不对称铜络合物结晶的制造方法

专利名称：不对称铜络合物结晶的制造方法
技术领域：
本发明涉及不对称铜络合物结晶的制造方法。

背景技术：
使具有光学活性的亚水杨基氨基醇化合物和铜化合物发生反应而得到的不对称铜络合物，作为使用重氮化合物的不对称合成中的催化剂等是有用的(参照专利文献1)。作为将该不对称铜络合物以结晶形式获取的方法，已知在络合反应后在脂肪族烃的存在下进行晶析处理的方法(参照专利文献2)。
专利文献1特开昭50-24254号公报 专利文献2特开2002-241356号公报

发明内容
然而，在该不对称铜络合物结晶的制造方法中，可知在具有光学活性的亚水杨基氨基醇化合物含有杂质的情况下，即使在脂肪族烃的存在下进行晶析处理，也难以获得纯度良好的不对称铜络合物结晶。
本发明人等对不对称铜络合物结晶的制造方法进行了研究，结果发现通过在进行络合反应后，在醇溶剂的存在下进行晶析处理，即使使用含有杂质的具有光学活性的亚水杨基氨基醇化合物，也可以得到纯度良好的不对称铜络合物结晶。
即，本发明提供以下的[1]～[20]。
[1]一种不对称铜络合物结晶的制造方法，其中，在使式(1)所示的具有光学活性的亚水杨基氨基醇化合物与铜化合物发生反应后，在醇溶剂的存在下进行晶析处理。

(式中，R1表示烷基、芳基或芳烷基，R2表示可以被取代的烷基或者可以被取代的苯基，R3和R4各自相同或互不相同，表示氢原子、卤原子、硝基、烷基、氟烷基、烷氧基、烷氧基羰基、三烷基甲硅烷基或氰基，＊表示该碳原子为光学活性位点。) [2]如[1]所述的制造方法，其中，醇溶剂为甲醇。
[3]如[1]或[2]所述的制造方法，其中，铜络合物为2价的铜化合物。
[4]如[3]所述的制造方法，其中，2价的铜化合物是乙酸铜(II)或氢氧化铜(II)。
[5]如[3]所述的制造方法，其中，2价的铜化合物是乙酸铜(II)。
[6]如[1]～[5]中任一项所述的制造方法，其中，式(1)所示的具有光学活性的亚水杨基氨基醇化合物，是使式(2)所示的具有光学活性的氨基醇化合物与式(3)所示的水杨醛化合物发生反应而得到的化合物，
(式中，R1、R2和＊表示与上述相同的意思。)
(式中，R3和R4表示与上述相同的意思。) [7]如[6]所述的制造方法，其中，式(2)所示的具有光学活性的氨基醇化合物，是使式(4)所示的具有光学活性的氨基酸酯化合物与式(5)所示的格利雅化合物发生反应而得到的化合物。

(式中，R1和＊表示与上述相同的意思，R5表示可以被取代的烷基或者可以被取代的苯基。) R2-MgX(5) (式中，R2表示与上述相同的意思，X表示卤原子。) [8]如[7]所述的制造方法，其中，式(5)中的X是溴原子。
[9]如[7]所述的制造方法，其中，式(4)所示的具有光学活性的氨基酸酯化合物是用碱对该具有光学活性的氨基酸酯化合物和酸的加成盐进行处理而得到的化合物。
[10]如[9]所述的制造方法，其中，碱是叔胺化合物。
[11]如[10]所述的制造方法，其中，叔胺化合物是三乙胺。
[12]如[9]～[11]中任一项所述的制造方法，其中，酸是有机磺酸化合物。
[13]如[12]所述的制造方法，其中，有机磺酸化合物是对甲苯磺酸。
[14]如[9]～[13]中任一项所述的制造方法，其中，用碱对式(4)所示的具有光学活性的氨基酸酯化合物和酸的加成盐进行处理的温度，为0～10℃的范围。
[15]如[1]～[14]中任一项所述的制造方法，其中，式(1)中的R1是碳数1～4的烷基。
[16]如[1]～[14]中任一项所述的制造方法，其中，式(1)中的R1是甲基。
[17]如[1]～[16]中任一项所述的制造方法，其中，式(1)中的R2是可以被取代的苯基。
[18]如[1]～[16]中任一项所述的制造方法，其中，式(1)中的R2是2-正丁氧基-5-叔丁基苯基。
[19]如[1]～[18]中任一项所述的制造方法，其中，式(1)中的R3是氢原子，且R4是硝基。
[20]如[19]所述的制造方法，其中，式(1)中的R4所示的硝基键合在其键合苯基的5位上。

具体实施例方式 以下，对本发明进行详细说明。
在上述式(1)所示的具有光学活性的亚水杨基氨基醇化合物(以下简记为亚水杨基氨基醇化合物(1))中，作为R1所示的烷基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等碳数1～4的烷基。作为芳基，例如可以举出苯基、萘基等。作为芳烷基，例如可以举出苄基、三苯甲基等。作为R1，优选碳数1～4的烷基，更优选甲基。
作为R2所示的烷基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等碳数1～4的烷基。该烷基可以用例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等烷氧基或苯基等基团取代，作为用该取代基取代的烷基的具体例子，可以举出甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、苄基、三苯甲基等。
作为可以在R2所示的苯基上取代的取代基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等碳数1～4的烷基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正辛氧基、异辛氧基、正癸氧基等碳数1～10的烷氧基等。作为用该取代基取代的苯基的具体例子，可以举出2-甲氧基苯基、2-正丁氧基-5-叔丁基苯基、2-叔丁氧基-5-叔丁基苯基、2-正辛氧基-5-叔丁基苯基等。
