，0.032mmol)。将反应混合物在50。C下搅拌过夜。在50。C下加入HATU(12.2mg，0.032mmo1),将反应混合物在50。C下搅拌4小时。混合物用DCM稀释，用1。/。KHS04溶液洗涤后，水相用DCM萃取(3次)。合并的有机物经减压浓缩，粗产物用制备型HPLC纯化(KromasilC810|im，21.5x250mm柱，洗脱液A:100%乙腈，洗脱液B:0.2%乙酸的水溶液(含有5%乙腈)，流速25ml/分钟，采用梯度为30-100%洗脱液A，在30分钟内)，得到6-{3-[(爷基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸异丙酯，为白色固体。产量3mg,(19%)。丽R(400MHz，DMSO-d6):S1.30(6H，d,/=6.3Hz)，4.34(2H，brs),4.37-4.49(2H，m)，4.51-4.67(2H,m),5.08(1H,五重峰，《/=6.3Hz),7.31(5H，brs)，7.38(lH,t,J=54.3Hz)，8.43(lH,s)。注意！一个H信号与DMSO信号重叠。MSm/z:493(M+l)，491(M画l)。实施例1375-氰基-6-[3-({[(4-甲基环己基)甲基磺酰基}氨基甲酰基)氮杂环丁烷画l画基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯按照方法D由l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-曱酸和l-(4-曱基环己基)曱磺酰胺制备，得到5-氰基_6_[3-({[(4-曱基环己基)曱基]磺酰基}氨基曱酰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。产量43mg(55%)。MSm/z:517(M+l)。权利要求1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐其中R1表示R6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)或下列gII基团R2表示任选被氧间隔开的(C1-C12)烷基，其中烷基被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代；此外，R2表示被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；R3表示H、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br、I)、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C1-C12)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R3表示任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；此外，R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(3)Rb(3)基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或者Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R4表示H、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br、I)、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C1-C12)烷基OH、COOH、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基环烷基、(C1-C12)烷氧基，其中烷氧基可任选被以下基团取代一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(C1-C6)烷氧基羰基；此外，R4表示(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(4)Rb(4)基团，其中Ra(4)和Rb(4)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或者Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；Z表示O或不存在；R5表示H或(C1-C12)烷基；R6表示任选被氧间隔开的(C1-C12)烷基(前提条件是任何这类氧必须距连接R6基团的酯-氧至少2个碳原子)和/或任选被以下基团取代的(C1-C12)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R6表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、芳基或杂环基；R7表示任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C1-C12)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R7表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、芳基或杂环基；R8表示H、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C1-C12)烷基芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R8表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基；R14表示H；OH，前提条件是OH基团必须距B环/环系中的任何杂原子至少2个碳原子；任选被氧间隔开的和/或任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C12)烷基OH、COOH和COORe；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C12)烷基卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基；此外，R14表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基、式NRa(14)Rb(14)基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷氧基C(O)，或者Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R15表示H；OH，前提条件是OH基团必须距B环/环系中的任何杂原子至少2个碳原子；任选被氧间隔开的和/或任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C12)烷基OH、COOH和COORe；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C12)烷基卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基；此外，R15表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(15)Rb(15)基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷氧基C(O)，或者Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R16表示任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C1-C12)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R16表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；R17表示任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C1-C12)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R17表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；R18表示任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C1-C12)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