专利名称：：苯并咪唑基吡啶基醚的制剂的制作方法
技术领域：
：本发明一般而言涉及苯并咪唑基吡啶基醚化合物的制剂。更具体而言，本文内容涉及包含{1-曱基-5-2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺、其互变异构体、其可药用盐、其互变异构体的可药用盐或者它们任何两种或多种的混合物的制剂，以及制备和使用这类制剂的方法。
背景技术：
：激酶参与癌症的发展是众所周知的。例如，已知与肿瘤形成有关的激酶包括Raf丝氨^/苏氨酸激酶和受体酪氨酸激酶(RTK)。这两种类型的激酶都是最终使转录因子磷酸化的信号转导通路的一部分。在该通路中，Raf激酶是Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号模块的一部分，该模块影响和调控多种细胞功能，例如增殖、分化、生存、癌基因转化和凋亡。一些Raf激酶抑制剂已被描述为在体外和/或体内试验中具有抑制肿瘤细胞增殖的效力(参见例如美国专利号6,391,636、6,358,932、6,037,136、5,717,100、6,458,813、6,204,467和6,268,391)。其它专利和专利申请提示了Raf激醵抑制剂在治疗白血病(参见例如美国专利号6，268，391和6,204,467，以及已公布的美国专利申请号20020137774;20020082192;20010016194;和20010006975)或治疗乳腺癌(参见例如美国专利号6,358,932;5,717,100;6,458,813;6,268,391;和6，204，467,以及已/^布的美国专利申请号20010014679)中的用途。在早期的临床试验中，也能抑制B-Raf的Raf-l激酶抑制剂已经显示出作为癌症治疗的治疗剂的希望(Crump,CurrentPharmaceuticalDesign8:2243-2248(2002);Sebastien等人，CurrentPharmaceuticalDesign8:2249-2253(2002))。受体酪氨酸激酶(RTK)，例如血管内皮生长因子受体(VEGFR),是调控发育细胞的生长和分化、重塑以及成人组织再生的跨膜多肽。Mustonen,T.等人，丄CellBiology729:895-898(1995);vanderGeer，P.等人，AnnRev.CellBiol.10:251-337(1994)。VEGF及VEGF亚家族的成员能够诱导血管通透性和内皮细胞迁移和增殖以及诱导血管发生。Ferrara,N.等人，Endocrinol.Rev.18:4-25(1997);Connolly,D,等人，丄Biol.Chem.264:20017-20024(1989);Connolly,D.等人，J，Clin.Invest.84:1470-1478(1989);Leung,D.等人，Science246:1306-1309(1989);Plouet，J.等人，EMBOJ8:3801-3806(1989)。血管发生是在组织中新血管藉此形成的过程，对于癌细胞的生长而言十分关键。在癌症中，一旦癌细胞团达到某一尺寸，即直径约l-2mm时，由于扩散作用不足以为癌细胞供应足够的氧和营养，癌细胞必须发育出血管供应，以使胂瘤能生长得更大。因此，通过抑制参与血管发生的激酶来抑制血管发生被期望用于停止癌细胞的生长。一类抑制血管发生、抑制肿瘤生长、治疗癌症、调节细胞周期停滞和/或抑制激酶例如Ras、Raf、突变的B-Raf、VEGFR2(EDR、Flk-l)、FGFR2/3、c-Kit、PDGFRp、CSF-1R的化合物是这类称为苯并咪唑基吡咬基醚的化中公开WO2003/082272和WO2005/032458，以及2005年8月30日提交的美国临时专利申请号60/712，539;2005年10月27日提交的60/731,591;2()()6年2月17日提交的60/774,684;和2005年8月30日提交的60/713,108,它们的全部内容引入本文作为参考，用于所有目的。尽管苯并咪唑基吡啶基醚显示出了很好的生物学活性，但是由于这些化合物在生理pH下水溶性低，配制这类化合物的制剂依然存在挑战。发明简述一方面，提供了苯并咪唑基吡啶基醚类的制剂和药物以及制备和使用这类制剂和药物的方法。此类制剂包括胶嚢和片剂形式的{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟曱基-苯基)胺的固体和液态制剂。所述制剂可以口服给药或通过其它本领域已知的方法给药。具体实施的制剂与未配制成制剂的化合物相比提供了苯并咪唑基吡啶基醚化合物改善的水溶性和改善的体内施用/药代动力学。一方面，本发明提供了包含式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物以及配料的制剂，所述配料选自亲水性溶剂、亲脂性溶剂、乳化剂或它们的任何两种或多种的混合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>例如，该配料可以是亲水性溶剂和亲脂性溶剂的混合物，或者亲水性溶剂、亲脂性溶剂和乳化剂的混合物。在某些实施方案中，该制剂包含式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物、亲水性溶剂、亲脂性溶剂和乳化剂。在某些实施方案中，该制剂是液体制剂。在其它实施方案中，该制剂是固体制剂。在另一方面，本文所述的制剂可包含在胶嚢或片剂中。在其它实施方案中，在胶嚢或片剂中包含的式1化合物、其可药用盐或任何两种或多种它们的混合物的总量为约lmg至约400mg,包括端值。在某些实施方案中，胶嚢或片剂用聚合物或明胶包衣，或者包封入明胶鞘中。胶嚢可以是硬壳胶嚢且还可以具有带状封口的胶嚢帽和胶囊体部分。在另一方面，提供了生产制剂的方法，包括将式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物与选自亲水性溶剂、亲脂性溶剂、乳化剂或它们的任何两种或多种混合物的配料结合和/或混合，以形成制剂。该方法还包括将所述化合物、盐或混合物以及所述配料与抗氧化剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、着色剂或它们的任何两种或多种混合物混合来形成制剂。在某些实施方案中，所述化合物、盐或混合物以及所述配料使用选自例如甲醇、乙醇或其混合物的制剂助剂来进行混合。在某些实施方案中还提供了药物包装容器，包括包含一个或多个胶嚢或片剂的贮存容器，所述的一个或多个胶嚢或片剂包含本文具体实施的制剂。本发明的制剂用作在需要此种治疗的个体上治疗癌症和/或抑制血管发生的药物制剂或药物。因此，在另一方面，还提供了治疗个体的癌症和/或抑制血管发生的方法，包括向所述个体施用该制剂。在一些涉及治疗癌症方法的实施方案中，该制剂以在个体血浆中有效提供式I化合物、其可药用盐或任何两种或多种它们的混合物的Cmax为约O.l至约10ng/mL的量来施用。在其它治疗癌症方法的实施方案中，该制剂以在个体血浆中有效提供式I化合物、其可药用盐或任何两种或多种它们的混合物的AUC为约().()l至约10mg*min/mL的量来施用。在这类治疗方法中，所述制剂每天或每周施用一次、两次、三次、四次或更多次。在其它治疗癌症方法的实施方案中，所治疗的癌症是膀胱癌、乳腺癌、脑癌、癌瘤、慢性淋巴性白血病、慢性髓性白血病、结肠直肠癌、胃癌、胃肠间质癌、神经胶质瘤、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、神经内分泌癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、小细胞急性髓性白血病、肉瘤和/或曱状腺癌。发明详述提供了苯并咪唑基吡啶基醚化合物的制剂。所述制剂可用于抑制RAF激酶，该激酶是MAPK途径中一种重要的激酶。所述制剂用于例如治疗癌症患者和/或需要RAF激酶抑制剂的患者。在本申请中使用了下述缩写和定义"吸附性载体"是指通常为固体的用于吸附和/或吸收液态制剂的物质。"API"是活性药物成分的缩写。如本文所用，除非另外指出，否则API是指化合物(l-甲基-5-2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟曱基-苯基)胺。"AUC"是化合物血浆浓度-时间图中的曲线下面积的缩写。"BCS"是生物药学分类系统的缩写，它是根据药物水溶性和肠渗透性来对药物分类的科学框架。参见，例如GuidanceforIndustry:WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediate-ReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystem,美国卫生与人类服务部食品药品管理局药物评价研究中心(CDER)，2000年8月；和Amidon，G.L.，H.Lennernas,V.P.Shah和J.R,Crison，PharmaceuticalResearch,12:413-420(1995)。"纤维素"包括已知用于药物制剂的各种形式的纤维素，包括但不限于乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧曱基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素(例如编号为2208、2卯6、2910)、羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯、微晶纤维素及其混合物。用于本发明制剂的微晶纤维素合适形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(获自FMC公司，AmericanViscoseDivision,AvicelSales,MarcusHook,Pa.)销售的材料及其混合物。"Cmax，，是指被施用了化合物的个体的血浆、组织或血液中化合物的最大观测浓度的缩写。Cmax通常在向个体施用化合物后几分钟至几小时内出现，其取决于该化合物本身的理化性质和生物学特性。交联羧甲纤维素钠是指交联的羧甲基纤维素钠。"交聚维酮"是水不溶的l-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联同聚物，其通常具有大于l，OOO，OOO的经验上确定的平均分子量。"环糊精"是指包含至少6个D-(+)-吡喃葡萄糖单元的环状低聚糖家族。本文所用的"乳化剂"是指促进乳剂形成的物质。本文所用的"乳剂"是指一种液体在另一种不相混溶的液体中的分散体系。"微乳剂"是指亲脂性液体、亲水性液体和一种或多种表面活性剂的澄清、各向同性的液体混合物。"EtOAc"是乙酸乙酯的缩写。"EtOH"是乙醇的缩写。本文所用的"脂肪酸，，是指一大类的一价酸中的任何成员，特别是在动物和植物的脂肪和油脂中发现的那些酸。在某些实施方案中，所述脂肪酸是具有6-22个碳的直链或支链的烷基或链烯基基团，其中羧酸在碳链的一诚本文所用的"甘油酯"是指一种或多种酸与甘油之间形成的酯。在某些实施方案中，所述的酸是脂肪酸。中链的甘油酯是包含6-12个碳原子或在某些实施方案中包含6-10个碳原子的中等链长的脂肪酸的甘油酯。中等链长的脂肪酸包括己酸(C6);辛酸(C8);癸酸(C10)和月桂酸(C12)。长链甘油酯是包含12-22个碳原子或在某些实施方案中包含12-18个碳原子的长链脂肪酸的甘油酯。"HDPE"是高密度聚乙烯的缩写。"HGC"是硬明胶胶嚢的缩写。"HPLC"是高效液相色语的缩写。"