作为R2，优选可以被取代的苯基，更优选2-正丁氧基-5-叔丁基苯基。
作为R3和R4所示的卤原子，例如可以举出氟原子、氯原子、溴原子等。作为烷基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等碳数1～4的烷基。作为氟烷基，例如可以举出氟甲基、三氟甲基、氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、九氟丁基等构成碳数1～4的烷基的一个以上氢原子被氟原子取代的基团。作为烷氧基，例如可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正辛氧基、异辛氧基、正癸氧基等碳数1～10的烷氧基。作为烷氧基羰基，例如可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等碳数2～5的烷氧基羰基。所谓三烷基甲硅烷基是用相同或不同的3个上述烷基取代的甲硅烷基，例如可以举出三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。优选R3是氢原子，且R4是硝基，其中，更优选R4所示的硝基键合在其键合苯基上的5位上。
作为亚水杨基氨基醇化合物(1)，例如可以举出N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(3，5-二氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇、N-(3-氟亚水杨基)-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇、N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇、N-(3，5-二氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇、N-(3-氟亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(3，5-二氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(3-氟亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-叔丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(3，5-二氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-叔丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(3-氟亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-叔丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(3，5-二氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(3-氟亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二苄基-1-丙醇、N-(3，5-二氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二苄基-1-丙醇、N-(3-氟亚水杨基)-2-氨基-1，1-二苄基-1-丙醇、N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苄基)-1-丙醇、N-(3，5-二氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苄基)-1-丙醇、N-(3-氟亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苄基)-1-丙醇、N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、 N-亚水杨基-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-氟亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-甲氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-乙氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-[5-(正丙氧基羰基)亚水杨基]-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、 N-(5-异丙氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-二氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-三氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、 