3-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物的制作方法

专利名称：：3-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新颖式(I)3-氮-双环并[3丄0]己烷衍生物，及其作为医药的用途。本发明还涉及一些相关方面，包括制备该种化合物的方法，含有一或多种式(I)化合物的医药组合物，及尤其是其作为食糸夂素(orexin)受体拮抗剂的用途。
背景技术：
：食名夂素类(Orexins)(食欲素A或OX-A与食欲素B或OX-B)为在1998年由两个研究团体所发现的新颖神经肽，食欲素A为33氨基酸肽，而食欲素B为28氨基酸肽(SakuraiT.等人，Cell,1998,92，573-585)。食欲素在侧面下丘脑的不连续神经元中产生，并结合至G-蛋白质偶合受体(OX丄与OX2受体)。食名大素-1受体(OXi)对OX-A具选4奪性，而食欲素-2受体(OX2)能够结合OX-A以及OX-B。已发现食欲素会在大白鼠中刺激食物消耗，这指出关于该种肽在会调节进食行为的中枢回馈机制中作为介体的生理学角色(SakuraiT.等人，Cell,1998，92:573-585)。另一方面，还发现食名欠素会调节睡眠与易醒状态，开启对于发作性睡病以及失眠症及其它睡眠病症的潜在新颖治疗途径(ChemelliR.M.等人，Cell,1999，98:437-451)。食各大素受体净皮发现于哺乳动物脑部中，且可在病理学疾病中具有i午多关耳关性，如自文献上已知。本发明#是供3-氮-双环并[3丄0]己烷4汙生物，其为人类食名欠素受体的非肽拮抗剂。该种化合物在4青神病学与神经病症中，于例进食病症、々大用病症、睡眠病症或i人知功能障碍的治疗上，特别具有潜在用途。直到现在，已知数种低分子量化合物具有无论是专一性地拮抗OXi或OX2或同时拮抗两种受体的潜力。可作为食欲素受体拮抗剂使用其六氲吡啶衍生物，揭示于WO2001/96302中。
发明内容本发明首次描述3-氮-双环并[3.1.0]己烷衍生物作为食名大素受体拮抗剂。i)本发明第一方面包括式(1)化合物其中x表示c(o)或s。2;A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二-耳又代，其中耳又代基独立选自(Ci-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、羟基-(Ci-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、三曱基硅烷基-乙炔基、(C3-6)环烷基-乙炔基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卣素；B表示氢原子或芳基-或杂环基-,其中芳基或杂环基为未经取4戈或独立地经单-，二-或三取H戈，其中耳又代基独立选自(C卜4)烷基、(C3-6)环烷基、(C卜4)烷氧基、甲氧基-(C卜4)烷氧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卣素；或B表示2,3-二氢-苯并[l,4]二噁英基；或A与B—起表示三环状基团；n表示0或1;R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-,二-或三:f又代，其中Jf又基独立选自(C卜4)烷基、(C2-6)炔基、(C3-6)环烷基、(C卜4)烷氧基、(C卜4)烷硫基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、COOR2及C(O)NR2R3;或R1表示杂环基-乙烯基-、杂环基-(C卜4)烷基或芳氧基-(Ci-4)烷基-，该基团为未经取代或在芳基-或杂环基-部4分上独立i也经单-或二-耳又，其中耳又基独立选自(C卜4)烷基、(Ci-4)烷氧基、卤素、三氟曱基、三氟曱氧基及NR2R3;或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1,3]二氧代基-、2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4-氧代-4H-色原烯基-、2H-色原烯基、色原基-、4H-苯并[l,3]二噁英基-、2,3-二氢-噻吩并[3,4-b][l，4]二噁英基-、吗啉-4-基-苯基-、哌嗪-l-基-苯基-、3,4-二氢JH-苯并[1,4]噁嗪基-、3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或2,3,6,7-四氪-苯并[1，2-b;4,5-b']二呋喃基-，其中该基团为未经:f又或独立地经单-或二-取代，其中取_代基独立选自(Ci-4)烷基、(C卜4)烷氧基及卣素；R2表示氢或(Ci-4)烷基；且R3表示氢或(C卜4)烷基。式(IM匕合物可含有一或多个立体或不只寸称中心，比如一或多个不对称石友原子。于双4建或环上的取4戈基可以顺式-(=Z-)或反式(=E-)形式存在，除非另有指明。因此，式(IM匕合物可以立体异构物的混合物，或<尤选以纯立体异构物存在。立体异构物的混合物可以本领域」技术人员已4口的方式分离。对式(I)化合物的任何指称，应明了也指称式(I)化合物的盐(尤其是药学上可接受的盐)，分别按适当与权宜方式。"药学上可4妄受的盐"一词，指无毒性无4几或有才几酸及/或石威力o成盐。可参考"石威性药物的盐选才奪"，乂P/z謹.(1986),33,201-217。"卣素"一词指氟基、氯基、溴基或碘基，优选为氟基或氯基。"(C卜4)烷基"一词，单独或并用，指具有1至4个碳原子的直链或分枝链烷基。(q-4)烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。优选为曱基与乙基。"(C3-6)环烷基"一词，单独或并用，指具有3至6个石友原子的环烷基。(C3_6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选为环丙基。"(Ci-4)烷氧基"一词，单独或并用，指式(Cb4)烷基-O-的基团，其中"(Ci-4)烷基"一词具有先前所予的意义，比如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。优选为曱氧基与乙氧基。"芳基"一词，单独或并用，指苯基或萘基。优选为苯基。芳基可为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(Ci-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、羟基-(Cb4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、三曱基硅烷基-乙炔基、(C3-6)环烷基-乙炔基、(C卜4)烷氧基、三氟曱基、三氟曱氧基、曱氧基-(C卜4)烷氧基、氰基、(Cl-4)烷石克基、羟基、COOR2、NR2R3、N(R2)C(0)R3、C(0)NR2R3及卣素。若"A"表示"芳基"，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经:f又或独立i也经单-或二-耳又,其中取代基独立选自(C卜4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、羟基-(d-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、三曱基石圭烷基-乙炔基、(C3-6)环烷基-乙炔基、(C卜4)烷氧基、三氟曱基、三氟曱氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素。取代基尤其是独立选自(Ci-4)烷基、(C3-6)环烷基、(Cp4)烷氧基、三氟曱基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(0)R3、C(0)NR2R3及卤素。其中"A"表示"芳基"的更优选实例为未经取代或经单取代的苯基，其中取代基为(q-4)烷基。于另一项具体实施例中，其中"A"表示"芳基"的更优选实例为单-或二-耳又代的苯基，其中一个取代基选自(C2-6)炔基与(C3-6)环烷基-乙炔基；而另一个取代基(若存在时)选自(C卜4)烷基、(Cl-4)烷氧基及三氟曱氧基(尤其是(C卜4)烷基)。除了上文所提及的取代基以外，取代基"A"也被取代基"B"取代，而其中若B表示芳基或杂环基，则B优选以邻位连4妄至基团X的连才妄点。其中"A"表示"芳基"的实例为苯基、萘基、2-甲基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、3-三氟曱基-苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-(环丙基-乙炔基)-4-曱基苯基、2-(乙基-乙炔基)-4-曱基苯基及2-(异丁基-乙块基)-4-甲基苯基。若"B"表示"芳基"，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经:f又代或独立地经单-,二-或三耳又代，其中取代基独立选自(Ci-4)烷基、(Q3-6)环烷基、(C卜4)烷氧基、曱氧基-(Cb4)烷氧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、NR2R3、N(R2)C(0)R3、C(0)NR2R3及卣素。取代基尤其是独立选自(Ci-4)烷基、(C3-6)环烷基、(Cl-4)烷氧基、三氟曱基、三氟曱氧基、NR2R3、N(R2)C(0)R3、C(0)NR2R3及卤素。其中"B"表示"芳基"的优选实例为未经取代或独立地经单-,二-或三取代的苯基(优选为单取代的苯基)，其中取代基独立选自(C卜4)烷基、(Cb4)烷氧基、三氟甲基及卤素。除了上文所才是及的取代基以外，取代基"B"连接至取代基"A"。其中"B"表示"芳基"的实例为苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、3,4-二甲基苯基、2,3-二曱基苯基、4-乙基苯基、3-异丙基苯基、2-曱氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-三氟曱基苯基、3-三氟曱基苯基、4-三氟曱基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氟基-3-甲基苯基、3-氰基苯基及3-(2-曱氧基乙氧基)-苯基。若"A"与"B"均表示"芳基"，则组合"A-B"优选指联苯基，其对于"A"为未经取代或独立地经单-或二-取代，而对于"B"为未经:f又代或经单-，二-或三耳又代，其中耳又代基独立选自(Cn)烷基、(C3-6)环烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卣素。其中"A"与"B"均表示"芳基"的优选实例为联苯基，其对于"A"为未经取代或独立地经单-或二-取代，而对于"B"为未经取代或经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(Ci-4)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟甲基及卣素。其中"A"与"B"均表示"芳基"的更优选实例为联苯基，其对于"A"为未经耳又代或被曱基单取代，而对于"B"为未经取J戈或经单-,二-或三$L4戈，其中耳又4戈基独立选自(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟甲基及卣素。实例为而其中在上文实例中，表示"A"的苯环还可进一步#皮曱基单耳^代。若R1表示"芳基"，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经取J戈或独立地经单-，二-或三耳又，其中取代基独立选自(d-4)烷基、(C2-6)炔基、(C3-6)环烷基、(Ci-4)烷氧基、(Cp4)烷石克基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、NR2R3、N(r2)C(0)R3、COOr2及C(0)NR2R3。耳又代基尤其是独立选自(C卜4)烷基、(C3-6)环烷基、(Cn)烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3及C(O)NR2R3。其中"R1"表示"芳基"的优选实例为未经取代或独立地经单-,二-或三取代的苯基(优选为单取代的苯基)，其中取代基独立选自(Cn)烷基、(C卜4)烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基及COOR2。其中R1表示"芳基"的实例为苯基、萘基、2-氯基-4，5-二氟苯基、3-溴基-6-氯苯基、2-氯基-5-三氟甲基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-氯基-4-氟苯基、2-氯基-3-氟苯基、2-氯基-3-曱基苯基、3-氯基-2-曱基苯基、4-氟苯基、2-氟基-5-曱基苯基、3-氟基-2-曱基苯基、3-氟基-6-曱氧苯基、3-氟基-4-曱氧苯基、2-溴基-5-曱基苯基、2-溴基-3-曱基苯基、2,5-二曱基苯基、3，4-二曱基苯基、3,5-二曱基苯基、2-曱基-4-曱氧苯基、3-甲基-4-曱氧苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、2-羟苯基、3-羟苯基、3-曱氧苯基、4-曱氧苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、3，4-二曱氧基苯基、2,5-二曱氧基苯基、3,5-二曱氧基苯基、3,5-二氯-4-羟苯基、3-碘苯基、3-溴苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙炔基苯基、4-曱基-3-三氟曱基苯基、4-曱氧基-3-三氟曱基苯基、3-三氟曱基苯基、4-三氟曱基-苯基、3-曱氧羰基苯基及4-二曱胺基苯基。"芳氧基-(Ci-4)烷基"一词指如前文定义的(Ci-4)烷基，其中一个氢原子已被式芳基-O-的基团取代，其中"芳基"具有如前文定义的意义，且为未经取^戈或独立地经单-或二-耳又代，其中取代基独立选自(Cp4)烷基、(Cl-4)烷氧基、卤素、三氟曱基、三氟曱氧基及NR2R3。其中R1表示"芳氧基-(Ci_4)烷基"的实例为萘-2-基氧基-曱基、2-曱氧基-苯氧基-甲基及3-曱氧基-苯氧基-甲基。"杂环基"一词，单独或并用，指5-至10-元单环状或双环状芳族环，含有例如1,2或3个选自氧、氮及硫的杂原子，其可为相同或不同。该种杂环基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异p塞哇基、塞二唑基、p比咯基、咪哇基、口比哇基、三哇基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡溱基、吲哚基、异吲"呆基、苯并吹喃基、异苯并呋喃基、苯并碌U苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并漆唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并p塞二唑基、p奎啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞。秦基、吡唑并[1，5-a]p比咬基、吡唑并[1，5-a]嘧咬基、咪唑并[1,2-a]吡咬基或咪唑并[2，l-b]pl唑基。上文所提及的杂环基也可独立地经单-,二-或三取代，其中取代基独立选自(C卜4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、羟基《C卜4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、三曱基硅烷基-乙炔基、(C3-6)环烷基-乙炔基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基、三氟曱氧基、曱氧基-(C卜4)烷氧基、氰基、(Ci-4)烷硫基、羟基、COOR2、NR2R3、N(R2)C(0)R3、C(0)Nr2r3及卣素。若"A"表示"杂环基"，则此术语优选指上文所4是及的基团，其为未经取代或独立i也经单-或二-耳又4戈(4尤选为未经取代或经单耳又代)，其中取代基独立选自(C^-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、羟基-(C卜4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、三曱基硅烷基-乙炔基、(C3-6)环烷基-乙炔基、(C卜4)烷氧基、三氟曱基、三氟曱氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卣素。取H戈基尤其是独立选自(Ci-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C卜4)烷氧基、三氟曱基、三氟曱氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素。在另一个具体实施例中，耳又4戈基独立选自(C卜4)烷基、羟基-(Cn)烷基、羟基-(C2-6)炔基、三曱基硅烷基-乙炔基、(Ci-4)烷氧基、Nr2r3及由素。在进一步优选具体实施例中，若"A"表示"杂环基"，则此术语指如上文定义的5-至6-元单环状杂环基，其为未经:f又4<或独立地经单-或二-取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立选自(C卜4)烷基、羟基-(Ci-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、三曱基硅烷基-乙炔基、(Ci-4)烷氧基、Nr2r3及卤素。其中"A"表示"杂环基"的优选实例为未经取代或经单取代的如上文提及的杂环基(优选为噻唑基，更优选为噻唑-4-基)，其中取代基选自(Cn)烷基、(Ci-4)烷氧基、卤素(尤其是溴基)及NR2R3(取代基尤其是选自(Cp4)烷基与NR2R3)。在另一个具体实施例中，取代基选自羟基-(C卜4)烷基与羟基-(C2-6)炔基。除了上文所提及的取代基以夕卜，取代基"A"也被取代基"B"取代，而其中若B表示芳基或杂环基，则B优选以邻位连接至基团X的连4妄点。其中"A"表示"杂环基"且取代基之一以"B"表示的特定实例为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>若"B"表示"杂环基"，则此术语优选指上文所才是及的基团，其为未经取代或独立地经单-，二-或三取代(优选为单-或二-耳又代)，其中耳又代基独立选自(Ci-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C卜4)烷氧基、甲氧基-(Ci-4)垸氧基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、NR2R3、N(R2)C(0)R3、C(0)NR2R3及卣素。取代基尤其是独立选自(Ci-4)烷基、(C3-6)环烷基、(Cn)烷氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、NR2R3、N(R2)C(0)R3、C(0)NR2R3及卣素。除了上文所提及的取代基以外，取代基"B"连接至取代基"A"。其中"B"表示"杂环基"的实例为p比唑基(尤其是2-曱基-p比唑-5-基或吡唑-5-基)、吡啶基(尤其是3-吡啶基)、噻吩基(尤其是4-曱基-蓬吩-2-基)及瘗唾基(尤其是2-胺基噻唑-4-基)。若R1表示"杂环基"，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经取或独立i也经单-,二-或三取H戈(伊乙选为未经耳又代或经单取代)，其中取代基独立选自(Ci-4)烷基、(C2-6)炔基、(C3-6)环烷基、(C卜4)烷氧基、(Cb4)烷硫基、卤素、羟基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、COOR2及C(O)NR2R3。取代基尤其是独立选自(Cb4)烷基、(C3-6)环烷基、(Cb4)烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3及C(O)NR2R3。在进一步优选具体实施例中，若R1表示"杂环基"，则此术语指上文所提及的基团，其为未经耳又4戈或独立i也经单-,二-或三耳又(^尤选为未经取代或经单取4戈)，其中f又基独立选自(Ci-4)烷基、(Ci-4)烷氧基及囟素。在另一个具体实施例中，取代基独立选自(Ci-4)烷基、三氟曱基及囟素。在进一步优选具体实施例中，若R1表示"杂环基"，则此术语指上文所提及的基团，其为未经取代或独立地经单-,二-或三取代(优选为未经取代或经单耳又代)，其中耳又代基为曱基。其中"R1"表示"杂环基"的优选实例为未经取代或独立地经单-,二-或三耳又代(优选为未经取J戈或经单耳又代)的杂环基；其中杂环基选自呋喃基、噁唑基、异噁唑基、p塞p坐基、p比口各基、p比p坐基、p比口定基、口密口定基、巧lp朵基、苯并呋喃基、苯并石克苯基、。引哇基、苯并。米唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、p奎喔啉基、p比哇并[l，5-a]p比口定基、p比p坐并[1，5-a]嘧口定基、口米峻并[1，2-a]p比口定基及口米唑并[2,l-b]蓬唑基(尤其是咪唑并[2，l-b]漆唑基)；其中取代基独立选自(d-4)烷基、三氟曱基及卣素。其中R1表示"杂环基"的实例为在另一个具体实施例中，其中R1表示"杂环基"的优选实例为。米唑并P,l-b]p塞唑基与咪唑并[1,2-a]p比咬基(尤其是。米哇并[2,l-bp塞唑基)。"杂环基-乙烯基"一词指乙烯基，其中一个氢原子已,皮如前文定义的杂环基耳又〗戈。杂环基可为未经:f又或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(Ci-4)烷基、(Ci-4)烷氧基、卤素、三氟曱基、三氟曱氧基及NR2113。实例为2-呋喃基-乙烯基。"杂环基-(Ci-4)烷基"一词指如前文定义的(Ci-4)烷基，其中一个氢原子已净皮如前文定义的杂环基取代。杂环基可为未经取或独立i也经单-或二-耳又一f义，其中f又基独立选自(C卜4)烷基、(Ci-4)烷氧基、卣素、三氟曱基、三氟曱氧基及NR2R3。实例为2,5-二曱基-噻唑-4-基甲基。49"三环状基团"一词指弗基、咔唑基、二苯并呋喃基或二苯并苯碌u基，该基团为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中f又代基独立选自(Ci-4)烷基、(C3-6)环烷基、(Ci-4)烷氧基、卣素、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3及C(O)NR2R3。实例为弗基。当用于取代基R1时，2,3-二氢-苯并呋喃基-优选为未经取代或在位置2上被曱基二-取代。当用于取代基R"t，苯并[l,3]二氧代基-优选为未经取代或在位置2上#皮氟基二-取代。当用于取代基Ri时，4H-苯并[l,3]二噁英基-优选为未经耳又4义或在4立置6上#皮氟基单耳又。当用于取代基r1时，3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噁嗪基-与3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]噁。秦基-优选为未经取代或于氮原子上被甲基单取代。当用于取代基R1时，2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基-、4-氧代-4H-色原烯基-、2H-色原烯基、色满基-、2,3-二氢-噻吩并[3，4-b][l,4]二噁英基-、吗啉-4-基-苯基-、哌嗪-1-基-苯基-及2，3，6,7-四氢-苯并[1，2-b;4，5-b']二呋喃基-优选为未经取4戈。"NR2r3"一词指例如Nh2与N(CH3)2(尤其是NH2)。"N(R2)C(O)R3"—词指例如N(CH3)C(O)CH3。"C(O)NR2RJ"—词指例如C(O)N(CH3)2。"COOR2"—词指例如COOCH3。"(C2-6)炔基"一词，单独或并用，指直《连或分枝链炔基，优选为直4连或分枝链炔-l-基，具有2至6个-灰原子。实例为乙炔基、乙基-乙炔基或异丁基-乙炔基。"羟基-((:1-4)烷基"一词指如前文定义的(q-4)烷基，其被羟基取代。实例为3-羟基-正-丙基。"羟基-(C2-6)炔基"一词指如前文定义的(C2-6)炔基，其被羟基取代。实例为羟曱基-乙炔基。"(C3-6)环烷基-乙炔基"一词指乙炔基，其如前文定义的(C3-6)环烷基耳又代。实例为环丙基-乙炔基。"曱氧基-(Ci-4)烷氧基"一词指例如2-曱氧基-乙氧基。"(Ci-4)烷硫基"一词指式(Ci-4)烷基-S-的基团，其中"(Ci-4)烷基"一词具有先前所予的意义，比如曱基-硫基。ii)本发明的进一步具体实施例涉及才艮据具体实施例i)所述的化合物，其中立体中心呈相对顺式构型通式(Ia)。iii)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)或ii)所述的化合物，其中至少一个，优选为所有下述特征存在x表示c(o)或so2;A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C卜4)烷基、(C3-6)环烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基、三氟曱氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素；B表示氢原子或芳基-或杂环基-,其中芳基或杂环基为未经:f又或独立i也经单-,二-或三耳又4戈，其中取d戈基独立选自(Ci-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C卜4)烷氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卣素；或A与B—起表示三环状基团；n表示O或1;且R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取或独立；也经单-,二-或三取4<,其中取"戈基独立选自(Ci-4)烷基、(C3-6)环烷基、(Ci-4)烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、NR2R3、N(R2)C(0)I^及C(0)NR2R3;或R1表示杂环基-乙烯基-、杂环基-(Ci-4)烷基或芳氧基-((^-4)烷基-,该基团为未经取代或在芳基-或杂环基-部4分上独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(Ci-4)烷基、(Ci-4)烷氧基、卤素、三氟曱基、三氟甲氧基及NR2R3;或R1表示2,3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[l，3]二氧代基-、2,3-二氬-苯并[1，4]二噁英基-或4-氧代-4H-色原烯基，其中该基团为未经取代或在芳族环上被取代基单取代，取代基独立选自(C卜4)烷基、(Ci-4)烷氧基及卣素；112表示氢或(C卜4)烷基；R3表示氢或(Ci-4)烷基。iv)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)至iii)的任一项所述的化合物，其中至少一个，优选为所有下述特征存在A表示杂环基，其中杂环基为未经:f又代或经单取^代，其中取代基选自(C卜4)烷基与NR2R35B表示芳基，其中芳基为未经取代或独立地经单-,二-或三取代，其中取代基独立选自(C卜4)烷基、(Cl-4)烷氧基、三氟曱基及卣素；且Ri表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-,二-或三取代，其中取代基独立选自(Ci一4)烷基、(C卜4)烷氧基及卤素；或R1表示2，3画二氩画苯并呋喃基-、苯并[1,3]二氧代基-或2，3-二氢-苯并[1,4]二噁英基-。v)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)至iv)的任一项所述的化合物，其中至少一个，优选为所有下述特4正存在A表示噁唑基、p塞唑基、嘧咬基或p比。秦基，其中该基团为未经耳又代或经单取代，其中取代基选自(C卜4)烷基与Nr2r3;B表示苯基，其中苯基为未经取代或独立地经单-或二-耳又代，其中耳又代基独立选自(C卜4)烷基、(Cl-4)烷氧基、三氟曱基及卤素；且Rl表示苯基、萘基、苯并呋喃基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、。米唑并[1,2-a]吡"定基、吡唑并[1,5-a]吡p定基、。塞唑基、异噁唑基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或苯并石克苯基，其中该基团为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(Cb4)烷基、(Ci-4)烷氧基及卤素；或Ri表示2,3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-或2，3-二氢-苯并[1,4]二噁英基-。vi)本发明的进一步具体实施例涉及才艮据具体实施例i)至v)的任一项所述的化合物，其中X表示C(O)。vii)本发明的进一步具体实施例涉及才艮据具体实施例i)至vi)的任一项所述的化合物，其中n表示1。vii)本发明的进一步具体实施例涉及才艮据具体实施例i)、ii)、vi)或vii)的4壬一项所述的4匕合物，其中A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C卜4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、羟基-(Ci-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、(C3-6)环烷基-乙炔基、(Ci-4)烷氧基、Nr2r3及鹵素。ix)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)、ii)或vi)至viii)的4壬一项所述的合物，其中b表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-,二-或三取代，其中取代基独立选自(Ci-4)烷基、(Ci-4)烷氧基、氰基、三氟甲基、NR2R3及卤素。x)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)、ii)或vi)至ix)的^f壬一项所述的4匕合物，其中R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取4<或独立i也经单-，二-或三:f又一f戈，其中耳又基独立选自(C卜4)烷基、(Ci-4)烷氧基、卣素、羟基、氰基、三氟甲基及COOR2;或R1表示2,3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1,3]二氧代基-、2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、2H-色原烯基、色满基_、4H-苯并[1,3]二噁英基-、2，3-二氢-蓬吩并[3,4-b][l,4]二噁英基-、3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或552，3,6，7-四氢-苯并[1,2-b;4,5-b']二吹喃基-,其中该基团为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(Ci-4)烷基、(C卜4)烷氧基及卤素。xi)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)、ii)或vi)至x)的4壬一项所述的4匕合物，其中A表示芳基，其中芳基为未经取代或经单取代，其中取代基选自(Cp4)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-乙炔基及卣素。xii)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)、ii)或vi)至x)的4壬一项所述的4匕合物，其中A表示杂环基，其中杂环基为未经耳又代或经单取代，其中取代基选自(Ci-4)烷基、(。3-6)环烷基、羟基-(C卜4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、(Ci-4)烷氧基、Nr2r3及由素。xiii)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)、ii)或vi)至xii)的4壬一项所述的4匕合物，其中B表示苯基，其中苯基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C卜4)烷基、(Cl-4)烷氧基、三氟甲基及卤素。xiv)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施侈Ji)至iii)或vi)至xiii)的4壬一项戶斤述的合4勿，其中R1表示杂环基，其中杂环基为未经取^代或独立地经单-,二-或三取代，其中取代基独立选自(Ci-4)烷基、(Ci-4)烷氧基、囟素及三氟曱基。xv)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)至iii)或vi)至xiii)的4壬一项所述的4匕合物，其中R1表示芳基，其中芳基为未经取代或独立地经单-,二-或三耳又代，其中取代基独立选自(Ci-4)烷基、(C卜4)烷氧基、卣素、羟基、氰基及三氟甲基。xvi)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)、ii)或vi)至xiii)的4壬一项所述的4匕合物，其中R1表示2,3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1,4]二噁英基-、色原基-、2，3-二氢-噻吩并[3,4-b][l，4]二噁英基-或3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基-，其中该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自(Ci-4)烷基与囟素。xvii)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)至iii)或vi)至xiv)的4壬一项所述的4匕合物，其中若R1表示杂环基，则该杂环基为咪唑并[2，l-bp塞唑基或咪唑并[1,2-a]吡啶基(尤其是咪唑并[2，l-b]p塞唑基)，其中该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自(Ci-4)烷基、卤素及三氟曱基。xviii)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)、ii)、vi)至x)或xii)至xvii)的4壬一项戶斤述的合物，其中若A表示杂环基，则该杂环基为p塞唑，其为未经:f又57代或经单取代，其中取代基选自(C^-4)烷基、羟基-(Ci-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、(Ci-4)烷氧基、Nr2r3及由素。xix)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)、ii)、vi)、vii)、x)或xiv)至xvii)的4壬一项戶斤述的4匕合物，其中A表示单-或二-取代的苯基，其中一个耳又代基选自(C2-6)炔基与(C3-6)环烷基-乙炔基；而另一个^f又代基(若存在时)选自(C卜4)烷基、(Cn)烷氧基及三氟曱氧基(尤其是(Cn)烷基)；且b表示氩。xx)本发明的进一步具体实施例包括式(Ib)化合物，其中立体中心呈(1r，2S，5S)-构型而其中对式(I)或(Ia)化合物所指示的4壬4可优先性(无i仑是对于如在具体实施例iii)至xix)中所指示所述的化合物本身、其盐、含有该化合物或其盐的组合物、该化合物或其盐的用途等)，加以必要的更改而适用于式(Ib)化合物。式(Ib);xxi)根据具体实施例i)所述的化合物的实例选自4-氟-N-((lR、2S、5S承)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-苯曱酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R氺，2S、5S"-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮國双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-瘗唑4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(4-氟苯基)-2-曱基■漆唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑_4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4誦羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-曱基-5画对-甲苯基-嚷唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；苯并呋喃國4-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-叛基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(2-氟苯基)-2画曱基画噻唑_4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸((1R、2S、5S"-3-[5-(2-氯苯基)-2-曱基-噻唑_4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸((1R、2S、5S"-3-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸((1R、2S承，5S"-3画[5-(2國甲氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(3-，氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[2-T基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[2_T基-5_(2_三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R,2S,5S"-3-(2-甲基-5-邻-曱苯基-p塞唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(3,4-:甲基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S承,5S承)-3-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2->fe基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-T基-4-苯基-嘧啶画5-羰基)誦3隱氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；60苯并呋喃-4-羧酸((1R、2S、5S"-3-[2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(9H-弗-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R,2S、5S"-3-(3-苯基-吡嗪-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(4-f氧基-苯基)画噁唑_4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2'-氟-联苯基-2-羰基)_3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(4'-氟-联苯基-2-羰基)一3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2'-氯-联苯基-2-羰基)_3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(3'-氯-联苯基-2-羰基)_3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(4'-氯-联苯基-2-羰基)_3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(4'-曱基-联苯基-2-羰基)_3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(3'-曱基-联苯基-2-羰基)_3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(3'-，氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(4'-曱氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R2S、5S"-3-(3'-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(24b啶-3-基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l-b]蓬唑-5-羧酸[(1R,2S承,5S"-3-(2-曱基-5-对-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]蓬唑-5-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-T基_5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l-b]p塞唑-5-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l-b]漆唑-5-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；6-甲基國咪唑并[2,l-b]蓬唑-5-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(4-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]漆唑-5-羧酸[(1R承,2S承，5S承)-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；KlR2S承,5S"-2-[(6,7画二氟-喹喔啉-2-基胺基)-曱基]-3-氮-双环并[3丄0]己-3-基}-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮；((1R承，2S承,5S承)画2-[(6,7-二氟-喹喔啉-2-基胺基)-曱基]-3國氮-双环并[3.1.0]己-3-基}-[5-(4-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-曱嗣；((1R,2S承,5S承)-2-[(5國溴國嘧啶-2-基胺基)-曱基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基}-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮;萘-2画羧酸[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-f基画5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；萘-l画羧酸[(lR、2S5S承)-3-(2画甲基-5-间-曱苯基-口塞唑國4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2,3-二氬-苯并吠喃-7画羧酸[(1R2S、5S承)國3-(2画甲基-5匿间一曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；1H-吲咮-5-羧酸[(lR承，2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-蓉唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；2-羟基-N-[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-T基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；2-溴基-4國曱基-p塞唑-5-羧酸[(1R、2S承，5S承)-3國(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；呋喃-3-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-T基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；3,5-二曱基-异噁唑-4-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-f基-5-间画曱苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；3，5画二曱氧基-N画[(lR、2S、5S承)-3-(2-曱基-5-间-曱苯基画漆唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯曱酰胺；苯并[1，3]二氧代-5-羧酸[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-T基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2,4画二曱氧基-N画[(lR承,2S氺,5S承)画3-(2-曱基-5-间-曱苯基画p塞唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；2,4-二曱基-噢唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-T基-5-间-曱苯基-瘙唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；1-曱基-lH-吲咮-2画羧酸[(1R、2S、5S承)-3-(2-曱基-5-间画甲苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；3H-苯并咪唑-5-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-，基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并[2,1,3]噁二唑-5國羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；2，3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5國羧酸[(1R,2S承,5S承)國3-(2-甲基_5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基]-酰胺；5画氯基-1，3-二曱基-lH-他唑-4-羧酸[(1R、2S承，5S"-3-(2-甲基_5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并[b]噻吩-2-羧酸[(1R,2S,5S"-3-(2-甲基-5-间-曱苯基_噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；5-叔丁基國2-甲基-2H-p比唑-3-羧酸[(1R、2S承，5S求)-3國(2-甲基_5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；l画曱基-lH-。