HPMC"是羟丙曱基纤维素的缩写。本文所用的"亲水性的"是指容易溶解于水或者溶解水的物质。"亲水性溶剂"是指溶解或分散溶质的溶剂，并且其自身也溶解于水或溶解水。"LAH"是氢化铝锂的缩写。本文所用的"脂质"是指任何一类不溶于水、但溶于非极性有机溶剂并且接触起来有油腻感的有机化合物，包括但不限于脂肪、油脂、蜡类、甾醇和甘油三酯。本文所用的"亲脂性的"是指容易溶解于脂质或者溶解脂质的物质。"亲脂性溶剂"是指溶解或分散溶质的溶剂，并且其自身溶解于脂质或溶解脂质。"LCMS"是液相色谱-质谱法的缩写。"MeOH"是甲醇的缩写。"MPEG"是甲氧基聚乙二醇的缩写，其是具有通式CH3()|CH2CH2OjnH的聚酯，并且具有很宽范围的平均分子量。如本文所用并且除非另有说明，MPEG可以具有约100到约20,000g/mol或更高的平均分子量。"MTBE"是曱基/叔丁基醚的缩写。"NMR"是核磁共振的缩写。"PEG"是聚乙二醇的缩写，其是聚氧化乙烯的聚酯聚合物，具有通式H()|CH2CH2OjnH并且有很宽范围的平均分子量。在某些实施方案中，所述PEG具有约100g/mol到约l,000g/mol的平均分子量。在某些实施方案，所述PEG具有高于约1，000g/mol的平均分子量。在其他实施方案中，所述PEG具有约l，OOOg/mol到约20，000g/mol的平均分子量。本文所用的"磷脂"是指含磷的脂类，其主要由脂肪酸、磷酸酯基团和简单的有机分子例如甘油組成。磷脂也可以称为磷脂类。"PEO"是聚氧乙烯的缩写。如本文所用并且除非另有说明，聚氧乙烯是乙二醇的聚酯聚合物，其具有高于20，000g/mol的平均分子量。在某些实施方案中，PEO的平均分子量为从高于20,000到最多300，000g/mol。PEO可以采用与其它聚合物的共聚物形式。本文所用的聚乙烯吡咯烷酮是l-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物，并且具有很宽范围的平均分子量。在某些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有约2，500g/mol到约300，000g/mol或更高的平均分子量。"RH"是相对湿度的缩写。"rt"是室温的缩写。"SEDDS"是自乳化的药物递送系统的缩写。"SMEDDS"是自微乳化的药物递送系统的缩写。本文所用的"山梨坦"是指脱水山梨醇。"淀粉"是指由淀粉酶和支链淀粉组成的复杂的碳水化合物。"预胶凝淀粉"是指经化学和/或机械的加工以便在水存在下破裂全部或部分颗粒并随后干燥的淀粉。某些类型的预胶凝淀粉可以进行改性，以使它们获得可压缩和可流动的特性。本文所用的"糖脂肪酸"是指连接有糖部分的脂肪酸。"TBAC1"是氯化叔丁基铵的缩写。"TFAA"是三氟乙酸的缩写。"THF"是四氢呋喃的缩写。"TLC"是薄层色语的缩写。"可药用盐"包括与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或者碱性或酸性氨基酸形成的盐。无机碱的盐包括例如碱金属盐，如钠或钾盐；碱土金属盐，如钙盐和4美盐或铝盐；以及铵盐。有才几碱的盐包括例如三甲胺、三乙胺、吡咬、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺的盐。无机酸的盐包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸的盐。有机酸的盐包括例如甲酸、乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、曱磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸的盐。碱性氨基酸的盐包括例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸的盐。酸性氨基酸包括例如天冬氨酸和谷氨酸。本文所用的术语"个体"是指任何能够经受本文具体实施的制剂和方法的有益作用的动物。因此，式I的化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种的混合物可以施用于任何能够经受按照本文提供的治疗癌症方法的化合物的有益作用的动物。优选的动物是哺乳动物，特别是人类，但并不意味着仅限于此。其它合适的动物的例子包括但不限于大鼠、小鼠、猴、狗、猫、牛、马、猪、绵羊等。本文所用的"治疗，，是指减轻与病症或疾病有关的症状，或者终止或减緩这些症状的进一步发展或恶化，或者预防疾病或病症。例如，在癌症的背景之内，成功的治疗可以包括减轻症状或者终止或减緩该疾病的进展，其通过降低肿瘤的生长速率、终止肿瘤生长、减少肺瘤大小、癌症的部分或完全消退、或者提高生存率或临床效益来测定。本文所用的"溶剂化物"是指溶剂与化合物以结晶形式的締合体。该溶剂締合体通常是由于在化合物合成、结晶和/或重结晶中使用溶剂所致。本文所用的"水合物"是指水与化合物以结晶形式的締合体。该水締合体通常是由于在化合物合成、结晶和/或重结晶中使用了水，也可能是化合物吸湿性的结果。本文中与所陈述的数值连用的"约"是指不超出所述数值±10%的值。如本文所用，并且除非另有说明，否则"一种"是指"一种或多种"。本领域技术人员容易理解的是，某些在下文中被确认为属于某一类别(例如亲水性溶剂、亲脂性溶剂、乳化剂、吸附性载体、聚合物载体、其他成分或者包衣材料)的物质可以归入一种或多种这些类别中，但并未作为其它类别的一部分而列出。例如，羟丙基纤维素在某些实施方案中是聚合物载体，和/或可以在其它实施方案中用作胶嚢或片剂的包衣。作为另一个例子，以商品名GELUCIRE44/14出售的化合物可以同时是乳化剂或亲脂性溶剂。其它这类属于一种以上类别、但仅在一种类别中列出的物质将很容易被本领域技术人员辨别出来。一般而言，提供了苯并咪唑基吡。定基醚化合物的制剂。更具体而言，本发明涉及包含式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物的制剂，以及制备和使用这类制剂的方法。如本文中所用，式1是指{1-曱基-5-|2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基I-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺，其是具有以下结构的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>本领域技术人员应当理解，式I的化合物也可以以溶剂化物和/或水合物的形式存在，所有这些溶剂化物和水合物都包括在所述化合物和式I的结构中。还应当理解，本发明的有机化合物可以具有互变异构的现象。由于本文中所绘出的化学结构每次仅能代表一种可能的互变异构形式，应当理解为式I化合物包括所绘出结构的任何互变异构形式。例如，式I化合物的一种可能的互变异构体是下面所示的互变异构体Ia:本领域技术人员能认识和理解，式I化合物及其互变异构体也可以以溶剂化物和/或水合物形式存在，也包括在所述化合物和/或式I的结构中。同样，式I化合物的可药用盐也包括式I化合物的可药用盐的相应的溶剂化物和/或水合物。在某些实施方案中，公开了包含式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物以及配料的制剂，所述配料选自亲水性溶剂、亲脂性溶剂、乳化剂或它们的任何两种或多种的混合物。在某些实施方案中，所述配料包括亲水性溶剂和亲脂性溶剂的混合物。在其它实施方案中，所述配料包括亲水性溶剂、亲脂性溶剂和乳化剂的混合物。液体制剂一方面，本文具体实施的制剂是液体制剂。在某些此类实施方案中，本文中的亲水性溶剂选自但不限于二甘醇单乙醚、乙醇、甘油、四甘醇(glycofurol)、MPEG、N-曱基-2-吡咯烷酮、PEG、碳酸丙烯酯、丙二醇或它们的任何两种或多种混合物。在某些实施方案中，所述PEG具有约1()0g/mol至约l，000g/mol的平均分子量。在某些实施方案中，所述MPEG具有约100g/mol至约l，000g/mol的平均分子量。在某些实施方案中，所述亲水性溶剂是乙醇、PEG或它们的任何两种或多种混合物。在某些此类实施方案中，乙醇以按该制剂总重计最多约15%的浓度存在。在其它此类实施方案中，PEG以按该制剂总重计最多约90。/。的浓度存在。适用于具体实施的制剂的亲脂性溶剂可以包括但不限于脂肪酸，例如但不限于亚油酸、亚麻酸、油酸、棕榈酰硬脂酸和硬脂酸；中链甘油酯，例如但不限于甘油基单-、二-或三辛酸和癸酸酯，也称为中链单-、二-和三甘油酯，并且以商品名MIGLYOL812、LABRAFACCC⑧和CAPMULMCM出售；长链甘油酯(d2-ds脂肪酸甘油酯)，例如但不限于玉米油；棉籽油、山沓酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油和大豆油；脂肪酸乙酯，例如亚油酸乙酯和油酸乙酯；DL-a-生育酚；丙二醇脂肪酸酯，例如但不限于丙二醇单-或二-月桂酸酯；脱水山梨醇脂肪酸酯，例如但不限于脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯和脱水山梨醇三油酸酯；从多种甘油醚和脂肪酸形成的脂肪酸聚甘油酯。在某些实施方案中，所述亲脂性溶剂是油酸。在某些实施方案中，尽管用亲脂性溶剂制备的制剂是液体制剂，但所述亲脂性溶剂在室温下是固体或半固体。用于酯化的聚甘油的例子包括二甘油、四甘油、六甘油、十甘油等。与聚甘油反应的脂肪酸实例包括油酸、亚油酸、硬脂酸等。脂肪酸聚甘油酯的例子包括PLUROLOLEIQIJECC497(油酸聚甘油酯；Gattefosse公司)、PLUROLSTEARIQUE(椋榈酰硬脂酸聚甘油酯；Gattefosse公司)、DGMO-C(单油酸二甘油酯；Nikkol公司),TETRAGLYN1-0(单油酸四甘油酯；Nikkol公司)、HEXAGLYN1-0(单油酸六甘油酯；Nikkol公司)、HEXAGLYN5-0(五油酸六甘油酯；Nikkol^^司)、DECAGLYN5-0(五油酸十甘油酯；Nikkol^>司)、DECAGLYN10-0(十油酸十甘油酯；Nikkol公司)等。适用于具体制剂的乳化剂可以包括但不限于糖脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如但不限于聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80;聚氧乙烯单-和二-脂肪酸酯，包括但不限于聚氧乙烯40硬脂酸酯和聚氧乙烯40油酸酯；聚氧乙烯单-和二-<:8-<:22脂肪酸酯与甘油基单_、二-和三-(:8-<:22脂肪酸酯的混合物，其以商品名如LABRASOL⑧、GELUCIRE44/14、GELUCIRE50/13、LABRAFILM1944CS和LABRAFILM2125CS进行销售；聚氧乙烯荒麻油化合物，例如但不限于聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和聚氧乙烯60氢化蓖麻油，其分别以商品名如CREMOPHORELP、CREMOPHORRH40和CREMOPHORRH60进行销售；聚氧乙烯烷基醚，包括但不限于聚氧乙烯20十六烷基-十八烷基醚和聚氧乙烯10油基醚；DL-a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，其以商品名维生素ETPGS⑧进行销售；甘油单酯、二酯和三酯；甘油基CVC22脂肪酸单酯、二酯和三酯；蔗糖单酯、二酯和三酯；磺琥辛酯钠；十二烷基硫酸钠；或它们的任何两种或多种的混合物。