N-亚水杨基-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-氟亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-甲氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-乙氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-[5-(正丙氧基羰基)亚水杨基]-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、 N-(5-异丙氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-二氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-三氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、 N-亚水杨基-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-氟亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-甲氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-乙氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-[5-(正丙氧基羰基)亚水杨基]-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、 N-(5-异丙氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-二氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-三氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、 N-亚水杨基-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-氟亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-甲氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-乙氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-[5-(正丙氧基羰基)亚水杨基]-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、 N-(5-异丙氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-二氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-三氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、 N-(6-三甲基甲硅烷基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(6-叔丁基二甲基甲硅烷基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(6-三甲基甲硅烷基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(6-叔丁基二甲基甲硅烷基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、 N-(6-三甲基甲硅烷基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(6-叔丁基二甲基甲硅烷基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(6-三甲基甲硅烷基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(6-叔丁基二甲基甲硅烷基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、 N-(3-氟亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(3-氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-亚水杨基-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇、N-(3-甲氧基-5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇、N-(3，5-二硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇、N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇、N-(3，5-二氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁醇、N-(3，5-二叔丁基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇等具有光学活性的亚水杨基氨基醇化合物。亚水杨基氨基醇化合物(1)中存在R构型和S构型的光学活性物质，但是在本发明中可以使用任何一种，也可以使用它们的混合物。该亚水杨基氨基醇化合物(1)可以使用任意的公知方法来制造。