引唑-3-羧酸[(lR,2S承，5S"-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；1-甲基-IH-p比咯-2國羧酸[(1R、2S承,5S承)-3國(2-甲基-5扁间-甲苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2，8-二曱基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；656-异丁基-5-曱基-N-[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基]-烟碱酰胺；吡唑并[1，5-a]吡啶國3-羧酸[(1R、2S,5S"-3-(2-曱基-5-间■甲苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-噻唑-4-叛基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；6-氟基一4H画苯并[1，3]二噁英-8画羧酸[(1R,2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基J-酰胺；2，3-二氢-苯并吹喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-甲苯基j塞唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；异会啉-l-羧酸[(lR、2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；喹啉-8-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-噻唑國4画羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]画酰胺；喹啉-2-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-f基-5-间-甲苯基-逸唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；咪唑并[2，l-b]噢唑-5-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-T基-5-间-甲苯基-蓬唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；3-曱基-咪唑并[2,l-b]漆唑-2-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-T基_5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；1-甲基-lH-吲哚-3-羧酸[(1R,2S氺,5S承)-3-(2誦曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；1H-p引咮-3-羧酸[(lR、2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；1H-p引唑-3-羧酸[(lR、2S、5S"-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；咪唑并[1，2-a]吡啶-3画羧酸[(1R气2S承，5S承)-3-(2-曱基-5-间國曱苯基-瘗唑4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2_基曱基]-酰胺；2,3-二氢-噻吩并[3，4-b][l，4]二噁英國5-羧酸[(1R承,2S承，5S承)國3-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；3-溴-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-噢唑-4-羰基)誦3陽氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-3-三氟曱基-苯甲酰胺；3-曱氧基-N-[(lR承，2S气5S"-3画(2陽曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯甲酰胺；673-氟基-4-曱氧基-N-[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；3，4-二氯-N-[(lR、2S、5S"-3-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；2-氯基-4，5-二氟-N-[(lR、2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯曱酰胺；2-氟基-5-曱基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-，基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3_氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；3國氟基國2-曱基-N-[(lR承，2S,5S承)-3-(2-曱基-5画间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；5-氟基-2-曱氧基-N-[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-曱基-5-间曱苯基_噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；2-氯基-3-氟-N-[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-f基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯曱酰胺；2，5-二曱基-N-[(lR承,2S承，5S承)陽3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯甲酰胺；3.4-二曱基-N-[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-，基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；2.5-二曱氧基-N-[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-，基-5-间-曱苯基-噻唑4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯曱酰胺；N-[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-T基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3画氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-间苯二曱氨酸曱酯；2-氯基-4-氟-N-[(lR,2S、5S"-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；2-氯基-3-甲基-N-[(lR、2S承，5S承)画3-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；3，5-二氯-4-羟基-N-[(lR、2S,5S"-3-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯甲酰胺；2,4-二氯-N-[(lR、2S、5S"-3-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯曱酰胺；4-曱基-N-[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-f基画5國间-曱苯基-噻唑國4國羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-3-三氟甲基-苯曱酰胺；4-甲氧基画2画曱基画N画[(1R承，2S、5S氺)-3-(2隱甲基陽5画间-曱苯基_噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；4-乙基-N-[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；4-曱氧基-3-曱基-N-[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基_噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；3,5曙二曱基画N誦[(lR、2S、5S承)画3-(2-曱基匿5-间-甲苯基國p塞唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；5-溴基-2-氯-N-[(lR承,2S,5S承)画3-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；3-氰基-N-[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；4画氰基-N-[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-，基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；4-氯-N-[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-，基國5-间-曱苯基-漆唑國4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；3-硪-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-p塞唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-苯甲酰胺；2-溴基-3-曱基-N-[(lR、2S、5S承)-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；5-甲基-咪唑并[2,l-b]漆唑-6-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-，基-5-间-曱苯基-漆唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1,0]己-2-基曱基]-酰胺；3，5-二甲基-咪哇并[2，l-b]p塞唑-6-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基_5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基]-酰胺；2,6-二甲基-咪唑并[2,l-b]瘗唑-5-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-曱基_5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；2,3,5-三曱基-咪唑并[2,l-b]p塞唑-6-羧酸[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-，基-5-间-曱苯基-瘗唑-4_羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；2一甲基-咪唑并[2，l-b]蓬唑-5-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-T基_5_间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；6-三氟曱基-咪哇并[2，l-b]蓬唑-5-羧酸[(1R承，2S氺，5S氺)-3-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；3,6-二甲基-咪唑并[2，l-b]蓬唑-5-羧酸[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；3-曱基-咪唑并[2,l-b]蓬唑-5-羧酸[(1R2S承，5S承)曙3-(2-甲基_5-间-曱苯基-漆唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；6-氯-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2H-色原烯-5漏羧酸[(lR、2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-甲苯基-蓬唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；714-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-f基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基]-酰胺；色满-8-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-，基-5-间-甲苯基-噻唑画4画羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2画基曱基]-酰胺；3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-5-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-T基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸[(1R、2S气5S"-3-(2画曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；3，4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-5-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2-曱基_5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；2-曱基-苯并呋喃-4-羧酸[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-ll苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英画5-羧酸{(1R*，2S*,5S*)-3-[5画(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；6画氟基一4H画苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸((1R、2S、5S"-3-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；异喹啉-l-羧酸KlR、2S,5S"-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(3-ll苯基)陽2-曱基-噻峻-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；会淋-2-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-ll苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；咪唑并[2，l-b"塞唑誦5誦羧酸KlR2S承,5S"画3-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基}-酰胺；3曙曱基-咪唑并[2,l-b]蓬唑画2-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；1-甲基-1H-p引咮画3画羧酸((1R、2S承,5S"-3-[5國(3-氯苯基)画2画曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；1,2-二曱基-lH-吲哚-3-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-ll苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；1H-p引咮-3-羧酸((1R、2S、5S"-3-[5-(3-氯苯基)-2國曱基-噻唑_4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；1H匿口引唑-3-羧酸KlR、2S、5S"-3-[5-(3-氯苯基)-2國曱基-噻唑_4-羰基]-3-氮-双环并[3,1,0]己-2-基曱基}-酰胺；咪唑并[1,2-a]p比啶-3-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(3-ll苯基)_2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基}-酰胺；2，5-二曱基-2H-p比唑-3-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-ll苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；2-乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-羧酸((1R、2S,5S承)-3-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-叛基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-瘗吩并[3，4-b][l,4]二噁英画5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；3画溴-N-{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-ll苯基)-2-甲基-漆唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲酰胺；N-((lR气2S、5S承)-3-[5-(3-氯苯基)-2-曱基』塞唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-3-三氟甲基-苯曱酰胺；N-{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-ll苯基)-2-甲基-噻唑画4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-曱氧基-苯曱酰胺；3一曱基画咪唑并[2，l-b]漆唑-5-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；2画甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5國羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；咪唑并[2，l-b]噻唑画5-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-口引咮-3-羧酸KlR,2S、5S承)-3画[5画(3-氟苯基)國2画甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；3誦曱基-咪唑并[2,l-b]蓬唑-2-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；1-乙基-3-曱基画1H-p比唑-4-羧酸((1R2S承,5S"-3画[5画(3画氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；5-叔丁基画2画曱基画2H-p比唑-3-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基卜酰胺；异会啉-l-羧酸((1R2S承，5S"-3画[5匿(3画氟苯基)-2画曱基曙噻哇_4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；751H-p引唑-3-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-H苯基)-2-曱基國噻唑_4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；4-甲氧基-喹啉-2-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-瘗唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；奮啉-2-羧酸KlR乞2S、5S"-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；1H曙p引哚-3國羧酸((1R、2S、5S"-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑画4画羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}画酰胺；6-氟基画4H画苯并[1,3]二噁英-8画羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸KlRVS、5S"國3-[5-(3画氟苯基)國2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并[1,3]二氧代-4國羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-|l苯基)-2画曱基,塞唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；2隱乙基-5匿甲基-2H-p比唑-3-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-|L苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基}-酰胺；1-甲基一5-三氟曱基-1H-败唑-4-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3i苯基)國2-曱基-噻峻-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；1,5-二甲基-1H-他唑-3-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-|L苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；2,5-二曱基國2H-p比唑-3-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(3-|^苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；2,5-二曱基-噁唑-4-羧酸((1R,2S,5S"-3-[5-(3-氟苯基)画2画曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；2，3-二氢-苯并吹喃-4-羧酸((1R、2S、5S"-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；1,3-二曱基画1H画p比唑-4-羧酸KlR、2S5S"-3-[5画(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；7画氟基-lH-口引哚-2誦羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；2-三氟曱基-lH-苯并咪唑-5-羧酸{(lR*,2S*.5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；3-溴-N-((lR气2S5S承)隱3-[5-(3画氟苯基)匿2画曱基-p塞p坐-D炭基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-苯曱酰胺；N-{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-|l苯基)-2-曱基-漆峻-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-3-三氟甲基-苯曱酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2,3-二氩-苯并[1，4]二噁英國5-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-胺基_5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；6-氟基-4H誦苯并[1,3]二噁英國8國羧酸[(1R承，2S承，5S"誦3誦(2-胺基_5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2,3-二氪-苯并吹喃-4-羧酸[(1R承，2S、5S"-3-(2-胺基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；2,2-二曱基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1R、2S^5S"-3-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；异喹啉-l一羧酸[(lR、2S、5S"-3-(2-胺基-5-间-曱苯基-谨:唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；查啉_8_羧酸[(1R、2S,5S"-3-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；咪唑并[2,l画b]漆唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2->fe基-5-间一曱苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；3-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-2-羧酸[(1R承，2S承,5S"-3-(2-胺基_5一间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]画酰胺；1-甲基-lH-吲哚國3-羧酸[(1R,2S承,5S"-3-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基]-酰胺；1H-吲咮-3-羧酸[(lR承,2S氺,5S氺)-3-(2-胺基-5画间-曱苯基画噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；1H-p引唑-3-羧酸[(1R、2S,5S"-3-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；咪唑并[1，2-a]吡咬-3-羧酸[(1R、2S,5S承)-3-(2-胺基画5-间■曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；2-乙基-5-曱基-2H陽口比唑-3-羧酸[(1R、2S、5S"-3画(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；1-乙基-3-曱基-lH-他唑-4-羧酸[(1R、2S,5S"-3-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基J-酰胺；792,3-二氢-噻吩并[3,4-b][l，4]二噁英-5-羧酸[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；N-[(lR2S氺,5S承)-3-(2-胺基-5画间-曱苯基-瘗哇-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-3-溴-苯甲酰胺；N-[(lR、2S、5S"-3-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-3-曱氧基-苯曱酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸{(1R*，2S*,5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；2，3-二氪-苯并[1，4]二噁英-5國羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[2l基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；6-氟基-4H-苯并[1,3]二噁英-8-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2i基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-苯并呔喃-4-羧酸((1R、2S、5S承)-3-[2-胺基-5-(3画氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；异喹啉-l-羧酸KlR承，2S承，5S"-3-[2画胺基匿5-(3画氯苯基)-p塞唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸((1RVS承，5S承)隱3-[2画胺基画5-(3-氯苯基)誦漆唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；咪唑并[2,l-b]漆唑-5-羧酸((1R2S、5S"-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；1-曱基-1H誦口引咮画3-羧酸K1R承,2S承，5S"画3画[2匿胺基画5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基}-酰胺；1H-p引咮-3-羧酸((IR、2S、5S"-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-瘗唑—4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；1H-卩引唑-3-羧酸((1R,2S承,5S承)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-蓬唑_4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；2,5画二曱基隱2H』比唑-3誦羧酸((1R2S承,5S"-3-[2-胺基画5-(3-氯苯基)-漆唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；2画乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-羧酸KlR,2S、5S"-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-噻吩并[3,4-b][l,4]二噁英-5-羧酸{(1R*,2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；N-((lR、2S、5S"-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-遙唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-3-溴-苯曱酰胺；N-((lR、2S、5S"-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-漆唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-3-曱氧基-苯甲酰胺；6-甲基-咪唑并[2,l誦b]p塞唑画5-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(3'-|l基-5-曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；咪唑并[1,2-a]p比啶-3-羧酸[(1R2S承,5S承)國3-(3'-氟基-5-曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2,3-二氬-苯并吹喃-4-羧酸[(1R,2S、5S承)-3-(3'-氟基-5陽曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1,0]己-2-基曱基]-酰胺；2,3-二氬-苯并咬喃-7-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3'-氟基-5-曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l画b]漆唑-5-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基)-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸KlR、2S、5S"-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；2,3-二氩-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸[(1R,2S、5S"-3-(5-曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2，3-二氬-苯并[1,4]二噁英-5画羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2'-|l基_5-曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；2，3画二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸[(1R承，2S承，5S承)匿3-(5,3'-二曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2，3画二氬-苯并[1,4]二噁英-5画羧酸[(1R承,2S承,5S"-3-(3'-氯基_5-曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英画5-羧酸[(lR*,2S*，5S*)-3-(3'-T氧基-5-曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*,2S*,5S*)-3匿(5-曱基-3'-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2,3-二氬-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(3'-氟基_5-曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英國5-羧酸[(1R、2S氺,5S"-3-(5，4'-二甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2，3-二氬-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(4'-|l基-5，3'-二曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2，3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸KlR、2S承,5S承)誦3-[4-甲基_2-(4-曱基-噻吩-2-基)-苯曱酰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}誦酰胺；2，3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5画羧酸[(1R承,2S承,5S氺)-3-(4'-氟基-4，3'-二曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]画酰胺；2,3-二氬-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(6-，基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2，3画二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸[(1R2S承，5S承)-3-(3'-氟基-6-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2，3-二氬-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*,2S*，5S*)-3画(2-环丙基乙炔基-4-曱基-苯曱酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R,2S,5S)-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃4-羧酸《(1R，2S，5S)-3-[S-(3-氟苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R,2S，5S)-3-(2-曱基-5-间-曱苯基』塞唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；846-曱基-咪唑并[2,l-b]漆唑画5-羧酸[(1R、2S承，5S氺)-3-(2-溴基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l画b]蓬唑-5-羧酸[(1R、2S,5S"-3-(5-间画曱苯基-2-三甲基硅烷基乙炔基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；6-曱基-。米唑并[2,l-b]漆唑-5-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[2-(3-羟基-丙-1-炔基)-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l画b]p塞唑國5-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-乙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；6匿曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[2-(3-羟基-丙基)-5-间-曱苯基-p塞峻-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；6-曱基-。米哇并[2,l誦b]p塞唑-5-羧酸[(1R承,2S承,5S"國3國(5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；及6-甲基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[(1R承,2S承,5S承)-3-(2画曱氧基-5-间-甲苯基-瘗哇-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；其中若上述4匕合物具有相乂于构型(1R*，2S*,5S*)，则具有无论是绝对构型(1R,2S，5S)或(1S,2R,5R)的分别对应异构体，尤其是具有绝对构型(1R，2S，5S)的对应异构体，也被涵盖在内。