二芳基醚衍生物及其用途的制作方法

专利名称：：二芳基醚衍生物及其用途的制作方法二芳基醚衍生物及其用途
技术领域：
：本发明涉及二芳基醚衍生物及其治疗由阿片受体介导的疾病、病况和/或病症的用途。这些化合物尤其适用作^、K及S阿片受体拮抗剂。先前技术肥胖症由于其严重的医学并发症(包括同患多病，例如高血压、胰岛素抵抗、糖尿病、冠状动脉疾病及心力衰竭(共称作代谢综合征))是一项重要的健康问题。肥胖症及其相关同患多病继续在发达国家中造成渐增的健康问题并也开始影响发展中国家。在美国肥胖症的负面健康后果使其成为可预防死亡的第二个最主要原因并对社会产生重大的经济及^土会心理影响。参见，McGinnisM，FoegeWH.，"ActualCausesofDeathintheUnitedStates,"環A，270，2207-12(1993)。显然，需要确定并研发治疗和/或预防肥胖症及其相关同患多病的新颖药物。虽然一直以来使用纳曲酮(na11rexone)的临床数据说法不一，但文献中有大量证据显示阿片受体参与能量体内稳态的调节，表明对一或多种阿片受体亚型的拮抗作用可成为治疗肥胖症的适宜靶点。参见(例如)Hadcock，J.R-，等人,"Roleofopiatesandtheirreceptorsintheregulationoffoodintakeandbodyweight,"DrugDiscoveryToday:TherapeuticStrategies,2(2)，171-175(2005)。已证明，泛选择性阿片受体拮抗剂(例如，LY255582)可提供强减食欲效应。参见(例如)Gackenheimer，S.L.，等人，"Localizationofopioidreceptorantagonist[3H]-LY255582bindingsitesinmousebrain:Comparisonwiththedistributionofmu，deltaandkappabindingsites,"yVe盯o/e;^/(/e,39，559-567(2005);Shaw，W.N，等人,"TheeffectoftheopioidantagonistU255582onbodyweightoftheobeseZuckerrat,"/飾s，15(6)，387-95(1991);Shaw，W.N.，"Long-termtreatmentofobeseZuckerratswithLY255582andotherappetitesuppressants,"尸力ar肌co/胁c力e"e/a7，46(3)，653-9(1993);以及Levine，A.S.，等人，"Centraladministrationoftheopioidantagonist,LY255582,decreasesshort-andlong-termfoodintakeinrats,"Ara//2Aes，566(1-2)，193-7(1991)。也已报道作为『、k-及S-阿片受体反向激动剂或拮抗剂的化合物。具体而言，已证明LY515300(3，4-二曱基-4-(3-羟基苯基)哌啶)对p-及k-阿片受体亚型具有亚纳摩尔的结合亲和力，但对5-阿片受体具有较低亲和力。参见(例如)Statnick,M丄，等人，"Na+-dependenthighaffinitybindingof[3H]LY515300，a3,4-dimethyH-(3-hydroxypheny1)piperidineopioidreceptorinverseagonist,"i"i/r/尸力ar历，482，139-150(2003);从及Zimmerman,D.M.，等人，"Structure—activityrelationsoftrans-3，4-dimethyl-4-(3-hydroxypheny1)piperidineantagonistsformu-andkappa-opioidreceptor,'1/#ec/CAe/h36(20)，2833-2841(1993)。作为阿片受体拮抗剂的二芳基醚在Shuker，A.J.，等人，"TheApplicationofHigh-ThroughputSynthesisandPurificationtothePreparationofEthanolamines"TetraLett,38(35)，6149-6152(1997);从及PCT公开Nos.W004/026305、Nos.W004/080968、Nos.W004/080996、Nos.WO05/061442、Nos.WO05/066164、Nos.WO05/090286、Nos.WO05/090337及Nos.WO05/092836中予以阐述。虽然已知许多阿片受体拮抗剂，但仍有需要确定具有改良的功效及治疗指数(尤其是治疗肥胖症及肥胖症相关同患多病)的化合物。
发明内容已发现式(I)化合物作为M、k和/或5阿片受体拮抗剂并因此可用于治疗受益于此拮抗作用的疾病、病况和/或病症(例如，与肥胖症相关的疾病及肥胖症相关同患多病)。具体而言，式(I)化合物提供组合的IX及K受体拮抗作用，其可带来改良的食物摄取功效及效能。RjO其中W是氢或曱基；W是(C3-d。)烷基、任选地稠合至苯环的5-6元环坑基或基团-(CH(R)h(CH丄-A[其中m是l;n是0、l或2;R是氢、曱基或乙基；且A是(d-。烷氧基、苯氧基、苯基、3-8元环烷基、含有1至2个独立选自0、N或S的杂原子的5-6元杂环，或含有1至3个独立选自O、S或N的杂原子的5-6元杂芳基，且其中该苯基、该环烷基、该杂环及该杂芳基任选地稠合至苯环或任选地被1至3个独立选自下列的取代基取代-OH、卣素、(C「CJ烷基、-CF3、-OCF3、(C「Cj烷氧基、CN、乙酰氨基或苯氧基];113是氢；R4是氢或卣素(F、Cl、Br或I,优选是F或Cl,更优选是F);R5是氢或卣素(F、Cl、Br或I，优选是F或C1，更优选是F);且116是氢；或其药学上可接受的盐。定义本文所用术语"烷基"是指通式为CJ^的烃基团。该烷烃基团可是直链或具支链。举例而言，术语"(C「C6)烷基"是指含有1至6个碳原子的单价直链或支链脂肪族基团(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、l-曱基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、新戊基、3，3-二曱基丙基、己基、2-曱基戊基等)。类似地，烷氧基、酰基(例如烷酰基)、烷基胺基、二烷基胺基及烷硫基的烷基部分(alkylportion,即烷基部分(alkylmoiety))皆具有与上述相同的定义。当指明为"任选地被取代"时，该烷烃基团或烷基部分可未被取代或被一或多个独立选自下文"被取代"定义中所列取代基(通常为1至3个取代基，卣素取代基例如全氯或全氟烷基的情形除ii外)取代。"被卣素取代的烷基"是指被一或多个卣素原子取代的烷基(例如，氟曱基、二氟甲基、三氟曱基、全氟乙基等)。术语"环烷基"是指完全氢化的非芳香族环且可以单环、二环或螺旋环形式存在。除非另有说明，碳环通常为3-至8-元环。举例而言，环烷基包括(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、降莰基(norbornyl)(二环[2.2.1]庚基)、二环[2.2,2]辛基等基团。当指明为"任选地被取代"时，则环烷基可未被取代或被一或多个独立选自下文"被取代"定义中所列取代基(通常为1至3个取代基)取代。被取代的碳环也包括其中碳环稠合至苯基环的基团(例如茚满基)。该碳环基团可通过碳环系统内任一碳原子连接至化学实体或部分。术语"杂环"是指完全氢化的非芳香族环且可以单环、二环或螺旋环形式存在。除非另有说明，杂环状环通常是含有1至3个独立选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选为1或2个杂原子)的3-至6-元环。杂环状环包括(例如)环氧基、氮丙啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、四氢虔吩基、四氢瘗吩基l，l-二氧化物等基团。当指明为"任选地被取代"时，则杂环基团可未被取代或被一或多个独立选自下文"被取代"定义中所列取代基(通常为1至3个取代基)取代。被取代的杂环状环包括其中该杂环状环稠合至芳基或杂芳基环的基团(例如，2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢吲哚基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻唑基等)。当被取代时，该杂环基团优选被1或2个取代基取代。杂环基团可通过杂环状环系统内任一环原子连接至化学实体或部分。术语"芳基"或"芳香族碳环"是指具有单环系统(例如苯基)或稠合环系统(例如萘、蒽、菲等)的芳香族部分。典型芳基是6-至10-元芳香族碳环。当指明为"任选地被取代"时，则这些芳基可未被取代或被一或多个取代基(优选至多3个取代基)取代。被取代的芳基包括芳香族部分的链(例如联苯基、三联苯基、苯基萘基等)。当被取代时，这些芳香族部分优选被1或2个取代基取代。该芳基可通过芳香族环系统内任一碳原子连接至化学实体或部分。类似地，芳氧基的芳基部分(即芳香12族部分)具有与上述相同的定义。术语"杂芳基"或"杂芳香族环"是指在5-至10-元芳香族环系统内含有至少一个杂原子(例如氧、硫、氮或其组合)的芳香族部分(例如，吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、喁唑基、咪唑基、四唑基、三噪基、嘧啶基、吡嚷基、蓬唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并嚙唑基等)。该杂芳香族部分可由单或稠合环系统组成。典型单杂芳基环是含有1至3个独立选自氧、硫及氮的杂原子的5-至6-元环，且典型稠合杂芳基环系统是含有1至4个独立选自氧、硫及氮的杂原子的9-至10-元环系统。当指明为"任选地被取代"时，则这些杂芳基可未被取代或被一或多个取代基(优选至多3个取代基)取代。该杂芳基可通过芳香族环系统内任一原子连接至化学实体或部分(例如，咪唑-l-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪哇-5-基、p比吱-2-基、吡咬-3-基、吡咬-4-基、吡咬-5-基或吡。定-6-基)。具体而言术语"被取代"可预想到且允许本领域所共知的一或多种取代。