R18表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；Rc不存在或者表示未取代或单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷基氧基或氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自单独和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此单独和独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或者Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；此外，Rc表示亚氨基(-NH-)、N-取代的亚氨基(-NR19-)、(C1-C4)亚烷基亚氨基或N-取代的(C1-C4)亚烷基亚氨基(-N(R19)-((C1-C4)亚烷基)，其中所述亚烷基是未取代的或者被任何上述取代基单取代或多取代；R19当存在时表示H或(C1-C4)烷基；Rd表示(C1-C12)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，这些基团的任一个任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或一个或多个以下基团取代OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤素取代的(C1-C12)烷基、卤素取代的(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或者Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；X表示单键、亚氨基(-NH-)、亚甲基(-CH2-)、其中碳与B环/环系连接的亚氨基亚甲基(-CH2-NH-)、其中氮与B环/环系连接的亚甲基亚氨基(-NH-CH2-)，这些基团中的任何碳和/或氮可任选被(C1-C6)烷基取代；X还可表示(-CH2-)n基团，其中n＝2-6，该基团任选是不饱和的和/或被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、羟基或(C1-C6)烷基；和B为4-11元含有一个或多个氮和任选一个或多个选自氧或硫原子的单环或双环的杂环/环系，该氮与吡啶环(按照式I)连接，前提条件是B不是哌嗪，此外，B环/环系还与环中其它位置上的X连接；取代基R14和R15与B环/环系连接的方式不(通过这些连接)形成季铵化合物。2.权利要求1的化合物，其中R,表示R60C(0)、R7C(0)、R16SC(0)、R17S、R,sC(S)或下列gll基团R2表示任选被氧间隔开的并且其中烷基被一个或多个卤素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C6)烷基；此外，尺2表示被一个或多个卤素(F、Cl、Br、1)原子取代的(d-C6)烷氧基；R3表示H、CN、N02、卤素(F、Cl、Br、1)、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C,-C6)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素原子；此外，R3表示任选被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C广C6)烷氧基；此外，R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(d-C6)烷基、(C,-C6)烷基C(O)、(C广C6)烷硫基C(O)、(C广C6)烷基C(S)、(C广Q)烷氧基C(O)、(CVC6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C,-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(CrQ)烷基C(O)、(gll);(d-C6)烷基亚磺酰基、(C广C6)烷基磺酰基、(C广C6)烷硫基、(CrC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(d-C6)烷硫基、芳基(C,-C6)烷基亚磺酰基、芳基(Q-C6)烷基磺酰基、杂环基(C,-C6)烷硫基、杂环基(d-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(d-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C,-C6)烷石克基、(C3-C6)环烷基(C,-C6)烷基亚磺酰基、(QrC6)环烷基(C广C6)烷基磺酰基或式NR^R柳基团，其中R⑧和R柳独立表示H、(C广C6)烷基、(C广C6)烷基C(0),或者R幼和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R4表示H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C,-C6)烷基OH、COOH、(C广C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素原子；此外，R4表示(CrQ)环烷基、羟基(C广C6)烷基、(C,-C6)烷基C(0)、(C,-C6)烷氧基，其中烷氧基可任选被以下基团取代一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(C,-C3)烷氧基羰基；此外，R4表示(C广C6)烷硫基C(O)、(C广C6)烷基C(S)、(CrQ)烷氧基C(O)、((:3《6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(d-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(CrC6)烷基C(0)、(CrC6)烷基亚磺酰基、(d-C6)烷基磺酰基、(C广C6)烷硫基、(CVC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(d-C6)烷硫基、芳基(d-Q)烷基亚磺酰基、芳基(C,-Q)烷基磺酰基、杂环基(d-C6)烷硫基、杂环基(C,-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C!-C6)烷硫基、(CrC6)环烷基(C广C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C广C6)烷基磺酰基或式NR,RbW基团，其中R,和R,独立表示H、(C广C6)烷基、(C广C6)烷基C(O)，或者R,和RbW与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；Rs表示H或(C广C6)烷基；R6表示任选被氧间隔开的(CrC6)烷基(前提条件是任何这类氧必须距连接R6基团的酯-氧至少1个碳原子)和/或任选被以下基团取代的(d-C6)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子；此外，&表示(CrQ)环烷基、羟基(C2-Q)烷基、芳基或杂环基；R7表示任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(d-C6)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R7表示(C3-C6)环烷基、羟基(CrC6)烷基、芳基或杂环基；R8表示H、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C,-C6)烷基芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R8表示(CrQ)环烷基、羟基(C,-C6)烷基、(Q-C6)烷氧基、(CrC6)环烷氧基、芳基、杂环基、(d-Q)烷基亚磺酰基、(CrC6)烷基磺酰基、(CrCs)烷硫基、(CrC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(d-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C广C6)烷基磺酰基、杂环基(C,-C6)烷硫基、杂环基(C,-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(d-Q)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C!