在对4匕合物、盐、药物组合物、疾病或其类似事物使用复数形式的情况下，其也指单一化合物、盐、疾病或其类似事物。式(I)化合物及其药学上可4妄受的盐可作为药剂佳:用，例如呈药物ia合物形式，供经肠或非经肠施用。本发明的进一步方面为含有至少一种才艮据式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受载剂物质的药物纟且合物。药物组合物的制造可以任何本领域技术人员所熟悉的方式达成(参阅，例如MarkGibson编辑的医药预调配与调配，IHS4呆#:集团，Englewood,CO,USA,2001;Remington,#y秀夢与实#，第20X反，Philadelphia药学与科学学院)，其方式是致-使所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，浮见情况并用其它治疗上有<介值的物质，伴随着适当无毒性惰性治疗上可兼容的固体或液体载剂物质，及若需要则包含常用医药佐剂，成为盖伦施用形式。才艮据式(I)所述的化合物可用于制备药剂，且适用于预防或治疗疾病，选自心情恶劣病症，包括主要抑郁与循环精神病、情感神经官能症、躁狂抑郁、妄想、精神病症、精神分裂症、妄想的妄想狂、调整病症及人格病症的所有群集；焦虑病症，包括一^义化焦虑，迷乱性强迫病症、创伤后压力病症、恐'f具发作、所有类型的恐怖症焦虑与逃避；压力相关综合症；精神活性物质使用、滥用、寻找及恢复；所有类型的心理或身体上瘾，分裂性病症，包括多重人格综合症与精神性记忆缺失；性功能障碍；精神性功能障碍与上瘾；对麻醉药的耐药性或断除麻醉药；丘脑下部-肾上腺功能障碍；扰乱的生物和昼夜节#:;所有类型的睡眠病症；与疾病有关4关的睡眠失调，比3。4申经病症，包4舌一申经病原寸生疼痛与不安宁腿综合症；睡眠窒息；发作性睡病；相关于4青一申病学病症的失眠症；所有类型的自发性失眠症与；果目民症；睡眠-苏醒时间表病症，包括喷射迟延；在健康个体群中及在精神病学与神经病症中的所有痴呆症与认知功能障碍；老化的精神功能障碍；严重精神迟延；运动困难与月几肉疾病；神经变性病症，包4舌亨丁顿氏、Creutzfeld-Jacob氏、阿耳滋海默氏疾病及杜莱德综合症；力几萎缩性侧索硬化；帕金森氏症；Cushing氏综合症；夕卜伤性损害；髓鞘脱失病；对,骨与头侧一中经疾病；癫痫；发作病症；失神发作、复杂的部4分与全身化发作；Lennox-Gastaut综合症；Y扁头痛与头痛；疼痛病症；麻醉与止痛法；》于疼痛的增强或过度增大敏感性，比如痛觉过敏、灼痛及感觉异常；急性疼痛；灼伤疼痛；非常型面部疼痛；^中经病原性疼痛；背痛；复合区域性疼痛综合症I与II;关节炎疼痛；运动伤害疼痛；与感染有关耳关的疼痛，例^口淨皮HIV;4b学疗法后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；与内脏疼痛有关耳关的症状，比如刺激性肠综合症；进食病症；并唐尿病；毒性与i射异常病症，包4舌大脑缺氧症、糖尿病患者的神经病及酒精中毒；食欲、味觉、进食或々大用病症；体型病症，包4舌臆想病；呕吐/恶心；炎性肠疾病；胃运动困难；胃溃疡；Kallman氏综合症(嗅觉缺失)；减弱的葡萄津唐耐量；肠能动性运动困难；丘87月亩下部疾病；月齒下垂体疾病；高热综合症、发热、发热发作；原发性生长缺陷；侏儒症；巨人症；肢端肥大病；嗜石威细月包&袈瘤；催乳激素瘤；催乳激素过高症；脑部胂瘤、腺瘤；良性前列腺肥大、前歹'J腺癌；所有类型的睪丸功能障碍、生育力控制；丘脑下部性腺功能减退、功能性或精神性停经；尿膀胱失禁气喘；过敏反应；所有类型的皮肤炎、痤疮及嚢肺，皮脂腺功能障碍；心血管病症；心与月申疾病、急性与郁血性心衰竭；{氐血压；高血压；尿滞留；骨质發u症；心绞痛；心月几梗塞；绝血性或出血性中风；所有类型的脑血管病症，包括「錄。*朱月莫下出血、绝血性与出血性中风及血管痴呆症；慢性肾衰竭及其它肾病；及关于一般食欲素系统功能障碍的其它疾病o式(i;h匕合物4争别适用于治疗以下疾病或病症，选自所有类型的睡眠病症、压力相关综合症、精神活性物质使用与滥用、在健康个体群中及在精神病学与神经病症中的i人知功能障)碍、进食或々大用病症。进食病症可#皮定义为包括代i射功能障碍；调节不良的食^欠控制；强迫性月巴胖；呕吐-善々几或神经性厌食。病理学上改变的食物摄取可由于扰乱的食欲(对食物的吸引或反感)；经改变的能量平#f(才聂取对消费)；食物质量的经护C乱认知(高脂肪或石友7Jc<匕合物、高可口性)；经护乙乱的食物耳又用性(未受限制的饮食或剥夺)或经瓦解的水平衡所造成。饮用病症包4舌在^青神病学病症及所有其它类型的过量流体4聂耳又上的剧渴。睡眠病症包4舌所有类型的失眠症、发作性睡病及其它过度嗜睡病症、睡眠相关的"几紧张不足；不安宁腿综合症；睡眠窒息；喷射迟延综合症；变换工作综合症、经延迟或提前的睡眠期综合症或与精神病学病症有关的失眠症。失眠症#皮定义为包4舌与老化有关耳关的睡眠病症；'f曼性失眠症的间萄欠'I"生治疗；状况斗生暂时失眠症(新环境、t喿音)，或由压力、悲伤、疼痛或疾病所至丈的4豆期失眠症。失眠症也包4舌压力坤目关综合症，包4舌外伤后压力病症，以及焦虑病症的其它类型与亚型，比如一般化焦虑、迷乱性强迫病症、恐惧发作及所有类型的恐怖症焦虑与逃避；精神活性物质使用、滥用、寻找及恢复净皮定义为所有类型的心理或身体上瘾及其相关的耐药性与赖药性成份。认知功能障碍包括在所有类型的注意、学习与记忆功能上的不足，短暂地或慢性地发生在正常、1^康的年轻人、成人或老化个体群中，以及短暂地或t曼性地发生在精神病、神经病、心血管及免疫病症中。本发明的进一步具体实施例中，式(I)化合物特別适用于治疗以下疾病或病症，选自心境恶劣、心情、并奇3申病及焦虑病症；4唐尿病及食名炎、p未觉、进食或々大用病症；丘脑下部疾病；护C《L的生物和昼节#:;所有类型的睡目民病症；与疾病有关耳关的睡眠失调，比》口一申经病症，包括神经病原性疼痛与不安宁月逸综合症；与4青神病学病症有关耳关的失眠症；睡眠窒息；发作性睡病；自发性失眠症；深眠症；压力相关综合症；良性前列腙_月巴大；所有类型的精神活性物质使用与滥用；在健康个体群中及在精神病学与神经病症中的所有痴呆症与认知功能障碍；及关于一般食欲素系统功能障碍的其它疾病。本发明的另一方面为一种治疗或予贞防疾病的方法，该疾病涉及食名夂素受体，比如进食病症或睡目民病症，其包括对病患施用治疗上有效量的式(I)化合物。本发明的进一步方面为一种制备式(I)化合物的方法。根据本发明式(I)所述的化合物可才艮据下文图式中所才既述反应的一4殳顺序制成，其中A,B,X，n及R1均如式(I)的说明文中所定义。所获得所述的化合物也可以本质上已知的方式转化成其药学上可接受的盐。一身殳而言，所有化学转变可4艮据如文献中所述的7>知标准才喿作法或如下文禾呈序中所述进4亍。式(I)化合物的制备缩写下列缩写^f吏用于整个本专利i兌明书与实例中aq.水溶液Boc#又丁氧羰基BSA牛血清白蛋白CC在^圭力交上柱层析CHO中国仓鼠卵巢conc浓cy-环-d天DBU1，8-二氮双环并-[5.4.0]-十一-7-烯90DCM二氯曱烷DIBAL氪二异丁基铝DIPEA二异丙基乙胺DME1,2-二甲氧基乙火克DMFN，N-二曱基曱酰胺ent对应异构体eq当量ES电子喷雾Ether乙醚EtOAc醋酸乙酯EtOH乙醇FCS牛胎儿血清FLIPR荧光成像板读取器h小时HBSSHank氏平纟軒盐；容液HEPES4-(2-羟乙基)-旅，秦-1-乙烷磺酸HPLC高效液相层析法LC液相层斗斤法M体积摩尔浓度MeCN乙腈MeOH曱醇min分钟MS质量光谱学NEt3三乙胺PPh3三苯膦RT室温sat饱和tR滞留时间TBAF氟四丁基铵TBME诔又丁基曱基醚TBTU四氟硼酸O-苯并三唑-l-基-N，N，N',N'-四甲基THF四氬吹喃一戚賴备才法.-式(I)化合物的制备式(I)化合物可例如根据后文^式'/中所概述的方法制成。3-氮-双环并[3.1.0]己烷衍生物的制备通过已知氨基酸(1)[V.V.Tverezovsky等人re,ra/zec/raw,1997，14773-14792及所引述的文献]的氮原子以B0c2O的保护开始。酯(3)可例如经酸(2)与石典4匕曱步克，于碱例如碳酸4色存在下，在溶剂例如DMF中反应而获4寻。在<氐温下，以DIBAL的还原4乍用后，对目应的醇(4)以例如Dess-Martin过碘烷被氧化成其相应的醛(5)。在(5)以节胺，于还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下的还原胺化作用后，千基通过氬解作用移除，而产生伯胺(7)。(7)以羧酸R1COOH,于偶合试剂例如TBTU存在下的酰化作用，会造成酰胺类(8)的形成，其在移除Boc-基团之后，于酰胺偶合条件(例如B-A-COOH、TBTU或B-A-COC1)下，或经与氯化磺酰类(B-A-S02C1)反应，被转移成化合物(10)，其为式(I)化合物，其中n为1。或者，胺(7)一皮转移成中间物(9),其方式是将(7)与杂环基-或芳基-卣化物(优选为氯化物或溴化物)的混合物，在溶剂例如乙醇中，于NEt3存在下，在孩i波条件下，或于4巴触々某存在下，在标准Buchwald或Hartwig胺化条件下力口热。在移除Boc-基团之后，于酰胺偶合条件(例如B-A-COOH、TBTU或B-A-COC1)下的反应，或与氯化^黄酰类(B-A-S02Cl)的反应，会导致化合物(11),其为式(I)化合物，其中n为0。通过测定衍生物(9)之一的晶体结构，能够证实还原胺化作用会导致具有相对顺式构型所述的化合物(参阅实-验部^分)。塔^7.'式(I)化合物的合成Boc20MelCS2CO3DMFD旧ALTHF,-78。C、N'Boc一OH过碘烷DCMR1COOHTBTUR1CI,EtOHNEt3,微波PhCH2NHNaBH(OAc)3CHCI32)B-A-COOH,TBTU或B-A-COCI或B-A-S02CIH91)H+2)B-A-COOH,T已TU或B-A-COCI或B-A-S02CIHRTooNBRHNNX94<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>激4;2.'式(I)化合物的替代合成达成式(I)化合物的另一种途径可以胺(7M吏用三氟醋酸乙酯的^f呆护作用开始，获得酰胺类(12),其以酸，例如HCI，在溶剂或；容剂混合物，例如二噁烷或THF中，经Boc-去除保护。使所获得的胺(13)与羧酸B-A-COOH,于偶合试剂例如TBTU存在下，或与氯化酰B-A-COCI,偶合成酰胺，或与氯化磺酰偶合成石黄酰胺。在以例如NaOH水溶液或K2CO3水溶液的去除保护后，获得胺类(14),使其与羧酸R1COOH，于偶合试剂例如TBTU存在下，或与氯化酰R1COC1，偶合成化合物(10),其为式(I)合物，其中n为1。化合物(15)，其为式(I)化合物，其中A表示^皮R取d戈的苯基，且B表示芳基或杂环基，可根据^式'3中所示途径之一合成。途径10aArB(OH)2Pd(PPh3)4EtOH/甲笨或DMENa2C03水溶液15途径2:161)Boc202)ArB(OH)2r-Pd(PPh3)4EtOH/甲苯或DMENa2C03水溶液NHBoc1)H+2)R1COOH,TBTU或R，COCI^义'3.'化合物(15)的合成，其中R为(C卜4)烷基，且Ar表示芳基或杂环基自根据^H'/合成的2-溴-苯甲酰胺衍生物(10a)开始，化合物(15)可在与芳基-或杂环基二羟基硼烷的Suzuki型偶合中，于作为触々某的Pd(PPh3)4存在下获得。或者，根据42中所示的程序获得的胺类(16)，可经与二碳酸二画*又丁西旨，于石威例如NEt3存在下反应而#皮寸呆护，且与芳基-或杂环基二羟基硼烷，于4巴触々某例如Pd(PPh3)4存在下偶合，而获得化合物(17)。Boc基团在酸性条件下的移除会导致分别胺类，其与羧酸R1COOH,于偶合试剂例如TBTU存在下偶合成化合物(15)。化合物(18),其为式(I)化合物，其中A表示单-或二-取代的苯基，其中一个取代基选自(C2-6)炔基与(C3-6)环烷基-乙炔基；而另一个取代基(若存在时)为(Cp4)烷基，且B表示氢，才艮据溶4;4合成。10a18^式'4.'化合物(18)的合成，其中R为Cd-4)烷基，且R'为(C()-4)烷基或(C3-6)环烷基化合物(18)通过芳基溴化物书f生物(10a)与炔类，于Pd(PPh3)2Cl2与石典化铜(I)存在下的4巴催化偶合而制成。若炔烃为乙炔，则合成优选使用三甲基硅烷基-乙炔，类如乂下文所述的方法进4亍。式B-A-COOH的噢唑-4-羧酸衍生物可以例如根据^4;5合成。经二氯醋酸曱酯(19;市购可得)与醛，于碱例如叔丁醇钾存在下的反应，获得3-氯基-2-氧4<-丙酸酯书f生物(20),其在与碌u酰胺[R=(Ci-4)烷基]的反应中净皮转变成2-烷基-取代的噻唑衍生物(21),或在与好u脲(R=NR2R3)的反应中一皮转变成2-胺基-取代的p塞唑书亍生物(21)。西旨官能团以例如NaOH的溶液，在溶剂例如MeOH中的皂4匕作用，会造成所要的羧酸类(22,R=(Ci-4)烷基或NR2R3)的形成。2画溴,塞唑书t生物(23)例如经相应2画胺基陽遙唑衍生物(21,R=NH2)4亚硝酸异戊酯，于溴化铜(II)存在下反应而获得。酯衍生物(23)无论是按前述被皂化成相应羧酸类(24),或经与曱醇钠反应，及以NaOH的后续皂化作用，#1转移成2-曱氧基耳又4戈的类似物(25)。此外，化合物(27),其在2-位置上为未经耳又4戈，通过(23)，于4巴/炭存在下的氢化作用，及中间物酯(26)的后续皂化4乍用而合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>^《5;p塞唑-4-羧酸书亍生物的合成，其中B如上文定义，且R为(Ci-4)烷基或NR2113醛类B-CHO为市购可得，或可通过文献上已知的程序合成，例如相应羧酸或其不同衍生物，以还原剂的还原作用，通过相应腈的还原作用，或通过千性醇类及其杂环力矣类似物以氧化剂的氧化作用(例如J.March,^爭才农第4片反，JohnWiley&Sons,第447-449,919-920及1167-1171页)。化合物(29),其为带有2-取代的逸唑部份基团的式(I)化合物，例如根据^式'6合成。10bR'-Pd(PPh3)2CI2rCul,NEt3THF/甲苯281)TBAF[R'=Si(CH3)3!2)Pd/C,H2ETOH^4(5,化合物(29)的合成，其中R'为(CH3)3Si-、羟基-(C卜4)烷基或(Cl-4)烷基，R"为氢、羟基-(Ci-4)烷基或(C卜4)烷基通过才艮据^式'7所获得的2-溴-噻唑衍生物(10b)与炔烃衍生物，于Pd(PPh3)2Cl2与石典化铜(I)存在下的偶合，可获得式(I)所述的化合物(28)。化合物(28)可最后在以TBAF(R'=SiMe3)的脱石圭烷化后，通过氬化作用，于4巴/炭存在下，还原成相应化合物(29)。式R1-COOH羧酸类为市购可得，或为本领域所公知(文献例如WO2001/96302;T.Eicher，S.Hauptmann"杂环化学结构、反应、合成及应用"，2003第2片反，Wiley,ISBN978-3-527-30720-3)。式R1-COOH衍生物，其中R1为苯并[1，4]噁唤，可例如根据磨4;7合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>图式7；苯并[l,4]噁。秦-羧酸书f生物的合成通过3-硝基水杨酸酯(市购可4寻)在MeOH中的氢化作用，可获得3-胺基-2-羟基-苯曱酸曱酯(32，Ra=COOMe，Rb=H)。区域异构物(32,Ra=H,Rb=COOMe)通过市购可得的3-羟基胺基苯曱酸以(三曱基硅烷基)重氮曱烷的酯化作用而合成。一种或另一种胺基-羟基-苯曱酸(32)以氯化氯乙酰，于碱例如K2CO3存在下的环化作用，会导致3-氧代-3，4-二氢JH-苯并[1,4]噁嗪衍生物(33),其以NaBH4，于三氟化硼乙醚化物存在下，#皮还原成3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪衍生物(35)。化合物(33)以及(35)可在氮原子上，以-典化曱烷，于碱例如K2C03存在下，在溶剂例如DMF中烷基化，获得分另'J类似物(34)或(36)。通过分别西旨书亍生物(33、34、35或36)以NaOH,在溶剂混合物例如水/乙醇中的皂^f匕作用，可获^f寻所要的S吏类(37、38、39、40、41、42、43或44)。式R1-COOH衍生物(其中R1为色满)可例如根据S合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>色满-羧酸衍生物的合成色满-5-羧酸衍生物的合成可以3-羟基-苯曱酸曱酯(45;市购可得)以炔丙基溴，于K2C03存在下的烷基化作用开始，获得苯基醚(46),其经在N,N-二乙基苯胺中加热至回流，净皮环化成色原烯衍生物(47)。使此羧酸酯皂化，其方式是(47)以NaOH，在MeOH与水中处理，并使所获得的色原烯衍生物(48)氢化，而获得所要的酸(49)。其相应的色满-8-羧酸书亍生物以下述方式合成，4-色原酮(50;市购可得)以锌，在醋酸中的还原作用，与中间物色原书f生物(51)以n-BuLi的后续邻位-金属化作用，及以二氧化石友的捕获，而获得所要的酸(52)。式R1-COOH衍生物(其中R1为咪哇并[2,l-b]噻唑)可例如根据激《9中所示不同途径之一合成。途径A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>/^m;久'。米唑并卩，i-b]p塞唑-羧酸书t生物的合成，其中R为曱基或乙基，Ra为氢或曱基，Rb为氢或曱基，L为氯或溴按照途径A，咪唑并[2，l-b]噻唑-羧酸衍生物自2-氯基-3-氧代-丁酸曱酯(53;市购可得)开始，经与石危脲，在溶剂例如乙醇中，于高温下反应而合成。使所获得的胺基-瘗唑(54)通过溴基乙醛二乙基缩醛，于酸例如浓盐酸存在下的烷基4匕作用与后续环化作用，而#皮转化成。米唑并[2,l-b]蓬唑书f生物(55)。通过(55)以例如NaOH，在溶剂例如THF与MeOH中的急4匕作用，获得所要的酸类(56)。替代途径(途径B)以2-溴基-3-氧代-丁酸酯(57;市购可得)与2-胺基-5-曱基-噻唑，在溶剂例如丙酮中的反应开始，获得咪唑并[2，l-b]瘗唑衍生物(58)，其通过以例如NaOH,在溶剂例如THF与MeOH中的急化作用，被转变成所要的酸(59)。'经2-羟亚胺基-3-氧代-丁酸酯(60;市购可得)于钇/炭存在下，在酸性条件(例如HC1，在EtOH中)下的氢化作用，及与硫基氰酸钾的后续反应，获得咪唑衍生物(61),其经与分别a-卣4匕丙酮或丁酮1汙生物的反应(途《圣C),被转移成两种可能异构物(62)与(63)的混合物。在通过层析分离异构物(62)与(63)之后，所要的咪唑并[2,l-b]瘗唑-羧酸f;f生物(64)与(65)通过以例如NaOH,在溶剂例如THF与MeOH中的皂化作用获得。或者(途径D),咪唑书t生物(61)可经以溴基乙醛二烷基缩醛书f生物，于石威例如乙醇钠存在下的烷基化作用，被转移成缩醛(66)。在酸性条件(例如盐酸水溶液)下的环4匕4乍用，及中间物(67)以例如氯4匕石岸酰的脱作用，会导致酯(68)，其通过以例如NaOH,在-容剂例如THF与MeOH中的皂4匕4乍用，#皮4争变成所要的t复(69)。在另一个替代程序(途径E)中，使相应胺基-遙唑(70;市购可得)经与N，N-二甲基曱酰胺二曱基缩醛，在溶剂例如曱苯中一起力。热(70;市购可得)，而#皮转化成曱脒书f生物(71)。在以溴醋酸乙酯的烷基化作用后，使相应溴化噻锉(72)以DBU环化，而产生酯(73)，其以例如NaOH,在溶剂例如THF与MeOH中4皮皂4匕成所要的酸(74)。最后，途径F以2-胺基-噻唑使用3-溴基-l，l,l-三氟丙酮的烷基化作用开始，而产生三氟曱基-耳又代的咪唑并[2，l-b]嚷唑衍生物(75)，其经与氯化磷酰，在溶剂例如DMF中反应，而^皮曱酰基化成醛(76)。经醛(75)以亚氯酸钠的氧化作用，获得所要的咪唑并[2，l-b]蓬唑-羧酸(77)。以类似方式，使市购可得的经氯化醛(76,被Cl而非CF3取4戈)氧4匕成其相应的酸。无i仑<可时式(I)〗匕合物以只于应异构体的'混合物形式获得，对应异构体可4吏用本领域技术人员已知的方法分离例如通过非对映异构盐的形成与分离，或通过HPLC,于手性固定相上，比如RegisWhelk-Ol(RR)(10樣吏米)柱、DaicelChiralcelOD画H(5画1(M鼓米)4主或DaicelChiralPakIA(10微米)或AD-H(5微米)柱。手性HPLC的典型条件为洗脱液A(EtOH，于胺比如NEt3、二乙胺存在或不存在下)与洗脱液B(己烷)的恒定组成混合物，在0.8至150毫升/分的；危速下。实施方式实验段落学下述实例说明本发明药理学活性化合物的制备，但完全不限制其范围。所有温度以°C叙述。化合物经特征鉴定，通过iH-NMR:300MHzVarianOxford或400MHzBrukerAvance;化学位移以相对于所4吏用；容剂的ppm表示；多重性s二单重峰，己=二重峰，t:三重峰，m-多重峰，b=宽广，偶合常#t以Hz表示；LC-MS:具有DAD与MS侦测(MS:Finnigan单一四才及)的AgilentIIOO系歹'J;柱(4.6x50毫米，5孩i米)ZorbaxSB-AQ,ZorbaxExtendC18或WatersXBridgeCI8;条件(若未另外述及，则《吏用酸性梯度液)碱性洗脱液A:MeCN，洗脱液B:在水中的浓NH3(1.0毫升/升)，5%至95%CH3CN，流速4.5毫升/分4中；酸性;先脱液A:MeCN,洗脱液B:在？K中的TFA(0.4毫升/升)，5%至95%CH3CN，流速4.5毫升/分钟；t尺以分表示；化合物于硅胶上通过柱层析(CC)或通过制备HPLC纯化，使用RP-Ci8为基础的柱，使用MeCN/水梯度液与曱酸或氨添力口剂。A.前体与中间物的制备A.l漆唑-4炎酸矛汴生物的合成A.l.l3-氯基-2-氧代-丙酸酯衍生物的合成(一般程序)将相应醛(338毫摩尔，l.O当量)与二氯醋酸甲酯(338毫摩尔，1.0当量)在THF(100毫升)中的溶液，逐滴添力口至KOtBu(335毫摩尔，1.0当量)在THF(420毫升)中的冷(-60。C)悬浮液内。4小时后，使混合物达到室温，搅拌过夜，及在真空中浓缩。添力。DCM与冰冷水，分离液层，并将层以DCM萃耳又两次。以冰冷水与盐水洗涤合并的有机层，以MgS04脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得所要的3-氯基-2-氧代-丙酸酯衍生物，使用其而无需进一步纯化。3-氯基-2-氧代-3-间-曱苯基-丙酸曱酯cio经3-曱基-苯曱醛与二氯醋酸曱酯的反应制成。3-氯基-2-氧代-3-对-甲苯基-丙酸曱酯经4-曱基-苯曱酪与二氯醋酸甲酯的反应制成。3-氯基-3-(4-乙基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯cio经4-乙基-苯曱醛与二氯醋酸曱酯的反应制成。3-氯基-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-丙酸曱酯cio经3-氟-苯曱醛与二氯醋酸曱酯的反应制成。3-氯基-3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯经4-氟-苯曱醛与二氯醋酸曱酉旨的反应制成。3-氯基-3-(4-三氟曱基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯cio经4-三氟曱基-苯曱醛与二氯-醋酸甲S旨的反应制成。3-氯基-3-(2-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酉旨FClO经2-氟-苯曱醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。3-氯基-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯ClClo经2-氯-苯甲醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。3-氯基-3-(3-氯-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯经3-氯-苯曱醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。3-氯基-2-氧代-3-邻-甲苯基-丙酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>经2-曱基-苯曱醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。3-氯基-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-丙酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>经2-曱氧基-苯曱醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。3-氯基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>经3-曱氧基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。3-氯基-2-氧代-3-(2-三氟曱基-苯基)-丙酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>经2-三氟曱基-苯曱醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。3-氯基-2-氧代-3-(3-三氟曱基-苯基)-丙酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>经3-三氟曱基-苯曱醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。3-氯基-3-(3，4-二曱基-苯基)-2-氧代-丙酸曱酯cio经3,4-二曱基-苯曱醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。3-氯基-3-(3-氰基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯cio经3-氰基-苯曱醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。3-(3-爷氧基-苯基)-3-氯基-2-氧代-丙酸曱酉旨经3-千氧基-苯曱醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。A丄2遙峻-4_羧酸甲酯衍生物的合成(一般程序)s将硫基乙酰胺(132毫摩尔，1.0当量)在MeCN(250毫升)中的溶液，添力口至分另'J3-氯基-2-氧代-丙酸酯衍生物(132毫摩尔，1.0当量)与分子筛(4A,12克)在MeCN(60毫升)中的混合物内。于搅拌5小时后，使混合物在冰浴中冷却，并滤出所获得的沉淀物。以冷MeCN洗涤残留物，干燥，溶于MeOH(280毫升)中，并在50°C下搅拌6小时。于真空中移除溶剂，而获得所要的p塞唑书f生物，为白色固体。2-甲基-5-间画甲苯基-噢喳-4-羧酸甲酯经3-氯基-2-氧代-3-间-曱苯基-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC國MS:tR=0.94分钟；[M+H]+=248.0。2-曱基-5-对-曱苯基-瘗唑-4-羧酸甲酯经3-氯基-2-氧代-3-对-曱苯基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC画MS:tR=0.92分钟；[M+H]+=248.2。5-(4-乙基-苯基)-2-曱基-瘼唑-4-羧酸甲酯经3-氯基-3-(4-乙基-苯基)-2-氧代-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.98分钟；[M+H]+=262.1。5-(3-氟-苯基)-2-甲基-镶唑-4-羧酸曱西旨经3-氯基-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-丙酸曱西旨与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.91分钟；[M+H]+=252.1。5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噢唑-4-羧酸曱酯经3-氯基-3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。1H-NMR(CDCl3):S=2.75(s，3H);3.84(s,3H);7.10(m,2H);7.47(m,2H).2-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-遙唑-4^酸甲西旨经3-氯基-3-(4-三氟曱基-苯基)-2-氧代-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR^0.98分4中；[M+H]+=302.0。2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>经3-氯基-3-(3-三氟曱基-苯基)-2-氧代-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.98分钟；[M+H]+=302.2。2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>经3-氯基-3-(2-三氟曱基-苯基)-2-氧代-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.94分钟；[M+H]+=302.3。5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噢唑-4-羧酸甲酉旨<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>经3-氯基-3-(2-氟-苯基)-2-氧代-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.89分钟；[M+H]+=252.0。5-(2-氯-苯基)-2-曱基-遙哇-4-羧酸甲酯经3-氯基-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.92分钟；[M+H]+=268.0。5-(3-氯-苯基)-2-曱基-瘗唑-4-羧酸曱酯经3-氯基-3-(3-氯-苯基)-2-氧代-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC画MS:tR=0.95分钟；[M+H]+=268.0。2-曱基-5-邻-甲苯基-蓉唑-4-羧酸甲酉旨经3-氯基-2-氧代-3-邻-曱苯基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.92分钟；[M+H]+=248.1。5-(2-甲氧基-苯基)-2-曱基-瘗唑-4-羧酸甲酉旨116经3-氯基-3-(2-曱氧基-苯基)-2-氧代-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.88分钟；[M+H]+=264.1。5-(3-曱氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>经3-氯基-3-(3-曱氧基-苯基)-2-氧代-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.90分钟；[M+H]+=263.9。5-(3，4-二甲基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酯经3-氯基-3-(3,4-二曱基-苯基)-2-氧代-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.96分钟；[M+H]+=262.3。5-(3-氰基-苯基)-2-甲基-瘗唑-4-羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>经3-氯基-3-(3-氰基-苯基)-2-氧代-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.86分钟；[M+H]+=259.3。5_(3-爷氧基-苯基)-2-曱基-遂唑-4-羧酸甲酯经3-(3-节氧基-苯基)-3-氯基-2-氧代-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=1.07分钟；[M+H]+=340.2。A.1.35-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-甲基-瘗唑-4-羧酸曱酯的合成5-(3-羟基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成将三氟化硼乙醚化物(40.6毫升)添加至5-(3-千氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯(26.8毫摩尔)在乙硫醇(50毫升)中的悬浮液内。将混合物以超声处理15分钟，在室温下搅拌48小时，倒入NaOH溶液(0,50M,500毫升)中，并以EtOAc(各250毫升)萃取两次。将合并的有机层以NaOH在水中的〉容液(l.OM,3x250毫升)萃耳又三次。通过添加盐酸(25%)4吏合并的水层呈酸性(pH3),并滤出所获得的沉淀物，及在真空中干燥，而获得所要的产物，为白色固体。LC-MS:tR=0.82分钟；[M+H]+=250.4。5-[3-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯的合成在氮大气下，将偶氮基羧酸双六氢吡咬化物(5.01毫摩尔)添加至5-(3-羟基-苯基)-2-甲基-瘗唑-4-羧酸甲酯(4.01毫摩尔)与2-甲氧基乙醇(4.41毫摩尔)在甲苯(25毫升)中的混合物内。在室温下，逐滴添力。三丁基膦(6.02毫摩尔)，并将此悬浮液加热至IOO"C,历经2小时。添加庚烷(25毫升)，并过滤此悬浮液。以庚烷(25毫升)洗涤残留物，并经CC(梯度液庚烷至庚烷/EtOAc4/1)纯化，而获得所要的醚。LC-MS:tR=0.93分4中；[M+H]+=308.3。A丄42-胺基-镶唑-4-羧酸曱酯矛汴生物的合成(一般程序)s将分别3-氯基-2-氧代-丙酸酯衍生物(22.1毫摩尔，1.0当量)在丙酮(25毫升)中的溶液，添加至為乾脲(22.1毫摩尔，1.0当量)丙酮(45毫升)中的悬浮液内。将混合物加热至57。C(浴温)，搅拌24小时，及浓缩至一半体积。过滤所获得的悬浮液，并以丙酮洗涤残留物。于干燥后，获得所要的胺基-噻唑衍生物，为固体。2-胺基-5-间-曱苯基-嚷唑-4-羧酸甲西旨经3-氯基-2-氧代-3-间-曱苯基-丙酸曱酯与石克脲的反应制成。LC-MS:tR=0.78分钟；[M+H]+=249.0。2-胺基-5-(3-氟-苯基)-蓉唑-4-羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>经3-氯基-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与疏脲的反应制成。LC國MS:tR=0.78分钟；[M+H]+=252.9。2-胺基-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>经3-氯基-3-(3-氯-苯基)-2-氧代-丙酸曱酯与石克脲的反应制成。LC-MS:tR=0.82分钟；[M+H]+=269.2。A.1.52-溴基-5-间-曱苯基-镶唑-4凌酸甲酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>于15°C及氮大气下，将2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羧酸甲酉旨(7.10毫摩尔)分次添加至CuBr2(7.10毫摩尔)与亚硝酸异戊酉旨(10.6毫摩尔)在MeCN(30毫升)中的混合物内。将混合物于15°C下4觉拌20分钟，于40°C下30分钟，及于65。C下90分4中。在真空中移除;容剂，并4吏残留物经CC(梯度液DCM至DCM/MeOH98/2)纯化，而获得所要的产物。LC-MS:tR-1.01分钟；[M+H]+=311.8。A.1.65-间-甲苯基-遂唑-4-羧酸曱酯的合成将2-溴基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羧酸曱酯(0.64毫摩尔)在乙醇(5.0毫升)中的溶液，以Pd/C(100毫克，10%)处理，并于氢大气(1巴)下搅拌18小时。在经过硅藻土过滤并移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC画MS:tR=0.90分钟；[M+H]+=233.9。A.1.7噢唑-4-羧酸矛斤生物的合成(一般禾呈序)将分别噻唑-4-羧酸酯(96.2毫摩尔)在THF(150毫升)与MeOH(50毫升)的混合物中的〉容液，以NaOH水溶液(l.OM，192毫升)处理。在搅拌3小时后，形成白色悬浮R=H,CH3,NH2,Br液，并于真空中移除有才几挥发性物质。将残留混合物以水(100毫升)考希释，在冰浴中冷却，并通过添加HC1水溶液(l.OM)使其呈酸性(pH=3-4)。过滤此悬浮液，并以冷水洗涤残留物。于干燥后，获得所要的酸，为白色固体。2誦甲基-5-间画甲苯基-瘗喳-4-羧酸通过2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.83分钟；[M+H]+=234.0。2-曱基-5-对-甲苯基-瘗唑-4-羧酸通过2-曱基-5-对-曱苯基-瘗哇-4-羧酸曱西旨的皂化作用制成。LC曙MS:tR=0.83分钟；[M+H]+=234.0。5-(4-乙基-苯基)-2-曱基-瘗唑-4-羧酸通过5-(4-乙基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酉旨的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.88分钟；[M+H]+=248.0。5-(3-氟-苯基)-2-甲基-遂唑-4-羧酸通过5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC画MS:tR=0.82分钟；[M+H]+=238.1。5-(4-氟-苯基)-2-曱基-遙唑-4-羧酸通过5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。工H陽NMR(DMSO-d6):S=2.67(s,3H);7.27(m,2H);7.53(m2H);12.89(宽广，s，1H).2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸通过2-甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羧酸曱酯的急化作用制成。LC-MS:tR=0,90分钟；[M+H]+=288.0。2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-遙唑-4-羧酸通过2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羧酸曱酯的急化作用制成。LC-MS:tR=0.88分钟；[M+H]+=288.0。2-曱基-5-(2-三氟甲基-苯基)-瘗唑-4-羧酸通过2-曱基-5-(2-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羧酸曱酯的皋化作用制成。LC-MS:tR=0.84分钟；[M+H]+=288.3。5-(2-氟-苯基)-2-曱基-瘗唑-4-羧酸通过5-(2-氟-苯基)-2-曱基-瘗唑-4-羧酸曱酯的急化作用制成。LC-MS:tR=0.78分钟；[M+H]+=238.3。5-(2-氯-苯基)-2-甲基-噢唑-4-羧酸Fs卞ctoH:F"o5S,N6124通过5-(2-氯-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.82分钟；[M+H]+=253.9。5-(3-氯-苯基)-2-甲基-瘗唑-4-羧酸通过5-(3-氯-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酉旨的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.84分钟；[M+H]+=254.0。2-甲基-5-邻-甲苯基-瘗唑-4-羧酸通过2-曱基-5-邻-曱苯基-瘗唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC國MS:tR=0.80分钟；[M+H]+=234.3。5-(3-甲氧基-苯基)-2-曱基-瘗唑-4-羧酸通过5-(3-曱氧基-苯基)-2-曱基-瘗唑-4-羧酸曱酯的急化作用制成。LC-MS:tR=0.80分钟；[M+H]+=250.0。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>5-(2-甲氧基-苯基)-2-曱基-瘗唑-4-羧酸通过5-(2-曱氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯的急化作用制成。LC-MS:tR=0.78分钟；[M+H]+=250.0。5-(3，4-二曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>通过5-(3,4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸曱酯的急化作用制成。LC-MS:tR=0.86分钟；[M+H]+=248.3。5-(3-氰基-苯基)-2-曱基-瘗唑-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>通过5-(3-氰基-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羧酸曱酯的急化作用制成。LC画MS:tR=0.76分钟；[M+H]+=245.3。5-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基-2-曱基-漆唑-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>通过5-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.83分钟；[M+H]+=294.3。2-胺基-5-间-甲苯基-漆唑-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>通过2-胺基-5-间-曱苯基-p塞唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.65分钟；[M+H]+=235.0。2-胺基-5-(3-氟-苯基)-逸唑-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>通过2-胺基-5-(3-氟-苯基)-瘗唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.62分钟；[M+H]+=239.1。2-胺基-5-(3-氯-苯基)-噢唑4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>通过2-胺基-5-(3-氯-苯基)-瘗唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.66分钟；[M+H]+=255.2。2-溴基-5-间-曱苯基-逸唑-4-羧酸通过2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS(碱性)tR=0.57分钟；[M+H]+=297.8。5-间-甲苯基-虔唑-4炎酸通过5_间-曱苯基-瘘唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.86分钟；[M+H]+=220.2。A.1.82-甲氧基-5-间-曱苯基-漆唑-4-羧酸的合成在0°C及氮大气下，将MeOH(0.96毫摩尔)添加至氩4匕钠(0.96毫摩尔)在THF(2.0毫升)中的悬浮液内。5分钟后，逐滴添加2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯(0.48毫摩尔)在DMF(0.2毫升)与THF(1.0毫升)中的溶液。将混合物于室温下4觉4半16小时，冷却至0°C,并以水(0.5毫升)与NaOH水溶液(1.0M，0.5毫升)处理。2小时后，在真空中移除溶剂，并4吏残留物溶于温水(1.0毫升)中。添128加醚，分离液层，并在真空中部4分浓缩水层，以移除凝量醚。使混合物冷却至0°C，并通过添加盐酸(2.0M)使其呈酸性(pH4)。