本文具体实施的液体制剂还可以包含可药用的添加剂，例如抗氧化剂、着色剂、矫^^木剂、防腐剂、甜味剂或它们的任何两种或多种的混合物。适合用于具体制剂的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的盐、没食子酸丙酯、偏亚硫酸氩钠、维生素E、维生素E的酯，或它们的任何两种或多种的混合物。适合用于具体制剂的防腐剂包括但不限于羟苯丁酯、山梨酸钙、羟苯乙酯、羟苯甲酯、一硫代甘油、山梨酸钾、羟苯丙酯、苯曱酸钠、山梨酸钠、山梨酸，或它们的任何两种或多种的混合物。适合用于具体制剂的甜味剂包括但不限于阿司帕坦、甘草皂苷盐、甘草酸单铵、糖精、糖精钙、糖精钠、糖、三氯蔗糖，或它们的任何两种或多种的混合物。适合用于具体制剂的矫味剂包括但不限于柠檬酸、薄荷脑、薄荷油、柠檬酸钠、香草醛、乙基香草醛，或它们的任何两种或多种的混合物。适合用于具体制剂的着色剂包括但不限于FD&C蓝#1、FD&C蓝#2、FD&C绿#3、FD&C红#3、FD&C红弁4、FD&C黄弁5、FD&C黄#6、D&C蓝#4、D&C绿#5、D&C绿弁6、D&C橙弁4、D&C橙弁5、氧化铁或它们的任何两种或多种的混合物。21本发明液体制剂中活性药物成分的量随着预期用途而变化，本领域内技术人员能够很好地根据本发明的内容确定用于任何特定用途的适宜量。在本文所公开的液体制剂的某些实施方案中，式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物以按该制剂总重量计约0.1重量％至约40重量％的量存在。在其他的这类实施方案中，式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物以按该制剂总重量计约0.2重量％至约20重量%的量存在。在其他的实施方案中，式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物以按该制剂总重量计约0.5重量％至约10重量％的量存在。在某些实施方案中，亲水性溶剂以按该制剂总重量计最多约卯重量％的量存在。在其他实施方案中，乳化剂以按该制剂总重量计约5重量％至约50重量。/。的量存在。在其他的实施方案中，亲脂性溶剂以按该制剂总重量计最多约50重量％的量存在。液体制剂可以包含在胶嚢中。在某些实施方案中，胶嚢是硬壳胶嚢、硬明胶胶嚢、软明胶胶嚢、天然的芽霉菌糖胶嚢或羟丙曱基纤维素壳胶嚢。在某些实施方案中，胶嚢中的式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物的总重量为约lmg至约400mg。在某些实施方案中，胶囊用聚合物或明胶包衣，或被包封在明胶鞘中。胶嚢可以是硬壳胶嚢，并且还可具有带状封口的帽部分和体部分。本文所公开的制剂是稳定的。实施例部分的表5详述了液体制剂的示例性的稳定性数据。因此，在某些实施方案中，当制剂在5(TC和75Vo相对湿度下储存3个月后，在具体实施的制剂中API的降解物的量通常为按该制剂总重量计低于10重量％。在其他实施方案中，当制剂在50。C和75%相对湿度条件下储存3个月后，降解物的量按该制剂总重量计低于8%、低于5%、低于4%、低于3%、低于2%或者甚至低于1%。固体制剂在另一方面，本文具体实施的制剂是固体制剂。在某些这类实施方案22中，亲水性溶剂包括但不限于PEG、MPEG、PEO或它们的任何两种或多种混合物。在某些实施方案中，亲水性溶剂在室温下是固体。在所述室温下，固体亲水性溶剂也可以称为亲水性蜡类。在某些实施方案中，PEG具有约l，OOOg/mol或更高的平均分子量。在某些这类实施方案中，PEG具有约1，000g/mol到约20,000g/mol的平均分子量。在其他的这类实施方案中，PEG具有约3,000g/mol到约20,000g/mol的平均分子量。在某些实施方案中，MPEG具有约1,000g/mol或更高的平均分子量。在某些这类实施方案中，MPEG具有约1，000g/mol到约20,000g/mol的平均分子量。在其他的这类实施方案中，MPEG具有约3,000g/mol到约20,000g/mol的平均分子量。在某些实施方案中，PEO约20,000g/mol或更高的平均分子量。在其他的实施方案中，PEO具有约20,000g/mol到约30,000g/mol的平均分子量。适合用于具体制剂的亲脂性溶剂在室温下可以是液体、半固体或固体，可以包括但不限于脂肪酸，例如但不限于亚油酸、亚麻酸、油酸、棕榈酰硬脂酸和硬脂酸；中链的甘油酯，例如但不限于甘油基单-、二-或三-壬酸酯和癸酸酯，也称为中链的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，并且以商品名如MIGLYOL812、LABRAFACCC⑧和CAPMULMCM进行销售；长链(C,2-C，8脂肪酸)甘油酯，例如但不限于玉米油、棉籽油、山嵛酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油和大豆油；脂肪酸的乙基酯，例如亚油酸乙酯和油酸乙酯；DL-a-生育酚；丙二醇脂肪酸酯，例如但不限于丙二醇单—或二-月桂酸酯；脱水山梨醇脂肪酸酯，例如但不限于脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三油酸酯；由不同的甘油酯和脂肪酸形成的聚甘油基脂肪酸酯。在酯化反应中所用的聚甘油的例子包括二甘油、四甘油、六甘油、十甘油等。与聚甘油反应的脂肪酸例子包括油酸、亚油酸、硬脂酸等。聚甘油基脂肪酸酯的例子包括PLUROLOLEIQUECC497(油酸聚甘油酯；Gattefosse公司)、PLUROLSTEARIQUE(棕榈酰硬脂酸聚甘油酯；Gattefosse公司)、DGMO-C(单油酸二甘油酉旨；Nikkol公司)、TETRAGLYNl-0(单油酸四甘油酯；Nikkol公司)、HEXAGLYN1-0(单油酸六甘油酯；Nikkol公司)、HEXAGLYN5-0(五油酸六甘油酯；Nikkol公司)、I)ECAGLYN5-0(五油酸十甘油酯；Nikkol公司)、DECAGLYN10-0(十油酸十甘油酯；Nikkol公司)等。在某些实施方案中，亲脂性溶剂是油酸。适合用于具体制剂的乳化剂可以包括但不限于糖脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如但不限于聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80;聚氧乙烯单-和二-脂肪酸酯，包括但不限于聚氧乙烯40硬脂酸酯和聚氧乙烯40油酸酯；聚氧乙烯单-和二-CVC22脂肪酸酯与甘油基单_、二-和三-Cs-C22脂肪酸酯的混合物，其以商品名如LABRASOL⑧、GELUCIRE44/14、GELUCIRE50/13、LABRAFILM1944CS和LABRAFILM2125CS进行销售；聚氧乙烯蓖麻油化合物，例如但不限于聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和聚氧乙烯60氢化蓖麻油，其分别以商品名如CREMOPHORELP、CREMOPHORRH40和CREMOPHORRH60进行销售；聚氧乙烯烷基醚，包括但不限于聚氧乙烯20十六烷基-十八烷基醚和聚氧乙烯10油基醚；DL-a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，其以商品名维生素ETPGS⑧进行销售；甘油单酯、二酯和三酯；蔗糖单酯、二酯和三酯；磺琥辛酯钠；十二烷基硫酸钠；或它们的任何两种或多种的混合物。在某些实施方案中，亲水性溶剂以按该制剂总重量计最多约卯重量％的量存在。在其他实施方案中，乳化剂以按该制剂总重量计约5重量％至约50重量％的量存在。在其他实施方案中，亲水性溶剂以按该制剂总重量计最多约50重量。/。的量存在。在某些实施方案中，PEG以按该制剂总重量计最多约90重量％的量存在。在其他实施方案中，固体制剂还包含聚合物载体。本发明的聚合物载体是适合用作递送药物的介质的聚合物。因此，例如，聚合物载体可以是促进药物向个体递送的吸附性栽体、崩解剂、粘合剂或稀释剂。适合用于具体制剂的聚合物载体包括但不限于醋酸邻苯二曱酸纤维素、交联羧曱纤24维素钠、交聚维酮、环糊精、|5-环糊精、羟丙基-P-环糊精、y-环糊精、多聚阴离子-P-环糊精、磺基丁基醚-7-p-环糊精、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、邻苯二曱酸羟丙曱基纤维素酯、曱基纤维素、微晶纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚曱基丙烯酸酯聚合物、聚(甲基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯)、聚(曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、铵基曱基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸三曱基铵基乙基酯氯化物)、聚(丙蹄酸乙S旨-甲基丙烯酸甲酯)、平均分子量为约20,000到约200,000g/mol的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯、平均分子量为约2,500到约300,000g/mol的聚维酮、淀粉幾乙酸钠、淀粉、预胶化淀粉或它们的任何两种或多种的混合物。在其他实施方案中，固体制剂还包含磷脂载体，例如但不限于二磷酰基甘油、糖脂、磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂或它们的任何两种或多种的混合物。在某些实施方案中，固体制剂还包含吸附性载体。适合用于具体制剂的吸附性载体包括但不限于硅酸镁铝、硅酸铝、皂粘土、碳酸钙、磷酸氢二钙、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、二氧化硅、淀粉羟乙酸钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、滑石或它们的任何两种或多种的混合物。除了上面所列出的那些成分和物质外，本文具体实施的固体制剂可以包括其他成分。所述的其他成分可以选自但不限于交联的聚维酮；交联的羧曱基纤维素；交联的p-环糊精聚合物；交联的葡聚糖；交联羧甲纤维素；交联的卡波姆；羟丙曱基纤维素-醋酸琥珀酸酯；聚乙烯吡咯烷酮；丙烯酸树脂类，其选自丙烯酸的同聚物、丙烯酸衍生物的同聚物、丙烯酸和丙烯酸衍生物的共聚物；或它们的任何两种或多种的混合物。如本文所用，丙烯酸衍生物是指包含丙烯酸酯键的可以聚合的化合物，其可以包括但不限于甲基丙烯酸、曱基丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸二甲基氨基乙基酯、曱基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物、丙烯酸乙酯等，或它们的任何两种或多种的混合物。本文具体实施的固体制剂还可以包括可药用的添加剂，例如抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂、甜味剂或它们的任何两种或多种的混合物。适合用于具体制剂的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的盐、没食子酸丙酯、偏亚硫酸氢钠、维生素E、维生素E的酯，或它们的任何两种或多种的混合物。