-C6)烷硫基、(CVC6)环烷基(Q-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(d-C6)烷基磺酰基；Rm表示H;OH，前提条件是OH基团必须距B环/环系中的任何杂原子至少2个碳原子；任选被氧间隔开的和/或任选被一个或多个以下基团取代的(C广C6)烷基OH、COOH和COORe;其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个以下基团取代的(Ci-C6)烷基卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基；此外，R,4表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-Q)环烷基、羟基(d-C6)烷基、(Q-C6)烷氧基、(CVC6)环烷氧基、(d-C6)烷基亚磺酰基、(C,-C6)烷基磺酰基、(C广C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳疏基、芳基(c,-C6)烷硫基、芳基(c,-C6)烷基亚磺酰基、芳基(d-C6)烷基磺酰基、杂环基(Q-C6)烷硫基、杂环基(d-Q)烷基亚磺酰基、杂环基(C广C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C广C6)烷辟L基、(C3-C6)环烷基(Q-C6)烷基亚石黄酰基、(C3-C6)环烷基(C广C6)烷基磺酰基或式NRa州Rb州基团，其中ra(14+rWW独立表示h、(c广q)烷基、(C广C6)烷基C(0)、(C,-C6)烷氧基C(0),或者Ra(")和RW")与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R15表示H;OH，前提条件是OH基团必须距B环/环系中的任何杂原子至少2个碳原子；任选被氧间隔开的和/或任选被一个或多个以下基团取代的(CrQ)烷基OH、COOH和COORe;其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个以下基团取代的(Q-C6)烷基卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基；此外，1115表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(Q-C6)环烷基、羟基(C,-C6)烷基、(C广C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C广C6)烷基亚石黄酰基、(C广C6)烷基磺酰基、(C,-C6)烷石危基、(C3-C6)环烷碌u基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C广C6)烷疏基、芳基(C,-Q)烷基亚磺酰基、芳基(d-C6)烷基磺酰基、杂环基(d-C6)烷硫基、杂环基(d-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-Q)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(d-Q)烷硫基、(C3-C6)环烷基(d-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C广C6)烷基磺酰基或式NRa间Rb间基团，其中Ra(15*W"独立表示H、(d-Q)烷基、(C广C6)烷基C(0)、(C广C6)烷氧基C(0),或者11"15)和Rb(15、氮原子一起表示哌咬、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R16表示任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(d-C6)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R,6表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C6)烷基、(d-C6)烷氧基、(QrC6)环烷氧基、芳基或杂环基；R17表示任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C,-C6)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，Rn表示(CVC6)环烷基、羟基(d-C6)烷基、(d-C6)烷氧基、(CrC6)环烷氧基、芳基或杂环基；R18表示任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(CrQ)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，R,s表示(C3-C6)环烷基、羟基(C,-C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；R,9当存在时表示H或(C,-Q)烷基；和Rd表示(C,-C6)烷基、(CrQ)环烷基、芳基或杂环基，这些基团的任一个任选被一个或多个囟素(F、Cl、Br、1)原子和/或一个或多个以下基团取代OH、CN、N02、(C广C6)烷基、(C广C6)烷氧基C(O)、(d-Q)烷氧基、卣素取代的(d-C6)烷基、卣素取代的(C,-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C广C6)烷基亚磺酰基、(C广C6)烷基磺酰基、(C,-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(C,-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C,-C6)烷基磺酰基、杂环基(C,-C6)烷硫基、杂环基(C,-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C广C6)烷基磺酰基、(C3-Q)环烷基(C-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C广C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(d-C6)烷基磺酰基或式NRa,Rb,基团，其中Ra,和Rb卿独立表示H、(C广C6)烷基、(C广C6)烷基C(0)，或者R"關和RW關与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。3.权利要求2的化合物，其中R表示R60C(0)、R,6SC(0)或下列gll基团R3表示H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(d-C6)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素原子；此外，R3表示任选被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(CrC6)烷氧基；此外，R3表示((33-(:6)环烷基、羟基(C,-C6)烷基、(C广C6)烷基C(O)、(C广C6)烷石危基C(O)、(C广C6)烷基C(S)、(C广C6)烷氧基C(O)、(CVC6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C「C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C,-C6)烷基c(o)、(C广C6)烷基亚磺酰基或式NRa(3)Rb(3l团，其中R柳和R柳独立表示H、(Q-C6)烷基、(C,-C6)烷基C(Q)，或者Ra。