滤出沉淀物，以7jc洗涤，并在真空中干燥，而获得所要的产物。LC-MS:tR^0.88分钟；[M+H]+=250,3。A.2苯并[1，4噁漆-羧酸矛厅生物的合成A.2.13-胺基-2-羟基-苯甲酸甲酯的合成将3-硝基水杨酸曱酯(26.6毫摩尔)在MeOH(50毫升)中的溶液，以Pd/C(100/。，500毫克)处5里，并于室温及氢大气(l巴)下4觉4半16小时。在经过^5圭藻土过滤，并移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.51分钟；[M+H]+=168.0。A.2.23-氧4义-3，4-二氢-211-苯并[1，4噁，秦-8-羧酸甲酯的合成于室温下，将氯化氯乙酰(29.0毫摩尔)逐滴添加至3-胺基-2_羟基-苯曱酸曱酯(26,4毫摩尔)在DMF(100毫升)中的溶液内。20分4中后，分次添力口K2C03(126毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌16小时，并于真空中移除溶剂。129添力口水与DCM,分离液层，并将有才几层以盐水洗涤，并以Na2SO4脱7JC干燥。于真空中移除-容剂，而获4寻并且产物，4吏用其而无需进一步纯4匕。LC-MS:tR^0.68分4中；+=208,0。A.2.34-曱基-3-氧4、-3，4-二氢-2H-苯并[1,4噁漆-8-羧酸曱酯的合成将K2CO3(6.66毫摩尔)添加至3-氧代-3,4-二氢-211-苯并[1,4〗噁嗪-8-羧酸曱酉旨(2.90毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液内。30分钟后，添加碘化曱烷(5.79毫摩尔)，并将混合物于75°C下搅拌2小时。添加冷水与EtOAc,分离液层，并以EtOAc萃耳又水层，将合并的有才几层以水与盐水洗涤，以MgSO4脱7jc干燥，及在真空中浓缩，而获得4且产物，4吏用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.76分钟；+=222.2。A.2.43，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁噪-8-羧酸甲酯的合成将三氟化硼乙醚化物(10.1毫摩尔)逐滴添力口至3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噁"秦-8-羧酸曱酉旨(4.83毫摩尔)在THF(12毫升)中的混合物内，以保持温度低于5°C。20分钟后，130添加NaBH4(10.1毫摩尔)，并将混合物于5°C下搅拌60分钟。逐滴添加EtOAc(6.0毫升)与盐酸(l.OM,6,0毫升)。通过添力a々包和NaHCO3水溶液^f吏混合物呈石咸性，分离液层，并以EtOAc萃取水层。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，使其经CC(庚烷至庚烷/EtOAc3/7)纯化。LC-MS:tR=0.69分钟；[M+H]+=194.0。A丄54-曱基-3，4-二氢-:ZH-苯并[l，4噁嚷-8-羧酸曱酯的合成将K2CO3(4,76毫摩尔)添加至3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8_羧酸曱酉旨(2.07毫摩尔)在DMF(3.0毫升)中的溶液内。30分钟后，添加碘化曱烷(4.14毫摩尔)，并将混合物于75°C下4觉4半2小时。添加冷水与EtOAc,分离液层，并以EtOAc萃取水层。将合并的有机层以水及盐水洗涤，以MgS04脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.83分钟；+=208.1。A.2.62-胺基-3-羟基-苯曱酸曱酯的合成将(三曱基石圭烷基)重氮曱烷在己烷中的溶液(2.0M，10.9毫摩尔)逐滴添加(10分钟)至3-羟基胺基苯曱酸(9.93毫摩尔)在MeOH(10.5毫升)与曱苯(42毫升)中的混合物内。将混合物搅拌16小时，在真空中浓缩，以醚与EtOAc稀释，并以7K洗、涤凄t次。〗吏有才几层以MgS04脱水干燥，及在减压下浓缩。使残留物经CC(庚烷至庚烷/EtOAc7/3)纯化，而获得所要的酉旨，为褐色固体。LC-MS:tR=0.70分钟；[M+H]+=168.0。A.2.73-氧代-3，4-二氢-211-苯并[1，4噁噢-5-羧酸甲酯的合成于室温下，将氯化氯乙酰(8.06毫摩尔)逐滴添加至2-胺基-3-羟基-苯曱酸曱酯(7.33毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶、液内。20分4中后，分；欠添力口K2CO3(34.9毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌16小时，并于真空中移除溶剂。添加水与DCM,分离、液层，并3寻有才几层以盐水洗涤，且以Na2S04脱水干燥。在真空中移除溶剂，而获得*L产物，使其经CC(庚烷至庚烷/EtOAc6/4)纯化。LC-MS:tR=0.82分钟；[M+CH3CN+H]十=249.0。A.2.83,4-二氢-211-苯并[1，4噁漆-5-羧酸曱酯的合成132将三氟化硼乙醚化物(7.10毫摩尔)逐滴添加至3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸曱酯(3.38毫摩尔)在THF(10毫升)中的混合物内，以保持温度低于5°C。20分钟后，添加NaBH4(7.10毫摩尔)，并将混合物在5°C下4觉拌卯分钟。逐滴添加EtOAc(6.0毫升)与盐酸(1.0M，6.0毫升)。通过添力oNa2C03水溶液4吏混合物呈石威性，分离液层，并以EtOAc萃耳又水层。4吏合并的有4几层以MgSO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，将其经CC(庚烷至庚烷/EtOAc3/7)纯化。LC-MS:tR=0.90分钟；十=235.3。A.2.94-甲基-3，4-二氢-211-苯并[1,4]噁噢-5-羧酸甲酯的合成将K2CO3(1.79毫摩尔)添加至3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁漆画5-羧酸曱酉旨(0,78毫摩尔)在DMF(1.0毫升)中的溶液内。30分钟后，添加石典化曱烷(1.55毫摩尔)，并将混合物于75°C下搅拌2小时。添加冷水与EtOAc，分离液层，并以EtOAc萃取水层。将合并的有机层以水及盐水洗涤，以MgSO4脱7K干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，4吏用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.71分钟；+=208.1。A.2.10苯并[1，4]噁溱-羧酸衍生物通过酯水解作用的合成(一般程序)133将NaOH(4.00毫摩尔)在MeOH(3.0毫升)与水(6.8毫升)的混合物中的溶液添力口至分另U酯衍生物(2.00毫摩尔)中。将混合物于55°C下4觉拌16小时，在真空中部4分浓缩，以移除MeOH,并通过添加盐酸(1.0M)使其呈酸性。分别羧酸;冗淀，并经过滤收集。3，4-二氢-2H-苯并[1，4噁療-8-羧酸通过3，4-二氢-211-苯并[1,4]噁。秦-8-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC隱MS:tR=0.55分钟；[M+H]+=180.0。4-曱基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁噪-8-羧酸通过4-曱基-3，4-二氢JH-苯并[1,4]噁噢-8-羧酸甲酉旨的急化作用制成。LC-MS:tR=0.72分钟；[M+H]+=194.1。3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁噢-5-羧酸通过3,4-二氢JH-苯并[1,4]噁。秦-5-羧酸甲國旨的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.76分钟；[M+H]+=180.2。oNHH1344-曱基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4噁漆-5-羧酸通过4-曱基-3，4-二氬-2H-苯并[1,4]噁。秦-5-羧酸曱酯的急化作用制成。LC-MS:tR=0.55分钟；[M+H]+=194.1。3-氧4义-3，4-二氢-2H-苯并[1，4噁漆-8-羧酸通过3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]噁唤-8-羧酸曱酉旨的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.56分钟；[M+CH3CN+H]+=235.0。4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-211-苯并[1，4噁漆-8炎酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>通过4-曱基_3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]噁唤-8-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.64分钟；+=249.3。3-氧代-3，4-二氢-:ZH-苯并[l，司噁漆-5_羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>通过3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁漆-5-羧酸曱西旨的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.71分钟；[M+CH3CN+H]+=235.1。A.3色原羧酸矛汴生物的合成A.3.13-丙-2-炔基氧基-苯曱酸甲酯的合成将炔丙基溴在曱苯中的溶液(80%,68.7毫摩尔，7.40毫升)添加至3-羟基-苯曱酸甲酯(48.6毫摩尔)在DMF(45毫升)中的溶液内。添加K2CO3，并将混合物在室温下4觉4半4小时。添加水与醚，分离液层，并以NaOH水卩容液(5%)与盐水洗涤有才几层。于真空中移除剂，而获得所要的酉旨，为；炎黄色固体。1H-NMR(CDCl3):S=2.56(s,1H);3.94(s,3H);4.76(s，2H);7.20(d，J=8.04Hz,1H);7.39(t，J=8.16Hz,1H);7.66(bs,1H);7.71(d,J=7.78Hz，1H).A.3.22H-色原烯-5-羧酸曱酯的合成将3-丙-2-炔基氧基-苯甲酸曱酯(10.5毫摩尔)在N，N-二乙基苯胺(20毫升)中的溶液加热至回流，历经15小时。佳_'混合物；令却至室温，以醚稀释，并以盐酸(5%)与盐水洗涤。于真空中移除溶剂，并将残留物经层析(硅胶，庚烷至庚烷/EtOAc95/5)纯化，而获得所要的色原烯衍生物。1H誦NMR(CDCI3):S=3.91(s,3H);4.80(bs,2H);5.93-5.98(m，1H);6.99(d，J=8.03Hz,1H);7.16(t,J=7.66Hz，1H);7.34Cd,J=10.3Hz，1H);7.50(d，J=7.28Hz,1H).A.3.32H-色原烯-5-羧酸的合成将NaOH(7.26毫摩尔)在MeOH(5.4毫升)与7JC(12.1毫升)的混合物中的溶液添力。至2H-色原烯-5-羧酸曱酉旨(4.84毫摩尔)中。将混合物于55。C下搅拌3小时，在真空中部份浓缩，以移除MeOH，并通过添加盐酸(1.0M)使其呈酸性。所要的羧酸为沉淀，并经过滤收集。1H-NMR(DMSO-d6):S=4.75(bs，2H);5.99-6.05(m,1H);6.98(d,J=7.78Hz,1H);7.19(t，J=7.78Hz,1H);7.25(d,J=10,3Hz,1H);7.40(d，J=7.78Hz，1H);13.0(bs,1H).A.3.4色满-5-羧酸的合成137将2H-色原烯-5-羧酸(1.42毫摩尔)在MeOH(5.0毫升)中的〉容液以Pd/C(10%,50毫克)处理，并于室温及氢大气(l巴)下搅拌16小时。在经过石圭藻土过滤，并移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。iH國NMR(DMSO画d6):S=1.90(m，2H);2.98(m,2H);4.13(m:2H);6.89-6.94(m，1H);7.11-7.17(m，1H);7.31-7.36(m，1H);12.8(bs,1H).A.3.5色满的合成将4-色原酮(19.6毫摩尔)在HOAc(30毫升)中的溶液添加至锌粉(445毫摩尔)在HOAc(60毫升)中的悬浮液内。3寻混合物于10(TC下4觉:伴4小时，冷却至室温，经过石圭藻土过滤，及在真空中浓缩。添力口EtOAc与NaOH水;容液(1.0M),分离液层，并一夸水层以EtOAc萃耳又两次。使合并的有才几层以MgS04脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得所要的产物，4吏用其而无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3):5=2.04(m,2H);2.82(m,2H);4.21(m,2H);6.80-6.89(m,2H);7.04-7.14(m,2H).A.3.6色满-8-羧酸的合成于室温下，4夸色满(17.7毫摩尔)在醚(15毫升)中的溶液添加至n-BuLi(19.5毫摩尔)在己^克(12.2毫升)与醚(15毫升)的混合物中的溶液内，历经10分钟。将混合物于回流下4觉拌150分钟，-使其达到室温，并倒入干冰与醚的混合物中。添加;水水，并分离液层。4吏层呈酸性，并以醚与EtOAc的混合物萃取。将合并的有机层以水洗涤，以Na2S04脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，使其经CC(庚烷/EtOAc9/1至EtOAc)纯化。LC-MS:tR=0.76分钟；[M+CH3CN+H]+=220.1。A.42,3-二氢-苯并p夫喃-4-羧酸的合成将苯并吹喃-4-羧酸(30.8毫摩尔，M.A.Eissenstat等人，MedC/z纖1995,3&3094-3105)添力口至Pd/C(10%，2.00克)在EtOH(25毫升)中的悬浮液内。添力口另夕卜的EtOH(75毫升)，并将混合物于室温及氢大气(4巴)下搅拌16小时。在经过硅藻土过滤，并移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6):S=3.45(t，J=8.79Hz，2H);4.55(t,J=8.79Hz,2H);6.99(d，J=7.78Hz,1H);7.21(t，J=7.91Hz，1H);7.39(d，J=7.78Hz,1H);12.9(bs，1H).A.52，3，6，7-四氢-苯并1，2-b;4，5-b'二吹喃-4-羧酸的合成将2，3，6,7画四氢-苯并[1,2-b;4，5-b']二呋喃-4國羧曱醛(0.25毫摩尔；D.E.Nichols等人，乂A/edC72ew.1996,39,2953-2961)添加至氧化4艮(0.38毫摩尔)在NaOH水溶液(5%,2.0毫升)中的悬浮液内。在4觉拌5小时后，过滤此混合物，并将残留物以水(2.0毫升)洗涤。^使滤液冷却至0°C，通过添加盐酸(25%)使其呈酸性，及过滤。将残留物以冷水(2.0毫升)与庚烷洗涤，并在真空中干燥，而获得所要的产物。LC-MS(石咸性)tR=0.20分钟；[M-H]_=205.2。A.6咪哇并[2,l-b逸哇矛汴生物的合成A.6.12-胺基-4-曱基-遙唑-5-羧酸甲酯的合成将硫脲(59.8毫摩尔)与2-氯基-3-氧代-丁酸曱酯(59.8毫摩尔)在EtOH(M0毫升)中的混合物，于回流下加热14小时，及在真空中浓缩。添力。水与NaHCO3水溶液，并将混合物以EtOAc萃取数次。使合并的有才几层脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得所要的胺基-噻唑衍生物。LC誦MS:tR=0.51分钟；[M+H]+=173.0。A.6.23-曱基J米唑并[2，l-b蓬唑-2-羧酸甲酯的合成将溴基乙醛二乙基缩醛(29.3毫摩尔，126当量)在水(200毫升)中的混合物以浓盐酸(3.0毫升)逐滴处理，在室温下4觉拌14小时，并于80°C下再加热30分钟。于冷却至室温后，小心添加NaHCO3(37.9毫摩尔)，并将混合物搅拌2小时，且以2-胺基-4-曱基-噻唑-5-羧酸曱酯(23.2毫摩尔，1.00当量)处理。1小时后，添加二噁烷(130毫升)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，及于IO(TC下48小时。在真空中移除有才几〉容剂，并将混合物以DCM与氯仿萃取数次。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得所要的酯，<吏用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.55分钟；[M+H]+=197.0。A.6.32-溴基-3-氧4、-丁酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>于-5°C下，将三氟甲烷磺酸三曱基硅烷基酯(36.9毫摩尔)逐滴添加至乙酰醋酸乙酯(30.7毫摩尔)与NEt3(36.9毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液内。将溶液在0°C下搅拌90分4中，并以溴(30.7毫摩尔)在DCM(20毫升)中的；容液处理，历经30分钟。60分钟后，添加水(100毫升)，分离液层，并将水层以水(各100毫升)萃取三次。使有机层以MgSO4脱7K干燥，及在减压下浓缩，而获4寻所要的产物，-使用其而无需进一步纯4匕。1H-NMR(CDCl3):5=1.34(t，J=7.16Hz，3H);2.46(s，3H);4.31(q,J=7.20Hz,2H);4.770,1H).A.6.42，6-二甲基,米唑并[2，l-b]遂唑-5-羧酸乙酯的合成将5-甲基-2-胺基噻唑(7.09毫摩尔)与2-溴基-3-氧代-丁酸乙酯(8.51毫摩尔)在丙酮(17毫升)中的混合物，在室温下〗觉4半16小时，并于回流下再7小时。于真空中移除溶剂，添加氯仿与饱和NaHCO3水溶液，分离液层，并以氯仿萃取水层。使合并的有机层以MgS04脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，将其经CC(庚烷至庚烷/EtOAc6/4)纯化。LC-MS:tR=0.80分钟；[M+H]+=225.3。A.6.55-曱基國2國石克酮基画2，3曙二氢-IH-p米唑曙4-羧酸乙酯的合成将Pd/C(10%,1.00克)添力。至2-羟亚胺基-3-氧代-丁酸乙西旨(62.8毫摩尔)在盐酸(1.25M,在EtOH中，75毫升)中的溶液内，并将混合物于室温及氢大气(4巴)下搅拌48小时。在经过>圭藻土过滤，并移除溶剂后，获得粗制2-胺基-3-氧代-丁酸乙酯盐酸盐，使其溶于水(220毫升)、EtOH(30毫升)及浓盐酸(37%,2.5毫升)中的混合物内。添加硫基氰酸钾(49.9毫摩尔)在水(25毫升)中的溶液，并将混合物于回流下搅拌2小时。经在冰浴中冷却，所要的产物为沉淀，并经过滤收集。LC-MS:tR=0.59分钟；+=187.2。A.6.63，5-二甲基J米唑并[2，l画b]蓬唑誦6誦羧酸乙酯的合成将5-曱基-2-石克酮基-2,3-二氢-lH-咪唑-4-羧酸乙酯(5.37毫摩尔)与氯丙酮(6.44毫摩尔)在EtOH(10毫升)中的混合物，于回流下力口热150分钟。在真空中移除溶剂，并添加POCl3(16.1毫摩尔)在MeCN(10毫升)中的溶液。将混合物于回流下搅拌60小时，在真空中浓缩，并以氯仿稀释。添力口；水,并通过添力口Na2CO34吏〉'昆合物中和。分离液层，并以氯仿萃取水层。使合并的有机层以Na2S04脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得两种区域异构物的混合物(参阅A.6.7)，使其经CC(庚烷至庚烷/EtOAc3/7)分离。LC-MS:tR^0.71分钟；[M+H]+=225.0。A.6.73，6-二曱基-口米唑并2，l画b]瘗喳画5-羧酸乙酯的合成3，6-二曱基-咪唑并[2,l-b]漆唑-5-羧酸乙酉旨以3,5-二曱基-咪唑并P，l-b]漆唑-6-羧酸乙酯的合成(参阅A.6.6)中的副产物获得。LC-MS:tR=0.81分钟；[M+H]+=225.0。A.6.83画甲基画p米唾并[2，l画b]遙峻-6-羧酸乙酯的合成乂o'将2-硫酮基-2，3-二氢-lH-咪唑-4-羧酸乙酉旨(5.81毫摩尔)与氯丙酮(6.97毫摩尔)在EtOH(8.0毫升)中的混合物，于回流下力o热120分钟。于真空中移除溶剂，并添加POCl3(87.1毫摩尔)。将混合物在室温下4觉拌16小时，并于回流下4小时，在真空中浓缩，并以氯仿稀释。添加冰水，并通过添力。Na2CO34吏混合物中和。分离液层，并将水层以氯仿萃取。4吏合并的有4凡层以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，4吏其经CC(庚烷/EtOAc9/1至庚烷/EtOAc3/7)纯化。LC-MS:tR=0.73分钟；[M+H]+=211.0。A.6.92，3，6-三曱基画口米峻并[2，l陽b蓬峻國5-羧酸乙酯与2，3，5-三曱基J米唑并[2，l-b噢唑-6-羧酸乙酯的合成将5-曱基-2"危酮基-2，3-二氢-lH-咪唑-4-羧酸乙西旨(10.7毫摩尔)与3-溴基-2-丁酮(10.7毫摩尔)在EtOH(16毫升)中的混合物于回流下力口热3小时。在真空中移除溶剂，并添加POCl3(161毫摩尔)。将混合物于回流下搅拌3小时，在真空中浓缩，并以氯仿稀释。添力口；水水，并通过添加Na2C03^f吏混合物中和。分离液层，并以氯仿萃耳又水层。使合并的有4几层以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得两种区域异构物的混合物，使其CC(庚烷/EtOAc9/1至EtOAc)分离。2,3,6-三甲基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸乙酯以主要异构物获得。LC-MS:tR=0.84分钟；[M+H]+=239.0;2,3,5-三曱基-咪唑并[2，l-b]p塞唑-6-羧酸乙西旨以專交少异构物获4寻。LC陽MS:tR-0.76分4中；[M+H]+=239.0。A.6.102-(2，2-二烷氧基-乙基>5危基)-5-曱基-IH-p米峻-4-羧酸乙酯矛汙生物的合成(一般程序)将乙醇钠(5.37毫摩尔)在乙醇(3.3毫升)中的-容液添加至5-曱基-2-硫酮基-2,3-二氢-lH-咪唑-4-羧酸乙酉旨(5.37毫摩尔)在乙醇(7.0毫升)中的溶液内。添加分別烷基溴化物(5.37毫摩尔)，并将混合物于回流下搅拌12小时。于冷却至室温后，过滤此混合物，及在真空中浓缩，而获得所要的产物，4吏用其而无需进一步纯化。2-(2，2-二乙氧基-乙基石克基)画5画曱基曙1H画口米唑誦4國羧酸乙酯经5-曱基-2-硫酮基-2,3-二氢-lH-咪唑-4-羧酸乙酯与溴基乙醛二乙基缩醛的反应制成。LC-MS:tR=0.70分钟；+=303.4。2-(2，2-二曱氧基-1-曱基-乙基硫基)-5-曱基-lH-咪唑-4-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>经5-甲基-2-硫酮基-2,3-二氢-lH-咪唑-4-羧酸乙酯与2-溴基-l,l-二曱氧基-丙烷的反应制成。LC-MS:tR-0.67分钟；[M+H]+=289.0。A.6.113-羟基-2,3-二氢-口米唑并[2，l-b]蓉唑-6-羧酸乙酯矛汴生物的合成(一般程序)将分别2-(2,2-二烷氧基-乙基硫基)-5-曱基-lH-咪唑-4-羧酸乙酯书f生物(10.0毫摩尔)在盐酸(15%，8.0毫升)中的混合物，在室温下搅拌l小时，并通过添加Na2CO3水溶液中和。滤出所获得的沉淀物，而获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。3-羟基-5-甲基-2，3-二氢-咪哇并[2,l-b]遙唑-6-羧酸乙酯HOo通过2-(2,2-二乙氧基-乙基硫基)-5-甲基-lH-咪唑-4-羧酸乙酉旨的环化作用制成。LC-MS:tR=0.55分钟；[M+H]+=229.3。3-羟基-2，5-二曱基-2，3-二氢,米唑并[2，l-b遙唑-6-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>通过2-(2，2-二曱氧基-1-曱基-乙基硫基)-5-曱基-lH-咪唑_4_羧酸乙酉旨的环化作用制成。LC-MS:tR=0.60分钟；+=243.2。A.6.12口米峻并[2，l画b痿唾画6画羧酸乙酯矛汴生物的合成(一般程序)将相应3-羟基-2,3-二氢-咪唑并[2,l-b]瘗唑-6-羧酸乙酯衍生物(4.00毫摩尔)添加至POCI3(9.3毫升)中，于回流下搅拌3小时(分别16小时)，及在真空中浓缩。连续添加氯仿与；;水水，并通过添力口Na2CO34吏混合物中和。分离液层，并将水层以氯仿萃耳又。4吏合并的有才几层以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得所要的产物，使其经CC(庚烷/EtOAc1/1至EtOAc)纯化。5-甲基-"米唑并[2，l-b蓬唑-6-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>通过3-羟基-5-曱基-2，3-二氬-咪唑并[2,l-b]漆唑-6-羧酸乙酉旨的脱水作用制成。LC-MS:tR=0.66分钟；[M+H]+=211.0。2，5-二曱基-。米唑并[2，l-b嚷唑-6-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>通过3-羟基-2,5-二曱基-2，3-二氢-咪唑并[2,l-b]噻唑-6-羧酸乙西旨的脱水作用制成。LC-MS:tR=0.72分钟；+=156.0。N，N画二甲基誦N'画(5画曱基-遙唑画2画基)画曱脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>经5-曱基-噻唑-2-基胺与N，N-二曱基曱酰胺二曱基缩醛的反应制成。LC-MS:tR=0.52分钟；[M+H]+=170.2。N，N-二甲基-N，-(4-甲基-瘗唑-2-基)-曱脒经4-曱基-漆唑-2-基胺与N，N-二曱基曱酰胺二曱基缩醛的反应制成。LC-MS:tR=0.51分钟；[M+H]+=170.1。N，画(4，5-二曱基-噢唑-2-基)-N，N-二甲基-曱脒经4,5-二甲基-瘗唑-2-基胺与N,N-二曱基曱酰胺二曱基缩醛的反应制成。LC-MS:tR=0.56分钟；[M+H]+=184.1。A.6.14溴化3-乙氧羰基甲基-噻-3-锉衍生物的合成(一般程序)将相应N,N-二曱基-N'-噻唑-2-基-曱脒书亍生物(45.1毫摩尔，1.00当量)分次添加至经激烈搅拌的溴醋酸乙酯(225毫摩尔，5.0当量)中。2小时后，添加曱苯(12毫升)，并将混合物搅拌24小时。滤出所获得的沉淀物，并使残留物自MeCN再结晶，而获得相应的溴化蓬锉。溴化2-(二曱胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基甲基-噻-3-锉经溴醋酸乙酯与N，N-二曱基-N'-噻唑-2-基-甲脒的反应制成。LC-MS:tR=0.58分钟；[M+H]+=242.1。溴化2-(二曱胺基-亚曱基胺基)-3-乙氧羰基曱基-5-曱基-蓉-3國锉经溴醋酸乙酯与N,N-二甲基-N'-(5-曱基-噻唑-2-基)-曱脒的反应制成。LC-MS:tR=0.63分钟；[M+H]+=256.2。溴化2-(二甲胺基-亚曱基胺基)-3-乙氧羰基曱基-4-曱经溴醋酸乙酯与N,N-二曱基-N'-(4-曱基-噻唑-2-基)-甲脒的反应制成。LC-MS:tR=0.61分钟；[M+H]+=256.0。溴化2-(二甲胺基-亚曱基胺基)-3-乙氧羰基甲基-4,5-二甲基-爆-3-锉经溴醋酸乙酯与N'-(4,5-二曱基-噻唑-2-基)-N,N-二曱基-曱脒的反应制成。LC-MS:tR=0.67分钟；[M+H]+=270.1。A.6.15。米峻并[2,l-b]蓉峻-5-羧酸乙酯矛汙生物的合成(一般程序)将DBU(68.9毫摩尔，1.58当量)添力口至分另'J溴化瘗锉衍生物(43.6毫摩尔，1.00当量)在DMF(50毫升)中的悬浮液内。将溶液搅拌24小时，并以冰冷水稀释。滤出所获得的沉淀物，而获得分别咪唑并-噻唑4汙生物。。米喳并[2，l-b虔唑-5袭酸乙酯通过溴化2-(二甲胺基-亚曱基胺基)-3-乙氧羰基-曱基-漆-3隱锉的环化作用制成。LC-MS:tR=0.76分钟；[M+H]+=197.0。2-曱基J米唑并[2，l-b遙唑-5-羧酸乙酯、0》N通过溴化2-(二甲胺基-亚曱基胺基)-3-乙氧羰基-曱基一5-曱基-漆-3-4坐的环化作用制成。LC-MS:tR=0.83分钟；+=211.0。3-甲基J米峻并[2，l-b噢唑-5凌酸乙酯通过溴化2-(二曱胺基-亚曱基胺基)-3-乙氧羰基-曱基一4-曱基-蓬-3-锉的环化作用制成。LC-MS:tR^0.83分钟；+=211.0。2，3-二甲基画口米喳并[2，l画b噢喳隱5画羧酸乙酯通过溴化2-(二曱胺基-亚曱基胺基)-3-乙氧羰基曱基-4,5-二曱基J塞-3-锉的环化作用制成。LC-MS:tR=0.88分钟；[M+H]+=225,0。A.6.16"米峻并[2，l-b噢唑-羧酸f汴生物的合成(一般禾呈序)将NaOH水溶液(1.0M,23毫升)添力。至分别羧酸酯衍生物(11.3毫摩尔)在THF(12毫升)与MeOH(4.0毫升)中的溶液内。将混合物4觉拌16小时，于真空中移除有机挥发性物质，并添加7jc(10毫升)。^f吏混合物；令却至(TC,并通过添加盐酸(1.0M)使其呈酸性(pH=3-4)。滤出所获得的沉淀物，以冷水洗涤，并在真空中干燥，而获得所要的酸，使用其而无需进一步纯化。1523-甲基-。米峻并[2，l-b噢唑-2-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>通过3-曱基-咪唑并[2,l-b]瘗唑-2-羧酸曱g旨的皂化作用制成。LC画MS:tR=0.24分钟；[M+H]+=183.0。2，6画二甲基_咪峻并[2，l誦b噢喳-5國羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>通过2，6-二曱基-咪唑并[2,l-b]p塞唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.55分钟；[M+H]+=197.3。3，5-二甲基J米喳并[2,l-b瘗唑-6-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>，通过3，5-二曱基-咪唑并[2,l-b]漆唑-6-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.50分钟；[M+H]+=197.0。3，6-二曱基^米唑并[2,l-b遂唑-5-羧酸H0"0，通过3，6-二曱基-咪唑并[2,l-b]蓬唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.51分钟；[M+H]+=197.0。3画曱基國。米峻并[2,l國b痿峻画6-羧酸O通过3-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-6-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.46分钟；[M+H]+=183.0。2，3，6画三甲基-p米喳并[2,l画b遙唾-5-羧酸通过2，3，6-三曱基-咪唑并[2,l-b]蓬唑-5-羧酸乙酉旨的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.56分钟；[M+H]+=211.0。2，3，5-三甲基j米唾并[2，l-b漆峻-6雀酸\o通过2,3，5-三曱基-咪唑并[2,l-b]參唑-6-羧酸乙西旨的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.57分钟；[M+H]+=211.0。5-甲基j米唑并[2,l-b瘙唑-6类酸154通过5-曱基-咪唑并[2,l-b]p塞唑-6-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC誦MS:tR=0.39分钟；[M+H]+=183.0。2,5-二甲基J米唑并[2，l-b漆唑-6-羧酸\0々N通过2,5-二曱基-咪唑并[2，l-b]瘗唑-6-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.51分钟；[M+H]+=197.0。咪哇并2，l-b]噢喳-5画羧酸O，O》N通过咪唑并[2，l-b]p塞唑-5-羧酸乙酯的急化作用制成。LC-MS:tR=0.39分钟；[M+H]+=169.0。2-甲基J米唑并[2，l-b]蓉唑-5炎酸0^0通过2-曱基-咪唑并[2，l-b]蓬唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.51分4中；[M+H]+=183.0。1553-曱基,米喳并[2，l-b漆唑-5-羧酸通过3-曱基-咪唑并[2,l-b]塞唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.53分钟；[M+H]+=183.0。2，3-二曱基画"米峻并[2，l画b噢喳-5画羧酸通过2，3-二曱基-咪唑并[2，l-b]遙唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.59分钟；[M+H]+=197.0A.6.176-三氟甲基J米唾并[2,l-b]遙峻的合成将3-溴基-l,l，l-三氟丙酮(11.0毫摩尔)添加至2-胺基噻唑(10.0毫摩尔)在丙酮(20毫升)中的溶液内，并将混合物于回流下搅拌20小时。滤出所获得的沉淀物，以氬溴酸(2.0M,40毫升)处理，于回流下4觉4半1小时，并冷却至室温。通过添加氬氧化铵溶液(15%)使混合物呈》咸性，且所形成的自由态石威自EtOH结晶，而获得所要的产物。LC-MS:tR=0.78分钟；[M+H]+=192.95。A.6.186-三氟甲基-咪唑并[2，l-b遂唑-5-羧酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>在0°C下，将POCI3(17.1毫摩尔)逐滴添力口至DMF(20.6毫摩尔)在氯仿(5.0毫升)中的溶液内。于0°C下，逐滴添加6-三氟曱基-咪哇并[2,l-b]漆唑(3.17毫摩尔)在氯仿(15毫升)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。于加热至回流，历经2.5天后，将混合物倒入水中，以DCM萃取三次。以MgSO4脱水干燥，及在减压下浓缩。添力口DCM，滤出所获得的沉淀物，并在真空中浓缩滤液，而获;f寻并且产物，-使其溶于#又丁醇(19.5毫升)中。逐滴添加亚氯酸钠(23.0毫摩尔)与NaH2PO4(17.6毫摩尔)在水(19.5毫升)中的溶液，并将混合物在室温下搅4半90分钟。于真空中部份移除溶剂，并滤出所获得的沉淀物，而获得所要的产物，为白色固体。LC-MS:tR=0.73分钟；[M+H]+=237.2。A.6.196-氯-口米峻并[2，l誦b瘗峻陽5-羧酸的合成将NaOCl(230毫摩尔)与NaH2PO4(176毫摩尔)在水(195毫升)中的溶液逐滴添加至6-氯-咪唑并p,l-bp塞唑画5画羧曱醛(26.8毫摩尔)在诈又丁醇(195毫升)中的溶液内，并将混合物在室温下搅拌8小时。于真空中部^f分移除溶剂，并滤出所获得的沉淀物。<吏滤液呈酸性，并滤出所获得的沉淀物，而获得所要的产物，为白色固体。LC-MS:tR=0.67分钟；[M+H]+=202.9。A.7苯并呋喃-4炎酸衍生物的合成A.7.12-甲基-苯并呋喃-4-羧酸的合成将2-曱基-苯并呋喃-4-羧酸曱酯(1.31毫摩尔，IshikawaT.等人，//e&racyc/M,1994,39,371-380)添力口至NaOH(32.5毫摩尔)在MeOH(24.4毫升)与7jc(54.4毫升)中的溶液内。将混合物于55°C下4觉4半16小时，在真空中部<分浓缩，以移除MeOH,并通过添力。盐酸(1.0M)<吏其呈酸性。滤出沉淀物，并在真空中干燥，而获得所要的产物。LC-MS:tR=0.84分钟；[M+CH3CN+H]十=217.9。A.7.22，3-二甲基-苯并呋喃-4-羧酸的合成3-(l-曱基-2-氧代-丙氧基)-苯甲酸将3-羟基苯曱酸甲酯(32.2毫摩尔)与3-氯基-2-丁酮(32.2毫摩尔)在丙酮(60毫升)中的溶液，以K2C03(96.6毫摩尔)与KI(8.68毫摩尔)分别处理，并于回流下4觉4半16小时。于冷却至室温后，添力。水与醚，分离液层，并以0^0H158醚萃耳又7JC层。以NaOH溶液(l.OM)与水洗涤合并的有才几层。以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得所要的产物。LC-MS:tR=0.89分钟；[M+CH3CN+H]+=264.1。2，3-二曱基-苯并呋喃-4-羧酸甲酯于搅拌下，将浓碌u酸(3.92毫升，96%)逐滴添加至3-(1-曱基-2-氧代-丙氧基)-苯曱酸中，以保持温度低于30°C。1小时后，将混合物倒入冰冷水中，并滤出所获得的沉淀物，且溶于醚中。将混合物以饱和NaHCO3溶液萃取三次，并使有机层以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，将其经CC(庚烷至庚烷/EtOAc9/1)纯化。LC-MS:tR=0.99分钟；[M+H]+=205.1。2，3-二甲基-苯并呋喃-4凌酸将2，3-二曱基-苯并呋喃-4-羧酸曱酯(0.12毫摩尔)添加至NaOH(0.18毫摩尔)在MeOH(0.14毫升)与水(0.14毫升)中的溶液内。将混合物于55°C下搅拌3小时，在真空中部4分浓缩，以移除MeOH，并通过添加盐酸(1.0M)使其呈酸性。滤出沉淀物，并在真空中干燥，而获得所要的产物。LC-MS:tR=0.86分钟；[M+CH3CN+H]+=232.0。A.82-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成A.8.13-氮-双环并[3.1.0己烷-2,3-二羧酸3-A又丁酯的合成159将DIPEA(249毫摩尔，1.10当量)与二碳酸二4又丁酉旨(238毫摩尔，1.05当量)在DCM(100毫升)中的溶液连续添加至3-氮-双环并[3.1.0]己烷-2-羧酸(226毫摩尔，1.0当量)在DCM(400毫升)中的悬浮液内。将混合物搅拌22小时，及在真空中浓缩至大约100毫升的体积。添加EtOAc(200毫升)，并通过添加杵檬酸水溶液使混合物呈酸性(pH3)。分离液层，并将水层以EtOAc(各100毫升)萃取三次。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱7Jc干燥，及在真空中浓缩，而获得所要的羧酸，为黏稠油，使用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.75分钟；[M+H]+=228.1。A.8.23画氮画双环并[3.1.0己烷-2，3画二羧酸3画叔丁酯2画曱酯的合成于3-氮-双环并[3丄0]己烷_2，3-二羧酸3-叔丁酯(226毫摩尔，1.0当量)在DMF(350毫升)中的、溶液内，添加Cs2CO3(304毫摩尔，1,35当量)。逐滴添加碘化甲烷(397毫摩尔，1.75当量)，并将此悬浮液搅拌60分钟。过滤此混合物，并以水(200毫升)与TBME(l50毫升)稀释滤液。分离液层，并将水层以TBME(各150毫升)萃取四次。将合并的有机层以盐水洗涤三次，以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得所要的羧酸酯，为油状物，佳:用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.88分钟；[M+H]+=242.1。A.8.32画羟曱基誦3画氮画双环并[3.1.0]己烷國3画羧酸叔丁酯的合成于-78。C下，将DIBAL在甲苯中的溶液(1.7M，205毫摩尔，2.6当量)逐滴添加至3-氮-双环并[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸3-叔丁酉旨2-甲西旨(78.0毫摩尔，1.0当量)在THF(350毫升)中的溶液内。20分4中后，4吏》匕〉容液达到室温，并倒入NaOH水溶液(1.0M，400毫升)与水的混合物中，分离液层，并4夸水层以EtOAc(各300毫升)萃耳又三次。以NaOH水溶液(1.0M)与盐水洗涤合并的有才几层。以Na2S04脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗制油，〗吏其经CC[梯度液庚烷至庚烷/EtOAc1/1,Rf=0.12(环己烷/EtOAc4/1)〗纯化。移除溶剂后，获得所要的醇，为无色油。LC-MS:tR=0.83分钟；[M+H]+=214.0。A.8.42-甲酰基醫3画氮誦双环并[3.1.0己烷-3画羧酸4又丁酯的合成将Dess-Martin过石典烷(47毫摩尔，1.4当量)添力。至2-羟曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酉旨(34毫摩尔，1.0当量)在DCM(500毫升，以水饱和)中的溶液内。于90分钟(2.1毫摩尔)、210分钟(4.9毫摩尔)及15小时(3.7毫摩尔)后，添加另夕卜的过碘烷。再2小时后，添力口醚、饱和NaHCO3溶液及Na2S2O3水溶液，分离液层，并将水层以醚萃取两次。以々包和NaHCO3溶液洗涤合并的有才几层，以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，4吏其经CC(戊烷与戊烷/醚2/l)纯化。在移除溶剂后，获;彈所要的醛，为无色油。LC-MS:tR^0.87分4中；[M+H]+=212.2。A.8.5(lR*,2S*，5S*)-2-(^胺基画甲基)-3画氮画双环并[3.1.0己烷-3-羧酸叔丁酯的合成将千胺(40毫摩尔，1.3当量)添加至2-曱酰基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(31毫摩尔，1.0当量)在氯仿(62毫升)中的溶液内。15分钟后，将混合物以三乙酰氧基硼氬化钠(38毫摩尔，1.2当量)处理，再搅拌2小时，并倒入々包和NaHCO3纟容液中。分离液层，并一寻水层以氯仿萃取两次。以饱和NaHCO3溶液洗涤合并的有机层，以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗制黄色油，使其溶于醚(100毫升)中。添加盐酸(0,1M)与柠檬酸(5%，在水中)的混合物，分离'液层，并将水层以醚萃取一次。通过添力。固体NaHCO34吏水层呈石威性，并以醚萃取。在移除溶剂后，获得所要的节胺衍生物，为无色油。LC-MS:tR=0.81分钟；[M+H]+=303.2。162A.8.6(1R、2S、5S"-2画胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3炎酸tT又丁酯的合成将(lR承，2S承,5S承)-2-(千胺基-曱基)-3-氮曙双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸#又丁酯(36毫摩尔)在乙醇(65毫升)中的溶液以Pd/C(950毫克，50%H2O)处理，并于氢大气(1巴)下賴;拌16小时。添加另一数量的Pd/C(300毫克)，并将混合物再搅拌16小时。在经过硅藻土过滤，并移除溶剂后，获得所要的(lR、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯，使用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.65分钟；[M+H]+=213.1。A.9N-取4戈的(1R、2S5S"画2画(胺基画甲基)-3画氮画双环并3.1.0]-己烷衍生物的合成A.9.1(1R、2S、5S"画2-(芳酰基胺基画曱基)画3画氮-双环并[3.1.0-己烷-3-羧酸叔丁酯衍生物的合成(一般程序)于相应羧酸(3.2毫摩尔，1.10当量)在DMF(5.0毫升)中的溶液内，连续添力口DIPEA(8.8毫摩尔，3.0当量)与TBTU(3.7毫摩尔，1.25当量)在DMF(5.0毫升)中的溶液。将所获得的混合物添加至(1R,2S5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3丄0]己烷-3-羧酸叔丁西旨(2.9毫摩尔，1.0当量)在163DMF(5.0毫升)中的溶液内。10分4中后，添力口々包和NaHCO3水溶液与醚，分离液层，并a寻有才几层以々包和NaHC。