适合用于具体制剂的防腐剂包括但不限于羟苯丁酯、山梨酸钩、幾苯乙酯、羟苯甲酯、一硫代甘油、山梨酸钾、羟苯丙酯、苯曱酸钠、山梨酸钠、山梨酸，或它们的任何两种或多种的混合物。适合用于具体制剂的甜味剂包括但不限于阿司帕坦、甘草皂苷盐、甘草酸单铵、糖精、糖精钩、糖精钠、糖、三氯蔗糖，或它们的任何两种或多种的混合物。适合用于具体制剂的矫味剂包括但不限于柠檬酸、薄荷脑、薄荷油、柠檬酸钠、香草醛、乙基香草醛，或它们的任何两种或多种的混合物。适合用于具体制剂的着色剂包括但不限于FD&C蓝#1、FD&C蓝#2、FD&C绿#3、FD&C红#3、FD&C红弁4、FD&C黄^5、FD&C黄#6、D&C蓝#4、D&C绿弁5、1)&C绿弁6、D&C橙糾、D&C橙弁5、氧化铁或它们的任何两种或多种的混合物。在本文具体实施的固体制剂中，活性药物成分的量随着预期用途而变化，本领域技术人员能根据本文公开的内斜艮好地确定用于任何特定用途的适宜量。在本文公开的固体制剂的某些实施方案中，式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物以按制剂的总重量计约0.1重量％至约40重量。/。的量存在。在其它这类实施方案中，式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物以按制剂的总重量计约0.2重量％至约20重量％的量存在。在其他的实施方案中，式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物以按制剂的总重量计约0.5重量％至约10重量%的量存在。在某些实施方案中，本发明的制剂是固体溶液或分散体系。在某些这类实施方案中，制剂包含在胶嚢或片剂中。在某些实施方案中，胶嚢是硬壳胶嚢、硬明胶胶嚢、软明胶胶嚢、天然的芽霉菌糖胶嚢或羟丙曱基纤维素壳胶嚢。在某些实施方案中，式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物在胶嚢或片剂中的总量为约lmg至约400mg。在某些实施方案中，胶嚢或片剂用聚合物或明胶包衣，或被包封在明胶鞘中。胶嚢可以是硬壳胶嚢，并且还可具有带状封口的帽部分和体部分。胶嚢或片剂可以包封在明胶鞘中，并且明胶鞘还可以包含可药用的着色剂、甜味剂、遮光剂或它们的任何两种或多种的混合物。任选地，胶嚢或片剂可以用甜味剂、纤维素聚合物、聚曱基丙烯酸酯聚合物、聚醋酸乙烯邻苯二曱酸酯、明胶或它们的任何两种或多种的混合物包衣。在使用纤维素聚合物对胶嚢或片剂进行包衣的实施方案中，纤维素聚合物可以选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、幾丙甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或它们的任何两种或多种的混合物。在使用聚甲基丙烯酸酯聚合物对胶嚢或片剂进行包衣的实施方案中，聚曱基丙烯酸酯聚合物可以选自甲基丙烯酸共聚物、聚(曱基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯)、聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、铵基曱基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)或它们的任何两种或多种的混合物。方法另一方面，本发明提供了制备本文具体实施的制剂的方法。因此，在某些实施方案中，该方法包括将式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物与选自亲水性溶剂、亲脂性溶剂、乳化剂或它们的任何两种或多种混合物的配料混合来形成制剂。在其他实施方案中，式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物还与抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂、甜味剂或它们的任何两种或多种的混合物混合。合适的亲水性溶剂、亲脂性溶剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂和着色剂如上文所述。在某些实施方案中，亲水性溶剂可以按制剂的总重量计最多约90重量％存在。在某些实施方案中，亲脂性溶剂可以按制剂的总重量计最多约50重量％存在。在其他实施方案中，乳化剂可以按制剂的总重量计约10重量％至约50重量％存在。在某些实施方案中，抗氧化剂可以27按制剂的总重量计最多约1重量％存在。在其他实施方案中，甜味剂可以按制剂的总重量计最多约2重量％存在。在其他实施方案中，矫味剂可以按制剂的总重量计最多约2重量％存在。在某些实施方案中，制备制剂的方法制备了液体制剂。这些液体制剂如上所述。在某些这类方法的实施方案中，亲水性溶剂包含按制剂总重量计最多约90重量％的PEG或其任何两种或多种混合物。在其它这类方法的实施方案中，亲水性溶剂包含按制剂总重量计最多约15重量％的乙醇。在某些实施方案中，这类方法还包括用该制剂形成至少一个胶嚢。在这类胶嚢中，式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物的总重量为约lmg到约400mg。在某些这类形成胶嚢的方法中，胶嚢可以是(但不限于)上文所述的那些胶嚢。在某些实施方案中，胶嚢可以是通过对其进行带状封口的带封胶嚢。胶嚢的封口可以通过本领域技术人员已知的许多方法来实现。在某些实施方案中，封口方法包括将乙醇和水溶液的雾喷在胶嚢帽的内缘上，以使硬壳胶嚢形成粘合胶，将帽套在胶嚢体部分上来形成胶嚢，将胶嚢置于约35。C到约55。C的升高温度下，使粘合胶凝固。在其它实施方案中，胶嚢是被带状封口的。在某些实施方案中，上面具体实施的方法制备了固体制剂。这类固体制剂如上所述。在该方法的某些实施方案中，式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物在制剂助剂中混合。在这类实施方案中，所述制剂助剂选自甲醇、乙醇或其混合物。在某些实施方案中，除去制剂助剂是通过喷雾干燥和/或将制剂喷雾包衣到可药用栽体上以形成固体分散体系和/或碾磨固体分散体系以形成颗粒。在某些实施方案中，通过这些方法形成的颗粒具有小于250nm的粒径。在某些实施方案中，将颗粒过筛(即，将其通过筛网)以得到均一的粒径分布，用于将颗粒填充到胶嚢中。在制备片剂而不是胶嚢的实施方案中，将颗粒与载体、抗氧化剂、着色剂、遮光剂和/或它们的任何两种或多种的混合物混合，以形成第二混合物，接着将其压制成片剂。28在某些实施方案中，所述方法包括将式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物与选自亲水性溶剂、亲脂性溶剂、乳化剂或它们的任何两种或多种混合物的配料进行混合，以形成制剂，并将该制剂熔化形成已熔化制剂。在一个实施方案中，将已熔化制剂随即填充到胶嚢中。合适的胶嚢包括单节和两节胶嚢。在另一个实施方案中，将已熔化的制剂进行球形化(spheronized)以形成球形制剂，随后将其填充到胶嚢中，或者压制成片剂形式。如本文所用，球形化用来表示将颗粒形状改变为球形。本领域技术人员了解多种制备球形颗粒的方法，包括机械方法。在另一个实施方案中，将已熔化的制剂形成片剂。在另一个实施方案中，将已熔化的制剂冷却，以形成冷却制剂，将冷却制剂通过研磨、过筛、与赋形剂混合和/或压制成片剂来加工。在其他实施方案中，已熔化的制剂可以被喷雾干燥或喷雾冷凝。在某些实施方案中，通过所述方法形成的片剂是使用带有一对反向旋转的冷却压轮(chilledmoldingroll)的模压机(moldingcalendar)制成的。因此，制备固体制剂的方法包括但不限于实施例上下文包装药物包装在工业中普遍存在，大多数都非常适合于本文所公开的制剂。用于本发明制剂的药物包装和/或容器可以包括用于本文具体制剂的一个或多个胶嚢、片剂、扁嚢剂或锭剂的储存容器。这类储存容器的实施方案包括由任何数目的药学上可相容的聚合物、玻璃和金属(包括例如高密度聚乙烯)制成的那些。所公开的药物包装包括泡罩包装，其含有至少一个本文所公开制剂的胶嚢、片剂、扁嚢剂或锭剂。另外，所述储存容器可以包含棉巻或人造丝巻和/或热感应封口。合适的包装是本领域技术人员广泛了解的，并且不限于本文的更广泛方面。治疗方法在另一方面，本发明提供了对个体治疗癌症、抑制血管发生和/或抑制RAF激酶的方法。在某些实施方案中，该方法包括向需要癌症治疗的个体施用本文所具体实施的制剂。在某些实施方案中，该方法包括向需要血管发生抑制剂的个体施用本文所具体实施的制剂。在其它实施方案中，该方通常以足够提供式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物在个体血浆中的Cmax为约0.1至约lC^g/mL和/或AUC。—oo为约0.01至约10mg*min/mL的量来施用。下文中表2和6显示了API的几种不同制剂在禁食的犬中在指定的给药速率下的实验数据。然而，在受控研究中使用所示例的给药速率时，个体的API给药剂量可以为约1.0至约50mg/千克个体体重。本发明提供了用式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物来治疗个体的治疗方案和方法。在某些实施方案中，在个体中治疗癌症和/或抑制血管发生的方法包括每天施用一次、两次、三次、四次或更多次式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物的制剂。在某些实施方案中，该制剂的施用包括每天施用该制剂持续7、14、21或28天、随后7或14天不施用该制剂的治疗周期。在其它实施方案中，治疗周期包括每天施用该制剂持续7天，随后7天不施用该化合物。在某些实施方案中，治疗周期重复一次或多次。如上文所述，式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物可以用于在个体中治疗多种癌症。在某些实施方案中，治疗的癌症选自但不限于膀胱癌、乳腺癌、脑癌、癌瘤、慢性淋巴性白血病、慢性髓性白血病、结直肠癌、胃癌、胃肠间质癌、神经胶质瘤、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨髓组织增生性疾病、神经内分泌癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、小细胞急性髓性白血病、肉瘤和/或曱状腺癌。在本发明的任何制剂、方法或包装中，预计在提供胶嚢之处也可以提供片剂，并且在提供片剂之处也可以提供胶嚢。在提供片剂和/或胶嚢之处，也可以提供扁嚢剂和/或锭剂。30本领域技术人员能容易地认识到，所讨论的所有范围能够并且也必然描述了其用于所有目的的全部亚范围，所有这类亚范围也构成了本发明的一部分。任何列出的范围可以被容易地视为充分地描述了此范围和能够将此范围分解为至少相等的二等分、三等分、四等分、五等分、十等分等。作为非限制性的实例，本文所讨论的各范围可以容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本说明书涉及的所有公开物、专利申请、授权专利和其它文件都引入本文作为参考，正如每个公开物、专利申请、授权专利或其它文件被特别地和单独地指出其整体引入本文作为参考一样。在引入作为参考的文本中所包含的定义排除那些与本申请的定义相抵触的定义。因此，通过参考以下实施例，一般性描述的这些实施方案将更为容易理解，提供这些实施例是用于解释说明，并不意味着限制本发明。