和Rb"与氮原子一起表示哌(gii);啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R4表示H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(d-C6)烷基OH、COOH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素原子；此外，R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C,-C6)烷基、(C广C6)烷基C(0)、(C,-C6)烷氧基，其中烷氧基可任选被以下基团取代一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或甲氧基羰基；此外，R4表示(C广C6)烷硫基C(O)、(Q-C6)烷基C(S)、(C,-C6)烷氧基C(0)、(CrC6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(CrC6)烷基C(0)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(d-C6)烷基C(0)或式NR,R,基团，其中R,和R柳独立表示H、(C,-C6)烷基、(d-C6)烷基C(O)，或者R,和RbW与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R8表示H、任选被氧间隔开的和/或任选被以下基团取代的(C,-C6)烷基芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子；此外，Rs表示(C3-C6)环烷基、羟基(d-C6)烷基、(d-Q)烷氧基、(C3-Q)环烷氧基、芳基或杂环基；R,4表示H;OH,前提条件是OH基团必须距B环/环系中的任何杂原子至少2个碳原子；任选被氧间隔开的和/或任选被一个或多个以下基团取代的(Q-C6)烷基OH、COOH和COORe;其中R"表示芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个以下基团取代的(C广Q)烷基卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基；此外，1114表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(CrC6)环烷基、羟基(C,-C6)烷基、(C广C6)烷氧基、(CrC6)环烷氧基或式NRa,Rb⑧基团，其中Ra(")和Rb(")独立表示H、(C广Q)烷基、(d-Q)烷基C(O)、(C广C6)烷氧基C(O)，或者Ra州和Rb同与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R,5表示H;OH，前提条件是OH基团必须距B环/环系中的任何杂原子至少2个碳原子；任选被氧间隔开的和/或任选被一个或多个以下基团取代的(Q-C6)烷基OH、COOH和COORe;其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个以下基团取代的(C,-C6)烷基卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基；此外，R,5表示芳基、杂环基、一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子、(CVC6)环烷基、羟基(d-C6)烷基、(CrQ)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基或式NRad5)Rb间基团，其中Ra('"和Rbd5)独立表示H、(C广C6)烷基、(C广C6)烷基C(O)、(C,-C6)烷氧基C(0),或者Ra(")和Rb问与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R^为乙基；和Rd表示(C,-C6)烷基、(C3-Q)环烷基、芳基或杂环基，这些基团的任一个任选被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或一个或多个以下基团取代CN、N02、(C广C6)烷基、(C广C6)烷氧基、卤素取代的(C广C6)烷基、卣素取代的(C,-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C广C6)烷基亚磺酰基、(C,-C6)烷基磺酰基、(d-C6)烷硫基、(CVC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳疏基、芳基(d-C6)烷硫基、芳基(CVQ)烷基亚磺酰基、芳基(C广C6)烷基磺酰基、杂环基(C广C6)烷硫基、杂环基(d-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(Q-C6)烷基磺酰基、(QrC6)环烷基(C,-C6)烷硫基、(CrC6)环烷基(d-C6)烷基亚磺酰基或(CrC6)环烷基(C,-Q)烷基磺酰基。4.权利要求1的化合物，其中R表示RfiOC(O);R2表示被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(CrQ)烷基；R3表示H;R4表示CN或卣素(F、Cl、Br、I);Z不存在；R5表示H;R6表示任选被氧间隔开的(CrC6)烷基(前提条件是任何这类氧必须距连接R6基团的酯-氧至少2个碳原子)和/或任选被以下基团取代的(d-C6)烷基OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子；R,4表示H;R"表示H;Re不存在或者表示未取代的(d-CO亚烷基；Rd表示(C,-C6)烷基、(C3-Cs)环烷基、芳基或杂环基，这些基团的任一个任选被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或一个或多个以下基团取代CN、(C广C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、卣素取代的(C广C6)烷基、卣素取代的(C,-C6)烷氧基；X表示单键或亚曱基(-CH2-);和B为4-7元含有一个或多个氮和任选一个或多个选自氧或^5危原子的单环杂环/环系，该氮与吡啶环(按照式I)连接，前提条件是B不是口底溱，此外，B环/环系还与环中其它位置上的X连接；取代基Rw和R。与B环/环系连接的方式不会(通过这些连接)形成季铵化合物。5.权利要求1的化合物，其中；R,为乙氧基羰基或异丙氧基羰基；R2选自氟曱基、氯曱基、二氟曱基、三氟曱基、五氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、二氟曱氧基和2,2-二氟乙氧基；R3为H;R4选自氯或氰基；Z不存在；R5为H;R6为乙基或异丙基；Rw为H;R"为H;Rc不存在或选自亚曱基(-CH2-)或亚乙基(-CH2CH2-);Rd选自正丁基、4-甲基环己基、苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、2-(三氟曱氧基)苯基、4-(三氟曱氧基)苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-曱氧基苯基、2-萘基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-曱基苯基、2-氯-4-氟苯基、2,3,6-三氟苯基、2，4-二氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氟-2-曱基苯基、2-氟-5-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3，4-二氟苯基、4-羟基曱基苯基和5-氯-2-噻吩基；X表示单键或亚曱基(-CH2-);和B选自4-哌啶-l-亚基、3-吡咯烷-l-亚基和3-氮杂环丁烷-l-亚基，取代基1114和R,5与B环/环系连接的方式不会(通过这些连接)形成季铵化合物。6.权利要求1-5中任一项的化合物，所述化合物为下式(Ia)化合物7.权利要求1-5中任一项的化合物，所述化合物为下式(Ib)化合物8.权利要求1-5中任一项的化合物，所述化合物为下式(Ic)化合物9.权利要求1-5中任一项的化合物，所述化合物为下式(Id)化合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中Z不存在。11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中Z为O。12.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R，表示R60C(0)。13.权利要求12的化合物，所述化合物为下式(Iaa)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>14.权利要求12的化合物，所述化合物为下式(Ibb)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>15.权利要求12的化合物，所述化合物为下式(Icc)化合物:QR3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>16.权利要求12的化合物，所述化合物为下式(Idd)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>17.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R,表示R60C(0)、R,6SC(0)或下列gll基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>18.