3溶液、柠檬酸(5%，在水中)及水洗涤。在以Na2SO4脱水干燥，并于真空中移除溶剂后，获得所要的酰胺类，使用其而无需进一步纯化。(1R、2S、5S"-2-[(4-氟-苯曱酰胺基)-甲基-3-氮-双环并P.l.O己烷-3-羧酸叔丁酯经(lR、2S承,5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酉旨与4-氟苯曱酸的反应制成。LC-MS:tR=0.99分钟；[M+H]+=335.1。(1R、2S、5S"-2-U(苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-曱基}-3-氮曙双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯经(1R、2S、5S承)-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸#又丁酯与苯并呋喃-4-羧酸(M.A.Eissenstat等人，7kfedC/ze附.1995,3S，3094-3105)的反应制成。LC-MS:tR=1.01分钟；[M+H]+=357.1。(lR、2S、5S"-2-([(吡咬隱2-羰基)画胺基-甲基}-3画氮-双环并[3.1.0]己烷-3画羧酸叔丁酯经(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与吡咬-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.94分钟；[M+H]+=318.1。(1R、2S5S"-2誦U(6画甲基画咪唑并[2，l画b噢唑-5-羰基)誦胺基-甲基}-3-氮-双环并[3.1.0己烷-3-羧酸#又丁酯经(lR承,2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1,0]己烷-3-羧酸叔丁酯与6-曱基-咪唑并[2,l-b]遙唑-5-羧酸(A.Andreani等人，J:MedC7zem1982,77,271-274)的反应制成。LC-MS:tR=0.87分钟；[M+H]+=377.2。(lR、2S5S"-2-([(2，3-二氢-苯并[1，4二噁英-5-羰基)-胺基-甲基}-3-氮-双环并[3.1.0己烷-3-羧酸tf又丁酯经(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸的反应制成。LC國MS:tR=0.98分钟；[M+H]+=375.1。HN6o义165(lR*，2S*，5S*)-2-{,峻并[2，l-b遙峻-6國羰基)画胺基]画曱基}-3-氮-双环并3.1.0己烷-3-羧酸4又丁酯O经(1R、2S、5S"-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与咪唑并[2，l-b]瘗唑-6-羧酸的反应制成。LC-MS(石威性)tR=0.81分钟；[M+H]+=362.8。A.9.2经杂环基取4戈的(1R2S、5S"-2画(胺基隱曱基)國3-氮隱双环并p.l.O]画己烷-3画羧酸叔丁酯矛汴生物的合成(一般程序)、0^0》0^0将相应杂环基卣化物(1.03毫摩尔，1.1当量)与(lR承，2S承,5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁西旨(0.94毫摩尔，1.0当量)在EtOH(2.0毫升)中的溶液，以NEt3(1.17毫摩尔，1.2当量)处理，并于孩i波条件(120°C，200W)下加热IO分钟。将粗制混合物经制备HPLC纯化，而获纟寻相应产物。(1R、2S、5S"-2画[(5画溴-嘧咬誦2國基胺基)-曱基-3誦氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯yf、NHNcNB经(1R、2S承，5S承)-2誦胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷画3画羧酸叔丁S旨与5-溴基-2-氯-嘧啶的反应制成。LC-MS:tR=1.03分钟；[M+H]+=369.1。单晶自氯仿经结晶而获得。产物的相对顺式构型已被证实。(1R2S、5S"國2-(6，7曙二氟-会喔啉画2画基胺基)画甲基画3画氮-双环并[3.1.0己烷-3-羧酸4又丁酯经(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸#又丁酯与2-氯基-6,7-二氟-会噁啉(S.Piras,M.Loriga,G.Paglietti2004,59,185-194)的反应牵'J成。LC-MS:tR=1.05分钟；[M+H]+=377.2。A.9.3于侧链氮原子上经取代的(1R2S5S"-2-(胺基-甲基)_3-氮-双环并[3.1.0-己烷衍生物的合成(一般程序)将HC1在二噁烷中的溶液(4.0M,4.0毫升)添加至相应Boc-保护的3-氮-双环并[3.1.0]-己烷衍生物(2.9毫摩尔)在异丙醇或二噁烷(2.0毫升)中的溶液内。于LC-MS显示反应完成(30分钟至数小时)后，在真空中浓缩混合物。使其余残留物再一次溶于异丙醇(1.0毫升)中，及浓缩至FFHN干涸，而获得相应去除保护的产物，使用其而无需进一步纯化。N-[(1R、2S、5S"-3画氮國双环并[3.1.0己画2-基曱基卜4画氟誦苯甲酰胺通过(lR*,2S*，5S*)-2-[(4-H-苯曱酰胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制成。LC-MS:tR=0.57分钟；[M+H]+=235.1。苯并吹喃-4-羧酸[(1R、2S5S"画3画氮國双环并[3.1.0己國2醫基甲基]國酰胺通过(1R^2S、5S"-2-([(苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-曱基}-3-氮-双环并[3丄0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制成。LC-MS:tR=0.62分钟；[M+H]+=257.1。p比咬-2画羧酸(1R、2S5S"-3画氮-双环并[3.1.0]己隱2-基甲基-酰胺168通过(1R、2S、5S"-2-([(吡啶-2-羰基)-胺基]-曱基}-3-氮-双环并[3丄0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制成。LC-MS:tR=0.50分钟；[M+H]+=218,0。6國甲基-口米哇并[2，l画b漆峻誦5國羧酸[(1R2S5S"國3画氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基]-酰胺通过(lR*,2S*，5S*)-2-{[(6-T基-咪唑并[2,l-b]蓬唑-5基)-胺基]-曱基}-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁西旨的去除{呆护而制成。LC-MS:tR=0.62分钟；[M+H]+=277.2。2，3画二氢-苯并[1,4二噁英-5隱羧酸[(1R、2S、5S"-3画氮画双环并[3.1.0己-2-基甲基]-酰胺通过(lR*，2S*,5S*)-2-{[(2,3-:氢-苯并[14]二噁英-5-羰基)_胺基]_甲基}_3_氮_双环并[3丄0]己烷-3-羧酸叔丁酉旨的去除保护而制成。LC-MS:tR=0.60分钟；[M+H]+=275.0。"米峻并2，l画b瘙峻-6-羧酸[(1R、2S、5S"画3-氮画双环并3.1.0己-2-基甲基卜酰胺169通过(1R、2S、5S"-2-([(咪唑并[2，l-b]瘗唑-6-羰基)-胺基]-曱基}-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制成。LC-MS(石咸性)tR=0.59分钟；[M+H]+=263.1。(1R、2S、5S"画(3-氮画双环并[3.1.0己-2画基曱基)画(5画溴画嘧咬-2-基)-胺通过(lR*，2S*，5S*)-2-[(6,7-:氟-会喔啉-2-基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸#又丁酯的去除保护而制成。LC-MS:tR=0.68分钟；[M+H]+=277.1。A.10羧酰胺矛汴生物的合成(一般考呈序)H，会(0)n170通过(1R承,2S、5S承)-2-[(5-溴-嘧啶-2画基胺基)-曱基]-3-氮画双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁西旨的去除保护而制成。LC-MS:tR=0.58分钟；[M+H]+=268.9。(1R、2S、5S"-(3-氮画双环并[3丄0己画2國基曱基)國(6，7-二氟-会喔啉画2画基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>于相应羧酸(1.37毫摩尔，1.00当量)与DIPEA(2.06毫摩尔，1.50当量)在DMF(2.0毫升)中的溶液内，添力。TBTU(1.47毫摩尔，1.05当量)。将所获得的混合物以相应(1R2S承，5S"-3-氮-双环并[3.1.0]-己烷衍生物(1.37毫摩尔，1.00当量)与DIPEA(2.06毫摩尔，1.50当量)在DMF(2.0毫升)中的溶液处理。40分钟后，添力卩々包和水与TBME,分离液层，并将有才几层以水、盐酸(0JM)、NaOH水溶液(0.5M)及盐7jc洗涤。在以Na2SO4脱水干燥，并于真空中移除溶剂后，获得所要的酰胺类，使用其而无需进一步纯化。2，3誦二氢-苯并[1，4二噁英-5画羧酸[(1R、2S5S"画3画(2画溴基-4-曱基誦苯曱酰基)画3画氮-双环并[3.1.0己國2画基曱基-酰胺经2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5誦羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-ll-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与2-溴基-4-曱基-苯曱酸的反应制成。LC-MS:tR=0.89分钟；[M+H]+=471.1。2，3-二氢-苯并[1,4二噁英-5-羧酸[(1R、2S5S"-3-(2-溴基-5-甲基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基-酰胺经2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R、2S5S"陽3画氮隱双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与2-溴基-5-甲基-苯甲酸的反应制成。LC-MS:tR=0.89分钟；[M+H]+=471.1。2，3画二氢-苯并[1，4二噁英-5-羧酸[(1R2S5S"-3画(2誦溴基画3國曱基-苯甲酰基)画3画氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基画酰胺经2，3-二氬-苯并[1，4]二噁英-5國羧酸[(1R、2S承,5S"匪3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与2-溴基-3-曱基-苯甲酸的反应制成。LC-MS:tR=0.88分钟；[M+H]+=471,1。A.ll3画取4戈的(1R、2S、5S"画2画(胺基画曱基)画3画氮誦双环并[3.1.0]-己烷衍生物的合成A.ll.l(lR、2S5S"画2画[(2，2，2-三氟誦乙酰胺基)画曱基画3画氮國双环并[3.1.0]己烷-3袭酸4又丁酯的合成将三氟醋酸乙酯(4.25毫摩尔，1J6当量)添加至(1R承,2S、5S"-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酉旨(3.12毫摩尔，1.00当量)在THF(10毫升)中的溶液内。50分钟后，于真空中移除溶剂，而获得所要的产物，将其4吏用于下一步驶《中，无需进一步纯4匕。LC-MS:tR=0.98分钟；[M+H]+=309.1。A.11.2N-[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0己誦2曙基甲基-2，2，2-三氟國乙酰胺的合成将HC1在二噁烷(4M,4.0毫升)中的；容液添力口至(lR承,2S承,5S"-2-[(2,2，2-三氟-乙酰胺基)-曱基]-3-氮-双环并[3丄0]己烷-3-羧酸诈又丁國旨(3.11毫摩尔)在THF(4.0毫升)中的溶液内，并将混合物在室温下4觉拌5分钟，且于45°C下30分钟。在真空中移除溶剂，并将所获得的固体以小体积的CHC13洗涤一次，而获得所要的产物，将其<吏用于下一步骤中，无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.63分钟；[M+H]+=209.3。A.11.32，2，2-三氟-1\-[(111*，28*，58*)誦3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基-乙酰胺衍生物的合成(一般程序)将相应羧酸(1.80毫摩尔，1.1当量)、DIPEA(4.91毫摩尔，3.0当量)及TBTU(1.97毫摩尔，1,2当量)在DMF(10毫升)中的〉容液添力口至N-[(lR、2S承,5S"-3-氮-双环并[3丄0]己_2_基甲基]_2,2,2-三氟-乙酰胺(1.64毫摩尔，1.0当量)在DMF(4,0毫升)中的溶液内。将混合物搅拌15-60分钟，并倒入冰、盐酸(0.5M)及TBME的混合物中。分离液层，并以TBME萃取7jc层。将合并的有才几层以々包和NaHC03水溶液洗涤两次，并以盐水一次。于真空中移除;容剂，而获得所要的产物，其无i仑是使用而无需进一步纯化，或者通过CC[梯度液DCM至DCM/MeOH98/2]纯化。2，2，2-三氟画N画[(1R、2S、5S"画3誦(2誦曱基-5-间画甲苯基國噢唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基]-乙酰胺经N画[(lRVS承,5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-2,2，2-三氟-乙酰胺与2-甲基-5-间-曱苯基-遙唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.92分钟；[M+H]+=424.1。N-((1R2S5S"画3画[5画(3誦氯画苯基)画2誦甲基-蓉唑誦4画羰基画3-氮誦双环并[3.1.0]己-2誦基曱基}陽2，2，2画三氟画乙酰胺经N-[(lRVS承,5S承)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-2,2,2-三氟-乙酰胺与5-(3-氯-苯基)-2-曱基-瘗唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=0.92分钟；[M+H]+=444.2。2，2，2画三氟-]\-{(111*，28*，58*)-3-[5-(3画氟-苯基)誦2画甲基-漆唾誦4画羰基-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基}-乙酰胺经N画[(lR、2S、5S承)國3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-2，2,2-三氟-乙酰胺与5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.90分钟；[M+H]+=428.0。N画[(lR、2S、5S"画3-(2-胺基-5画间-甲苯基-嚷哇画4-羰基)画3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基-2，2，2-三氟-乙酰胺经N-[(lR、2S5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-2,2,2-三氟-乙酰胺与2-胺基-5-间-曱苯基-p塞唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石威性)tR=0.81分钟；[M+H]+=425.2。N-((lR2S、5S"画3-[2画胺基-5國(3画氯-苯基)國蓉峻-4誦羰基画3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺经N國[(1R2S承,5S承)國3隱氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]國2，2，2-三氟-乙酰胺与2-胺基-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石威性)tR=0.83分钟；[M+H]+=445.2。N國[(1R乞2S、5S"画3画(2誦溴基画4画甲基-苯曱酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己画2画基甲基画2，2，2画三氟画乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>经N-[(lR承，2S氺，5S"-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-2，2，2-三氟-乙酰胺与2-溴基-4-甲基-苯曱酸的反应制成。LC-MS(石威性)tR=0.92分钟；[M+H]+=404.9。A.11.4[(1R2S、5S"隱2誦胺基曱基-3-氮画双环并[3丄0己-3-基卜(杂)芳基-甲酮衍生物的合成(一般程序)程序1:将相应2，2，2-三氟-乙酰胺书亍生物(1.42毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液以NaOH水溶液(2.0M,5毫升)处理。将混合物搅拌过夜，以MeOH(15毫升)稀释，并再搅拌16小时。添力口7K与EtOAc,分离液层，并^j寻7jc层以EtOAc萃取两次。于真空中移除溶剂，并4吏残留物经制备HPLC纯化，而获得所要的胺，为无色油。程序2:将相应2,2,2-三氟-乙酰胺衍生物(7.65毫摩尔)在MeOH(25毫升)中的〉容液以K2CO3在水(2-20毫升)中的々包和；容液处理，并于60°C下搅拌6小时。在真空中浓缩混合物，以才宁4象酸(5%)稀释，并以TBME洗涤。通过添力。NaOH水溶液(5.0M)使水层呈石威性，且以DCM萃取四次。使合并的有才几层以Na2S04脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，无论是使用而无需进一步纯化，或者经制备HPLC纯化。己-2-基曱基]-乙酰胺的去除保护而制成。LC-MS:tR=0.79分钟；[M+H]+=328.3。-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-蓉唑-4-基-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage177</formula>通过N-"lR2S、5S"-3-[5-(3陽氯-苯基)-2陽曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-2,2，2-三氟-乙酰胺的去除保护而制成。LC-MS(碱性)tR=0.78分钟；[M+H]+=348.3。-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-基-曱酮通过N-((lR2S、5S氺)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-2，2，2-三氟-乙酰胺的去除保护而制成。LC-MS(碱性)tR=0.77分钟；[M+H]+=332.2。己-2-基曱基]-2,2,2-三氟-乙酰胺的去178除保护而制成。LC-MS(碱性)tR=0.69分钟；[M+H]+=329.2。匿[(lR2S5S"画2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0己-3-基1-甲酮通过N-((lR、2S5S"-3-[2-胺基-5-(3-氯-苯基)-蓬唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-2,2，2-三氟-乙酰胺的去除保护而制成。LC-MS(碱性)tR=0.70分钟；[M+H]+=349.3。(lR*，2S*，5S*)-2-胺基曱基-3-氮画双环并[3.1.0己-3-基]-(2-溴基-4-甲基-苯基)-甲酮通过N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2"A基-4-曱基-苯曱酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-2,2,2-三氟-乙酰胺的去除保护而制成。LC-MS(石咸性)tR=0.88分钟；[M+H]+=309.0。A.12[(1R、2S5S"画2-胺基甲基-3-氮画双环并[3.1.0己-3-基-(3'-氟基-5-曱基-联苯-2-基)-甲酮的合成A.12.(1R、2S、5S"-3画(2画溴基画4画曱基画苯曱酰基)-3画氮-双环并3.1.0己-2-基曱基-胺甲基酸叔丁酯的合成将NEt3(7.30毫摩尔，1.05当量)与二碳酸二-叔丁酉旨(7.09毫摩尔，1.02当量)在DCM(15毫升)中的溶液连续添加至[(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-溴基-4-曱基-苯基)-曱酮(6.95毫摩尔，1.0当量)在DCM(10毫升)中的溶液内。将混合物4觉4半15分钟，并通过添力口柠檬酸水溶液(5%)使其呈酸性。分离液层，并将有机层以柠檬酸水溶液(5%)、水及盐水洗涤两次。在以Na2S04脱水干燥后，于真空中浓缩混合物，而获得所要的产物，为白色固体，使用其而无需进一步纯化。LC-MS(石咸性)tR=0.96分钟；[M+H]+=408.9。A.12.2[(lR*，2S*,5S*)-3-(3'_氟基-5-曱基國联苯基-2國羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基卜胺曱基酸叔丁酯的合成己-2-基曱基]-胺甲基酸叔丁酯(2.44毫摩尔)与3-氟-苯基二羟基硼烷(2.93毫摩尔)在乙醇(7.0毫升)与曱苯(7.0毫升)的混合物中的〉容液经温和力。热而制成。添加Na2CO3水溶液(2.0M),并使一流量的氩气起泡通过混合物。于添力。Pd(PPh3)4后，将混合物力口热至75。C，搅拌22小时，并冷3卩至室温。添力口水(20毫升)，并3寻混合物以EtOAc(各20毫升)萃耳又三次。一夸合并的有才几层以7K洗涤三次，并以盐水一次，以MgSO4脱7K干燥，及在真空中浓缩，而获得并且产物，将其经CC(梯度液DCM至DCM/MeOH98/2)纟屯4匕。LC-MS(石威寸生)tR=1.00分4f;+=425.0。A.12.(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮誦双环并[3.1.0己-3-基卜(3，-氟基-5-甲基-联苯-2-基)-曱酮的合成将HC1在二噁烷中的溶液(4.0M，7.2毫升)添力口至[(1R承,2S承，5S"-3-(3'-氟基-5-曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-胺曱基酸叔丁酯(2.24毫摩尔)在二噁烷(3.0毫升)中的溶液内。1小时后，在真空中浓缩混合物，而获得所要的经去除保护产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS(石咸性)tR=0.85分钟；[M+H]+=325.1。A.13吡咬类酸衍生物的合成A.13.16-氯基-3-甲酰基-5-曱基-吡咬的合成181将氯化磷酰(183毫升，2摩尔)在90°C下加热，并慢慢添加市购可^寻的2-曱基-2-丁烯腈(73克，0.9摩尔)与DMF(154毫升，2摩尔)的混合物，同时保持温度在ioo至no。c下。将混合物于110。C下搅拌15小时，冷却至室温，并以DCM(500毫升)稀释。4吏混合物在0°C下冷却，并以水(500毫升)小心<吏反应淬灭。分离液层，并以DCM(总计800毫升)萃耳又水层。<吏合并的有才几萃液脱水干燥(Na2S04),过滤，及蒸发。使残留物自环己烷结晶，以提供6-氯基-3-曱酰基-5-甲基-吡啶，为微黄色晶体；LC-MS:tR=0.76分钟，[M+H]+=156.1。A.13.26-氯基-5-甲基-烟碱酸的合成CI丫NOH4吏6-氯基-3-曱酰基-5-甲基-吡口定(10克，64毫摩尔)在曱酸(200毫升)中的溶液冷却至0°C。并在此温度下，添力口H2O2在水中的50wt%水溶液(9.6毫升，360毫摩尔)。将混合物在0°C下搅拌l5小时，以水(200毫升)小心地稀释，并以DCM(8x100毫升)萃取。将合并的有机萃液以1MHC1水溶液(100毫升)洗涤(#r查其余过氧化物)，脱水干燥(MgSO4)，及过滤。在真空中浓缩残留物，而获得6-氯基國5-曱基誦烟碱酸；LC画MS:tR=0.72分钟，[M+H]+=172.0。A.13.36-氯基-5-曱基-烟碱酸乙酯的合成182<formula>formulaseeoriginaldocumentpage183</formula>将6-氯基-5-曱基-烟碱酸(13.9克，80.8毫摩尔)在含有数滴浓H2S04的无乙醇(200毫升)中的溶液，于回流下搅拌2天。使溶液冷却至室温，蒸发溶剂，使残留物溶于EtOAc(200毫升)中，并以饱和Na2CO3水溶液(2x80毫升)、1MKHSO4水溶液(2x80毫升)及盐水(50毫升)的溶液洗涤。4吏有才几相以MgSO4脱水干燥，过滤，并蒸发，而获得6-氯基-5-曱基-烟碱酸乙酯，为固体；LC-MS:tR=0.92分钟；[M+H]+=200.1;1HNMR(CDCI3)S1.43(t，J=7.0Hz,3H)，2.46(s,3H),4.43(q,J=7.3Hz,2H),8.16(m,1H),8.84(d,J=2.0Hz，1H).A.13.42-氯基-6-甲基-异烟碱酸乙酯的合成2-氯基-6-甲基-异烟碱酸乙酯类似6-氯基-5-曱基-烟碱酸乙酯，通过2-氯基-6-曱基-异烟石威酸以乙醇的西旨化作用制成；LC-MS:tR=0.92分钟；[M+H]+=200.0;A.13.55-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-烟碱酸乙酯的合成183于6-氯基-5-曱基-烟石威酸乙酯(4.98克，24,9毫摩尔)、2,4,6-三-(2-曱基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶复合物(5.74克，17.7毫摩尔，类4以由RKerins，D.F.O'Shea/Og.C7^肌67(2002)4968-4971所予的程序制成)及PPh3(1.15克，4.4毫摩尔)在DME(60毫升)中的溶液内，添力。2MK2CO3水;容液(20毫升)。<吏混合物脱气，并以N2冲洗，然后添力口Pd(PPh3)4(460毫克，0.4毫摩尔)。将混合物于90。C下搅拌20小时，接着，使其冷却至室温。以EtOAc(150毫升)稀释，并以饱和NaHCO3水溶液(2x50毫升)洗涤。使有机萃液以MgS04脱水干燥，过滤，及蒸发。将粗产物经FC(Si02,庚烷/EtOAc)纯化，而获得5-曱基-6-(2-曱基-丙烯基)-烟石咸酸乙酉旨，为橘色油；LC-MS:tR=0.72分钟，[M+H]+=220.2。A.13.62誦甲基-6國(2-甲基画丙烯基)画异烟碱酸乙酯的合成2-曱基-6-(2-曱基-丙烯基)-异烟碱酸乙酯类似5-曱基-6-(2-曱基-丙烯基)-烟碱酸乙酯，经2-氯基-6-曱基-异烟碱酸乙酯与2，4,6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶复合物的Pd-催化偶合而制成；LC-MS:tR-0.66分钟，[M+H]+=220.4。A.13.76-异丁基-5-曱基-烟碱酸乙酯的合成使5-曱基-6-(2-曱基-丙烯基)-烟碱酸乙酯(3.98克，18.2毫摩尔)溶于THF(100毫升)与MeOH(100毫升)中，添加Pd/C(500毫克，10%Pd)，并将混合物在1大气压H2及室温下搅拌15小时。滤出触J某，并蒸发滤液，而获得6-异丁基-5画曱基画烟石威酸乙面旨，为无色油；LC-MS:tR=0.75分钟；[M+H〗+=222.2;1HNMR(CDCI3)50.97(d,J=6.8Hz,6H)，1.42(t,J=7.3Hz,3H)，2.20(七重峰，J=6.8Hz,IH)，2.38(s,3H)，2.75(d,J=7,0Hz,2H),4.41(q，J=7.3Hz，2H),8.03(d，J=1.8Hz，1H),9.00(d,J=2.0Hz,1H).A.13.82-异丁基-6-甲基-异烟碱酸乙酯的合成2-异丁基-6-曱基-异烟碱酸乙酯类似6-异丁基-5-曱基-烟碱酸乙酯，通过2-曱基-6-(2-曱基-丙烯基)-异烟碱酸乙酯的氢化作用制成；LC-MS:tR=0.71分钟；[M+H]+=222.1。A.13.96-异丁基-5-甲基-烟碱酸的合成将6_异丁基-5-曱基-烟碱酸乙酯(3,乃克，16.95毫摩尔)在12.5%HC1水溶液(50毫升)中的溶液，在65°C下搅拌24小时，然后蒸发溶剂。使残留物于真空中干燥，而获得6画异丁基國5-曱基-烟碱酸，为白色4分末；LC-MS:tR=0.57分钟，[M+H]+=194.3。A.13.102-异丁基-6-曱基-异烟碱酸的合成2-异丁基-6-曱基-异烟碱酸类似6-异丁基-5-曱基-烟碱酸，通过2-异丁基-6-曱基-异烟碱酸乙酯的皂化作用制成；LC画MS:tR=0.52分钟；[M+H]+=194,1。B.式(I)4匕合物的制备B.l磺酰胺矛汴生物的合成(一般禾呈序)将相应氯4匕磺酰(0.03毫摩尔，1.2当量)在MeCN(0.20毫升)中的溶液添力口至相应3-氮-双环并[3.1.0]己烷衍生物(0.025毫摩尔，1.0当量，盐酸盐)与DIPEA(0.06毫摩尔，2.5当量)在DMF(0.20毫升)中的溶液内。4吏》'昆合物振荡过夜，并经制备HPLC纯化，而获得相应磺酰胺衍生物。实例1:苯并吹喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(联苯基-2-磺酰基)國3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与氯化联苯基-2-磺酰的反应制成。LC-MS:tR=1,06分钟；[M+H]+=473.2。实例2:苯并吹喃-4-羧酸[(1R、2S5S"-3-(2-三氟曱氧基-苯画磺酰基)-3-氮画双环并[3.1.0己-2画基甲基誦酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与氯化2-三氟曱氧基-苯石黄酰的反应制成。LC画MS:tR=1.04分4中；[M+H]+=481.1。实例3:6画曱基-口米峻并[2，l画b漆峻画5画羧酸[(1R2S5S"-3画(2-三氟曱氧基-苯磺酰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基-酰胺经6-曱基-咪唑并[2,l-b]蓬唑-5-羧酸[(1R承,2S、5S"-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺与氯化2-三氟曱氧基-苯磺酰的反应制成。LC-MS:tR-0.87分钟；[M+H]+=501,1。实例4:6國甲基J米峻并[2,l画b噢峻-5-羧酸[(1R、2S、5S"醫3-(萘-1-磺酰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基-酰胺经6-曱基-咪唑并[2，l-b]漆唑-5-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与氯化萘-l-磺酰的反应制成。LC-MS:tR=0.87分钟；[M+H]+=467.0。B.2羧酰胺衍生物的合成(一般程序)于相应羧酸(0.030毫摩尔，1.2当量)中，连续添加DIPEA(0.075毫摩尔，3.0当量)与TBTU(0.030毫摩尔，1.2当量)在DMF(0.20毫升)中的溶液。将所获得的混合物添加至相应3-氮-双环并[3丄0]己烷衍生物(0.025毫摩尔，1.0当量，自由态石威或盐西臾盐)在DMF(0.20毫升)中的溶液内。使混合物振荡过夜，并经制备HPLC纯化，而获得相应酰胺布f生物。4画氟画N画[(1R乞2S5S"画3画(2画甲基-5隱对-曱苯基画漆唑-4画羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基-苯曱酰胺经N画[(lR、2S承，5S"-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基]画4誦氟画苯曱酰胺与2-曱基-5-对-曱苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=1.00分钟；[M+H]+=450.0。实例5:实例6:N-{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(4-乙基画苯基)画2画曱基画遙唑画4國羰基-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基}-4-氟-苯曱酰胺经N-[(lR承,2S气5S"-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-4-氟-苯曱酰胺与5-(4-乙基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=1.03分钟；[M+H]+=464.2。实例7:N-[(lR2S5S"-3-(联苯基-2誦羰基)國3隱氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基-4-氟-苯甲酰胺经N-[(lR、2S5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-4-氟陽苯曱酰胺与联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=1.02分钟；[M+H]+=415.1。实例8:4画氟-N國((1R2S5S"画3誦[5画(3画氟-苯基)-2画甲基國蓉唑曙4画羰基-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基}-苯曱酰胺经N-[(lR、2S5S"-3画氮隱双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-4-氟-苯曱酰胺与5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.98分钟；[M+H]+=454.1。实例9:4-氟-]\画{(1议*，28*，58*)-3-[2誦甲基画5画(4-三氟曱基國苯基)-遙唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基}-苯曱酰胺经N-[(lR2S,5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-4-氟-苯甲酰胺与2-甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=1.03分钟；[M+H]+=504.1。实例10:4-氟画N-[(lR2S、5S"國3-(2醫曱基-5-间画曱苯基-噢峻-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基-苯甲酰胺经N匿[(lR承,2S承，5S承)-3画氮國双环并[3.1.0]己-2画基甲基]-4-氟-苯甲酰胺与2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=1.00分钟；[M+H]+=450.1。实例11:苯并呋喃-4-羧酸[(1R2S5S"-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基]-酰胺与联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=1.04分钟；[M+H]+=437.1。实例12:苯并呋喃-4-羧酸[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-T基-5-间-曱苯基画噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S,5S"-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺与2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=1,02分钟；[M+H]+=472.1。实例13:苯并吹喃-4-羧酸((1R2S、5S^-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-漆峻_4-羰基卜3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基}-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S,5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己画2-基甲基]-酰胺与5曙(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.99分钟；[M+H]+=476.1。实例14:苯并呋喃-4画羧酸((1R2S5S"誦3画[5画(3-氟-苯基)國2画曱基画漆唑-4-羰基-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基}-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=1.00分钟；[M+H]+=476.1。实例15:苯并呋喃-4画羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-5画对誦甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基卜酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-对-曱苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=1.02分钟；[M+H]+=472.2。实例16:苯并呋喃-4-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-蓉唑-4-羰基-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R,2S气5S"-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基]-酰胺与5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-蓬唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=1.05分4中；[M+H]+=486.2。实例17:p比咬-2隱羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基誦5國间画甲苯基-噢唾-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基-酰胺经吡。定-2-羧酸[(1R、2S,5S"-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺与2-曱基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.96分钟；[M+H]+=433.1。实例18:苯并呋喃誦4-羧酸((1R2S5S"-3-[5画(2-氟-苯基)國2画曱基画蓉唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基}-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R,2S、5S^-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.91分4中；[M+H]+=476.1。实例19:苯并呋喃-4-羧酸((1R、2S5S"-3-5-(2-氯-苯基)-2-曱基-蓬唑-4-羰基-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基}-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己_2-基甲基]-酰胺与5-(2-氯-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.94分钟；[M+H]+=492.0。实例20:苯并呋喃画4隱羧酸KlR2S5S"誦3-5-(3-氯-苯基)漏2陽曱基画遙唑_4-羰基卜3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基}-跣胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与5-(3-氯-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.94分钟；[M+H]+=492.0。实例21:苯并呋喃-4-羧酸((1R2S5S"-3-[5-(2-甲氧基-苯基)-2画甲基-漆唑-4-羰基-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基}-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R,2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与5-(2-曱氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.90分钟；[M+H]+=488.1。实例22:苯并吹喃-4-羧酸K1R2S、5S"画3画[5誦(3國甲氧基-苯基)誦2画曱基-漆唑-4-羰基-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基}-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与5-(3-曱氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0,90分钟；[M+H]+=488.2。实例23:苯并吹喃-4-羧酸((1R2S、5S"-3-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基}-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.95分钟；[M+H]+=526.1。实例24:苯并吹喃-4-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-甲基-5-(2-三氟甲基画苯基)画噢唑醫4画羰基l画3-氮-双环并3.1.0己-2画基曱基}画酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与2-曱基-5-(2-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.97分钟；[M+H]+=526.1。实例25:苯并吹喃-4画羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-邻-曱苯基-镶唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0己-2-基曱基]-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-曱基-5-邻-曱苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.93分钟；[M+H]+=472.2。实例26:苯并吹喃画4画羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3，4-二曱基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基}-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R,2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0〗己-2-基甲基]-酰胺与5-(3,4-二曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.97分钟；[M+H]+=486.2。