然而，本领域技术人员通常应了解应选择这些取代基以避免对化合物的药理特征产生不利影响或不利地干扰药物的使用。在被取代组合(例如"被取代的芳基(c「a烷基")的情形下，芳基或烷基可被取代，或芳基及烷基二者均可被一或多个取代基(通常为1至3个取代基，全卣素取代的情形除外)取代。被芳基或杂芳基取代的碳环或杂环基团可是稠合环(例如茚满基、二氩苯并呋喃基、二氢吲哚基等)。短语"治疗有效量"意指本发明化合物(i)治疗或预防特定疾病、病况或病症；(ii)减弱、改善或消除一或多种特定疾病、病况或病症的症状；或(iii)预防或延迟一或多种本文所述特定疾病、病况或病症的症状发作的量。术语"动物"是指人类(男性或女性)、伴侣动物(例如犬、猫及马)、食物源动物、动物园动物、海洋动物、鸟类及其它类似动物物种。"可食用动物"是指食物源动物，例如母牛、猪、绵羊及家禽。短语"药学上可接受的"表示物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与包括制剂的其它成份和/或用其治疗的哺乳动物相容。术语"治疗(treating)、治疗(treat)或治疗(treatment)"包含预防性(即预防的)及緩解性治疗。术语"调节阿片受体活性"或"介导阿片"是指活化或去活M、k和/或5阿片受体。术语"本发明化合物"(除非另有特别说明)是指式(I)化合物及这些化合物的药学上可接受的盐以及所有立体异构体(包括非对映异构体及对映异构体)、互变异构体及经同位素标记的化合物。发明详述在式I化合物中，Ri优选是氢，且R4及R5优选是氢或氟。R2优选是(i)(C4-d。)烷基；(ii)任选地稠合至苯环的5-6元环烷基；(iii)-(CH(R))ra(CH2)n-A，其中m是l,n是0，且A是3-6元环烷基、吡啶基或含有1至2个独立选自0、S或N的杂原子的5-6元杂环，其中该环烷基及该杂环任选地被幾基取代；或(iv)-(CH(R))m(CH2)n-A，其中m是l，n是l，且A是(C「CJ烷氧基、苯氧基、3-6元环烷基或含有l至2个独立选自O、S或N的杂原子的5-6元杂环。优选化合物是4-{4-[(2-环丙基-乙基氨基)-甲基]-2-氟-苯氧基}-2-羟基-苯曱酰胺的游离碱或盐酸盐。某些本文所述的化合物可含有至少一个对手性中心；因此，本领域技术人员将了解本文阐释及阐述的这些化合物的所有立体异构体(例如，对映异构体及非对映异构体)皆涵盖于本发明范围内。此外，这些化合物的互变异构体形式也涵盖于本发明范围内。本发明的另一方面是包含(l)本发明化合物及(2)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的医药组合物。优选地，该组合物包含治疗有效量的本发明化合物。该组合物也可包含至少一种附加药剂(本文所述)。优选试剂包括减肥药(下文所述)。在本发明另一个实施例中，提供一种治疗动物中通过拮抗ju、k和/或5阿片受体介导的疾病、病况和/或病症的方法，其包括给予需要此治疗的动物(优选是人类)治疗有效量的本发明化合物(或其医药组合物)(例如)以减轻体重、降低血压及降低胰岛素抵抗的步骤。通过拮抗JU、K和/或5阿片受体介导的疾病、病况和/或病症包括肥胖症(包括体重控制或体重维持)及肥胖症相关同患多病(例如，血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、糖尿病、冠状动脉疾病及心力衰竭)。本发明化合物可与其它药剂联合给予。优选药剂包括减肥药，例如apo-B/MTP抑制剂、大麻素-1(CB-1)拮抗剂(或反向激动剂)、lip-羟基类固醇脱氢酶-HSDl型)抑制剂、肽YY"6(包括其类似物)、MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、单胺重吸收抑制剂、拟交感神经药、p3肾上腺素能激动剂、多巴胺激动剂、促黑色素激素类似物、5-HT2c激动剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、瘦素、瘦素类似物、痩素激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、铃蟾肽激动剂、神经肽-Y拮抗剂(例如NPYY5拮抗剂，例如本文下述的那些)、拟曱状腺药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素拮抗剂、食欲素(orexin)拮抗剂、胰高血糖素样肽-l激动剂、睫状神经营养因子、人类刺鼠相关蛋白拮抗剂、生长激素释放肽(ghrelin)拮抗剂、组胺3拮抗剂或反向激动剂及神经介素U激动剂等。该联合治疗可以以下形式给予(a)单一医药组合物，其包含本发明化合物、至少一种本文所述的附加药剂及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；或(b)两种单独医药组合物，包括(i)包含本发明化合物及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的第一组合物，及(ii)包含至少一种本文所述的附加药剂及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的第二组合物。这些医药组合物可同时或依序及以任何顺序给予。学领域中公知的相类似的过程的合成途径而合成。原料通常可购自商业来源(例如AldrichChemicals(Milwaukee,WI))或可使用本领域技术人员所熟知的方法容易地制备(例如，通过通常阐述于LouisF.Fieser以及MaryFieser，ReagentsforOrganicSynthesis,第l至19巻，Wiley,NewYork(1967至1999版)，或包括增刊的BeilsteinsHandbuchderorganischenChemie，4，Aufl版。Springer-Verlag，15Berlin(也经Beilstein在线数据库荻得)中的方法来制备)。为阐释的目的，下文图示的这些反应的反应图提供合成本发明化合物以及关键中间体的可能途径。对于个别反应步骤的更详细描述参见下文实施例部分。本领域技术人员将了解其它合成途径可用以合成本发明化合物。虽然具体原料及试剂在反应图中予以描述并在下文阐述，但其它原料及试剂可容易地代替以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，通过下文阐述的方法制备的许多化合物可根据本揭示内容使用本领域技术人员熟知的常用化学方法进一步改良。在本发明化合物的制备中，可能需要保护中间体的远距离官能团(例如，一级胺或二级胺)。对此保护的需要将根据远距离官能团的性质及制备方法的条件而变化。适宜的胺保护基团(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、千氧基羰基(CBz)及9-芴甲氧基羰基(Fraoc)。本领域技术人员可容易地确定对此保护的需要。对保护基团及其使用的一般性说明参见T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991。方案I概述了可使用以提供本发明化合物的一般程序。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>方案I7-羟基-2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(lb)可使用由JonathanH.Marriott等人在J.ChemSocPerkinTrans1，24，4265-5278(2000)中阐述的方法制备。例如，2，4-二幾基-苯甲酸(la)在三氟乙酸酐(TFAA)及三氟乙酸(TFA)存在下在约(TC至约室温下用丙酮处理。然后，将在连接位置具有适当离去基团(U的期望的苯甲醛(lc)与7-幾基-2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(lb)缩合形成中间体(ld)。适宜的离去基图包括卣素(例如氟、氯或溴)及磺酸酯。通常，该两种組分在碱(例如碳酸钾)存在下在高沸点极性溶剂(例如DMF)中共同加热。然后醛基通过还原胺化反应转化为千基胺形成胺基化合物(le)。举例而言，醛中间体(ld)在质子溶剂(例如乙醇)中用期望的伯或仲胺(R、lONH)处理。然后用适宜氢化物还原剂(例如，硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)处理反应形成胺基化合物(le)。然后通过用氢氧化铵处理将[l，3]二氧杂环己烯-4-酮官能团转化为oc-羟基酰胺以形成最终化合物(I)。或者，可使用相当于苯甲醛(lc)的氰基。在此方法中，用适宜还原剂(例如，申硼烷-四氩呋喃复合物或硼氬化钠加上过渡金属盐(例如氯化镍或氯化钴))还原腈形成千基胺基中间体(le)，其中R'及R2均是氢。然后可经由还原胺化反应用期望的醛(R2C(0)H)引入期望的R2基团形成化合物(I)，其中f是氢。本领域技术人员将了解制备二芳基醚的众多替代方法也是可能的。例如，在Tetrahedron，56(29)，5045-5065(2000);AngewandteChemie，InternationalEdition,42(44)，5400—5449(2003);及PCT公开No.W001/072687中阐述的方法。下文方案II阐释当Ri是氢时本发明化合物的替代合成。(1e)(2a:RjOR3方案n当f是氢时，在形成ot-羟基酰胺官能团之前可能需要用保护基团(Pg)保护仲胺基。一旦酰胺形成(中间体(2b))，则可使用适合所用特定保护基团的条件除去保护基团。例如，当叔丁氧基羰基(Boc)用于保护基团时，则该基团可通过用强酸(例如HC1)处理除去。式(I)化合物的酸盐形成，其可呈盐形式使用或通过用适当碱处理转化为游离碱。18可分离出本发明化合物并本身或以其药学上可接受的盐形式使用。术语"盐"是指本发明化合物的无机和有机盐。这些盐可在化合物最后分离及纯化期间原位制备，或通过分别使该化合物与适宜有机或无机酸或碱反应并分离由此所形成的盐而制备。代表性盐包括氩溴酸盐、盐酸盐、氬碘酸盐、硫酸盐、硫酸氩盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、苯曱酸盐、乳酸盐、磷酸盐、六氟磷酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、曱磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐及月桂基磺酸盐等。