—种化合物，选自(1)6_(4_{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氯-2-(二氟甲基)烟酸乙酯(2)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基_2-(二氟曱基)烟酸乙酯(3)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(4)6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷小基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(5)6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-l-基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(6)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(7)6-(3-{[(卡基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(8)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-{4-[({[(4-曱基环己基)曱基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙酯(9)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-l-基]烟酸乙酯(10)5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-l-基]烟酸乙酯(11)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-l-基]烟酸乙酯(12)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-l-基]烟酸乙酯(13)6-[4-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(14)6-[4-({[(3-氯苄基)磺酰基〗氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯(15)6-[4-({[(4-氯千基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(16)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[4-({[(3-曱基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌。定-l-基]烟酸乙酯(17)5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(4-曱基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌。定-l-基]烟酸乙酯(18)5-氰基-6-[4-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(19)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-l-基]烟酸乙酯(20)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-l-基]烟酸乙酯(21)6-[3-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基隱2-(二氟曱基)烟酸乙酯(22)6-[3-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(23)6-[3-({[(4-氯千基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(24)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[3-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-l-基]烟酸乙酯(25)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-l-基]烟酸乙酯(26)5-氰基-6-[3-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(27)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-{3-[({[(4-曱基环己基)曱基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙酯(28)5-氰基-6-[3-({[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(29)5-氰基-6-[3-({[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙酯(30)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-{3-[({[4-(三氟曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙酯(31)5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{3-[({[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙酯(32)5-氰基-6-[3-({[(2-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(33)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-(3-{[(2-萘基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯(34)6-(3-{[(丁基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(35)5-氰基-6-[4-({[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙酯(36)5-氰基-6-[4-({[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(37)5-氰基_2-(二氟曱基)_6-{[4-(三氟曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙酯(38)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-{4-[({[2-(三氟曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙酯(39)5-氰基-6-[4-({[(2-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(40)5-氰基-2-(二氟甲基)-6-(4-{[(2-萘基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)烟酸乙酯(41)6-(4-{[(丁基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(42)6-(3-{2-[(千基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}他咯坑-1-基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(43)5-氰基-6-[3-(2-氧代-2-{[(2-苯基乙基)磺酰基]氨基}乙基)吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(44)6-[3-(2-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)吡咯烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(45)5-氰基-6-[3-({[(4-氟节基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(46)5