作为铜化合物，通常使用2价的铜化合物，例如可以举出乙酸铜(II)、三氟乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、氢氧化铜(II)等。它们可以单独使用，也可以混合两种以上使用，优选乙酸铜(II)或氢氧化铜(II)，更优选乙酸铜(II)。该铜化合物通常可以使用市售品。
关于铜化合物的使用量，相对于亚水杨基氨基醇化合物(1)，通常是0.9～1.5摩尔倍、优选是0.9～1.2摩尔倍的范围。
亚水杨基氨基醇化合物(1)与铜化合物的反应(在本说明书中，有时也称为络合反应)，通常是在溶剂的存在下来实施。作为该溶剂，只要是对反应为惰性的溶剂，则没有特别限定，例如可以举出甲苯、二甲苯等芳香族烃溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯溶剂；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烃溶剂；己烷、庚烷等脂肪族烃溶剂；甲醇、乙醇等醇溶剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以并用两种以上。此外，还可以并用水，在使用氢氧化铜(II)作为铜化合物时，优选并用水。对该溶剂的使用量没有特别限定，但是相对于亚水杨基氨基醇化合物(1)，通常是1～100重量倍、优选在2～10重量倍的范围。
本反应通常在溶剂的存在下，通过将亚水杨基氨基醇化合物(1)和铜化合物混合来实施，对其混合顺序没有特别限定。
反应温度通常是15～120℃，优选在20～100℃的范围。
反应的进行例如可以通过使用液相色谱法等通常的分析方法来进行确认。
通过该反应，可以得到含有不对称铜络合物的反应混合物。在反应结束后，可以将该反应混合物直接供给晶析处理，也可以在进行后处理之后供于晶析处理。在使用醇溶剂作为上述溶剂时，优选将反应混合物直接供于晶析处理。在使用除了醇溶剂以外的溶剂时，通常反应混合物含有酸等副产物、或未反应的铜化合物等，为了将它们除去，优选进行后处理。作为该后处理操作，例如可以举出混合水或碱性水溶液和反应混合物，然后进行分液处理的操作等。该后处理可以反复进行。
作为供于该后处理的反应混合物，通常是直接使用反应后的混合物，也可以根据需要在浓缩处理后使用，也可以与不溶于水的有机溶剂混合后使用。作为不溶于水的有机溶剂，例如可以举出甲苯、二甲苯等芳香族烃溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯溶剂；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烃溶剂；己烷、庚烷等脂肪族烃溶剂等。
作为在上述碱性水溶液中使用的碱，例如可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐等，优选碱金属碳酸氢盐。关于这些碱的使用量，相对于铜化合物，通常是2～6摩尔倍，优选3～5摩尔倍的范围。
此外，也可以在上述的混合、分液处理的前后或者中途阶段，通过进行过滤处理，将不溶成分除去。该过滤处理例如也可以使用硅藻土、氧化铝等过滤助剂来实施，对其使用量没有特别限定。
本发明中的晶析处理，在醇溶剂的存在下进行。该晶析处理中可以将根据需要进行后处理后的反应混合物直接供给，也可以在浓缩处理后供给。在使用醇溶剂作为上述溶剂时，优选将反应混合物直接供于晶析处理。在使用除了醇溶剂以外的溶剂时，优选对反应混合物进行浓缩处理后供给。更优选将上述的醇溶剂以外的溶剂浓缩处理到基本上不含有该溶剂的程度，然后进行晶析处理。根据需要进行后处理后的反应混合物，根据需要进行浓缩处理，在与醇溶剂混合后，进一步进行浓缩处理，由此也能够通过与醇溶剂的共沸来除去醇溶剂以外的溶剂。在进行该共沸操作时，在浓缩处理后的反应混合物中残留的醇溶剂可以直接在晶析处理中使用。
作为晶析处理中使用的醇溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等碳数1～4的醇，优选甲醇。在使用醇溶剂作为上述反应中的溶剂时，该溶剂可以直接在晶析处理中使用。对醇溶剂的使用量没有特别限定，相对于亚水杨基氨基醇化合物(1)，通常是1～100重量倍，优选是5～20重量倍的范围。
就晶析处理操作而言，通常是通过将根据需要实施了上述后处理和/或浓缩处理的反应混合物与醇溶剂混合来实施的，对其混合顺序没有特别限定。晶析处理时的温度通常是-50～80℃，优选-10～60℃的范围。在通过反应混合物与醇溶剂的混合而立即析出结晶时，可以直接进行后述的固液分离处理，或者可以在上述温度范围内进一步冷却。更优选在30～60℃的范围混合反应混合物与醇溶剂，得到含目标不对称铜络合物的溶液，将该溶液冷却到-10～20℃的范围，由此使结晶析出。此时，还可以使用目标不对称铜络合物结晶作为晶种。晶种可以在反应混合物与醇溶剂的混合之后添加，也可以在混合的中途阶段添加。
在晶析处理结束后，例如可以通过过滤处理等通常的固液分离处理，从得到的混合物中分取目标不对称铜络合物结晶。所得的不对称铜络合物结晶还可以进一步进行洗涤处理。作为在洗涤处理中使用的溶剂，没有特别限定，但通常可以使用作为在上述晶析处理中使用的溶剂而例示的醇溶剂。