试验4吏用获自AdvancedChemistryDevelopment^>司的ACD命名软件5.07版(2001年11月14日)、获自ChemlnnovationSoftware^>司的ChemlnnovationNamExpert+NomenclatorTMbrand软件和获自CambridgeSoft公司(Cambridge,MA)的在ChemOfficeUltra软件包7.0版中的AutoNom2.2版，提供化合物的命名法。一些化合物和起始原料使用标准的IUPAC命名法来命名。法制备。实施例1:U-曱基-5-l2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氣基卜lH-苯并咪唑-2-基W4-三氟曱基-苯基)胺(式I)的合成。步骤l1向500mL三颈烧瓶中装入机械搅拌器并加入K2C03(4.15g，30mmol)。将该瓶密封、抽真空并火焰干燥。将该装置冷却至室温并通入氩气。将4-氨基-3-硝基酚la(3.08g，20mmol)、4-氯吡啶-2-甲酸叔丁基酉旨lb(5.2g，24mmol)和无水DMSO(30mL)加入该反应并瓦。剧烈搅拌所得混合物并加热至100。C持续约14小时。将反应物倒在水冷却的磷酸盐緩沖液(pH=7)上并用MTBE和水清洗该反应瓶。将合并的两相混合物经珪藻土(〉2cm层)过滤。分层并分离，水相用MTBE(3x100mL)萃取。合并的有机层用水(5xl00mL)洗涤，干燥(MgS04)并蒸发。将粗的残余物吸附在SK)2上，经快速色谱法(4:1、2:1、1:1己烷/EtOAc)纯化，得到4.92g(14.9mmo1,74%产率)的lc，为黄褐色固体。'HNMR(300MHz，CDCl3)38.58(d，J=5.8Hz，1H)，7.90(d，J=2.8Hz，1H)，7.56(d，J=2.5Hz，1H)，7.17(dd，J=2.8，8.8Hz，1H)，6.94(dd，J=2.8,5.8，Hz，1H)，6.91(d，J=9.1Hz，1H)，6.15(brs,2H),1.62(s，9H);13C匪R(75MHz,CDC13)S165.8，164.0，151.8，151.5，143.4，143.2，131.5,129.8，121.0，118.0，114.2，113.1，83.0，28.4;mp163-166。C。步骤2在0。C下向lc(5.62g,17mmol)在CH2Cl2(85mL)的溶液中加入TFAA(2.4mL，3.6g，17mmo1)。接着撤去冷却浴，反应在室温下维持2小时。将反应冷却到0。C并加入TBACl(2.5g，8.5mmol)、Me2S04(3.2mL，4.3g，34mmol)和10。/。NaOH(34mL)。所得混合物在室温下剧烈搅拌4小时。反应用水稀释，分层并进行分离。水相用CH2C12(3x100mL)萃取，合并的有机相用盐水洗涤(2x100mL)，干燥(MgS04)并蒸发。粗的残余物吸附在珪胶上，通过快速色镨纯化(4:1，2:1，1:1，1:2己烷/EtOAc)，得到4.5g的ld(13.0mmo1,76%),为橙黄色固体。、HNMR(300MHz,CDC13)68.54(d，J=5,5Hz，IH)，8.04(brd，J=4.7Hz，1H)，7.93(d，J=2.8Hz，1H)，7.53(d，J=2.5Hz，1H)，7.25(近似dd，J=2.8，9.1Hz，1H)，6.91(m，2H)，3.04(d，J二4.9Hz，3H)，1.59(s，9H);13CNMR(75MHz，CDC13)6165.9，164.1，151.5，144.7，142.1,130.4，118.8，115.5,114.1，112.9，82.9,30.4，28.5;mp187-1890C。步骤3将火焰干燥的500mL三颈圆底烧瓶通入N2，装入LAH(3.0g，75mmol)和无水THF(240mL)。将所得混悬液冷却到0°C，緩慢加入ld(20，7g,60mmol)，同时保持内部反应温度低于5°C。反应混合物在0。C搅拌2小时，随后在室温下搅拌过夜。加入NaBH4(2,27g，60mmo1),将反应混合物在室温下再搅拌l小时。判断反应完全后，反应混合物用先后滴加的水(3mL)、15。/oNa()H(3mL)和水(9mL)处理。所得混合物通过珪藻土过滤，滤出的固体用Et()Ac和MeOH洗涤。合并的有机部分进行蒸发，将所得固体残余物吸附在Si02上，通过快速色谱(97:3CH2Cl2/MeOH)纯化，得到7.63g(27.7mmo1，46%)红橙色固体状的le。'HNMR(300MHz,CDC13)S8.40(d，J=5.5Hz，1H),8.05(brs,1H)，7.96(d，J=2.75Hz，1H)，7.29(d，J=2,75Hz，1H)，6.92(d，J=9.35Hz,1H),6.75(m，2H)，4.68(s，2H)，3.07(d，J=5.23Hz，3H)。步骤4向lOOmL圆底烧瓶中装入le(1.38g，5.0mmol)、Mn02(6.52g，75mmol)和CHCl3(20mL)。将所得混悬液在室温下搅拌2天。反应混合物通过硅藻土过滤，滤出的固体先后用CHCl3和EtOH洗涤。将合并的有机部分蒸发，吸附在珪胶上，通过快速色谦纯化(98:2CH2Cl2/MeOH)，得到790mg(2.89mmol,58%)橙色固体状的lf。醒R(300MHz,CDC13)S10.01(s，1H)，8.64(d，J=5.5Hz,1H)，8.09(brs,1H),7.96(d，J=2.75Hz,1H)，7.37(d，J=2.48Hz,1H)，7.29(d，J=2.75Hz，1H)，7.08(dd，J=2.47，5.5Hz,1H),6.94(d,J=9.35Hz，1H)，3.08(d，J=5.23Hz,3H)。步骤5将酮lg(Lancaster,25.75mL，136.5mmol)加入乙酸钠(NaOAc)(22.4g,273mmol)在H2O(60mL)t的溶液中，所得溶液加热到100。C持续10分钟。冷却到室温后，将lh的溶液加入If(25g，91mmol)在NKUOH(150mL)和MeOH(450mL)的混悬液中。所得混合物在室温下搅拌过夜。TLC(95:5CH2CVMeOH)显示If完全消耗。将粗产物浓缩为含水浆体，分配在饱和Na2C03溶液和CH2C12中。水相用CH2Cl2萃取三次，合并的有机物用盐水洗涤，用MgS04干燥并浓缩，得到31.6g的li(83mmo1)，为橙色固体(91%产率)。不需要进一步的纯化。步骤6将li(45.76g，120mmol)在MeOH(220mL)和EtOAc(200mL)中的浆体通入N220分钟，接着装入10%Pd/C(12.77g，120mmol)在MeOH(60mL)中的混悬液。向反应中通入H2，在H2气氛下维持2天。反应物通过一层珪藻土过滤，所收集的固体先后用MeOH和EtOAc洗涤。合并的有机滤液进行蒸发，所得固体与CH2Cl2共沸，在真空下干燥过夜，得到40.17g(115mmol)黄褐色粉末状的lj(96。/。产率)。LCMSm/z336.1(MH+)，tR=1.81分钟。步骤72.FeCI在室温下将4-(三氟曱基)苯基异硫氰酸酯(23.37g，115mmol)加入到搅拌下的lj(40.17g,115mmol)的MeOH(460mL)溶液中。将该反应物在室温下保持16小时。当判断反应完全后，将FeCl3(20.52g，126.5mmol)的MeOH(50mL)溶液加至该反应物中，并在室温下搅拌所得混合物过夜。将粗的反应混合物加入3L的装有EtOAc(750mL)和水(750mL)的分液漏斗中。分离各层后，用EtOAc萃取水相(水相保留)。合并有机层，用饱和Na2C03水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(MgS04)，并浓缩。所保留的水相通过加入饱和Na2C03水溶液来碱化(pKN10)，将所得浆体加入装有EtOAc(500mL)的3L分液漏斗中。振荡该混合物并将所得乳浊液经滤纸过滤，分离各层后用EtOAc(2x500mL)萃取水相。合并有机层，用盐水洗涤，然后干燥(MgS04)，加入先前所萃取的物质并浓缩。将合并的产物用CH2C12(500mL)研磨，吸附在Si02上并经快速色谱法纯化。最后用CH2Cl2研磨该物质，得到式I化合物，为纯的白色固体。LCMSm/z519.1(MH+);'HNMR(300MHz,CDC13)S8.44(d，J=5.5Hz，1H)，7.75(d，J=8.8Hz，2H)，7.61(dd，J=2.2,8.5Hz,1H)，7.59(d，J=8.8Hz，2H)，7.56(d,J=2.5Hz，1H)，7,38(近似d，J=8.5Hz，1H)，7.23(d，J=1.9Hz，1H)，6.96(dd,J=2.2，8.5Hz，1H)，6.93(dd，J=2,5，5.5Hz，1H)，3.76(s，3H);LCMSm/z=519,0，tR=2.57分钟(MH+);C24H16F6N60分析计算值C55.6，H3.11，N16.21;实测值C55.81，H3.43，N16.42;mp:217—220。C(分解)。实施例2:API的溶解度0-曱基-5-2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑_2-基}-(4-三氟曱基-苯基)胺在水中几乎是不溶的。该化合物在不同pH下的水溶解度列于下表l中。表l:API在不同的pH值下的溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>对多种非水溶剂进行测评来评价其用于配制式1时的适合性。根据研究结果，选择下述合适的溶剂来配制式1:PEG400、油酸、聚氧乙烯35蓖麻油、聚山梨酯20、聚山梨酯80、脱水山梨醇单月桂酸酯和脱水山梨醇单油酸酯。实施例3:API的口服溶液制剂使用犬模型来研究体内接触API并探索各种制剂方法以尝试增加犬的接触量。这些制剂方法包括微粉化、固体分散体系、包括共溶剂溶液的液体和半固体制剂、包含聚合物作为结晶阻滞剂的共溶剂溶液、形成胶束的制剂、SEDDS和SMDDS。微粉化粉末制剂通过最初将API(l.Og)溶解在200mL圆底烧瓶中的丙酮(20mL)中来制备。然后将该烧瓶装在搅拌盘上，内部装有搅棒，并在最高速度设置下搅拌该溶液。在连续搅拌过程中，每10秒钟向该烧瓶中加入5mL水直至总加入量为100mL水。将所得药物混悬液再搅拌20分钟。接着使用中号玻璃过滤漏斗真空过滤该混悬液。将固体物质在40。C下在真空中(30英寸Hg)干燥过夜。随后将该固体物质放入研钵中并用研棒将其研磨成粉末。在偏光显微镜下检查粉末样品以验证其结晶度和粒度。当验证平均粒度在3-5微米时，向每个HGC中装入50mg粉末。固体分散体系制剂通过最初将API和聚维酮(分子量40kD)以1:9和1:19的比例混合并溶解在20mL的旋盖玻璃瓶中的曱醇中来制备。完全溶解1.5g的1:19的药物聚维酮混合物大约需要2mL的MeOH。完全溶解0.5g的l:9的药物聚维酮混合物大约需要lmL的MeOH。将所得的粘稠溶液放置在搅拌盘上。搅拌时，用氮气流部分地蒸发该粘稠溶液。然后将非常粘稠的溶液转移至40。C真空炉中。升高真空炉中的真空度直至气泡首次出现。随后将小瓶放置在真空炉中过夜，使溶剂完全蒸发。将所得的干燥团块在小瓶中用药4产压碎。向每个HGC中装入半克的1:9混合物和l.Og的1:19混合物。共溶剂制剂借助超声处理在6(TC将50mg的API溶解在950mg溶剂或溶剂混合物中来制备。每个HGC中装入l克每种制剂。此外，将亲水性聚合物、HPMC和聚维酮加入API的共溶剂溶液中，作为有效的药物结晶抑制剂。HPMC(120cps)以2%w/w在59%PEG400和39%丙二醇共溶剂制剂中使用。