这些盐可包括以碱金属及碱土金属(例如钠、锂、钾、钓、镁等)为主的阳离子，以及包括(但不限于)铵、四甲基铵、四乙基铵、曱基胺、二曱基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等的无毒性铵、季铵及胺阳离子。参见(例如)Berge等人，/./^ar/zz.5W.，66，1-19(1977)。本发明化合物可含有不对称或手性中心并因此以不同立体异构体形式存在。本发明化合物的所有立体异构体形式以及包括外消旋混合物的其混合物意欲构成本发明的一部分。此外，本发明包含所有几何异构体及位置异构体。举例而言，若本发明化合物引入双键或稠合环，则顺式-及反式-形式以及混合物皆包含在本发明范围内。非对映异构体混合物可基于其物理化学差异通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过色谱法和/或分级结晶)分离成其单个非对映异构体。对映异构体是通过以下分离该对映异构体混合物通过与一个适当光学活性化合物(例如，手性辅助剂，例如手性醇或Moshe广s酰氯)反应转化为非对映异构体混合物、分离该非对映异构体并将这些单个非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体。同样，某些本发明化合物可是阻转异构体(例如被取代的二芳基)并被视为本发明的一部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱来分离。也有可能本发明的这些中间体及化合物可以不同的互变异构体形式存在，且所有这些形式皆涵盖于本发明范围内。术语"互变异构体"或"互变异构体形式"是指经由低能量障碍可相互转化的具有不同能量的结构同分异构体。举例而言，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，例如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实施例是其中质子可在两个环氮之间迁移的咪唑部分。价键互变异构体包括通过某些键结电子的重组的互变。本发明也涵盖经同位素标记的本发明化合物，除一个或多个原子由一个原子量或质量数不同于自然界中常见原子量或质量数的原子替代的情形外，这些化合物与本文所述的那些相同。可納入本发明化合物中的同位素的实施例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯的同位素，例如分别为211、3h、"c、13c、"c、13n、15n、150、170、180、31p、32p、"s、"f、！,、，及"d。某些经同位素标记的本发明化合物(例如，那些用^和"c标记的)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。含氚(即力)及碳-14(即"c)同位素因其易于制备及检测而特别优选。此外，用诸如氘(即2(SR147778)，其可如美国专利No.6，645，985中阐述制备；N-(哌啶-l-基)-4，5-二苯基-l-甲基咪唑-2-甲酰胺、N-(哌啶-l-基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1-曱基咪唑-2-曱酰胺、N-(哌啶-l-基)-4,5-二-(4-甲基苯基)-1-曱基咪唑-2-甲酰胺、N-环己基-4，5-二-(4-甲基苯基)-1_甲基咪唑-2-甲酰胺、N-(环己基)-4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-l-甲基咪唑-2-甲酰胺以及N-(苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1-甲基咪唑-2-甲酰胺，其皆可如PCT公开No.W003/075660中阐述制备;1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯-苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基胺基-哌啶-4-甲酸酰胺的盐酸盐、甲磺酸盐及苯磺酸盐，其可如美国公开No.2004/0092520中阐述制备；1-[7-(2-氯-苯基)-8-(4-氯-苯基)-2-曱基-吡唑并[1,5-a][1，3，5]三溱-4-基]-3-乙基氨基-氮杂环丁烷_3-曱酸酰胺以及1-[7-(2-氯-苯基)-8-(4-氯-苯基)-2-甲基-吡唑并U,5-a][1,3，5]三嗪-4-基]-3-甲基氨基-氮杂环丁烷-3-甲酸酰胺，其均可如美国公开No.2004/0157839中阐述制备;3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-6-(2，2-二氟-丙基)-2，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮，其可如美国公开No.2004/0214855中阐述制备；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-7-(2，2-二氟-丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮，其可如美国公开No.2005/0101592中阐述制备；2-(2-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，6-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，其可如美国公开No.2004/0214838中阐述制备;(S)-4-氯-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氢-吡唑-l-基]-甲基氨基-亚甲基)-苯磺酰胺(SLV-319)以及(S)-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氢-吡唑-1-基]-甲基氨基-亚甲基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(SLV-326)，其可如PCT专利申请公开No眉Q2/076949中阐述制备；N-哌啶基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-曱酰胺，其可如美国专利No,6，432，984中阐述制备；l-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-3-[(3,5-二氟-苯基)-曱烷磺酰基-亚甲基]-氮杂环丁烷，其可如美国专利No.6，518，264中阐述制备；2-(5-(三氟曱基)吡啶-2-基氧基)-N-(4-(4-氯苯基)-3-(3-氰基苯基)丁-2-基)-2-曱基丙酰胺，其可如PCT公开No.W004/048317中阐述制备；4-{[6-曱氧基-2-(4-甲氧基苯基)_1-苯并呋喃-3-基]羰基}苯甲腈(LY-320135)，其可如美国专利No.5，747，524中阐述制备；1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氟苯基)-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶，其可如W004/013120中阐述制备；以及[3-氨基-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-氟[2，3-b]吡啶-2-基]-苯基-曱酮，其可如PCT公开No.W004/012671中阐述制备。优选的肠内作用MTP抑制剂包括狄乐肽(diriotapide)((S)-N-{2-[千基(曱基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基)-l-甲基-5-[4'-(三氟甲基)[1，r-联苯基]-2-曱酰胺基]-lH-吲哚-2-甲酰胺)以及1-曱基-5-[(t-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-lH-吲哚-2-甲酸(氨曱酰基-苯基-曱基)-酰胺，二者均可使用美国专利No.6,720，351中阐述的方法制备;(S)-2-[(4'-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-甲酸(戊基氨曱酰基-苯基-甲基)-酰胺、(S)-2-[(4'-叔丁基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-曱酸{[(4-氟-苄基)-曱基-氨甲酰基]-苯基-曱基}-酰胺以及(S)-2-[(4'-叔丁基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-曱酸[(4-氟-节基氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺，其全部皆可如美国公开No.2005/0234099中阐述制备；(-)-4-[4-[4-[4-[[(2S，4R)-2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫烷基]甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-l-基]苯基]-2-(lR)-1-曱基丙基]-2，4-二氢-3H-l，2，4-三唑-3-酮(也称为米瑞他匹(MUratapide)或R103757,也以商品名YarvitanTM为人25熟知)，其可如美国专利No.5，521，186号以及5，929，075中阐述制备;以及英普他派(implitapide)(BAY13-9952),其可如美国专利No.6，265，431中阐述制备。最优选是狄乐肽(dirlotapide)、米瑞他匹(mitratapide)、(S)-2-[(4'-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-曱酸(戊基氨甲酰基-苯基-曱基)-酰胺、(S)-2-[(4'-叔丁基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-甲酸{[(4-氟-千基)-甲基-胺甲酰基]-苯基-甲基}-酰胺或(S)-2-[(4'-叔丁基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-曱酸[(4-氟-千基氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺。优选的CCKa激动剂包括N-千基-2-[4-(lH-吲哚-3-基曱基)-5-氧代-l-苯基-4，5-二氢-2,3，6，10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺，其可如PCT公开No.W02005/116034或美国公开No.2005-0267100Al中阐述制备。优选的NPYY5拮抗剂包括2-氧代-N-(5-苯基吡唤基)-螺[异苯并呋喃-1(3H),哌啶]-r-甲酰胺，其可如美国公开No.2002/0151456中阐述制备；以及3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4'-哌啶]-r-曱酰胺；3-氧代-N-(7-三氟曱基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)-螺-[异苯并呋喃-l(3H)，4'-哌啶]-l'-曱酰胺；N-[5-(3-氟苯基)-2-嗜啶基]-3-氧代螺-[异苯并呋喃-l(3H)，[4'-哌啶]-l'-甲酰胺；反式-3'-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)]螺[环己烷-1，1'(3'H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺；反式-3'-氧代-N-[l-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[环己烷-l，1'(3'H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺；反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡溱基)螺[4-氮杂异-苯并呋喃-1(3H)，1'-环己烷]--曱酰胺；反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-l(3H)，l'-环己烷]-4'-甲酰胺；反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1'-环己烷]-4'-曱酰胺；反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，l'-环己烷]-4'-甲酰胺;反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-l(3H)，1'-环己烷]-4'-甲酰胺；反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，l'-环己烷]-4'-甲酰胺;反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1'-环己烷]-4'-曱酰胺；以及反式-3-氧代-N-(2-苯基-l，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，l'-环己垸]-4'-曱酰胺，所有这些皆可如PCT公开No.W003/082190中阐述制备；及其药学上可接受的盐和酯。所有上文所述的美国专利及公开案皆以引用方式并入本文中。通过以下实施例来阐释本发明实施方式。然而，应了解本发明实施例并不限于这些实施方式的具体细节，其它变更或其其它变更对于业内具有一般技术人员根据本发明揭示内容是显而易见的。实施例除非另有说明，否则原料通常是自商业来源获得，例如AldrichChemicals公司(Milwaukee,TO、LancasterSynthesis公司(Windham,NH)、AcrosOrganics(Fairlawn，NJ)、MaybridgeChemical有限公司(Cornwall,England)、TygerScientific(Princeton,NJ)及AstraZenecaPharmaceuticals(London,England)。一般实验方法在室温下于VarianUnityTM400(购自Varian公司，PaloAUo，CA)上记录质子在400MHz下NMR光镨。以相对于作为内参的残余溶剂的百万分率(S)表示化学位移。峰形如下表示s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，宽单峰；2s，双单峰。大气压化学离子化质语(APCI)在FisonsTMPlatformII质谱仪(载气乙腈购自Micromass有限公司，Manchester,UK)上获得。化学离子化质傳(CI)在Hewlett-Packard5989仪器(氨离子化，PBMS:购自Hewlett-Packard公司，PaloAlto,CA)上获得。电喷雾离子化质语(ES)在WatersTMZMD仪器(载气:乙腈购自Waters公司.，Milford，MA)上获得。当描述包含氯或溴的离子的强度时，可观察到预期的强度比例(对于包含"C1/"C1的离子约为3:l且对于包含"Br/"Br的离子约为1:l)且仅给出较低质量离子的强度。在某些情形下，仅给出具有代表27性的)HNMR峰。所有实施例皆记录MS峰。在一个PerkinElmerTM241偏光计(购自PerkinElmer公司，Wellesley，MA)上4吏用钠D线(X-589纳米)在指定温度下测定旋光度且如下进行记录[a]D一、浓度(c=g/100ml)以及溶剂。用BakerTM硅胶(40微米，J.T.Baker，Phi11ipsburg，NJ)或硅胶50(EMSciences,Gibbstown，NJ)于玻璃柱或于Flash40Biotage柱(ISC公司，Shelton，CT)中在低氮气压力下进行柱色傳。关键中间体的制备^河琳7-在差-^2-二f差-笨并/7,J/二處染环己雄-卜薪(7-h9将2,4-二幾基苯甲酸(85.0g)存于三氟乙酸(800ml)中的悬浮液在冰/水浴中冷却，同时加入三氟乙酸酐(500ml)，继而加入丙酮(100ml)。在添加完成后，移去冰/水浴并将反应混合物搅拌24小时后，在真空下使用旋转蒸发器除去挥发物。将残留物小心地添加至水/碳酸氢钠悬浮液以获得经中和的混合物。用乙酸乙酯萃取混合物并将合并的有机相用盐水洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将残留物用二氯甲烷研成粉末以获得灰白色固体状产物(I-la)。腿(CDCh):S1.71(s，6H),6.41(d，1H，J-2.5Hz)，6.59(dd，1H，J=8.7，2.5Hz)，7.82(d,1H，J=8.2Hz)。尹河沐义2-二f差—-真/七-W-苯并仏"二歲染环己雄-7-差處差J多f罄(7-"^賴备.(I-la)28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(I-lb-l)7-羟基-2，2-二曱基-苯并[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(I-la:12.9g)、3，4-二氟苯甲醛(9.45g)及碳酸钾(27.6g)在二甲基曱酰胺(100ml)中混合并边搅拌边将反应混合物加热至8(TC。24小时后，将反应混合物冷却至环境温度、与水混合并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥、过滤并蒸发。通过柱色谦法在硅胶上用存于庚烷中的10-15%乙酸乙酯洗脱纯化残留物以得到标题化合物(I-lb-1)。HNMR(CDCh):S1.71(s,6H)，6.49(d,1H，J=2.5Hz)，6.73(dd，1H，J=8.7，2.5Hz)，7.28(t，1H，J=7.5Hz)，7.70-7.75(m，2H)，7.94(d，1H，J=8.7Hz)，9.96(d，1H，J=l.6Hz)。#辨沐^-(^-二f差—4-歲^-^r-末并"，J/二歲染豕己雄-7-差歲差J-A二蒇_苯^醛"一的辦务；(I-lb-2)7-羟基-2，2-二曱基-苯并[l,3]二氧杂环己烯-4-酮(I-la:12.9g)及3，4,5-三氟苯甲醛(5.Og)及碳酸钾(27.6g)在二曱基甲酰胺(100ml)中混合并边搅拌边将反应混合物加热至80。C。24小时后，将反应混合物冷却至环境温度、与水混合并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经疏酸镁干燥、过滤并蒸发。通过柱色镨法在硅胶上用存于庚烷中的5-10%乙酸乙酯洗脱纯化残留物以得到标题化合物(I-lb-2)。〗H腿(CDCU:51.71(s，6H)，6.45(d，1H，J=2.5Hz)，6.70(dd，1H，J-8.7，2.5Hz)，7.56-7.61(m，2H),7.93(d，1H，J=8.7Hz)，9.93(t，1H，J=1.6Hz)。^/《琳7-"-處-/f^-7"差^差？-f差/-苯歲差乂-2，2-二f差-苯并"，〃二歲染环己雄—-釈(7-7c-(Hc-1)4-(2，2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-7-基氧基)-3-氟-苯曱醛(I-lb-l:30.0g)及3-甲基-丁胺(9.15g)在l，2-二氯乙烷(1.0升)中混合。在环境温度下搅拌l小时后，将三乙酰氧基硼氩化钠(100g)添加至溶液。搅拌过夜后，用2N氢氧化钾水溶液处理反应混合物，分离出有机相、经硫酸镁干燥、过滤并蒸发以提供标题化合物(I-lc-l)。'HNMR(CDCh):50.89(d,6H，J=6.2Hz)，1.40-1.50(m，2H)，1.6-1.7(m，1H)，1.70(s，6H)，2.66(m，2H),3.79(s，2H)，6.39(d，1H，J=2.5Hz)，6.67(dd,1H，J=8.7，2.5Hz)，7.10-7.25(m，3H)，7.88(d，1H，J=8.7Hz)。尹/《体7-豕丙差-乙差扇差？-f戚-苯歲^乂-2，2-二f差-求并仏"二歲染豕己雄-4-辦(7-2c-"的賴务.'