-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(47)5-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(48)5-氰基-6-[3-({[(4-曱基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(49)5-氦基-6-[3-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(50)6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(51)6-[3-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(52)6-[3-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(53)5-氰基-6-[3-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(54)6-[3-({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(55)5-氰基_6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(56)5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(57)5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(58)5-氰基-6-[4-({[(4-曱基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(59)5-氰基-6-[4-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(60)6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(61)6-[4-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(62)6-[4-({[(3-氯千基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(63)5-氰基-6-[4-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(64)6-[4-({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(65)5-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟曱基)烟酸乙酯(66)5-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟曱基)烟酸乙酯(67)5-氰基-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟曱基)烟酸乙酯(68)6-[3-({[(2-氯爷基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(69)6-[3-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(70)6-[3-({[(4-氯千基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(71)5-氰基-2-(氟曱基)-6-[3-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-l-基]烟酸乙酯(72)5-氰基-2-(氟曱基)-6-[3-({[(4-曱基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-l-基]烟酸乙酯(73)5-氰基-6-[3-({[(2,4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟曱基)烟酸乙酯(74)5-氰基-2-(氟曱基)-6-{3-[({[(4-曱基环己基)曱基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙酯(75)5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟曱基)烟酸乙酯(76)5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟曱基)烟酸乙酯(77)5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙酯(78)6-[4-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(79)6-[4-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(80)6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(81)5-氰基-2-(氟曱基)-6-[4-({[(3-曱基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-l-基]烟酸乙酯(82)5-氰基-2-(氟曱基)-6-[4-({[(4-曱基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-l-基]烟酸乙酯(83)5-氰基-6-[4-({[(2,4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟曱基)烟酸乙酯(84)5-氰基-2-(氟曱基)-6-{4-[({[(4-曱基环己基)曱基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙酯(85)6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(86)5-氰基-6-(3-{[(2-氰基苄基)磺酰基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(87)5-氰基-6-(3-{[(2,6-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(氟曱基)烟酸乙酯(88)5-氰基-2-(氟曱基)-6-(3-{[(4-氟-3-曱基苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯(89)6-(3-{[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙酯(卯)5-氰基-2-(氟曱基)-6-(3-{[(2,3,6-三氟节基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯(91)5-氰基-6-(3-{[(2，4-二氟千基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(氟曱基)烟酸乙酯(92)6-(3-{[(4-氯-2-氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(93)5-氰基-6-(3-{[(2，6-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(94)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-(3-{[(4-氟-3-甲基苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙酯(95)6-(3-{[(2-氯-4-氟千基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(96)5-氰基-2-(二氟甲基)-6-(3-{[(5-氟-2-曱基苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙酯(97)5-氰基-6-(3-{[(2，4-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(98)6-(3-{[(4-氯-2-氟千基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(99)5-氰基-6-(3-{[(2，6-二氟千基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