实例27:苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"画3-(2-胺基-5-间画曱苯基画漆唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3,1.0]己-2-基曱基]-酰胺与2-胺基-5-间-曱苯基-蓬唑-4-羧酸的反应制成。LC誦MS:tR=0.85分钟；[M+H]+=473.1。实例28:苯并呋喃-4画羧酸((1R、2S、5S"画3-[2-胺基國5-(3画氟画苯基)画噻唑-4-羰基-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3丄0〗己-2-基曱基]-酰胺与2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC誦MS:tR=0.84分钟；[M+H]+=477.1。实例29:苯并吹喃-4-羧酸[(1R2S、5S"-3-(2-甲基-4-苯基-嘧咬-5-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R承，2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与2-曱基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.84分钟；[M+H]+=453.2。实例30:苯并咬喃-4画羧酸((1R2S、5S"-3曙[2画(2画胺基-蓉峻画4画基)-苯曱酰基-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基}-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯曱酸的反应制成。LC-MS:tR=0.82分钟；[M+H]+=458.9。实例31:苯并呋喃画4國羧酸[(1R、2S、5S"誦3醫(9H-弗画4画羰基)國3-氮誦双环并[3.1.0己-2-基甲基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与9H-弗-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.96分钟；[M+H]+=449.1。实例32:苯并呋喃-4-羧酸(1R2S5S"-3-(3-苯基-吡漆-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3,1.0]己-2-基曱基]-酰胺与3-苯基-吡嗪-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.84分钟；[M+H]+=439.1。实例33:苯并呋喃-4-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(4-曱氧基-苯基)画噁唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基)-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S承)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基]-酰胺与5-(4-曱氧基-苯基)-噁唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0,87分钟；[M+H]+=457.8。实例34:苯并p夫喃-4陽羧酸[(1R*，2S*,5S*)-3-(2-p&哇-l-基誦苯甲酰基)-3-氮-双环并3.1.0己-2-基曱基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S承)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与2-吡唑-l-基-苯曱酸的反应制成。LC画MS:tR=0,84分钟；[M+H]+=426.9。实例35:苯并呋喃誦4-羧酸[(1R、2S、5S"-3画(2画苯基國2H画p比唑誦3-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R,2S、5S"-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺与2-苯基JH-吡唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.85分钟；[M+H]+=427.0。实例36:苯并吹喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-3画苯基画会啉-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基卜酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺与2-甲基-3-苯基-喹啉-4-羧酸的反应制成。LC國MS:tR=0.92分钟；[M+H]+=502.2。实例37:苯并吹喃画4画羧酸[(1R、2S5S"画3-(5-苯基画2H画[1，2，3三唾-4崔基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基-酰胺经苯并吹喃-4-羧酸[(1R、2S5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与5-苯基-2H-[l，2，3]三唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.61分钟；[M+H]+=428.1。实例38:苯并吹喃-4醒羧酸(lR*，2S*,5S*)-3-(2'-氟誦联苯基画2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R,2S,5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与2'-氟-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC國MS:tR=0.94分钟；[M+H]+=455.1。实例39:苯并吹喃画4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(4，-氟-联苯基誦2-羰基)-3，氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与4'-氟-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.95分钟；[M+H]+=455.1。实例40:苯并吹喃画4-羧酸[(1R、2S5S"-3醒(2'醒氯-联苯基-2画羰基)-3-氮-双环并[3丄0己-2-基曱基卜酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与2'-氯-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0,97分钟；[M+H]+=471.1。实例41:苯并吹喃-4國羧酸[(1R、2S5S"画3-(3'画氯誦联苯基-2画羰基)-3-氮-双环并[3丄0己-2-基曱基卜酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与3'-氯-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC画MS:tR=0.98分钟；[M+H]+=471.1。实例42:苯并呋喃-4-羧酸[(1R2S、5S"-3-(4'-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与4'-氯-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC画MS:tR=0.98分钟；[M+H]十=471.1。实例43:苯并呋喃-4誦羧酸[(1R2S5S"-3-(4'画甲基画联苯基-2曙羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与4'-曱基-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.98分钟；[M+H]+=451.2。实例44:苯并呋喃-4-羧酸[(1R2S、5S"-3-(3，國曱基-联苯基-2國羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S,5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与3'-曱基-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.98分钟；[M+H]+=451.2。实例45:苯并呋喃國4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3，-曱氧基國联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基卜酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与3'-曱氧基-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.95分钟；[M+H]+=467.2。实例46:苯并吹喃-4-羧酸[(1R2S、5S"曙3画(4'陽甲氧基-联苯基誦2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R,2S,5S承)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与4'-曱氧基-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.95分钟；[M+H]+=467.2。实例47:苯并吹喃-4-羧酸[(1R、2S5S"-3國(2，画曱氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己_2-基甲基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2'-曱氧基-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.94分钟；[M+H]+=467.2。实例48:苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S5S"-3-(3，-三氟曱基-联苯基-2画羰基)-3-氮-双环并3.1.0]己-2-基甲基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与3'-三氟曱基-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC画MS:tR=0.99分钟；[M+H]+=505.2。实例49:苯并吹喃-4-羧酸[(1R、2S5S"曙3画(4，-三氟曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基卜酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与4'-三氟曱基-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC國MS:tR=0.99分钟；[M+H]+=505.2。实例50:苯并呋喃-4-羧酸[(1R2S5S"-3-(3'，4，-二甲基-联苯基基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3,1.0]己-2-基曱基]-酰胺与3',4'-二曱基-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=1.01分钟；[M+H]+=465.3。实例51:苯并吹喃隱4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-<咬-3-基-苯曱酰基)-3-氮-双环并3.1.0己-2-基甲基-酰胺经苯并呋喃-4-羧酸[3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与2-吡啶-3-基-苯甲酸的反应制成。LC-MS:tR=0.82分钟；[M+H]+=438.2。实例52:6-曱基画p米峻并[2，l國b噢峻-5-羧酸(1R、2S、5S"-3画(2-曱基-5-对-曱苯基-遙唑-4-羰基)-3-氮-双环并3.1.0己-2-基甲基-酰胺经6-曱基-咪唑并[2,l-b]蓬唑-5-羧酸[(1R、2S承,5S承)-3-氮國双环并[3丄0]己-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-对-甲苯基-p塞唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR-0.87分钟；[M+H]+=492.2。实例53:6-甲基-p麥峻并[2，l隱b噢峻-5-羧酸[(1R2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-甲苯,-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基-酰胺经6-甲基-咪唑并[2，l-b]p塞唑-5-羧酸[(1R,2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR-0,86分钟；[M+H]+=492.1。实例54:6画曱基J米峻并[2，l画b噢唑-5画羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噢唑-4-羰基-3-氮-双环并3.1.0己-2-基甲基}画酰胺经6-曱基-咪唑并[2，l-b]蓬唑-5-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与5-(3-氟-苯基)-2-曱基-p塞唑_4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.84分钟；[M+H]+=496.1。实例55:6陽曱基-"米峻并[2，l画b嚷峻-5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-漆哇-4-羰基-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基}-酰胺经6画曱基-咪唑并[2,l画b]p塞唑-5画羧酸[(1R、2S,5S"-3國氮國双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与5-(4-乙基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR-0.91分钟；[M+H]+=506.0。实例56:6-甲基-"米哇并[2，l画b噢喳誦5-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-漆喳-4-羰基卜3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基}-酰胺经6-曱基-咪唑并[2,l-b]漆唑-5-羧酸[(1R、2S、5S承)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与5-(4-氟-苯基)-2-曱基-瘗唑誦4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.83分钟；[M+H]+=496.1。实例57:6-甲基-"米峻并2,l画b噢峻-5画羧酸[(1R2S5S"-3-(联苯基國2画羰基)画3誦氮-双环并[3.1.0己-2画基甲基画酰胺经6-曱基-咪唑并[2,l-b]蓬唑-5画羧酸[(1R、2S氺,5S"國3-氮画双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺与联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.88分钟；[M+H〗+=457,0。实例58:6画甲基-"*米峻并[2，l画b蓉唾國5-羧酸[(1R2S5S"-3-(3曙三氟甲基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基]-酰胺经6-甲基-咪唑并[2，l-b]漆唑-5-羧酸[(1R、2S氺，5S"-3-氮曙双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺与3-三氟曱基-苯曱酸的反应制成。LC画MS:tR=0.85分钟；[M+H]+=449.1。实例59:{(lR*，2S*，5S*)-2-(6，7--氟-会鬼啉-2-基胺基)画甲基國3画氮-双环并[3.1.0己-3-基}-(2-甲基醒5画间画甲苯基-噢唑-4-基)-甲酮经(1R2S承,5S"-(3-氮國双环并[3.1.0]己画2-基甲基)-(6，7-二氟_会喔淋_2-基)-胺与2-甲基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=1.00分钟；[M+H]+=492.1。实例60:((1R、2S、5S"-2-[(6，7画二氟-会喔啉誦2画基胺基)-曱基]-3画氮-双环并[3.1.0己-3画基}-[5画(4-氟-苯基)-2-甲基-漆唑誦4-基醫甲酮经(1R2S承,5S"-(3-氮-双环并[3.1.0]己画2陽基曱基)-(6，7-二氟_会喔啉_2_基)-胺与5-(4-氟-苯基)-2_曱基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.96分钟；[M+H]+=496.1。实例61:联苯画2國基画《(1R2S、5S"-2画1(6，7画二氟-会喔啉画2陽基胺基)-曱基-3-氮-双环并[3.1.0己-3-基}-甲酮经(1R2S氺,5S"-(3画氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基)-(6，7國二氟-会喔啉-2-基)-胺与联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=1.01分钟；[M+H]+=457.0。实例62:((1R、2S、5S"画2画[(6，7國二氟-会喔啉画2-基胺基)-曱基-3画氮國双环并[3.1.0己誦3-基}-萘誦l-基誦曱酮经(1R、2S承，5S"-(3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基)-(6,7画二氟-喹喔啉-2-基)-胺与萘-l-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.97分钟；[M+H]+=431.1。实例63:((1R、2S、5S"-2画[(5曙溴画嘧淀-2-基胺基)画甲基-3陽氮-双环并3.1.0己-3-基}-(2-甲基-5-间-曱苯基-痿唑-4-基)-甲酮经(1R、2S承，5S承)画(3隱氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基)-(5-溴画嘧啶-2-基)-胺与2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.97分钟；[M+H]+=484.0。实例64:联苯-2-基-{(1议*，28*，58*)画2誦[(5-溴-嘧咬-2-基胺基)-曱基1-3-氮-双环并[3.1.0己-3-基}-曱酮经(1R2S承，5S承)匿(3-氮-双环并[3.1.0]己画2-基曱基)國(5陽溴-嘧啶-2-基)-胺与联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.99分钟；[M+H]+=449.1。B.3羧酰胺f汴生物的合成(一般禾呈序II)B于相应羧酸(0.030毫摩尔，1,8当量)在DMF(0.25毫升)中的5容液内，连续添力口DIPEA(0.075毫摩尔，4.4当量)在DMF(0.15毫升)中的溶液与TBTU(0,030毫摩尔，1.8当量)在DMF(O.I5毫升)中的溶液。将所获得的混合物以相应3-氮-双环并[3.1.0]己烷衍生物(0.017毫摩尔，1.0当量，自由态碱)在DMF(0.15毫升)中的溶液处理。4吏混合物振荡过夜，并经制备HPLC纯化，而获得相应酰胺衍生物。实例65:p米峻并2，l國b蓉峻誦6誦羧酸[(1R2S5S"國3國(2-曱基誦5画间國曱苯基-漆喳-4-羰基)画3画氮誦双环并[3.1.0]己画2-基甲基画酰胺经[(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3丄0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与咪唑并[2,l-b]噻唑-6-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.84分钟；[M+H]+=478.1。实例66:3-吹喃-2曙基-1\-[(111*，28*，58*)誦3-(2画甲基國5-间画甲苯基-蓉唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-丙烯酰胺经[(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与3-呋喃-2-基-丙烯酸的反应制成。LC-MS:&=0.88分钟；[M+H]+=448.2。实例67:萘-2誦羧酸[(1R、2S乞5S"國3画(2國曱基-5画间画甲苯基-嚷唑画4画羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基-酰胺经[(1R,2S、5S承)-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与萘-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.97分钟；[M+H]+=482.2。实例68:萘-l-羧酸[(1R乞2S、5S"-3画(2画甲基画5-间誦甲苯基-噢唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基卜酰胺经[(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3丄0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与萘-l-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.95分钟；[M+H]+=482.2。实例69:2，3-二氢-苯并p夫喃画7-羧酸[(1R2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-甲苯基-漆唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基-酰胺经[(1R、2S、5S"-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3丄0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与2,3-二氬-苯并呋喃-7-羧酸的反应制成。LC-MS:tp^0.92分钟；[M+H]+=474.2。实例70:2曙曱基國蓉峻-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基國5画间-曱苯基-遂唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基]-酰胺经[(1R,2S承，5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3丄0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与2-曱基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tp^0.88分钟；[M+H]+=453.1。实例71:1H-吲咮-5-羧酸[(1R、2S、5S"-3画(2画曱基曙5-间画甲苯基國噢唑誦4國羰基)画3画氮-双环并[3.1.0]己-2画基曱基]-酰胺经[(1R,2S,5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与1H-p引哚-5-羧酸的反应制成。LC-MS:tR-0.87分4中；[M+H]+=471,2。实例72:3画羟基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-T基-5画间画曱苯基誦镶唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基-苯甲酰胺经[(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3丄0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与3-羟基-苯曱酸的反应制成。LC画MS:tR-0.78分4中；[M+H]+=448.1。实例73:2-羟基画N画[(lR2S、5S"-3-(2-曱基誦5画间-曱苯基國嚷唾-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基-苯甲酰胺经[(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与2-羟基-苯甲酸的反应制成。LC画MS:tR=0.73分钟；[M+H]+=448,2。实例74:2陽溴基画4誦甲基漏漆唑-5画羧酸[(1R、2S、5S"誦3誦(2-曱基國5誦间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基-酰胺经[(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3丄0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与2-溴基-4-甲基-p塞唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.96分钟；[M+H]+=531.0。实例75:呋喃-3画羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5國间-甲苯基國噢唑國4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基-酰胺经[(1R2S承，5S承)画2画胺基曱基-3-氮-双环并[3丄0]己画3-基]-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与呋喃-3-羧酸的反应制成。LC國MS:tR=0.85分钟；[M+H]+=422.2。实例76:N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-T基-5-间-曱苯基-蓉峻-4画羰基)画3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基-2-(萘-2-基氧基)-乙酰胺经[(1R、2S5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与(萘-2-基氧基)-醋酸的反应制成。LC-MS:tR=0.98分钟；[M+H]+=512.2。实例77:3，5-二甲基隱异噁唑誦4國羧酸[(1R、2S、5S"画3-(2-曱基-5画间-甲苯基画遂唑画4画羰基)画3國氮國双环并[3.1.0己画2國基甲基画酰胺经[(1R、2S、5S氺)誦2画胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己画3誦基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与3,5-二曱基-异噁唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR^0.88分钟；[M+H]+=451.2。实例78:4-氧代-4H-色原烯-2-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2-甲基-5-间-曱苯基-镶唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基-酰胺经[(1R乞2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与4-氧代-4H-色原烯國2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR^0.90分4中；[M+H]+=500.2。实例79:3，5誦二曱氧基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-5-间-甲苯基-蓉唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基-苯曱酰胺经[(1R、2S5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与3，5-二曱氧基-苯曱酸的反应制成。LC-MS:tR=0.92分钟；[M+H]+=492.1。实例80:苯并[1，3二氧>R-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-T基画5画间画曱苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基-酰胺经[(1R乞2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与苯并[1,3]二氧代-5-羧酸的反应制成。LC-MS:tR-0.89分钟；[M+H]+=476.2。实例81:2，4画二曱氧基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-5画间画曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基-苯曱酰胺经[(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3丄0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-蓬唑-4-基)-曱酮与2，4-二曱氧基-苯曱酸的反应制成。LC-MS:tR=0.92分钟；[M+H]+=492.2。实例82:2，4-二甲基-漆峻國5國羧酸[(1R、2S、5S"-3誦(2-甲基-5國间-甲苯基-蓬唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基卜酰胺经[(1R、2S承,5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-基)-甲酮与2,4-二曱基-噻唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.86分4中；[M+H]+=467.2。实例83:4-甲基-IH-p引咮誦2-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-5画间-甲苯基-爆唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基-酰胺经[(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与1-曱基-lH-吲咮-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.98分钟；[M+H]+=485.2。实例84:3H画苯并口米峻-5-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2画甲基隱5-间画甲苯基-遂唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基-酰胺经[(1R,2S5S承)-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3,1.0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3H-苯并咪唑画5画羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.78分钟；[M+H]+=472.2。实例85:2-(2画曱氧基國苯氧基)画N画[(lR、2S、5S"-3-(2画甲基-5-间-曱苯基-漆唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基]-乙酰胺经[(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3画基]-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-曱酮与(2-曱氧基-苯氧基)-醋酸的反应制成。LC-MS:tR^0.91分钟；[M+H]+=492.1。实例86:苯并[2，1，3噁二峻-5画羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-嚷喳-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基-酰胺经[(1R2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与苯并[2,1,3]噁二唑画5-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.93分钟；[M+H]+=474.2。实例87:2，3-二氢-苯并[1，4二噁英-5誦羧酸[(1R、2S5S"画3画(2誦曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基I-酰胺经[(1R2S氺，5S氺)-2-胺基曱基-3画氮-双环并[3.1.0]己画3画基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-漆唑-4-基)-曱酮与2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.91分钟；+=489.8。实例88:萘咬画2-羧酸[(1R、2S、5S"誦3画(2-曱基画5誦间-曱苯基-遂唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基卜酰胺经[(1R、2S5S"-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]_(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与[1,6]萘啶-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.86分钟；[M+H]+=484.2。实例89:2-(3-甲氧基-苯氧基)画N画[(lR、2S5S"-3誦(2國曱基-5画间誦曱苯基-遂唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基]-乙酰胺经[(1R、2S气5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3丄0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-曱酮与(3-曱氧基-苯氧基)-醋酸的反应制成。LC-MS:tR^0.92分钟；[M+H]+=492.2。实例90:2画(2，5-二曱基-遙峻-4國基)-N-[(lR、2S、5S"國3-(2-曱基-5-间國甲苯基-噻唑-4-羰基)画3-氮-双环并[3.1.0己-2國基甲基]画乙酰胺经[(1R、2S、5S承)-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3丄0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与(2，5-二曱基-噻唑_4-基)-醋酸的反应制成。LC-MS:tR=0.86分钟；[M+H]+=481.2。实例91:5画氯基-1，3誦二曱基-1H國p比唑誦4画羧酸[(1R2S、5S"画3画(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基國酰胺经[(1R、2S承，5S承)-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3曙基]-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲S同与5-氯-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.86分钟；+=484.2。实例92:苯并b遙汾-2-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-甲基-5画间隱曱苯基-漆唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基卜酰胺经[(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-甲酮与苯并[b]噻吩-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.98分钟；[M+H]+=488.2。实例93:5画叔丁基誦2画曱基-2H-p比峻画3画羧酸(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基_5-间-曱苯基-嚷唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基]画酰胺经[(1R、2S承,5S承)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3丄0]己-3-基]-(2画曱基-5-间画甲苯基-瘗喳-4画基)誦曱酮与5画叔丁基-2誦曱基画2H-p比唑画3-羧酸的反应制成。LC画MS:tR=0.97分钟；+=492.2。实例94:l画甲基-IH-丐I峻画3画羧酸(1R、2S5S"画3誦(2-甲基誦5-间画曱苯基-蓉唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基]-酰胺经[(1R、2S承,5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与1-曱基-1H-p引唑画3画羧酸的反应制成。LC-MS:tR-0.93分钟；[M+H]+=486.2。实例95:p比唾并[1，5-a嘧咬画3画羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基画5-间-曱苯基-漆唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基]-酰胺经[(1R、2S承，5S"-2画胺基曱基-3-氮-双环并[3丄0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与败唑并[1,5-a]嘧吱画3画羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.81分钟；[M+H]+=473.2。实例96:奮噁啉-2画羧酸[(1R、2S、5S"画3画(2誦曱基-5画间-曱苯基-漆唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基-酰胺经[(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与喹噁啉-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.93分钟；[M+H]+=484.2。实例97:1-甲基-1H誦p比咯腸2-羧酸[(1R2S5S"画3-(2-甲基誦5画间曙甲苯基-漆唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺经[(1R、2S承，5S承)-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己誦3誦基]-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与1-曱基-lH-吡咯-2-羧酸的反应制成。LC-MS:tR^0.90分钟；[M+H]+=435.2。实例98:2,8誦二甲基J米峻并[1，2画ap比咬-3-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基-酰胺经[(1R、2S承,5S"画2-胺基曱基-3画氮-双环并[3.1.0]己画3-基]-(2-曱基-5-间-甲苯基-瘗唑-4-基)-曱酮与2，8-二曱基-咪唑并[1，2-a]吡，定-3-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.88分钟；+=500.2。实例99:2，6画二曱基J米喳并[1，2誦ap比咬画3画羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5_间-甲苯基-嚷喳-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基-酰胺经[(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮与2，6-二曱基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.88分钟；+=500.2。实例100:6-异丁基画5画曱基誦N-[(1R、2S、5S"画3画(2画曱基-5-间誦曱苯基國噢唑-4-羰基)画3画氮國双环并[3.1.0己画2画基曱基I-烟碱酰胺经[(1R、2S,5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与6-异丁基-5-曱基-烟石咸酸的反应制成。LC-MS:tR=0.95分钟；[M+H]+=503.3。实例101:2-异丁基-6-甲基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基_蓬唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基-异烟碱酰胺经[(1R、2S5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-异丁基-6-曱基-异烟碱酸的反应制成。LC-MS:tR=0.95分钟；[M+H]+=503.3。实例102:苯并[c异噁唾画3-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-5-间-甲苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基]-酰胺经[(1R、2S、5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3,1.0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-甲酮与苯并[c]异噁唑隱3-羧酸的反应制成。LC-MS:tR=0.94分钟；[M+H]+=473.2。实例103:败峻并[1，5画a]p比咬-3画羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基画5画间-曱苯基画噢喳-4-羰基)誦3-氮画双环并[3.1.0己画2醫基曱基誦酰胺经[(1R、2S承,5S承)-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3丄0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-曱苯基-漆唑-4-基)-曱酮与他唑并[1，5-a]吡咬-3-狻酸的反应制成。LC-MS:tR=0.85分钟；[M+H]+=472.2。