(I一lc一2)4-(2，2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-7-基氧基)-3-氟-苯曱醛(I-lb-l:24.8g)及2-环丙基-乙胺(6.2g)在l，2-二氯乙烷(l.0升)中混合。在环境温度下搅拌l小时后，将三乙酰氧基硼氢化钠(83g)添加至溶液。搅拌过夜后，用2N氬氧化钾水溶液处理反应混合物，分离出有机相、经硫酸镁千燥、过滤并蒸发以提供标题化合物(I-lc-2)。^NMR(CDC1》50.0-0.1(m，2H)，0.4-0.45(m，2H)，0.6-0.7(m，1H)，1.4-1.5(m，2H)，1.69(s，6H)，2.72(t，2H，J=7.0)，3.79(s，2H)，6.38(d，1H，J=2.5Hz)，6.66(dd，1H，J-8.7，2.5Hz)，7.1-7.3(m，3H)，7.87(d，1H，J=8.7Hz)。尹/《伴7-^6-二疯-4-,(^-f差-T差^差卜f差乂-之2-二f差-末并〃，"二處染豕己雄-4-釈(7-7c-"的賴务.'ci"Ko(I-lc-3)4-(2，2-二曱基-4-氧代-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-7-基氧基)-3，5-二氟-苯甲醛(I-lb-2:1.0g)及3-甲基-丁胺(0.31g)在l，2-二氯乙烷(25ml)中混合。在环境温度下搅拌l小时后，将三乙酰氧基硼氲化钠(3.3g)添加至溶液。搅拌过夜后，用2N氢氧化钾水溶液处理反应混合物，分离出有机相、经硫酸镁干燥、过滤并蒸发以提供标题化合物(I-lc-3)。HNMR(CDCU:50.88(d，6H，J-6.6Hz)，1.35-1.45(m，2H)，1.60-1.70(m，1H),1.69(s，6H)，2.62(m，2H)，3.77(s，2H)，6.41(d，1H，J=2.5Hz)，6.68(dd,1H,J=8.7,2.5Hz)，7.03(d，2H，J=8.7Hz)，7.89(d,1H，J=8.7Hz)。^/《伴"-a2-二f差—-歲^-^-苯并〃，J/二真杂环5雄-7-差真差,-J-疯-，差/-G-f差-T差？-扇差f鑀^T差^(7-W-"的C(CH3)3(I—ld-l)7-{2-氟-4-[(3-甲基-丁基氨基)-曱基]-苯氧基}-2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(I-lc-l:40g)、Boc20(34g)及碳酸钾(20g)在乙酸乙酯(400ml)中混合并将混合物加热至50。C。6小时后，添加水至反应混合物中并分离出有^L层、经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过色谱法在硅胶上用存于庚烷中的乙酸乙酯洗脱纯化残留物以获得标题化合物(I-ld-l)。HNMR(CDCU:50.80-0.90(m，6H)，1.69(s，6H)，6.38(d，1H，J=2.5Hz)，6.66(dd，1H，J=8.7，2.5Hz)，7.00—7.15(m，3H)，7.88(d，1H，J=8.7Hz)。^/《伴乙差卜"-2-二f差-4-秉/"t'-末#〃，"二處染豕6雄-7-差歲差J-戚-，差7-4^f^我7"差^(7-W-"的射务C(CH3)3(I-ld-2)7-{4-[(2-环丙基-乙基氨基)-曱基]-2-氟-苯氧基)-2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(I-lc-2:30g)、Boc20(25g)及碳酸钾(20g)在乙酸乙酯(300ml)中混合并将混合物加热至50。C。6小时后，添加水至反应混合物中并分离出有机层、经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过色谱法在硅胶上用存于庚烷中的乙酸乙酯洗脱纯化残留物以获得标题化合物(I-ld-2)。^NMR(CDCU:S0.O-O.1(m，2H)，0.4-0.45(m，2H),0.5—0.732(m，1H)，1.4-1.5(m,2H)，1.699s，9H)，1.71(s，6H)，3.2-3.4(m，2H)，4.3-4.5(m，2H)，6.39(d，1H，J=2.5Hz)，6.66(dd，1H,J-8.7，2.5Hz)，7.00-7.25(m，3H)，7.87(d，1H，J=8.7Hz)。^所伴"-C2-二f差—-真^-^-^,/XW二歲染环己雄-7-J,二處-f〃-f^-7"差卜^^f^农CH3OH3CC(CH3)3F(I-ld-3)7-{2，6-二氟-4-[(3-曱基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(I-lc-3:1.2g)、Boc20(1.5g)及碳酸钾(1.2g)在乙酸乙酯(20ml)中混合并将混合物加热至50。C。6小时后，添加水至反应混合物中并分离出有机层、经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过色镨法在硅胶上用存于庚烷中的乙酸乙酯洗脱纯化残留物以获得标题化合物(I-ld-3)。HNMR(CDC13):50.89(d，6H，J=6.6Hz)，1.35-1.59(m,3H)，1.70(s，6H)，3.15—3.30(m，2H)，4.30—4.45(m，2H),6.41(d，1H，J=2.5Hz)，6.68(dd，1H，J=8.7，2.5Hz)，6.90(d，2H，J=8.3Hz)，7.89(d，1H，J=8.7Hz)。^/《伴"-扇f教差-J-,差-苯我差J差/-f差-n,-4差^^在7"^凝a-7e-W^钾务.'CH39ACC(CH3)3(He—1)33[4-(2，2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-7-基氧基)_3-氟-千基]-(3-甲基-丁基)-氨基曱酸叔丁基酯(I-ld-l:20g)溶解在35ml2M氨的异丙醇溶液中。然后用50ml饱和氨水溶液处理所得溶液并将所得混合物加热至8(TC。8小时后，将反应混合物冷却至环境温度并用旋转蒸发器浓缩。用乙酸乙酯稀释残留物并将有机溶液用水洗涤两次、用盐水洗涤一次、经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过柱色语法在硅胶上用50。/。乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱纯化残留物以获得标题化合物(I-le-l)。力NMR(CDCh):S0.88(d，6H，J=6.2Hz)，1.35-1.60(m，12H)，3.10-3.35(m，2H)，4.35-4.50(m,2H)，6.40(s，1H)，6.48(d，1H，J=7.5Hz)，6.95-7.20(m，3H)，7.32(d，1H，J=8.7Hz)，12.45(s，1H)。^/《脊"-"-肩f教差-J-在差-J-處-。-环丙差-乙差，-4差f^在T《游(7-7e-"W^^.-^^T丙基-乙基)-[4-(2，2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-7-基氧基)-3-氟-千基]-氨基甲酸叔丁基酯(I-Id-2:15.8g)溶解在35ml2M氨的异丙醇溶液中。然后用50ml饱和氨水溶液处理所得溶液并将所得混合物加热至80。C。8小时后，将反应混合物冷却至环境温度并用旋转蒸发器浓缩。用乙酸乙酯稀释残留物并将有机溶液用水洗涤两次、用盐水洗涤一次、经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过柱色谱法在硅胶上用50%乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱纯化残留物以获得标题化合物(I-le-2)。0.50-0.70(m，1H)，1.4-1.5(m，2H),1.49(s，9H)，3.2-3.4(m，2H)，4.35-4.50(m，2H)，6.40(s，1H),6.49(m，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.33(d，1H，J-8.7Hz)。尹/《谬O-"-威f教差-J-在差-求處差J-J,J-二處-，差/-Of差-7"差J-扇差f^炎Tl凝a-^e-"H3C(I-le-3)二氧杂环己烯-7-基氧基)-3，5-二氟-节基]-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-1d-3:1.0g)溶解在2.0ml2M氨的异丙醇溶液中。然后用l.5ml饱和氨水溶液处理所得溶液并将所得混合物加热至80。C。8小时后，将反应混合物冷却至环境温度并用旋转蒸发器浓缩。用乙酸乙酯稀释残留物并将有机溶液用水洗涤两次、用盐水洗涤一次、经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过柱色谱法在硅胶上用50。/。乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱纯化残留物以获得标题化合物(He-3)。4腿(CDC13):50.89(d,6H，J=6.6Hz)，1.35-1.59(m，3H),3.15-3.30(m，2H)，4.30-4.45(m，2H)，6.39(s，1H)，6.52(d，1H，J-7.lHz)，6.88(d，2H，J=8.3Hz)，7.32(d，1H,J=8.7Hz)，12.45(s，1H)。实施例l卜卜f差T差y^差/f差乂I歲差J-f應應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(1A)-(3-曱基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-le-l:15g)溶解在150ml二氯曱烷中并用50m14.0M存于二喁烷中的盐酸溶液处理。在室温下搅拌24小时后，在减压下除去挥发物并将所得粗物质悬浮于曱醇中、回流加热20分钟并在室温下搅拌过夜。经由过滤收集所得浆液、用水冷的甲醇漂洗并在真空下干燥以提供标题化合物(M)。NMR(CD3OD):S0.97(d,6H，J=6.2Hz)，1.55-1.75(m，3H)，3.05-3.15(m，2H)，4.22(s，2H)，6.31(d，1H，J=2.5Hz)，6.48(dd，1H，J-8.7，2.5Hz),7.29(t，1H，J=7.5Hz)，7.36(dd，1H，J-8.5，1.6Hz)，7.47(dd，1H，J=ll.2,2.1Hz)，7.75(d,1H，J=9.1Hz)。