(100)5-氰基-6-(3-{[(4-氟-3-曱基苄基)磺酰基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(101)6-(3-{[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(102)5-氰基-6-(3-{[(5-氟-2-曱基苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(103)5-氰基-6-(3-{[(2，3,6-三氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(104)6-(3-{[(4-氯-2-氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(105)5-氰基-6-(4-{[(2，6-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}哌啶-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(106)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-(4-{[(4-氟-3-曱基苄基)磺酰基]氨基曱酰基)哌啶-l-基)烟酸乙酯(107)5-氰基-2-(氟曱基)-6-(3-{[(2-氟-5-曱基苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙酯(108)5-氰基-6-(4-{[(2-氟-5-甲基节基)磺酰基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(109)5-氰基-6-(3-{[(2-氟-5-曱基苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(110)5-氰基-2-(二氟甲基)-6-(4-{[(2-氟-5-曱基苄基)磺酰基]氨基曱酰基}哌啶-1-基)烟酸乙酯(111)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-(3-{[(3-甲氧基苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯(112)6-{4-[(节基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(五氟乙基)烟酸乙酯(113)6-{3-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(五氟乙基)烟酸乙酯(114)6-{3-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(1-氟乙基)烟酸乙酯(115)6-{4-[(千基磺酰基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(1-氟乙基)烟酸乙酯(116)6-(4_{[(2-氯-4-氟千基)磺酰基]氨基曱酰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(氟曱基)烟酸乙酯(in)5-氰基-6-(4-{[(2,4-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}哌啶-1-基)-2-(氟甲基)烟酸乙酯(118)6-{4-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-2-(氯曱基)-5-氰基烟酸乙酯(119)5-氰基-2-(二氟曱基)-6-(3-{[(2-氟-5-曱基苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙酯(120)6-{3-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-2-(氯甲基)-5-氰基烟酸乙酯(121)5-氰基-6-(3-{[(3,4-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(122)5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}哌啶-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(123)5-氰基-6-(4-{[(2，4-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}哌啶-1-基)-2-(二氟曱基)烟酸乙酯(124)6-{4-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2-氟乙氧基)烟酸乙酯(125)6-{3-[(千基磺酰基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-[(2，2，2_三氟乙氧基)曱基]烟酸乙酯(126)6-{4-[(节基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-[(2，2，2-三氟乙氧基)曱基]烟酸乙酯(127)6-{4-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(二氟曱氧基)烟酸乙酯(128)6-{4-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2,2-二氟乙氧基)烟酸乙酯(129)6-{4-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2,2，2-三氟乙氧基)烟酸乙酯(130)5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[4-(羟基甲基)苄基]磺酰基}氨基曱酰基)氮杂环丁烷-l-基]烟酸乙酯(Ul)5-氰基-2-(二氟曱基)_6-[4-({[4-(羟基曱基)苄基]磺酰基}氨基曱酰基)哌啶-1-基]烟酸乙酯(132)6-{3-[(卡基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(2，2-二氟乙氧基)烟酸乙酯(133)5-氰基_2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(3-{[(4-氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙酯(134)5-氰基-2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(3-{[(2-氟苄基)磺酰基]氨基甲酰基)氮杂环丁烷-l-基)烟酸乙酯(135)5-氰基-6-(3-{[(2，4-二氟苄基)磺酰基]氨基曱酰基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(2，2-二氟乙氧基)烟酸乙酯(136)6-{3-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-(二氟曱基)烟酸异丙酯(137)5-氰基-6-[3-({[(4-曱基环己基)曱基]磺酰基}氨基曱酰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯；及其药学上可接受的盐。19.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-18中任一项的化合物以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂和/或载体。20.用于治疗的权利要求1-18中任一项的化合物。21.权利要求1-18中任一项的化合物在制备用于治疗血小板聚集障碍的药物中的用途。22.权利要求1-18中任一项的化合物在制备用于抑制P2Y,2受体的药物中的用途。23.—种治疗血小板聚集障碍的方法，该方法包括给予患有这类障碍的患者治疗有效量的权利要求1-18中任一项的化合物。全文摘要本发明涉及某些新的式(I)吡啶类似物、这些化合物的制备方法、这些化合物作为P2Y₁₂抑制剂和抗血栓形成药等的用途、这些化合物在作为心血管疾病药物中的用途以及含有这些化合物的药物组合物。文档编号C07D401/04GK101506194SQ200780031632公开日2009年8月12日申请日期2007年7月2日优先权日2006年7月4日发明者D·布朗,F·乔达尼托,J·约翰森,L·雅各布森,P·巴赫,R·拜兰,T·安东森申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司