逐渐加入HPMC,但在这些制剂中不能完全溶解，得到混悬液，将其装入HGC中。将10kD和40kD分子量的聚维酮以10、20、30和40%w/w溶于PEG400中，并将制剂装入HGC。也可将聚维酮加入LABRASOL⑧和PEG400的混合物或聚山梨酯(TWEEN⑧)和PEG400的混合物中。胶束制剂包含一种或多种溶解于溶剂系统的表面活性剂，所述溶剂系统溶解了API。通过称取指定百分比的各组分来制备所有溶Jf某。每950mg溶媒加入50mgAPI。^f究中的某些表面活性剂在室温下是固体。因此，有时需要将溶媒-药物的混合物加热并同时超声处理，以使药物溶解于混合物中。有时也需要加热半固体制剂(在最高60。C的温度下)，以使这些制剂填充到HGC中。每种制剂向每个HGC中填充lg。SEDDS和SMEDDS制剂包含一种或多种表面活性剂、极性/亲水性成分和油/亲脂性成分(例如脂肪酸和/或脂肪酸酯)。尽管存在油状物，但该制剂是各向同性的，即透明的单相系统。通过称取指定百分比的各组分来制备溶媒。每950mg溶媒加入50mgAPI。将溶媒-药物的混合物超声处理并加热(在最高60。C的温度下)，以帮助药物溶解。每种制剂向每个HGC中填充lg。表2显示了不同的药物制剂以5mgAPI/kg体重的剂量水平在禁食的犬中Cmax(ng/mL)和AUCo一0Q(ng'min/mL)数据。表2:不同制剂类型的C隨和AUC。—。o值制剂方法ng.min/mLPEG400溶液7861509732微粉化的粉末1047499非水性的共溶剂溶液60%PEG400/40%丙二醇10051510273非水性的共溶剂与聚合物溶液59"/oPEG400/39。/。丙二醇/2。/。HPMC375767139胶束溶液35%PEG400/35o/oLABRASOL/30%996179587438<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>CREMOPHOREL:聚氧乙烯35蓖麻油尽管微粉化的API粉末的粒径较小(3-5pm)，但该材料得到的体内药代动力学参数仍然很差。这些结果符合API在水性介质中的低溶解度和低溶出率。在pH7时水溶解度低于1ng/mL。由于来自4效粉化的固体剂型的API不是生物可利用的，那么液体制剂代表了一种改进生物利用度的选择。的制剂(例如，60:40的PEG400:丙二醇)，或者含有亲水性聚合物的非水性共溶剂系统(例如，59:39:2的PEG400:丙二醇HPMC)。含有HPMC的后一制剂得到的药代动力学参数比没有该聚合物的前一制剂更差。向PEG400溶液中加入丙二醇作为共溶剂或者胶束制剂在生物利用度和剂量-接触量的比例方面都表现为优于100%PEG400的制剂。使用SEDDS和SMEDDS方法的探索性体内研究表明，SEDDS和SMEDDS制剂在犬模型的C^x和AUC方面可以得到显著较高的API接触量。由于使用原型的SEDDS和SMEDDS制剂得到有希望的体内结果，所以对该方法进4亍了进一步的细致工作。表3列出了在表4公开的口服溶液制剂中所用的材料以及销售商和所用的缩写。对于表4中的制剂l-33的每一种而言，称取亲脂性成分和乳化剂至40ml玻璃小瓶中并充分混合。如果制剂中存在抗氧化剂、甜味剂和矫味剂的话，将其加入并借助超声和涡旋处理溶解于乳化剂-亲脂性成分的溶液中。使用安慰剂制剂来制备API溶液制剂。通过将l.lg的API溶解在20.9g各安慰剂制剂中来制备50mg/g(即，5。/。w/w)的混合物。该混合物在水浴中加热到约45°C,并间歇地进行超声和涡旋处理，直到获得澄清溶液。类似地，通过将O.lg的API溶解在19.9g各安慰剂制剂中来制备5mg/g(即，0.5。/。w/w)的混合物。将所述溶液装入透明的20mL玻璃小瓶中，并在50°C/75%RH下2或3个月来进行物理和化学稳定性评价。这些制剂的稳定性概述于表5。表3:从不同的销售商得到的材料列表<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>表4:微乳剂制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>注所有制剂用PEG400最多达100y。w/w来制备。所有成分按。/。w/w计算。1:包含10%的乙醇。2:3.74%API浓度3:4.67%API浓度4:包含糖精钠。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>制剂30-33的稳定性在40°C/75%RH下评价。1:包含10%的乙醇。2:3.74%API浓度3:4.67%API浓度将溶液制剂30口服给药，每日一次，以1、3、6和10mg/kg/天的API剂量在雄性和雌性比格犬上施用28天。血浆药代动力学参数概述于表6。表6:血浆药代动力学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>平均值土SD;N/A二不可用；"1/2的调和平均值缩写Cmax，最大血浆浓度；tmax，达到最大浓度的时间；AUC(。一24),在24小时的给药间隔内血浆浓度-时间曲线下面积；AUC(o一oo),在0时和无穷大时间内血浆浓度-时间曲线下面积；t1/2，血浆半衰期。实施例4:API的;更壳胶嚢制剂包含API的硬壳(明胶和HPMC)胶嚢是使用PROFILL⑧系统(TORPAC,Fairfield,NJ)将制剂1和2的0.7mLAPI溶液制剂(相当于28mgAPI)包封在00号透明的两节硬明胶胶嚢(HGC)和00号透明的两节HPMC胶嚢中而制备的，如下文方案l所概述。填充了溶液的硬壳胶囊通过下述方法进行封口首先将水/乙醇(l:l)溶液的雾喷在胶嚢帽的内缘上(湿润)，以形成粘合胶；将胶嚢帽紧套在胶嚢体部分上；将所形成的胶囊置于35-55。C下10-15分钟(加热)；最终，使粘合胶封口凝固。在实际的制备设置中，封口的胶嚢可以进一步被带状封口以防止渗漏，用于塞的阻力和/或商标和剂量识别；但是，在这些实施例中制备的胶嚢不是带状封口的。这些28mg原型API的胶嚢制剂是制备用来进行物理和化学稳定性评价。方案1:A.将API溶解于如表4所示的制剂1-33和表7所示的制剂34-57所选择的非极性溶媒中。B.混合为澄清溶液。C.过滤并除气。D.分配到00号HGC或HPMC胶嚢中。E.借助含水酒精溶液将胶嚢封口。F.密封胶嚢。在环境条件下和在40士2。C/75士5。/。RH(加速的稳定性条件)下，评价在硬壳胶囊中的28mgAPI制剂的物理和化学稳定性。API胶嚢的物理稳定性是对物理外观的任何改变和API从填充制剂中的重结晶进行评价。化学稳定性是使用合适的HPLC分析方法检验母体API及其降解产物来评价。使用USP溶出装置对胶嚢进行溶出度试验。使用一些不同类型的两节硬胶嚢，包括但不限于两节的硬明胶胶囊(HGC)、羟丙曱基纤维素(HPMC)胶嚢和天然的芽霉菌糖胶嚢(NPCAPS⑧)。所用胶嚢可以任选地包含遮光剂如二氧化钛和着色剂。也使用商品化的HGC》真充才几器，包4舌例如QUALICAPSF-40-LIQFILSUPER40、QUAL1CAPSF-80-LIQFILSUPER80、QUALICAPSF画120-LIQFILSUPER120、QUALICAPSF-150-LIQFILSUPER150和CAPSUGELCFS1000胶嚢填充和封口机。使用商品化的HGC封口机，包括QUALICAPSS-40HICAPSEAL和QUALICAPSS-100HICAPSEAL机器。在表7中提供的以下制剂是用于进一步说明API制剂成分的目的，所述制剂可以在实验室中制备为包封在硬壳胶嚢中，但并不意味着以任何方式限制本发明的范围。表7:液体制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>注提供的所有的量为。/。w/w。实施例5:API的软壳胶嚢制剂包含API的填充制剂是通过将API以50-200mg/g的浓度溶于溶剂载体中来制备。将去离子水以4%、8%、10%、12%和16%的制剂重量引入各制剂中(例如分别将4mg和16mg的水加入100mg制剂中，用于4%和16%的加水实验)，并轻柔混合。，将这些水平的水加入制剂，以分别模拟在制备软明胶胶嚢和随后的平衡过程中水从明胶壳迁移至被包封的填充制剂中，并且反之亦然。这些制剂的物理稳定性在-:20。C、5。C和环境温度下评价。在该评价中，这些溶液按出现API晶体形成的常规间隔进行肉眼和显微镜观察。这些制剂的化学稳定性在环境条件下和40士2。C/75士5。/。RH(加速的稳定性条件)下进行评价。在不同储存条件下表现出稳定性的溶液填充制剂以不存在任何API结晶来指示，其被选择用于进一步的软明胶壳-填充物相容性研究。对于各溶媒而言，物理稳定的API浓度是基于包含最多8%的水的制剂，因为其被假设为被包封的填充制剂中的平衡含水量。API软明胶空气填充胶嚢是通过将0.5mL的API溶液制剂31和35包封在空气填充物中来制备。接着使用熔化的明胶将空气填充物密封。这些原型API的空气填充胶嚢制剂是制备用于物理和化学稳定性评价。API软明胶空气填充胶嚢的物理和化学稳定性是在环境条件和40±2°C/75士5。/oRH(加速的稳定性条件)下进行评价。API胶嚢的物理稳定性是评价其物理外观的任何改变和从填充制剂中重结晶的API。化学稳定性是使用合适的HPLC分析方法检验母体API及其降解产物来评价。使用USP溶出装置在API胶嚢上进行溶出度实验。软明胶胶嚢可以使用常规的旋转模压方法进行制备，其中将明胶鞘制剂的熔化团块从贮库中进料到两个冷却的贮槽上，以形成两条半熔化状态的明胶鞘。接着将这些胶条进料到围绕着滚子传送，并在一对包含着相对的模空腔的滚子模具之间以会聚的角度集合。将需要包封的填充制剂进料到楔形组件中，将其依次注入覆盖有明胶胶条的模空腔中。在空腔间连续地传送明胶胶条，同时将预定量的填充制剂埋在模空腔内的胶条之间。接着将这些胶条轧压在一起，围绕每个空腔切断，以使胶条相对的边缘压在一起，形成围绕着被包埋的填充制剂的连续明胶鞘。收集所形成的这些软明胶胶嚢，在可控的干燥条件下进一步干燥。随后将干燥的软明胶胶嚢分类、检查、抛光、印刷和进行适宜的包装。本领域技术人员已知的各种鞘制剂可以用于包封本发明的填充制剂。合适的鞘制剂可以包括明胶、增塑剂、水、遮光剂、着色剂、口味改良剂和保湿剂。明胶通常具有的凝胶强度(即，在l(TC下将12.5mm直径的4mm柱压成112g标准的6.667%w/v明胶凝胶所需的力，以g表示)为约50到约300，可以是A型或B型明胶或其混合物。可以使用石灰处理的骨明胶、酸处理的骨明胶、牛、猪、鱼明胶或它们任何两种或多种的混合物。增塑剂优选是甘油、山梨醇、专用山梨醇(山梨醇和山梨坦的混合物)、麦芽糖醇或它们的^f壬何两种或多种的混合物。二氧化钛是通常用于明胶鞘制剂的遮光剂。口味改良剂包括非还原性糖，例如木糖醇、麦芽糖醇或LycasinRTM。合适的保湿剂的一些例子包括纤维素、纤维素化合物、淀粉、淀粉化合物、植物胶、不吸湿的单糖、二糖和寡聚糖以及二氧化硅。可以使用多种FD&C和D&C着色剂来给予胶嚢所需的颜色。实施例6:API的固体剂型制剂当所需API剂量较小时，上文所介绍的SEDDS和SMEDDS制剂得到了更容易吞咽的较小尺寸的胶嚢。然而，为了递送较大的API剂量，装入较大体积的SEDDS和SMEDDS制剂所需的胶嚢尺寸可能太大而难以吞咽，特别是对于年幼和年老的患者而言。为了被消费者接受，药物剂型应当为容易吞咽的尺寸。压制的固体剂型(即片剂和/或密实粉末)即使在较大剂量下也能提供较小尺寸的剂型。因此，本发明的一个目的是要提高API在胃肠道内的溶出率，从而改善这些压制的固体剂型的生物利用度。使用热熔法或溶剂溶解/蒸发方法来制备初级固体剂型制剂。