MS:347(M+l)实施例2(比较)^^^会參卜。-戚-4-〃〃-f差7"差)威差/-f差7苯處差J末發W崖^^。力W浙备.'H3^^S)^^S)HHC1(M-比较)碳酸铯(2.757g，8.44mmo1)添加至3，4-二氟-苯甲醛(1.Og，7.037mmol)及3-甲氧基苯酚(875mg，7.05mmo1)溶解于DMF(20ml)的溶液。反应加热至120。C并保持24小时。然后将反应混合物倒入300ml水中并用60ml乙酸乙酯萃取3次。用水(2次)、盐水洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥。将有机层过滤并在减压下浓缩。使用快速硅胶并用10%乙酸乙酯及庚烷洗脱分离出3-氟-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲醛(1.Og)。(3-氟-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲醛(O.50g，2.03mraol)溶解在甲醇(10ml)中并添加异戊胺(O.267g,3.05mmol)至其中。将反应在室温36下搅拌过夜。添加硼氢化钠(O.235g，6.lmmol)并将反应于室温下搅拌l小时。用浓(37%)盐酸处理反应混合物，在减压下除去挥发物、添加2N氢氧化钠水溶液使的成碱性并将所得混合物用乙酸乙酯萃取(2次)。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机物并经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至[3-氟-4-(3-甲氧基-苯氧基)-节基]-(3-甲基-丁基)-胺。-(3-甲基-丁基)-胺(460mg，1.45mmol)溶解在二氯甲烷a0ml)中并边冷却至-78。C边緩慢加入三溴化硼(7.25mll.OM存于二氯甲烷中，7.25mmol)。在于-78。C下1小时后，将反应升温至室温。在于室温下4小时后，用冷水小心地淬灭反应混合物后使用浓氢氧化铵调节pH至10.0。用二氯曱烷萃取反应混合物两次并将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过制备型薄层色谱法在硅胶上用存于乙酸乙酯中的5%曱醇洗脱纯化残留物。通过溶解游离碱于乙酸乙酯中并添加lm14.0M存于二"恶烷中的HC1并且蒸发由此分离形成的产物的HC1盐以获得固体产物(M)。力NMR(CD30D):50.97(d，6H,J=6.6Hz)，1.55-1.75(m，3H)，3.04-3.09(m，2H),4.18(s，2H)，6.36-6.41(m，2H),6.54-6.57(m，1H)，7.09-7.15(m，2H)，7.26(d，1H，J=8.3Hz)，7.40(dd，1H，11.2，2.0Hz)。MS:304(M+1)实施例3"-〃。-ir丙差乙差乂應差/r差y-2-戚^處^;^-詹差,f疯麽的岩^崖a^的浙备(1A)-(2-环丙基-乙37基)-氨基曱酸叔丁基酯(I-le-2:9.92g)溶解在150ml二氯甲烷中并用40ml4.OM存于二喁烷中的盐酸溶液处理。在室温下搅拌24小时后，在减压下除去挥发物并将所得粗物质悬浮于甲醇中、回流加热2O分钟并在室温下搅拌过夜。经由过滤收集所得浆液、用经冰冻甲醇漂洗并在真空下干燥以提供标题化合物(M)。^NMR(CD3OD):S0.14-0.18(m，2H),0.50-0.60(m，2H)，0.70-0.80(m，1H)，1.61(m，2H)，3.10-3.20(m，2H)，4.23(s，2H)，6.31(d,1H，J=2.5Hz)，6,48(dd，1H，J=9.1，2.5Hz)，7.29(t，1H，J=8.1Hz)，7.36(dd，1H，J=l.6,8.3Hz)，7.47(dd，1H，2.1，10.8Hz)，7.75(d，1H，J=9.9Hz)。MS:345(M+l)下表l中所列示的化合物使用与上文所述用于合成上文实施例i4及M的那些类似的方法使用市售的适当原料制备，使用本领域技术人员所熟知的制备方法制备，或以与上文所述其它中间体的途径类似的方式制备。除非另有说明，否则下表中所列示的化合物皆以其盐酸盐形式分离出并实施测试。这些盐可容易地通过用碱处理而转化成其相应的游离碱。表l实施例编号R1R2R3R4R5R63BHHHFH'H腿(CD卿S3.20(dd,2H，J=6.7，16.6Hz)，3.47(dd,2H，J=8.3，16.6Hz),4.17(m，1H),4.34(s，2H),6.33(d,1H,J=2.5Hz),6.48(dd，1H，J=2,5，8.7Hz)，7.2-7.3(m，5H),7.4(d，1H),7.55(d，1H)，7.75(d,1H)。MS:393(M+l)3C*H(CH3)2CH-0-线)2-HHFH38实施例编号R1R2R3R4R5R6'H醒(CDC1》:S1.16(d，6H，J=6.2Hz)，2.78(m,2H),3.55(m,3H),3.80(s,2H)，6.39(d,1H,J=2.5Hz),6.49(dd,1H,J=8.7，2.5Hz),7,1-7.35(m，4H)。MS:363(M+l)3D*H〈yp—(ch2)2々—HHFH'HNMR(CDCh):S3.03(m,2H)，3.87(s,2H)，4.10(m,2H).MS:397(M+l)3EH《入x、zch2^HHFH'HNMR(CD卿S1.6-1,7(m，1H),1.9-2.0(m，2H)，2.1—2.2(m，1H)2.95-3.05(m,IH)，3.15-3.25(m,1H),3.8-3.9(m,1H),3.9-4.0(m，1H)4.15-4.25(m，1H)，4.25-4.30(m,2H)。MS:361(M+l)3FH、0'ch.HHFH'HNMR(CD)0D):S1.6-1.7(m,IH)，1.9—2.0(m,2H)，2.1—2.2(tn，1H)2.95-3.05(m，1H),3.15-3.25(m，IH)，3.8-3,9(m,IH)，3.9-4.0(m,1H)4.15-4.25(m,1H)，4.25-4.30(m,2H)。MS:361(M+l)3GHo、cHHFH'HNMR(CD卿S1.6—1.7(m，1H),1,9-2.0(m,2H),2.1-2.2(m，1H)2,95-3.05(m,IH)，3,15-3.25(m,IH)，3.8-3.9(m,1H),3.9-4.0(m，1H)4,15-4.25On,IH)，4.25-4.30(m，2H)。MS:361(M+l)3HH〇\^>~c《HHFH^腿(CD30D):S1.3-1.4(m,2H),1.65-1.75(m,2H),2.0-2.1(m,IH)，2.99(d，1H，J=7.0Hz)，3.4-3.5(m，2H)，3.9-4.0(m,2H),4.25(s，2H)。MS:375(M+l)31H/\,〇H\Jc《HHFH)HNMR(CD30D):S1.30—1.75(m,IOH)，2.94(s,2H),4.26(s,2H)，6.33(d,1H，J=2.5Hz),6.48(dd，1H，J=8.7,2.5Hz),7.30(t，1H，J=7，9Hz),7.4(d,IH)，7.75(d，1H,J=9.1Hz)。MS:389(M+l)39<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>*以游离碱形式分离出实施例4卜"—二疯-4-f>f差7"差J桌差/f差7多我差J-2-身差lf疯應(W^賴备,(4A)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-le-3:0.8g)溶解在5ml二氯曱烷中并用2.5ml4.0M存于二p恶烷中的盐酸溶液处理。在室温下搅拌24小时后，在减压下除去挥发物并将所得粗物质悬浮于甲醇中、回流加热20分钟并在室温下搅拌过夜。经由过滤、用经冰冻甲醇漂洗收集所得浆液并在真空下干燥以提供标题化合物(iA)。'HNMR(CD30D):50.97(d，6H，J=6.6Hz),1.55-1.75(m，3H)，3.05-3.15(m，2H)，4.24(s，2H)，6.29(d，1H，J=2.5Hz)，6.49(dd，1H，J=8.7，2.5Hz)，7.35(d，2H，J=8.3Hz)，7.75(d，1H，J=8.7Hz)。MS:365(M+l)下表2中所列示的化合物使用与上文所述用于合成上文实施例^的那些类似的方法使用市售的适当原料制备，使用本领域技术人员所40备。下表中所列示的所有化合物皆以其盐酸盐形式分离出。表2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>药理学测试本发明用于治疗肥胖症或相关进食障碍(包括促进体重减轻或减少体重增加)的实践可借助在下文所述分析方案中的至少一种中的活性证明。体外生物学分析结合分析在100%DMSO(l(T10M至105M)中稀释测试化合物，然后将2pl添加至96孔聚丙烯板。2|al10^M纳曲酮添加至该板上用于获得非特异性活性。在结合緩冲液(在50mMTris-HCl(pH7.5)、5mMMgCl2、1mMEDTA后加入蛋白酶抑制剂100!ig/ml杆菌肽、100lag/ml苯甲脒、5|ag/ml抑肽酶、5|ig/ml亮抑蛋白酶肽(leupeptin))中稀释[3H]二丙诺啡(Diprenorphine)(DPN)并添加20nl至该板。用结合緩冲液稀释自表达重组S、K及p阿片受体的细胞制备的膜并添加178^U至该板。覆盖这些板并在室温下置于回转式振荡器上60分钟。孵育结束时，然后将这些板使用冰冷结合緩冲液收集至GF/C过滤板(PerkinElmer,用1%PEI预浸)上。每一过滤器洗涤三次。将这些过滤器干燥过夜。在早晨，30)li1闪烁计数液添加至孔上且密封。这些板在WallacTriluxTM计数器上计数。通过使用Cheng及Prusoff公式在PRISM软件内测定Ki。自Scatchard作图分析获得Kd值。以下用于测定阿片配体的IX、K及S结合特性及药理学活性的生物分析系统由Bass，R等人在'1Identificationandcharacterizationofnovelsomatostatinantagonists'1MolecularPharmacology,50，709-715(1996)中予以阐述，其以引用方式并入本文中。