实农'J104:4画甲氧基画N画[(lR2S、5S"画3誦(2-甲基-5國间陽甲苯基画遂唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基-苯甲酰胺经[(1R,2S、5S"-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-曱酮与4-曱氧基-苯甲酸的反应制成。LC-MS:tR=0.90分钟；[M+H]+=462.2。实例105-327:下列实例以类合乂方式经相应3-氮-只又环并[3.1.0]己火克书亍生物与相应羧酸衍生物的偶合而制成。自[(1R气2S,5S"-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3,1.0]己-3-基]-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-曱酮开始<table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage227</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage228</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage230</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage231</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage232</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage234</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage237</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage238</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage240</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage241</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage242</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage244</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage245</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage247</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage248</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage249</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage250</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage251</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage252</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage253</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage254</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage255</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage256</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage257</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage258</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage259</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage260</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage261</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage262</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage263</column></row><table>自[(1R2S承，5S"-2-胺基曱基-3-氮-双环并[3,1.0]己-3-基]-(3'-氟基-5-曱基-联苯-2-基)-曱酮开始<table>tableseeoriginaldocumentpage263</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage264</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage265</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage266</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage267</column></row><table>B.4羧酰胺衍生物的合成(一般禾呈序III)于相应羧酸(0.036毫摩尔)在DMF(0.50毫升)中的；容液内，连续添加DIPEA(0.120毫摩尔)在DMF(0.20毫升)中的；容液与TBTU(0.036毫摩尔)在DMF(0.30毫升)中的溶液。将所获得的混合物以咪唑并[2，l-b]嚷唑-6-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-lL-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺(0.030毫摩尔)在DMF(0.50毫升)中的溶液处理。使混合物振荡过夜，并经制备HPLC纯化，而获得相应酰胺书t生物。<table>tableseeoriginaldocumentpage268</column></row><table>B.5羧酰胺衍生物的合成(一般程序IV)<table>tableseeoriginaldocumentpage268</column></row><table>于相应羧酸(0.135毫摩尔)中，连续添力口TBTU(0.150毫摩尔)在MeCN(0.50毫升)与DIPEA(0.750毫摩尔)中的溶液。30分4中后，添力口相应3-氮-双环并[3.1.0]己烷书亍生物(苯并吹喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺、6-甲基-咪唑并[2，l-b]虔唑-5-羧酸[(1R2S承,5S"-3-氮-双环并[3丄0〗己-2-基甲基]-酰胺或2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸[(1R气2S承,5S承)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；0.150毫摩尔)在DMF(0.50毫升)中的溶液。使混合物振荡过夜，并经制备HPLC纯化，而获4寻相应酰胺杉f生物。<table>tableseeoriginaldocumentpage269</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage270</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage271</column></row><table>相应[(1R承,5S承)-3画氮-双环并[3.1.0]己-3國基]-(2陽溴苯基)-曱酮衍生物(0.032毫摩尔)与相应芳基-二羟基硼烷(0.048毫摩尔)在乙醇(0.20毫升)与曱苯(0.20亳升)的混合物中的溶液经温和力。热而制成。添力。Na2CO3水溶液(2.0M)，并使一流量的氩气起泡通过混合物。于添力口Pd(PPh3)4后，将混合物加热至75。C,纟觉拌20小时，冷却至室温，并经制备HPLC纯化，而获得相应联苯基衍生物。经杂环基取代的产物以类似方式经相应芳基溴化物与相应杂环基-二羟基硼烷的偶合，以DME作为溶剂而制成o自2，3-二氬-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-溴基-4-曱基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺开始<table>tableseeoriginaldocumentpage271</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage272</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage273</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage274</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage275</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage276</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage277</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage278</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage279</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage280</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage281</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage282</column></row><table>B.7[(1R5S"-3-氮-双环并[3丄0己-3-基H2-乙炔基-苯基)-甲酮衍生物的合成(一般程序)<image>imageseeoriginaldocumentpage282</image>于氮气下，4夺Pd(PPh3)2Cl2(0,51毫克)添加至2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R、2S、5S承)-3-(2-溴基画4画曱基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺(0.036毫摩尔)、碘化铜(I)(0.20毫克)及NEt3(0.30毫升)在THF(0.10毫升)中的混合物内。1分钟后，添加相应炔烃(0.079毫摩尔)，并将混合物加热至80°C,历经2小时。添加甲苯(0.10毫升)、另一份相应炔烃(0.108毫摩尔)及另夕卜的Pd(PPh3)2Cl2(0.51毫克)。将混合物加热至80°C,历经2小时，冷却至室温，并经制备HPLC纯化，而获得相应产物。<table>tableseeoriginaldocumentpage283</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage284</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage285</column></row><table>B.9实例385:6画曱基画p米哇并[2,l画b遙峻-5-羧酸[(1R、2S、5S"画3画(2-溴基_5-间-曱苯基-漆唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基曱基國酰胺将TBTU(0.19毫摩尔)添加至6-曱基-咪哇并[2，l-b]瘗唑-5画羧酸[(1R2S承,5S"画3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺(0.16毫摩尔)、2-溴基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羧酸(0.16毫摩尔)及DIPEA(0.40毫摩尔)在DCM(2,50毫升)中的溶液内。将混合物在室温下搅拌2小时，以水洗涤两次，以柠檬酸水溶液(10%)两次，以饱和NaHCO37jc溶液一次，及以7jc—次，以Na2S04脱7JC干燥，及在真空中；农缩，而获得粗产物，使其经层析(DCM/MeOH19/1)纯化。LC-MS(碱性)tR=0.94分钟；[M+H]+=556.0。B.10实例386:6画曱基國p米峻并[2，l画b噢唑-5-羧酸[(1R2S5S"誦3-(5画间-甲苯基-2-三甲基硅烷基乙炔基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并3.1.0己-2-基甲基]-酰胺于氮气下，将Pd(PPh3)2Cl2(0.65毫克)添加至6-曱基國咪唑并[2,l-b]p塞唑-5-羧酸[(1R、2S,5S"-3-(2-溴基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺(0,054毫摩尔)、石典化铜(I)(0.26毫克)及NEt3(0.60毫升)在THF(0.30毫升)中的混合物内。1分4中后，添加乙炔基三甲基硅烷(0.108毫摩尔)。将混合物加热至80。C,历经3.5小时，在真空中浓缩，并经层析(DCM/MeOH19/1)纯化，而获得所要的产物。LC-MS:tR=1.06分钟；[M+H]+=574.5。B.ll实例387:6-甲基-"米峻并[2，l-b嚷峻誦5画羧酸((1R2S、5S"画3画[2誦(3-羟基-丙-1-炔基)-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基}-酰胺于氮气下，将Pd(PPh3)2Cl2(0.65毫克)添加至6-曱基-咪唑并[2,l-b]漆唑-5-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2-溴基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3,1.0]己-2-基曱基]-酰胺(0.054毫摩尔)、碘化铜(I)(0.26毫克)及NEt3(0.60毫升)在THF(0.30毫升)中的'混合物内。1分4中后，添力口2-丙炔画l-醇(0.108毫摩尔)。将混合物加热至80°C，历经3.5小时在真空中浓缩，并经层析(DCM/MeOH19/1)纯化，而获得所要的产物。LC-MS:tR=0.84分钟；[M+H]+=532.3。B.12实例388:6-曱基誦p米峻并2，l國b漆唾画5陽羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-乙基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0己_2-基曱基-酰胺将6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(5-间-曱苯基-2-三曱基硅烷基乙炔基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺(0,017毫摩尔)在EtOH(1.0毫升)中的溶液，连续以氟化四丁基铵水合物(0.017毫摩尔)与Pd/C(10%，IO毫克)处理，并于室温及氢大气(l巴)下搅拌16小时。在经过硅藻土过滤并于真空中移除溶剂后，获得粗产物，使其经层析(EtOAc/庚烷2/l)纯化。LC-MS(碱性)tR=0.92分钟；[M+H]十=506.1。B.13实例389:6誦曱基-口米唾并[2，l-b遙唑國5國羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-(3-羟基-丙基)-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基-3-氮-双环并[3.1.0己-2-基甲基}-酰胺将6-曱基-咪哇并[2,l-b]噻唑-5-羧酸((1R气2S氺,5S"陽3-[2-(3-羟基匿丙匿l-炔基)-5-间-曱苯基-漆唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺(0.033毫摩尔)在EtOH(1.0毫升)中的溶液，以Pd/C(10%,10毫克)处理，并于室温及氢大气(1巴)下〗觉4半6小时。添加另外的Pd/C(10%,IO毫克)，并一寻混合物在室温及氢大气(l巴)下4觉拌16小时。在经过硅藻土过滤并于真空中移除溶剂后，获得所要的产物。LC-MS(碱性)tR=0.79分钟；[M+H]+=536.1。B.14实例390:6國甲基-。米峻并[2，l画b蓬唑-5-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(5-间-甲苯基-遂唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺将TBTU(0力58毫摩尔)添加至6_曱基-咪唑并p,l-b]漆唑画5-羧酸[(1R2S、5S承)-3曙氮-双环并[3.1.0]己-2画基曱基]画酰胺(0.048毫摩尔)、5-间-曱苯基-蓬唑-4-羧酸(0.048毫摩尔)及DIPEA(0.12毫摩尔)在DCM(1.00毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌2小时，以水洗涤两次，以4宁4蒙酸水溶液(10%)两次，以々包和NaHCO37JC溶液一次，及以水一次，以Na2S04脱干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，使其经层析(DCM/MeOH19/1)纯化。LC-MS(碱性)tR=0,83分钟；[M+H]+=478.1。B.15实例391:6隱甲基國口米峻并[2，l-b漆唾-5國羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱氧基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基-酰胺将TBTU(0.058毫摩尔)添加至6-曱基-咪唑并P,l-b]漆唑-5-羧酸[(1R、2S、5S"-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺(0.048毫摩尔)、2-曱氧基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸(0.048毫摩尔)及DIPEA(0.12毫摩尔)在DCM(1.00毫升)中的溶液内。^!夸混合物于室温下4觉4半2小时，以？K洗涤两次，以4宁檬酸水溶液(10%)两次，以々包和NaHCO3水溶液一次，及以7jc—次，以Na2SO4脱7jc干燥，及在真空中浓缩，而获纟寻并且产物，<吏其经层4斤(DCM/MeOH19/1)纯化。LC國MS(石威性)tR=0.91分钟；[M+H]+=508.2。II.生物学检测话琳斧發^y式(I)化合物的食欲素(orexin)受体拮抗活性可根据下述实-验方法测定。实验方法月包内钓测定分别表现人类食欲素-l受体与人类食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细月包在含有300樣i克/毫升G418、100U/毫升青霉素、100孩i克/毫升链霉素及10%失活牛胎儿血清(FCS)的培养物培养基(具有L-谷氨酰胺的HamF-12)中生长。将细胞于80,000个细胞/孩i孑L下，接种至已以1%白明胶在Hanks氏平衡盐溶液(HBSS)中预先涂覆的96-微孔黑色透明底部无菌4反(Costar)中。所有试剂来自GibcoBRL。将已4妄种的才反于37°C下，在5%CO2中孵育过夜。作为拮抗剂的人类食名欠素-A#皮制成在MeOH:水(1:1)中的1mM储备溶液，于含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)与2mMHEPES的HBSS中稀释，以在最后浓度为10nM下，供使用于此检测中。拮抗剂被制成DMSO中的10mM储备溶液，然后，于96"敖孔板中，首先在DMSO中，接着在含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)与2mMHEPES的HBSS中稀释。于检测当天，将100微升装填培养基(HBSS,含有1%FCS、2mMHEPES、5mM羧苯磺胺(probenecid)(Sigma)及3mM荧光钓指示剂fluo-3AM(在具有10%普洛尼克酸的DMSO中的1mM储备溶液)(MolecularProbes))添力口至各樣史孔中。将964鼓孔板在37°C下，于5%CO2中培养60分钟。然后，将装填溶液抽吸，并将细胞以200微升含有2.5mM羧苯磺胺(probenecid)、0.1%BSA、2mMHEPES的HBSS洗涤3次。将100微升该相同緩沖剂留置于各微孔中。在荧光成像4反读取器(FLIPR，分子装置7>司)内，将拮抗剂以50孩i升的体积添加至^反中，培养20分钟，及最后添加100纟鼓升拮抗剂。对各孩i孔在1秒间隔下测量荧光，且各荧光吸收峰的高度与通过10nM食欲素-A而以緩沖剂替代拮抗剂所得到的荧光吸收峰的高度作比较。对于各拮抗剂，测定IC50值(化合物抑制拮抗剂响应的50%所必须的浓度)。所有示范化合物关于OX丄及/或OX2受体的拮抗活性(IC50值)低于1000nM。365种举例化合物关于OXi受体的IC50值在5-9992nM的范围内，具有平均为728nM。所有示范化合物关于OX2受体的IC50值在2-4055nM的范围内，具有平均为187nM。经选才奪4匕合物的拮抗活性显示于^/中。<table>tableseeoriginaldocumentpage290</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage291</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage292</column></row><table>权利要求1.一种式(I)化合物式(I)其中X表示C(O)或SO2；A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、羟基-(C1-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、三甲基硅烷基-乙炔基、(C3-6)环烷基-乙炔基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素；B表示氢原子或芳基-或杂环基-，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、甲氧基-(C1-4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素；或B表示2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基；或A与B一起表示三环状基团；n表示0或1；R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C2-6)炔基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、COOR2及C(O)NR2R3；或R1表示杂环基-乙烯基-、杂环基-(C1-4)烷基或芳氧基-(C1-4)烷基-，该基团为未经取代或在芳基-或杂环基-部份上独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基及NR2R3；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4-氧代-4H-色原烯基-、2H-色原烯基、色满基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、吗啉-4-基-苯基-、哌嗪-1-基-苯基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或2，3，6，7-四氢-苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃基-，其中该基团为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；R2表示氢或(C1-4)烷基；且R3表示氢或(C1-4)烷基；或其药学上可接受的盐。2.如4又利要求1所述的化合物，其具有通式(Ia),其中立体中心呈相对顺式构型<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>通式(la);或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中x表示c(o)或so2;A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(Ci-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C卜4)烷氧基、三氟曱基、三氟甲氧基、nr2r3、n(r2)c(0)r3、c(0)nr2r3及囟素；b表示氢原子或芳基-或杂环基-，其中芳基或杂环基为未经:f又代或独立地经单-,二-或三耳又代，其中取代基独立选自(Ci-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C卜4)烷氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、nr2r3、n(r2)c(o)r3、c(o)nr2r3及面素；或A与b—起表示三环状基团；n表示0或1;r1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取或独立i也经单-，二-或三耳又，其中耳又^f戈基独立选自(Cp4)烷基、(C3-6)环烷基、(c卜4)烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、nr2r3、n(r2)C(0)r3及c(o)nr2r3;或r1表示杂环基-乙烯基-、杂环基-(Ci-4)烷基或芳氧基-(Cl-4)烷基-，该基团为未经取代或在芳基-或杂环基-部<分上独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、卤素、三氟曱基、三氟曱氧基及NR2R3;或Ri表示2,3-二氢-苯并p夫喃基-、苯并[1,3]二氧代基-、2，3-二氢-苯并[1,4]二噁英基-或4-氧代-4H-色原烯基，其中该基团为未经:f又代或在芳族环上一皮耳又^基单耳又代，耳又代基独立选自(Ci-4)烷基、(Ci-4)烷氧基及囟素；112表示氢或(Ci-4)烷基；且R3表示氢或(C卜4)烷基；或其药学上可接受的盐。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A表示杂环基，其中杂环基为未经取^&或经单取^代，其中取代基选自(Cp4)烷基与NR2R3;B表示芳基，其中芳基为未经取代或独立地经单-,二-或三取代，其中取代基独立选自(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟曱基及卣素；且Ri表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取或独立；也经单-,二-或三取J戈，其中f又4戈基独立选自(C卜4)烷基、(Ci-4)烷氧基及卤素；或Ri表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1,3]二氧代基-或2,3-二氢-苯并[l,4]二噁英基-;或其药学上可接受的盐。5.如4又利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A表示噁峻基、p塞唑基、嘧。定基或他。秦基，其中该基团为未经取代或经单取代，其中耳又代基选自(Ci-4)烷基与NR2R35B表示苯基，其中苯基为未经:f又代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟曱基及卣素；且Rl表示苯基、萘基、苯并呋喃基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、。米哇并[1，2-a]吡咬基、他唑并[1,5画a]吡口定基、瘗唑基、异噁唑基、吡唑基、吲"呆基、吲唑基、苯并咪唑基或苯并硫笨基，其中该基团为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中耳又代基独立选自(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基及卤素；或Ri表示2，3-二氬-苯并呋喃基-、苯并[1,3]二氧代基-或2,3-二氢-苯并[l,4]二噁英基-;或其药学上可接受的盐。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中X表示C(O);或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中n表示1;或其药学上可接受的盐。8.々口—又利要1、2、6或7中4壬一项戶斤述的^f匕合物，其中A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或经单取代，其中取代基选自(Ci-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、羟基-(C卜4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、(C3-6)环烷基-乙炔基、(Ci-4)烷氧基、NR2R3及卣素；或其药学上可接受的盐。9.4又利要求1、2或6至8中4壬一项所述的4匕合物，其中B表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取或独立i也经单-，二-或三耳又,其中耳又4&基独立选自(Cn)烷基、(Cp4)烷氧基、氰基、三氟甲基、NR2R3及卣素；或其药学上可接受的盐。10.如4又利要求1、2或6至9中任一项所述的化合物，其中Ri表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取或独立i也经单-,二-或三:ef又^戈，其中^f又4戈基独立选自(Cb4)烷基、(C卜4)烷氧基、卣素、羟基、氰基、三氟曱基及COOR2;或R1表示2,3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基-、2H-色原烯基、色满基-、4H-苯并[1,3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3,4画b][l,4]二噁英基-、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基一或2，3，6,7-四氢-苯并[1，2-b;4,5-b']二咬喃基-，其中该基团为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(Cp4)烷基、(Ci-4)烷氧基及卣素；或其药学上可接受的盐。11.如权利要求1、2或6至10中任一项所述的化合物，其中A表示芳基，其中芳基为未经取代或经单取代，其中取代基选自(Ci-4)烷基、(03-6)环烷基、(03_6)环火克基-乙炔基或卣素；或其药学上可接受的盐。12.3o;K利要求l、2或6至10中4壬一项所述的^b合物，其中A表示杂环基，其中杂环基为未经取代或经单取代，其中卑^代基选自(Ci-4)烷基、(C3-6)环烷基、羟基-(C卜4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、(C卜4)烷氧基、NR2R3及卣素；或其药学上可接受的盐。13.^口^又利要>，1至4或6至12中4壬一项所述的4匕合物，其中B表示苯基，其中苯基为未经取^代或独立地经单-:二-或三取代，其中取代基独立选自(Ci-4)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基及卤素；或其药学上可接受的盐。14.如权利要求1至3或6至13中任一项所述的化合物，其中R1表示杂环基，其中杂环基为未经耳又代或独立地经单-,二-或三取代，其中取代基独立选自(Ci-4)烷基、(C卜4)烷氧基、卣素及三氟曱基；或其药学上可接受的盐。15.如权利要求1至3或6至13中任一项所述的化合物，其中R1表示芳基，其中芳基为未经取代或独立地经单-,二-或三:f又代，其中取代基独立选自(Ci-4)烷基、(Cb4)烷氧基、卣素、羟基、氰基及三氟曱基；或其药学上可接受的盐。16.如权利要求1、2或6至13中任一项所述的化合物，其中R1表示2,3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1,4]二噁英基-、色满基-、2,3-二氬-噻吩并[3,4-b][l,4]二噁英基-或3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁。秦基-,其中该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自(Ci-4)烷基与卤素；或其药学上可接受的盐。17.如权利要求1至3或6至14中任一项所述的化合物，其中若R1表示杂环基，则该杂环基为咪唑并[2，l-b]p塞哇基或。米。坐并[1,2-a]吡。定基，其中该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自(Ci-4)烷基、卤素及三氟曱基；或其药学上可接受的盐。18.3口斗又利要，，1、2、6至10或12至17中4壬一项所述的化合物，其中若A表示杂环基，则该杂环基为瘙唑，其为未经:f又代或经单:f又代，其中取H戈基选自(Ci-4)烷基、羟基-(C卜4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、(Ci-4)烷氧基、NR2R3及卤素；或其药学上可接受的盐。19.如权利要求1所述的化合物，其选自4-氟-N-{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-|l苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]_3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-苯曱酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(lR2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(4-|l苯基)-2-曱基一噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-|l苯基)-2-曱基画噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃画4-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-曱基國5國对-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(4-乙基一苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(2-|l苯基)画2-曱基-漆唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸((1R2S、5S"-3-[5-(2-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(1R*,2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(2-，氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃画4画羧酸{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-曱氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸((1R、2S、5S"-3-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸((1R2S,5S"-3-[2-曱基-5-(2-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2-甲基-5-邻-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3,4-二甲基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸((1R2S承,5S承)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)画噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-T基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸((1R,2S,5S承)-3-[2-(2-胺基-漆唑-4-基)-苯甲酰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S,5S"誦3画(9H-弗-4画羰基)-3画氮國双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R气2S、5S"-3-(3-苯基-吡嗪-2-羰基)_3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(4-曱氧基-苯基)-噁唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2'-氟-联苯基-2-羰基)_3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S,5S"-3-(4'-氟-联苯基-2-羰基)_3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2'-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S,5S"-3-(3'-氯-联苯基-2-羰基)_3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(4'-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(4'-f基-联苯基-2-羰基)_3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(3，-曱基-联苯基-2-羰基)_3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(lR*,2S*，5S*)-3-(3'-曱氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(4'-T氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(3'-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R,2S,5S"-3-(2-吡。