热熔法:在热熔法中，将初级制剂成分在搅拌机中混合以形成粉末混合物，熔化，并将已熔化的团块充分混合，得到均一的药物溶液或药物分散体系。或者，粉末混合物的混合和熔化操作也可以在热熔挤出机内进行，优选在单或双螺杆挤出机中于约40至约160。C温度范围内进行。然后直接将熔化的团块装填入两节胶嚢中，或者首先^^形化然后再将其装填入两节硬胶嚢中。熔化的团块也可以使用包含一对反向旋转的冷却压轮的模压机制成所需形状的片剂。或者，将熔化的团块冷却并进一步通过研磨、过筛、与其它赋形剂混合并压制成片剂制剂来加工。制剂58在70士1(TC下使用高剪切力的混合机将聚维酮和API溶于熔化的PEG8000和聚氧乙烯150硬脂酸酯的载体中并充分混合。将所得溶液转移至VMA10高剪切力制粒机(获自L.B.Bohle公司)的料斗内，保持在70±10°C。或者可以在70士10。C下在VMA10的料斗内直接制备该溶液。在用搅拌器混合溶液的同时，向料斗中緩慢加入交聚维酮。交聚维酮加入完毕后，将料斗内的内容物充分混合，得到均一的分散体系。接着将该分散体系緩慢冷却至室温，同时用搅拌器连续混合并间歇地使用切碎器。然后对形成的初级制剂颗粒确定尺寸并过筛。随后将筛过的颗粒(334mg;相当于50mg的API)使用PROFILL⑧系统(获自TORPAC,Fairfield,NJ)装填到O号两节硬明胶胶嚢中。或者，将筛过的颗粒与交聚维酮、微晶纤维素和二氧化珪在V-混合机中混合。将该物质压制成平均重量400mg的片剂(相当于50mg的AP1)。最后将片剂和胶嚢包装进HDPE瓶或泡罩包装中。初级制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>制剂59该制剂以类似于制剂58所用的方法制备。初级制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>制剂60在60士10。C下使用高剪切力的混合机将API溶于熔化的MPEG5000(MPEG5000;DowChemical公司)和DL-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酉旨(维生素ETPGSTM;EastmanChemical公司)的载体中并充分混合。将所得溶液转移至VMA10高剪切力制粒机(获自L.B.Bohle公司)的料斗内，保持在60士10。C。或者，可以在60士10。C下在VMAIO的料斗内直接制备该溶液。在用搅拌器混合溶液的同时，向料斗中緩慢加入交聚维酮。交聚维酮添加完毕后，将料斗内的内容物充分混合，得到均一的分散体系。接着将该分散体系緩慢冷却至室温，同时用搅拌器连续混合并间歇地使用切碎器。然后对形成的初级制剂(目前为固体分散体系)的颗粒确定大小并过筛。将筛过的颗粒与交聚维酮和滑石粉在V-混合机中混合。将该物质压制成平均重量为600mg(相当于50mg的API)的片剂。然后将片剂包装进HDPE瓶或泡罩包装中。初级制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>制剂61在70士10。C下使用螺旋桨刀片将API溶于熔化的PEG1000和GELUCIRE⑧44/14的载体中并充分混合。将所得溶液冷却到50±10°C，然后将250mg热熔化溶液的等分试样用正压置换移液枪手工装入2号硬明胶胶嚢(HGC)中。然后通过以下方法将已装填的硬壳胶嚢封口首先在胶嚢帽的内缘喷射水/乙醇(l:l)溶液的雾(润湿)以形成粘性胶；将胶嚢帽紧密地套在胶嚢体上；将形成的胶嚢暴露在35-55。C下10-15分钟(加热)；最后使粘性胶凝固。因此每个胶嚢包含50mg的API和200mg载体。将胶嚢包装进HDPE瓶中。初级制剂成分%重量/重量API20PEG100040GELUCIRE44/1440总计100片剂制剂成分每片的量初级制剂250mg(相当于50mg的API)胶嚢填充物250mg使用溶剂溶解/蒸发方法制备的固体溶液和分散体系:在溶剂溶解/蒸发方法中，将初级制剂成分混合并溶解在普通溶剂中。使用在真空中的常规托盘干燥或喷雾干燥，将溶剂从混合物中除去。将所得固体团块研磨、过筛并装填到两节硬胶嚢中。或者，这些制剂还可以通过碾磨、过筛和/或与其它赋形剂混合并压制成片剂制剂来进一步加工。制剂62在70±10°C下在圆底烧瓶中将聚维酮和API溶于制剂助剂例如MeOH(每lOOmg的API使用2mLMeOH)中，并搅拌混合直至得到澄清溶液。然后加入PEG8000并剧烈搅拌混合该混合物。将装有该溶液的烧瓶连接在旋转蒸发仪上并在70士10。C下真空除去MeOH。将MeOH从混合物中除去后，将该烧瓶置于冷水浴中并再保持真空2小时。将所得固体从烧瓶内转移至托盘上并在室温下再真空干燥6小时以除去任何残留的MeOH。然后研磨该分散体并通过过筛收集尺寸小于250微米的颗粒做进一步研究。将筛过的颗粒(400mg;相当于100mg的API)装入0号两节硬明胶胶嚢。或者，将筛过的颗粒与交聚维酮、微晶纤维素(MCC)和二氧化硅在小型混合器中混合。然后将该物质压制成平均重量550mg(相当于100mgAPI)的片剂。将片剂和胶嚢包装到HDPE瓶或泡罩包装中。初级制剂成分%重量/重量API25PEG800050聚维酮K-3025甲醇制剂助剂'总计1001制剂助剂在加工后全部除去。片剂制剂成分每片的量初级制剂400mg(相当于100mg的API)交聚维酮lOOmg-徵晶纤维素40mg二氧化硅10mg总计550mg任何适合于帮助混合、挤出、分筛、包封、封口、填充、压制和其它制备药物制剂中的操作的装置都是可用的。各种类型的两节硬胶嚢包括但不限于两节HGC、HPMC胶嚢和天然的芽霉菌糖胶嚢。所有此类胶嚢壳都可以包含遮光剂如滑石粉和二氧化钛以及着色剂。本文列举了多种用于实验操作的装置，但不意味着以任何方式将其限制为工业装置中存在的多种不同的式样、模型和厂商。例如，混合设备可包括PKV-混合机、圆锥形翻滚混合沖几、获自GlattAirTechniques和NiroPharmaSystem的流化床制粒机、行星式搅拌机和带状混合器。热熔挤出设备可包括获自美国Leistritz挤出机公司的ZSE18HP;ZSE27HP;ZSE40HP;Micro18;和Micro27共旋转和反向旋转的双螺杆挤出机；获自BrabenderMeasurement&ControlSystems公司的单螺杆19/20DN和双螺杆DSE25和DSE35共旋转和反向旋转的双螺杆挤出机；以及获自CalevaProcessSolutions公司的Caleva挤出才;i^莫型20、40和100。分筛设备可包括获自Quadro公司的Comil分选机；获自Fitzpatrick公司的锤式粉碎分选机；获自许多销售商的振荡器分选机。用于填装熔化团块的硬胶囊装填机例如QUALICAPSF-40國LIQFILsuper40、QUALICAPSF善LIQFILs叩er80、QUALICAPSF-120-LIQFILsuper120、QUALICAPSF150-LIQFILsuperl50和CapsugelCFS1000胶嚢装填和封口机。硬胶嚢封口机例如QUALICAPSS-40HICAPSEAL和QUALICAPSS國IOOHICAPSEAL。用于填装固体粉末的硬胶嚢装填机包括来自MG2公司的MG、来自Bosch公司的GKF和来自IMA公司的Zanasi。压片设备获自Manesty、Fette和Courtoy。片剂包衣设备获自NiroPharmaSystems,例如SIROCCO、MULTIPROCESSOR,MP-MICRO、STREA-1⑧和MP-lMULTIPROCESSOR;和Glatt公司，例如它们的流化床制粒/干燥机/涂层器。片剂制剂的进一步修饰:片剂剂型还可以包衣来改善外观、精致和/或味道。在某些情况下，用糖、纤维素聚合物和/或聚甲基丙烯酸酯聚合物来包衣片剂。商业上可获得的一些包衣材料的实例是商品名OPADRY⑧、SURELEASE⑧、AQUACOAT⑧和EUDRAGIT⑧的材料。包衣材料还可以包含可药用的着色剂和/或可药用的遮光剂，包括但不限于例如二氧化钛或滑石粉的遮光剂。或者，片剂制剂可以用明胶包衣或者包封在明胶鞘中。所述的明胶鞘材料还可以包含可药用的着色剂和/或可药用的遮光剂。5权利要求1.一种制剂，其包含式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种的混合物；以及选自亲水性溶剂、亲脂性溶剂、乳化剂或它们的任何两种或多种混合物的配料；其中式I化合物是2.如权利要求l所述的制剂，其中配料是亲水性溶剂和亲脂性溶剂的混合物。3.如权利要求l所述的制剂，其中配料是亲水性溶剂、亲脂性溶剂和乳化剂的混合物。4.如权利要求1、2或3所述的制剂，其中该制剂是液体制剂。5.如权利要求4所述的制剂，其中亲水性溶剂是二甘醇单乙醚、乙醇、甘油、四甘醇、曱氧基聚乙二醇、N-甲基J-吡咯烷酮、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、丙二醇或它们的任何两种或多种混合物。6.如权利要求4所述的制剂，其中亲脂性溶剂是脂肪酸、中链甘油酯、长链甘油酯、脂肪酸乙酯、丙二醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸聚甘油酯、甘油基单-、二-或三辛酸酯、甘油基单—、二-或三癸酸酯或它们的任何两种或多种混合物。7.如权利要求4所迷的制剂，其中乳化剂是糖脂肪酸酯；蔗糖单-、二-或三脂肪酸酯；聚氧乙烯蓖麻油化合物；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯单-或二-脂肪酸酯；聚氧乙烯烷基醚；甘油基单-、二-或三脂肪酸酯；聚氧乙烯单-或二-<:8-(:22脂肪酸酯的混合物；甘油基单-、二-或三-Cs-C22脂肪酸酯或它们的任何两种或多种的混合物。8，如权利要求4所述的制剂，其中亲脂性溶剂是玉米油、棉籽油、DL-a-生育酚、油酸乙酯、亚油酸乙酯、山嵛酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、亚油酸、亚麻酸、油酸、橄揽油、棕榈酰硬脂酸、花生油、薄荷油、油酸聚甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、红花油、芝麻油、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、大豆油、硬脂酸、单油酸四甘油酯，或它们的任何两种或多种的混合物。9.如权利要求4所述的制剂，其中乳化剂是聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯40油酸酯、聚氧乙烯20十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯10油基醚、DL-a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或它们的任何两种或多种的混合物。10.如权利要求4所述的制剂，其还包含抗氧化剂、着色剂、环糊精、矫味剂、防腐剂、甜味剂或它们的任何两种或多种的混合物。11.如权利要求5所迷的制剂，其中聚乙二醇具有约lOOg/mol到约1，000g/mo1的平均分子量，曱氧基聚乙二醇具有约100g/mo1到约l，000g/mol的平均分子量。12.如权利要求4所述的制剂，其中式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物的量为按该制剂总重量计约0.113.