阿片受体的GTPy["S]结合分析如(Bass等人，1996)所述自细胞制备膜。GTPy["S]结合分析在使用IOOpMGTPy["S]及5ng膜/孔在分析緩冲剂(由50mMTrisHC1、pH7.4，5mMMgCl2、1mMEDTA、100mMNaCl、30)iMGDP、0.1%牛血清白蛋白及以下蛋白酶抑制剂100pg/ml杆菌肽、100jug/inl苯曱脒、5pg/ml抑肽酶、5pg/ml亮抑蛋白酶肽组成)中一式两份在96孔FlashPlateTM格式进行。然后将分析混合物在30。C下用浓度递增的拮抗剂(10_1°M至1(TM)孵育10分钟并用激动剂BW-373U86(1nM)、强啡肽-A(10nM)、B-内啡肽(lpM)分別激发阿片受体5、k及jli。分析在30。C下进行一小时。然后将这些闪烁板在2000xg下离心10分钟。然后使用WallacMicrobeta量化GTPY[35S]结合的刺激作用并使用PrismTM借助Graphpad进行Ki计算。上文实施例部分中所列示化合物对每一个受体ia、K及5所观测到的平均Ki值在下表中予以概述。除非另有说明，下文列示的每一个化合物皆以其盐酸盐形式进行测试。带有星号(*)的那些实施例编号以其游离碱形式进行测试。GTPY["S]结合Ki值实施例编号(x(nm)k(nm)5(nm)1A0.335(n=4)0.652(n=4)0.64(n=2)2A(比较)16.7(n=2)47.1(n=2)25.4(n=2)3A0.312(n=5)0.39(n=5)0.62(n=4)3B0.00412(n=3)0.0348(n=2)0.041(n=l)301.65(n=2)3.78(n=2)1.68(n=2)3D*0.92(n=2)5.35(n=2)0.687(n=2)3E1.17(n=2)0.47(n=2)3.25(n=2)3F0.855(n=2)0.235(n=2)2.23(n=2)3G3.91(n=2)1.09(n=2)10.3(n=2)43实施例编号H(nm)k(nm)5(nm)3H4.9(n=2)1.56(n=2)3.02(n=2)310.158(n=l)0.215(n=l)3.33(n=l)3了*26.2(n=2)13.8(n=2)16.6(n=2)4A0.094(n=l)0.164(n=l)0.465(n=l)4B0.0772(n=l)0.0731(n=l)0.866(n=l)4C0.167(n=l)0.244(n=l)1.10(n=l)4D0.346(1)0.184(1)4.87(1)4E0.0963(n=l)0.419(n=l)0.352(n=l)4F0.000596(n=l)0.0848(n-1)0.0543(n=l)*以游离碱形式测试n-所测试样品的数量然后使用一或多种在下文生物学功能分析部分阐述的功能分析法在体内对所选化合物进行测试。体内生物学分析食物摄取以下筛选用以评价测试化合物用于抑制在过夜禁食后Sprague-Dawley大鼠食物摄取的功效。雄性Sprague-Dawley大鼠自CharlesRiverLaboratories公司(Wilmington,MA)获得。将这些大鼠单独圏养并喂以粉状混合饲料。将其保持在12小时明/暗循环下并随意接受食物及水。动物在进行测试前在动物饲养所适应一周的时间段。在循环的明亮部分期间完成测试。为进行食物摄取功效筛选，在测试前的下午将大鼠转移至单个测试笼(无食物)并将大鼠禁食过夜。过夜禁食后，在第二天早晨给予大鼠媒剂或测试化合物。给予已知拮抗剂(3mg/kg)作为阳性对照并且对照组仅仅接受媒剂(无化合物)。这些测试化合物根据化合物介于O.1与100mg/kg之间给予。标准媒剂是存于水中的O.5%(w/v)甲基纤维素且标准给予途径是口服。然而，当需要时，使用不同媒剂及给予途径以适应各种化合物。在给予后30分钟给大鼠提供食物并启动Oxymax自动食物摄取系统(ColumbusInstruments,Columbus,Ohio)。以10分钟为间隔在两小时时间段内连续记录单个大鼠的食物摄取。当需要时，44使用电子秤手动记录食物摄取；在提供食物后每隔30分钟对食物进行称重直至提供食物后四小时。通过比较化合物治疗的大鼠与媒剂及标准阳性对照的食物摄取模式而测定化合物功效。氧气消耗量使用间接热量计(Oxymax自ColumbusInstruments,Columbus,OH)测量雄性SpragueDawley大鼠(若使用另外品系是大鼠或雌性大鼠，则将说明)的全身氧气消耗量。将大鼠(300-380g体重)置于热量计腔内并将这些腔置于活动监控器中。这些研究在明循环期间完成。在测定氧气消耗量的前，随意喂给这些大鼠以标准混合饲料。在氧气消耗量测定期间，不可得到食物。每隔10分钟在2.5至3小时内测量基本给予前氧气消耗量及走动活动。在基本给予前时间段结束时，打开这些腔并通过口服管祠法(或如说明的其它给予途径，i.e.，s.c.，i.p.,i.v.)给予动物单次剂量的化合物(一般剂量范围是O.001至10mg/kg)。在甲基纤维素、水或其它指定媒剂(实施例包括PEG400、30%环葡聚糖及丙二醇)中制备药物。在给予后另外1-6小时内每隔10分钟测量氧气消耗量及走动活动。Oxymax热量计软件基于通过这些腔的空气流速及入口处及出口处氧气含量的差计算氧气消耗量(ml/kg/h)。活动监控器具有15种红外光束(在每一轴上相隔一英寸布置)，当两个连续光束断裂时记录走动活动且结果以计数形式记录。静止氧气消耗量(给予前与给予后期间)通过平均10分钟(V消耗量值而计算，排除高走动活动(走动计数>100)时间段并排除给予前时间段的最初5个值及给予后时间段的笫一个值。氧气消耗量的改变以百分比报道并通过给予后静止氧气消耗量除以给予前氧气消耗量*100计算。实验通常用n-4-6只大鼠实施且所述结果是平均数+Z-SEM。氧气消耗量的增加>10%视为阳性结果。在历史上，媒剂治疗的大鼠与给予前基础相比没有氧气消耗量变化。药物代谢动力学实验45lmg/kg在10。/。乙醇及90。/。(30。/。P-环糊精磺丁基醚)媒剂中分别给予两只不同的雄性JVC/CAC大鼠。在IV给予后O.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8及20小时连续釆集血液。在离心血样直至获得血浆后，通过LC/MS/MS测定血浆浓度。药物代谢动力学(PK)分析通过将所得时间浓度数据输入Watson实验室信息管理系统(LIMS)中测定。比较化合物(实施例1A)的平均清除率非常高，为361ml/minute/kg,约5倍于肝血液流量。半衰期非常短，为O.7小时，且分布体积高至10L/kg。不同于比较化合物，实施例1A化合物具有中等PK性质。清除率是18.6ml/minute/kg,半衰期是2.9小时，且分布体积是2升/千克。显然，本发明化合物(实施例1A)比比较化合物(实施例M)提供更好的PK性质，从而将转变为较低剂量。4权利要求1.一种式(I)化合物，其中R1是氢或甲基；R2是(C3-C10)烷基、任选地稠合至苯环的5-6元环烷基或-(CH(R))m(CH2)n-A，其中m是1；n是0、1或2；R是氢、甲基或乙基；且A是(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基、3-8元环烷基、含有1至2个独立选自0、N或S的杂原子的5-6元杂环，或含有1至3个独立选自0、S或N的杂原子的5-6元杂芳基；且其中该苯基、该环烷基、该杂环及该杂芳基任选地稠合至苯环或任选地被1至3个独立选自下列的取代基取代-OH、卤素、(C1-C4)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C4)烷氧基、CN、乙酰氨基或苯氧基；R4是氢或卤素；且R5是氢或卤素；或其药学上可接受的盐。2.权利要求l的化合物，其中W是氢；W是(Crd。)烷基；R4是氢或氟；且R5是氢或氟；或其药学上可接受的盐。3.权利要求l的化合物，其选自4-{2-氟-4-[(3-曱基-丁基氨基)-曱基]-苯氧基)-2-羟基-苯甲酰胺；及4-{2，6-二氟-4-[(3-甲基-丁基氨基)-曱基]-苯氧基}-2-羟基-苯曱酰胺；或其药学上可接受的盐。4.权利要求l的化合物，其中!^是氢；R2是任选地稠合至苯环的5-6元环烷基；R4是氢或氟；且R5是氢或氟；或其药学上可接受的盐。5.权利要求l的化合物，其选自4-[2-氟-4-(茚满-2-基氨基曱基)-苯氧基]-2_羟基-苯曱酰胺；4-(4-环己基氨基甲基-2，6-二氟-苯氧基)-2-羟基-苯甲酰胺；及4-[2，6-二氟-4-(茚满-2-基氨基甲基)-苯氧基]-2-羟基-苯曱酰胺；或其药学上可接受的盐。6.权利要求l的化合物，其中!^是氢；W是-(CH(R))m(CH2)n-A,其中m是l;n是0;且A是3-6元环烷基、吡啶基或含有1至2个独立选自0、S或N的杂原子的S-6元杂环，其中该环烷基及该杂环任选地被羟基取代；R4是氢或氟；且R5是氢或氟；或其药学上可接受的盐。7.权利要求l的化合物，其选自4-(2-氟-4-{[(四氬-呋喃-2-基甲基)-氨基]-曱基}-苯氧基)-2-羟基-苯曱酰胺；4-(2-氟-4-{[(四氩-吡喃-4-基甲基)-氨基]-曱基}-苯氧基)_2-羟基-苯甲酰胺；4-(2-氟-4-{[(l-羟基-环己基曱基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-2-羟基-苯曱酰胺；4-(2，6-二氟-4-{[(四氢-呋喃-2-基曱基)-氨基]-曱基}-苯氧基)-2-羟基-苯曱酰胺；4-(2，6-二氟-4-{[(1-羟基-环己基曱基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-2-羟基-苯甲酰胺；及4-{2-氟-4-[((R)-1-吡啶-2-基-丙基氨基)-曱基]-苯氧基}-2-羟基-苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐。8.权利要求l的化合物，其中!^是氢；112是-咖R)UCH2)n-A，其中m是l;n是l;且A是(C「C4)烷氧基、苯氧基、3-6元环烷基或含有l至2个独立选自0、S或N的杂原子的5-6元杂环；『是氢或氟；R5是氢或氟；及或其药学上可接受的盐。9.