定-3-基-苯曱酰基)_3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；6画曱基-咪唑并[2,1仲塞唑-5-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-T基_5-对國曱苯基画p塞唑-4画羰基)画3-氮-双环并[3.1.0]己國2-基曱基]-酰胺；6画甲基-咪唑并[2,1仲塞唑-5-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-f基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，1仲塞唑隱5-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2_曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,l-b]p塞唑-5-羧酸{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l画b]p塞唑-5-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(4-氟苯基)_2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]p塞唑-5-羧酸[(1R,2S、5S"-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；((1R,2S承,5S承)-2-[(6，7画二氟國喹喔啉-2-基胺基)-曱基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基}-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-曱酮；KlR2S氺,5S承)-2画[(6,7画二氟-喹喔啉-2画基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基}-[5-(4-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-曱酉同；((1R、2S5S"画2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)■曱基]-3画氮画双环并[3.1.0]己-3-基}-(2-曱基-5-间-曱苯基-瘗唾-4-基)-曱嗣；萘-2-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；萘-l画羧酸[(1R氺,2S承,5S承)-3-(2-甲基-5画间國曱苯基-瘗哇國4画羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；2，3-二氩-苯并吹喃-7-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-曱基-5國间-曱苯基-p塞唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；1H-吲咮-5-羧酸[(1R*，2S*,5S*)-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2-羟基國N-[(lR、2S、5S"画3画(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；2-溴基-4-曱基-噻唑-5-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；呋喃-3-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-T基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；3,5-二曱氧基-N-[(lR、2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；苯并[1，3]二氧代画5画羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-，基-5-间■曱苯基-蓬唑_4_羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基]-酰胺；2,4誦二甲氧基-N國[(lR承,2S承,5S承)-3画(2-曱基-5-间-曱苯基画噻唑_4_羰基)_3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯曱酰胺；2,4画二甲基-p塞唑-5画羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-T基-5國间画曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；1-甲基-lH-巧l哚-2-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-，基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；3H-苯并咪唑-5-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基_噻唑_4_羰基)_3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基]-酰胺；苯并[2,1，3]噁二唑-5-羧酸[(1R承,2S5S承)-3-(2画曱基-5画间画曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2,3-二氬-苯并[1,4]二噁英國5-羧酸[(1R、2S承,5S承)-3-(2國曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；(5-氯基-1,3-二甲基-IH-p比唑國4画羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-甲基_5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并[b]噻吩-2-羧酸[(1R承,2S氺,5S承)腸3-(2-甲基-5國间-曱苯基-噻唑4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；(5匿第三-丁基-2-曱基國2H-他唑-3-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；(l画甲基-lH-吲哇-3隱羧酸[(1R、2S承，5S承)-3-(2-曱基-5-间-甲苯基J塞唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；(1-曱基-lH-p比咯-2-羧酸[(lR、2S,5S"-3画(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；(2,8-二甲基-口米唑并[1,2-a]p比口定-3-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-T基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；(6-异丁基國5-甲基-N画[(lR承，2S承,5S承)-3画(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-烟碱酰胺；吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-，基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；.6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-甲基_5-间-曱苯基-瘗唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；.2,3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-p塞唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；异喹啉-l-羧酸[(lR、2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；查啉-8-羧酸[(lR、2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；会啉-2-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-T基-5-间-曱苯基-谨唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；咪唑并[2,l-b]蓬唑-5-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-甲基-5-间画曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；.3-曱基-卩米唑并[2,l-bp塞唑-2-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2画曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；.1-曱基画1H画口引咮-3國羧酸[(lR2S氺,5S承)-3画(2-曱基-5-间画曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；1H-吲咮-3-羧酸[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-，基隱5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；lH-口引唑誦3-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-T基-5画间-曱苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；咪唑并[1,2画a]p比啶-3-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-f基-5-间-甲苯基-瘗唑4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；(2，3-二氢-噻吩并[3,4-b][l,4]二噁英-5-羧酸[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-甲基-5-间-曱苯基-嚷唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；(3-溴-;^[(111*，28*,58*)-3-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)_3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-f基-5画间-曱苯基-蓬唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-3-三氟甲基-苯曱酰胺；(3-曱氧基-N-[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-T基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；(3画氟基—4-曱氧基-N-[(lR、2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-甲苯基_噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯甲酰胺；(3,4-二氯-N-[(lR2S,5S"-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-"塞唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基]-苯曱酰胺；(2國氯基-4,5-二氟-N-[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-，基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；(2-氟基-5-曱基-N-[(lR、2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯甲酰胺；(3-氟基-2-曱基國N-[(lR氺，2S承,5S"-3画(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基]-苯曱酰胺；5-氟基-2-曱氧基-N-[(lR、2S,5S"-3-(2-曱基-5-间-曱苯基_噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；2-氯基-3-氟-N-[(lR2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯甲酰胺；2，5-二曱基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；3,4-二曱基-N-[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；，5-二曱氧基-N-[(lR、2S、5S"-3-(2-甲基-5-间-曱苯基-蓬唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱]-苯曱酰胺；N-[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-间苯二曱氨酸曱酯；2-氯基-4-氟-N-[(lR、2S、5S"-3-(2-甲基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；2-氯基-3-曱基-N-[(lR、2S氺,5S承)-3-(2画曱基-5國间-曱苯基-噻唑_4一羰基)_3-氮-双环并[3.1.0]己-2_基曱基]-苯曱酰胺；3，5-二氯-4-羟基-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-曱基-5國间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；2，4-二氯-N-[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-蓬唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-笨甲酰胺；.4-曱基-N-[(lR,2S、5S"-3-(2-曱基-5-间-甲苯基-蓬唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3,1.0]己-2-基曱基]-3-三氟甲基-苯曱酰胺；.4-曱氧基-2-曱基-N-[(lR、2S、5S承)-3-(2-曱基-5-间-曱苯基_噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯甲酰胺；.4画乙基國N-[(lR,2S、5S"-3画(2画甲基-5-间-曱苯基-噻唑画4画羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；.4-曱氧基-3-甲基-N画[(lR氺,2S5S承)-3-(2-曱基-5网间-曱苯基_噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；.3，5-二甲基-N-[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-，基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯甲酰胺；.5-溴基-2-氯-N-[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-T基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-苯甲酰胺；.3画氰基-N-[(lR气2S、5S"-3画(2-曱基-5-间甲曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯曱酰胺；.4國氰基画N隱[(lR、2S氺,5S"-3-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑画4画羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；.4-氯-N-[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-T基國5-间-曱苯基-噢唑画4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯甲酰胺；.3-碘-N-[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-，基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；.2-溴基-3-曱基-N-[(lR承，2S、5S承)國3-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑_4_羰基)_3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-苯曱酰胺；。5画甲基-咪唑并[2,l-b]蓬唑-6-羧酸[(1R2S5S承)-3-(2-曱基國5國间-甲苯基-噻唑-4画羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；。3，5-二曱基-咪哇并[2,l-b]噻唑-6-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-f基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；。2,6-二曱基-咪唑并[2,l-b]，塞唑-5-羧酸[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；。2，3，5-三曱基-咪哇并[2,l-b]噻唑-6-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-漆唑-4-羰基)-3画氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；。2-曱基-咪唑并[2,l-b]p塞唑國5國羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-T基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；。6-三氟曱基-咪峻并[2,1-b]噻唑-5-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；。3,6-二曱基-咪唑并[2，l-b]瘗唑-5-羧酸[(1R,2S,5S"-3-(2-甲基-5-间-曱苯基-p塞唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；。3-曱基-咪唑并[2,l-b]p塞唑-5-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-T基_5一间-曱苯基-漆唑-4-羰基)画3画氮-双环并[3.1.0]己画2画基曱基]-酰胺；。6-氯画咪唑并[2,l-b]噻唑國5-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-f基_5_间-曱苯基-蓬唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2H誦5誦羧酸[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-T基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；4-曱基-3,4-二氢-2H-苯并[14]噁嗪-8-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-T基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；色满-8-羧酸[(111*,28*,58*)-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嚷-5-羧酸[(1R氺，2S承,5S承)-3画(2-曱基-5國间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；3，4-二氢-2H画苯并[1，4]噁。秦-8-羧酸[(1R、2S,5S"-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁漆画5-羧酸[(1R2S,5S"画3画(2画甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2-曱基-苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-f基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺，苯并[d]异噁唑匿3画羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-ll苯基)画2画曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；6國氟基一4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸((1R,2S,5S"-3-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；异喹啉-l-羧酸((1R,2S、5S"-3-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；p奎啉-8画羧酸((1R气2S、5S"-3-[5國(3隱氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；奮啉画2-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-ll苯基)-2画曱基-噻唑_4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；咪唑并[2，l-b]漆唑-5画羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-ll苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；3-曱基-n米唑并[2,l-b]p塞唑-2-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-口引咮-3-羧酸((1R、2S、5S"-3-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；1,2-二曱基-lH-吲哚國3國羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；1H-口引哚-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-ll苯基)画2-曱基一噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；。1H-p引唑画3-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-ll苯基)-2-曱基-參唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；咪唑并[1，2画a]p比咬國3-羧酸{(1R*，2S*,5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；。2，5-二甲基-2H-p比唑-3-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-lL苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}画酰胺；。2-乙基-5國曱基-2H-p比唑-3-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；。2,3-二氢-瘗吩并[3，4-b][l,4]二噁英-5-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(3-ll苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮—双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；。3-溴國N國((lR、2S承，5S"-3-[5-(3隱氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-苯甲酰胺；N-{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(3-lL苯基)國2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-3-三氟曱基-苯曱酰胺；N-{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-ll苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-3-曱氧基-苯曱酰胺；。3-曱基匿咪唑并[2,l-b]蓬唑-5-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基卜酰胺；。2-曱基-咪唑并[2，l-b]蓬唑-5画羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3,1.0]己-2-基曱基}-酰胺；咪唑并[2,l-b]遙唑-5-羧酸((1R、2S、5S承)-3-[5画(3画氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-吲咮-3-羧酸((1R、2S承,5S"-3-[5-(3-氟苯基)-2誦曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；3-曱基-咪唑并[2，l画b]p塞唑-2-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；1-乙基-3-曱基-IH-p比唑-4-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-|l苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；5画叔丁基國2-曱基-2H-PH:唑-3画羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；异喹啉-l-羧酸((1R、2S、5S"-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；1H-口引唑-3-羧酸KlR、2S承,5S"-3-[5画(3画氟苯基)-2-曱基画噻唑_4_羰基]_3_氮—双环并[3丄0]己_2一基曱基}—酰胺；4-甲氧基-喹啉-2-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；喹啉誦2-羧酸((1R,2S、5S"画3-[5画(3-氟苯基)画2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；1H-吲哚-3-羧酸((1R2S承,5S"-3-[5-(3画氟苯基)-2画甲基■噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；6-氟基画4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-|l苯基)-2画甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；苯并[1,3]二氧代-4國羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基}-酰胺；2-乙基-5画曱基國2H國p比唑-3-羧酸KlR2S氺,5S氺)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基卜酰胺；咪唑并[1，2-a]p比啶-3-羧酸{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；.1-曱基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)画2-曱基-噻唑-4-羰基]画3画氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基}-酰胺；.1，5-二甲基-lH-他唑-3-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-|l苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；.2，5-二甲基-2H-p比唑-3-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-|l苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；.2,5-二曱基-噁唑-4-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；，2,3-二氬-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-苯并吠喃-4-羧酸KlR2S承,5S"-3-[5画(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；1，3國二曱基画1H-p比唑誦4-羧酸((1R、2S、5S氺)-3-[5-(3國氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；7-氟基-IH誦口引哚画2-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(3-|l苯基)画2画甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；2-三氟曱基-lH-苯并咪唑-5-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；3隱溴誦N画((1R,2S氺,5S承)-3-[5-(3國氟苯基)-2國曱基-噻唑-4画羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-苯曱酰胺；N-{(lR*,2S*,5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-3-三氟曱基-苯曱酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(1R、2S、5S承)-3画(2-胺基-5画间画甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；2，3-二氬-苯并[1,4]二噁英画5-羧酸[(1R承，2S氺,5S"画3隱(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；.6-氟基4H-苯并[1,3]二噁英-8-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；.2,3-二氬-苯并吹喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；.2,2-二曱基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1R、2S,5S"-3-(2-胺基-5-间-曱苯基-漆唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；异喹啉-l-羧酸[(lR、2S、5S"-3-(2-胺基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基甲基]-酰胺；奮啉-8画羧酸[(lR,2S、5S"画3-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻哇_4一羰基)_3_氮_双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；咪唑并[2,l-bp塞唑-5-羧酸[(1R,2S、5S"-3-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；.3-甲基-咪唑并[2，l-b]瘗唑-2-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(2l基_5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；.l-曱基画1H画p引哚-3-羧酸[(1R、2S氺，5S"-3-(2-胺基誦5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；.1H-。引哚-3誦羧酸[(1R、2S、5S承)國3-(2画胺基誦5-间-曱苯基-噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；.1H-口引唑-3画羧酸[(1R承,2S,5S"画3誦(2-胺基-5-间-曱苯基画噻唑_4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；咪唑并[1，2-a]吡咬國3-羧酸[(1R2S气5S"-3匿(2画胺基匿5画间-甲苯基-蓬唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺，(2-乙基-5画曱基-2H-p比唑-3-羧酸[(1R、2S、5S"國3-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；(1-乙基-3-甲基-lH-口比唑-4-羧酸[(1R、2S承,5S承)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己_2-基曱基]-酰胺；(2,3-二氢-瘗吩并[3,4-b][l,4]二噁英-5-羧酸[(1R*,2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-參哇-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；N-[(lR、2S承,5S"國3画(2-胺基-5画间-曱苯基-蓬唑-4-羰基)画3画氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-3-溴-苯曱酰胺；N-[(lR、2S、5S"-3-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-3-曱氧基-苯甲酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[2l基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺；(2，3-二氪-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸((1R、2S5S"-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基卜酰胺；(6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(lR*,2S*,5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；.2,3-二氢-苯并吹喃-4-羧酸((1R承,2S氺,5S承)-3-[2-胺基-5-(3画氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基卜酰胺；异喹啉-l画羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[2l基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；会淋-8-羧酸((1R、2S氺,5S承)画3-[2-胺基誦5-(3-氯苯基)-噻唑一4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸"lR2S5S承)-3-[2-胺基画5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；.l画曱基-IH画p引咮-3-羧酸((1R承,2S,5S承)-3誦[2-胺基画5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；.1H-p引咮-3-羧酸((1R、2S承,5S"画3画[2画胺基-5-(3-氯苯基)誦噻唑—4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；.1H-丐I唑-3-羧酸((1R承,2S5S"-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；.2,5-二曱基-2H-p比唑-3-羧酸((1R,2S氺,5S承)-3國[2國胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；.2-乙基-5-曱基-2H-吡唑誦3-羧酸((1R、2S承，5S"画3画[2画胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；.2,3-二氢-p塞吩并[3,4-b][l,4]二噁英-5-羧酸KlR2S承,5S承)-3画[2-胺基-5画(3-氯苯基)-蓬唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；N-KlR、2S,5S"-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-3-溴-苯曱酰胺；N-((lR,2S、5S"-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-3-曱氧基-苯曱酰胺；6-曱基画咪唑并[2,1-b]噻唑画5-羧酸[(lR*,2S*，5S*)-3-(3'-|l基一5-曱基-联苯基-2_羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸[(1R、2S承，5S承)-3-(3'-氟基-5匿曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(3'-氟基-5-曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；2，3-二氢-苯并吹喃-7-羧酸[(1R2S5S"-3-(3'-氟基-5-曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]漆唑隱5画羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸((1R、2S,5S"-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；2，3-二氪-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；(2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*,5S*)-3-(5-曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸[(1R、2S、5S承)画3画(2'國氟基-5-曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；(2，3-二氬-苯并[1，4]二噁英-5誦羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(5,3，-二曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸[(1R,2S承,5S"-3-(3'画氯基_5-曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；(2，3-二氩-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(3'-f氧基-5-曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；(2，3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸[(1R2S承,5S氺)-3-(5-曱基-3'-三氟曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；(2,3画二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸[(1R、2S承，5S"國3-(3'國氟基_5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；(2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(5，4'-二曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3,1.0]己-2-基曱基]-酰胺；(2，3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5画羧酸[(1R、2S承,5S承)-3-(4'-氟基-5，3'-二曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；.2，3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[4-，基-2-(4-曱基-噻吩-2-基)-苯曱酰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；.2，3画二氪-苯并[1,4]二噁英-5画羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(4'-|l基画4,3'画二曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己画2画基曱基]-酰胺；.2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英國5-羧酸[(lR*,2S*,5S*)-3-(6-T基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；.2，3-二氩-苯并[1,4]二噁英-5画羧酸[(1R,2S承，5S"-3-(3'-氟基_6-曱基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；.2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸[(1R承,2S氺,5S承)-3-(2-环丙基乙炔基-4-甲基-苯曱酰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1R,2S,5S)-3-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸((1R,2S,5S)画3國[5國(3-氟苯基)陽2-曱基-蓬哇-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；.2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸[(1R,2S,5S)-3-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑_4_羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；.6-曱基-咪唑并[2,l-b]蓬唑-5-羧酸[(1R、2S、5S"-3-(2-溴基-5-间-甲苯基國蓬唑-4-羰基)画3画氮-双环并[3.1.0]己画2画基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]漆唑-5-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(5,-曱苯基-2_三曱基硅烷基乙炔基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2画(3-羟基-丙-1-炔基)-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3丄0]己-2-基曱基}-酰胺;6匿甲基-咪唑并[2,l醫b博唑-5画羧酸[(1R2S氺,5S承)-3-(2画乙基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；6画曱基-咪唑并[2,l-b]口塞唑-5画羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[2-(3-羟基-丙基)-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基}-酰胺；6-曱基画咪唑并[2,1-b]漆唑-5-羧酸[(1R*,2S*,5S*)-3-(5-间-曱苯基-p塞唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；及6-曱基誦咪唑并[2,l-b]漆唑-5國羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-f氧基_5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基曱基]-酰胺；或该种化合物药学上可接受的盐。20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其作为药剂使用。21.—种如权利要求1至19中任一项所述的化合物在药剂制备上的用途，该药剂用于预防或治疗疾病，选自心境恶劣、心情、4青一中病及焦虑病症；沣唐尿病及食各欠、p木觉、进食或々欠用病症；丘脑下部疾病；4尤乱的生物和昼夜节;所有类型的睡眠病症；与疾病有关耳关的睡眠失i周，t匕^口^申经病症，包括神经病原性疼痛与不安宁腿综合症；与精神病学病症有关耳关的失目民症睡眠窒息；发作性睡病自发性失眠症；5果百民症压力相关综合症，良性前歹'J&泉月巴大；所有类型的精^中活性物质使用与滥用在健康个体群中及在精^中病学与3申经病症中所有痴呆症与认知功能障碍；及关于一般食欲素系统功台匕b匕障碍的其它疾病。22.如4又利要求21的用途，其中该睡眠病症系包括所有类型的失眠症、发作性睡病及其它过度嗜睡病症、睡眠相关的月几紧张不足、不安宁3逸综合症、睡眠窒息、喷射迟延综合症、变纟灸工作综合症、经延迟或4是前的睡眠期综合症或与4青4申病学病症有关耳关的失眠症。23.如4又利要求21的用途，其中该知功能障碍包括在所有类型的注意、学习与记忆功能上的不足，短暂地或慢性地发生在正常、健康的年轻人、成人或老化个体群中，以及短暂地或慢性地发生在^青神病、一申经病、心血管及免疫病症中。24.如权利要求21的用途，其中该进食病症包括代谢功能障碍；调节不良食名夂控制；强迫性月巴胖；呕吐-善饥或神经性厌食。25.如4又利要求21的用途，其中该4青神活性物质4吏用与滥用包括所有类型的心理或身体上瘾，及其相关的耐药性与赖药性成份。全文摘要本发明涉及式(I)3-氮-双环并[3.1.0]己烷衍生物；其中A，B，n，X及R¹均如本说明文中所述，及其盐，以及其作为食欲素(orexin)受体拮抗剂的用途。文档编号C07D209/52GK101522618SQ200780035737公开日2009年9月2日申请日期2007年9月28日优先权日2006年9月29日发明者丹尼尔·特拉赫塞尔,克里斯托弗·博斯,戴维·莱曼,拉尔夫·科贝尔施泰因,汗默德·艾萨维,蒂埃里·西弗朗,马库斯·古德申请人:埃科特莱茵药品有限公司