如权利要求12所述的制剂，其中式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物的量为按该制剂总重量计约0.2重量％至约20重量％。14.如权利要求13所述的制剂，其中式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物的量为按该制剂总重量计约0.5重量％至约10重量％。15.如权利要求4所述的制剂，其中亲水性溶剂以按该制剂总重量计最多约90重量％的量存在。16.如权利要求4所述的制剂，其中乳化剂如果存在的话，以按该制剂总重量计约5重量％至约50重量％的量存在。17.如权利要求4所述的制剂，其中亲脂性溶剂以按该制剂总重量计最多约50重量％的量存在。18.如权利要求4所述的制剂，其中该制剂被包含在胶嚢中。19.如权利要求18所述的制剂，其中在胶嚢中的式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物的总量为约lmg至约權mg。20.如权利要求4所述的制剂，其中该制剂包含式I化合物的可药用盐。21.如权利要求4所述的制剂，其中亲水性溶剂包括乙醇、聚乙二醇或它们的任何两种或多种的混合物。22.如权利要求21所述的制剂，其中乙醇以按该制剂总重计最多约15重量％的量存在。23.如权利要求21所述的制剂，其中聚乙二醇以按该制剂总重计最多约90重量％的量存在。24.如权利要求l、2或3所述的制剂，其中该制剂是固体制剂。25.如权利要求24所述的制剂，其中亲水性溶剂是曱氧基聚乙二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯或它们的任何两种或多种的混合物。26.如权利要求24所述的制剂，其中亲脂性溶剂是脂肪酸、中链甘油酯、长链甘油酯、脂肪酸乙酯、丙二醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸聚甘油酯、甘油基单-、二-或三辛酸酯、甘油基单-、二-或三癸酸酯或它们的任何两种或多种混合物。27.如权利要求24所述的制剂，其中乳化剂是糖脂肪酸酯；蔗糖单-、二-或三脂肪酸酯；聚氧乙烯蓖麻油化合物；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯单-或二-脂肪酸酯；聚氧乙烯烷基醚；甘油基单-、二-或三脂肪酸酯；聚氧乙烯单-或二-Cs-C22脂肪酸酯的混合物；甘油基单-、二-或三-Cs-C22脂肪酸酯或它们的任何两种或多种的混合物。28.如权利要求24所述的制剂，其中亲脂性溶剂是玉米油、棉籽油、DL-a-生育酚、油酸乙酯、亚油酸乙酯、山嵛酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、亚油酸、亚麻酸、油酸、橄榄油、棕榈酰硬脂酸、花生油、薄荷油、油酸聚甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、红花油、芝麻油、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、大豆油、硬脂酸、单油酸四甘油酯或它们的任何两种或多种的混合物。29.如权利要求24所述的制剂，其中乳化剂是聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚氧乙烯4()硬脂酸酯、聚氧乙烯40油酸酯、聚氧乙烯20十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯10油基醚、DL-a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、磺琥辛酯钠、十二烷基硫酸钠或它们的任何两种或多种的混合物。30.如权利要求24所述的制剂，其还包含聚合物载体、磷脂载体、吸附性载体或它们的任何两种或多种的混合物。31.如权利要求30所述的制剂，其中聚合物载体选自醋酸邻苯二曱酸纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、环糊精、p-环糊精、羟丙基-P-环糊精、Y-环糊精、多聚阴离子-P-环糊精、磺基丁基醚-7-P-环糊精、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙曱基纤维素、邻苯二甲酸羟丙曱基纤维素酯、曱基纤维素、微晶纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚(甲基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯)、聚(曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、铵基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物)、聚(丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯)、平均分子量为约20,000到约200,000g/mol的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯、平均分子量为约2,500到约300,000g/mo1的聚维酮、淀粉幾乙酸钠、淀粉、预胶化淀粉或它们的任何两种或多种的混合物。32.如权利要求30所述的制剂，其中磷脂载体选自二磷酰基甘油、糖脂、磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂或它们的任何两种或多种的混合物。33.如权利要求30所述的制剂，其中吸附性载体是硅酸镁铝、硅酸铝、皂粘土、碳酸钙、磷酸氢二钙、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、二氧化硅、淀粉羟乙酸钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、滑石或它们的任何两种或多种的混合物。34.如权利要求25所述的制剂，其中聚乙二醇具有约l，OOOg/mo1或更高的平均分子量，甲氧基聚乙二醇具有约1,000g/mo1或更高的平均分子量。35.如权利要求34所述的制剂，其中聚乙二醇具有约1,000g/mo1到约20,000g/mol的平均分子量，曱氧基聚乙二醇具有约1,000g/mo1到约20,000g/mo1的平均分子量。36.如权利要求25所述的制剂，其中聚乙二醇以按该制剂总重计最多约90重量％的量存在。37.如权利要求24所述的制剂，其还包含抗氧化剂、着色剂、环糊精、矫味剂、防腐剂、甜味剂或它们的任何两种或多种的混合物。38.如权利要求24所述的制剂，其包含按该制剂总重量计约0.1重量％至约40重量％的量的式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物。39.如权利要求38所述的制剂，其中式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物的量为按该制剂总重量计约0.2重量％至约20重量％。40.如权利要求39所述的制剂，其中式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物的量为按该制剂总重量计约0.5重量％至约10重量％。41.如权利要求24所述的制剂，其中亲水性溶剂以按该制剂总重量计最多约90重量％的量存在。42.如权利要求24所述的制剂，其中乳化剂如果存在的话，以按该制剂总重量计约5重量％至约50重量％的量存在。43.如权利要求24所述的制剂，其中亲脂性溶剂以按该制剂总重量计最多约50重量％的量存在。44.如权利要求24所述的制剂，其中该制剂被包含在胶嚢或片剂中。45.如权利要求44所述的制剂，其中在胶嚢或片剂中的式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物的总量为约lmg至约循mg。46.如权利要求24所述的制剂，其中该制剂包含式I化合物的可药用盐。47.—种方法，其包括(a)将式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物与选自亲水性溶剂、亲脂性溶剂、乳化剂或它们的任何两种或多种混合物的配料混合，以形成制剂；其中式I化合物是48.如权利要求47所述的方法，其中亲水性溶剂以按该制剂总重量计最多约90重量％的量存在。49.如权利要求47所述的方法，其中乳化剂以按该制剂总重量计约10重量％至约50重量％的量存在。50.如权利要求47所述的方法，其中亲脂性溶剂以按该制剂总重量计最多约50重量％的量存在。51.如权利要求47所述的方法，其还包括将式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物以及所述配料与抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂、甜味剂或它们的任何两种或多种混合物混合。52.如权利要求47、48、49、50或51所述的方法，其中所述制剂是液体制剂。53.如权利要求52所述的方法，其中亲水性溶剂包括按该制剂总重计最多约90重量％的聚乙二醇或其任何两种或多种的混合物。54.如权利要求52所述的方法，其中亲水性溶剂包括按该制剂总重计最多约15重量％的乙醇。55.如权利要求52所述的方法，其还包含(b)用该制剂形成至少一个胶嚢。56.<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>57.如权利要求55所述的方法，其中在胶嚢中的式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物的总量为约lmg至约權mg。58.如权利要求55所述的方法，其中胶嚢是明胶胶嚢或硬壳胶嚢。59.如权利要求47、48、49、50或51所述的方法，其中所述制剂是固体制剂。60.如权利要求59所述的方法，其中式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物与配料在制剂助剂中混合。61.如权利要求60所述的方法，其中所述制剂助剂是甲醇、乙醇或其混合物。62.如权利要求60所述的方法，其还包括在混合后将制剂助剂除去。63.如权利要求59所述的方法，其还包括用该制剂形成至少一个胶嚢或片剂。64.如权利要求63所述的方法，其中在胶嚢或片剂中的式I化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物的总量为约lmg至约400mg。65.如权利要求59所述的方法，其还包括(b)将制剂熔化，形成已熔化制剂；并且(c)从已熔化制剂形成片剂。66.如权利要求65所述的方法，其中使用包含一对反向旋转的冷却压轮的模压机来形成片剂。67.如权利要求65所述的方法，其还包括(d)从已熔化制剂形成颗粒。68.如权利要求67所述的方法，其中(d)包括将已熔化制剂喷雾干燥或喷雾冷凝。全文摘要本发明提供了制剂，该制剂包含式(I)化合物、其可药用盐或它们的任何两种或多种混合物；以及选自亲水性溶剂、亲脂性溶剂、乳化剂或它们的任何两种或多种混合物的配料；其中式(I)化合物为上图所示。在某些实施方案中，所述制剂是液体。在其他实施方案中，所述制剂是固体。还提供了制备这些制剂的方法。文档编号C07D401/14GK101516335SQ200780035017公开日2009年8月26日申请日期2007年7月20日优先权日2006年7月21日发明者A·哈沙什,A·奥哈玛菲,K·林,P·沈,R·古尔拉帕里,S·里奇申请人:诺瓦提斯公司