权利要求l的化合物，其选自4-{4-[(2-环丙基-乙基氨基)-曱基]-2-氟-苯氧基}-2-羟基-苯甲酰胺；4-{2-氟-4-[(2-苯氧基-乙基氨基)-甲基]-苯氧基}-2-羟基-苯曱酰胺；4-{2-氟-4-[(2-异丙氧基-乙基氨基)-曱基]-苯氧基}-2-羟基-苯曱酰胺；4-{4-[(2-环丙基-乙基氨基)-甲基]-2，6-二氟-苯氧基}-2-羟基-苯甲酰胺；及4-(2，6-二氟-4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基氨基]-曱基}-苯氧基)-2-羟基-苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐。10.权利要求l的化合物，其是4-{4-[(2-环丙基-乙基氨基)-曱基]-2-氟-苯氧基}-2-羟基-苯甲酰胺的盐酸盐。11.一种具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>12.—种权利要求ll的化合物的药学上可接受的盐。13.—种药物组合物，其包含(i)治疗有效量的如权利要求1至12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；及(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。14.权利要求13的组合物，其进一步包含至少一种附加药剂。15.权利要求14的组合物，其中该至少一种附加药剂是减肥药。16.权利要求15的组合物，其中该减肥药是选自apo-B/MTP抑制剂、大麻素-1(CB-1)受体拮抗剂或反向激动剂、lip-羟基类固醇脱氢酶-1(11(3-HSDl型)抑制剂、肽YY3—36、MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、单胺重吸收抑制剂、拟交感神经药、P;肾上腺素能激动剂、多巴胺激动剂、促黑色素激素类似物、5-HT2c激动剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、痩素、瘦素类似物、瘦素激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、铃蟾肽激动剂、神经肽-Y拮抗剂、拟甲状腺药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素拮抗剂、食欲素(orexin)拮抗剂、胰高血糖素样肽-l激动剂、睫状神经营养因子、人类刺鼠相关蛋白拮抗剂、生长激素释放肽(ghrelin)拮抗剂或反向激动剂、组胺3拮抗剂或反向激动剂及神经介素U激动剂。17.权利要求15的组合物，其中该减肥药是大麻素-l受体拮抗剂。18.权利要求15的组合物，其中该减肥药是选自利莫那班(rimonabant)，N-(哌啶-l-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡喳-3-曱酰胺；[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-N-(l-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺];N-(哌啶-l-基)-4，5-二苯基-l-甲基咪唑-2-甲酰胺；N-(哌啶-1-基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1-曱基咪唑-2-甲酰胺；N-(哌啶-l-基)-4，5-二-(4-甲基苯基)-l-甲基咪唑-2-甲酰胺；N-环己基-4，5-二-(4-甲基苯基)-1-甲基咪唑-2-甲酰胺；N-(环己基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-l-甲基咪唑-2-甲酰胺；N-(苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-l-甲基咪唑-2-甲酰胺；l-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯-苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-甲酸酰胺或其盐酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐；l-[7-(2-氯-苯基)-8-(4-氯-苯基)-2-曱基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-3-乙基氨基-氮杂环丁烷-3-曱酸酰胺；1-[7-(2-氯-苯基)-8-(4-氯-苯基)-2-曱基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-3-曱基氨基-氮杂环丁烷-3-曱酸酰胺；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-6-(2，2-二氟-丙基)-2，4，5，6-四氢-p比喳并[3，4-c〗p比咬-7-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-7-(2，2-二氟-丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-l，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮;2-(2-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，6-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮;(S)-4-氯-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氢-吡唑-l-基]—曱基氨基-亚曱基}-苯磺酰胺；(S)-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氢-吡唑-l-基]-曱基氨基-亚曱基}-4-三氟曱基-苯磺酰胺；N-哌啶基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺；1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟-苯基)-曱烷磺酰基-亚曱基]-氮杂环丁烷；N-[lS，2S]-(4-(4-氯苯基)-3-(3-氰基苯基)丁-2-基)-2-甲基-2-(5-(三氟曱基)吡啶-2-基氧基)丙酰胺；4-{[6-甲氧基-2-(4-曱氧基苯基)-1-苯并呋喃-3-基]羰基}苯甲腈；l-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氟苯基)-苯并[l，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；或[3-氨基-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-氟[2，3-b]吡啶-2-基]-苯基-曱酮。19.权利要求15的组合物，其中该减肥药是选自利莫那班；l-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯-苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-曱酸酰胺，盐酸盐；或N-[lS，2S]-(4-(4-氯苯基)-3-(3-氰基苯基)丁-2-基)-2-曱基-2-(5-(三氟曱基)吡啶-2-基氧基)丙酰胺。20.—种用于治疗动物中通过拮抗p、K或S阿片受体介导的疾病、病况或病症的方法，其中包括给予有此需要的动物治疗有效量的权利要求1-12中任一项的化合物的步骤。21.^又利要求20的方法，其中该疾病、病况或病症是肥胖症。22.—种权利要求1至12中任一项的医药组合物用于制造用于治疗动物中通过拮抗p、K或5阿片受体调导的疾病、病况或病症的药物的用途。23.斥又利要求22的用途，其中该疾病、病况或病症是肥胖症。24.—种用于治疗动物中通过拮抗p、k或5阿片受体介导的疾病、病况或病症的方法，其中包括给予有此需要的动物治疗有效量的权利要求13-19中任一项的化合物的步骤。25.用于治疗动物中通过拮抗iu、K或5阿片受体介导的疾病、病况或病症的药物的方法，包括对需要这种治疗的患者施用两种分离的药物组合物，第一组合物包含如权利要求1至12中任一项的化合物及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，第二组合物包含至少一种附加药剂及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。26.如权利要求25的方法，其中该至少一种附加药剂是减肥药。27.如权利要求25的方法，其中该减肥药是选自apo-B/MTP抑制剂、大麻素-1(CB-1)受体拮抗剂或反向激动剂、11|3-羟基类固醇脱氢酶-1(11P-HSDl型)抑制剂、肽YYw6、MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、单胺重吸收抑制剂、拟交感神经药、|33肾上腺素能激动剂、多巴胺激动剂、促黑色素激素类似物、5-HT2c激动剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、瘦素、瘦素类似物、瘦素激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、铃蟾肽激动剂、神经肽-Y拮抗剂、拟曱状腺药、脱氩表雄酮或其类似物、糖皮质激素拮抗剂、食欲素拮抗剂、胰高血糖素样肽-l激动剂、睫状神经营养因子、人类刺鼠相关蛋白拮抗剂、生长激素释放肽拮抗剂、组胺3拮抗剂或反向激动剂及神经介素U激动剂。28.如权利要求25至27中任一项的方法，其中该第一组合物及该第二组合物是同时给予。29.如权利要求25至27中任一项的方法，其中该第一组合物及该第二组合物是以任何顺序依序给予。全文摘要本发明阐释作为μ、κ和/或δ阿片受体拮抗剂并因此适用于治疗动物中可因此拮抗作用而受益的疾病、病况和/或病症的式(I)化合物。其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及R⁶如本发明中说明。文档编号C07D309/04GK101511808SQ200780033076公开日2009年8月19日申请日期2007年8月27日优先权日2006年9月8日发明者G·T·马格努斯-阿里泰,R·B·鲁格里申请人:辉瑞产品公司