获取的不对称性络合物结晶，例如在前手性的烯烃类和重氮乙酸酯类的反应中显示催化活性。
接下来，对于本发明中使用的亚水杨基氨基醇化合物(1)的优选制造方法的例子进行说明。
通过使式(2)所示的具有光学活性的氨基醇化合物(以下简记为氨基醇化合物(2))与式(3)所示的水杨醛化合物(以下简记为水杨醛化合物(3))发生反应，可以得到亚水杨基氨基醇化合物(1)。

(式中，R1、R2和＊表示与上述相同的意思。)
(式中，R3和R4表示与上述相同的意思。) 作为氨基醇化合物(2)，例如可以举出2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-叔丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-辛氧基苯基)-1-丙醇、2-氨基-1，1-二苄基-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(甲氧基苄基)-1-丙醇等具有光学活性的氨基醇化合物。该氨基醇化合物(2)中存在R构型和S构型的光学活性体，根据作为目标的亚水杨基氨基醇化合物(1)适当选择即可。氨基醇化合物(2)可以使用任意的公知方法来制造。
作为水杨醛化合物(3)，例如可以举出2-羟基-苯甲醛、2-羟基-5-硝基苯甲醛、2-羟基-3，5-二氯苯甲醛、2-羟基-3-氟苯甲醛、2-羟基-3-氯苯甲醛、2-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲醛、2-羟基-3，5-二叔丁基苯甲醛、2-羟基-5-氟苯甲醛、2-羟基-5-氯苯甲醛、2-羟基-5-甲氧基羰基苯甲醛、2-羟基-5-乙氧基羰基苯甲醛、2-羟基-5-(正丙氧基羰基)苯甲醛、2-羟基-异丙氧基羰基苯甲醛、2-羟基-5-氟甲基苯甲醛、2-羟基-5-二氟甲基苯甲醛、2-羟基-5-三氟甲基苯甲醛、2-羟基-6-三甲基甲硅烷基苯甲醛、2-羟基-6-叔丁基二甲基甲硅烷基苯甲醛等。水杨醛化合物(3)，可以使用市售品，也可以使用任意公知的方法来制造。
关于水杨醛化合物(3)的使用量，相对于氨基醇化合物(2)，通常是0.9～2摩尔倍，优选是1.0～1.2摩尔倍的范围。
氨基醇化合物(2)和水杨醛化合物(3)的反应，通常在溶剂的存在下实施。作为该溶剂，例如可以举出甲苯、二甲苯、苯等芳香族烃溶剂；氯苯、氯仿、二氯甲烷等卤代烃溶剂；甲醇、乙醇等醇溶剂；甲基叔丁基醚、二乙醚、四氢呋喃等醚溶剂等。这些溶剂可以分别单独使用，也可以混合使用。此外，对其使用量没有特别限定。
氨基醇化合物(2)和水杨醛化合物(3)的反应，根据需要通过在溶剂的存在下将两者混合来实施，通常对其混合顺序没有特别限定。
反应温度通常是15～150℃，优选在20～120℃的范围。
反应的进行可以使用例如气相色谱法、液相色谱法等通常的分析方法来进行确认。
在反应结束后的反应混合物中，含有亚水杨基氨基醇化合物(1)，可以将其直接使用，也可以经浓缩处理等将亚水杨基氨基醇化合物(1)离析后使用。此外，离析出的亚水杨基氨基醇化合物(1)，可以使用晶析处理或柱色谱法等方法进一步进行提纯后使用。
接着，对上述氨基醇化合物(2)的制造方法的优选例子进行说明。
通过使式(4)所示的具有光学活性的氨基酸酯化合物(以下简记为氨基酸酯化合物(4))与式(5)所示的格利雅化合物(以下简记为格利雅化合物(5))发生反应，可以得到氨基醇化合物(2)。

(式中，R1和＊表示与上述相同的意思，R5表示可以被取代的烷基或者可以被取代的苯基。) R2-MgX (5) (式中，R2表示与上述相同的意思，X表示卤原子。) 在(5)中，作为R5所示的烷基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等碳数1～4的烷基。该烷基可以用例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等烷氧基或苯基等基团取代，作为用该取代基取代的烷基的具体例子，可以举出甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、苄基、三苯甲基等。
作为可以在R5所示的苯基上取代的取代基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等碳数1～4的烷基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正辛氧基、异辛氧基、正癸氧基等碳数1～10的烷氧基等。作为用该取代基取代的苯基的具体例子，可以举出2-甲氧基苯基、2-正丁氧基-5-叔丁基苯基、2-叔丁氧基-5-叔丁基苯基、2-正辛氧基-5-叔丁基苯基等。
在式(5)中，作为以X示出的卤原子，例如可以举出氟原子、氯原子、溴原子等，优选溴原子。
作为氨基酸酯化合物(4)，例如可以举出丙氨酸苄酯、苯基丙氨酸苄酯、缬氨酸苄酯、异亮氨酸苄酯、亮氨酸苄酯、以及上述各化合物的苄酯部分分别被取代成甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、叔丁酯、苯酯、2-甲氧基苯酯、2-正丁氧基-5-叔丁基苯酯、2-叔丁氧基-5-叔丁基苯酯、2-正辛氧基-5-叔丁基苯酯、2-甲基苄酯、3-甲基苄酯、4-甲基苄酯、4-乙基苄酯、4-丙基苄酯、4-异丙基苄酯、4-正丁基苄酯、4-叔丁基苄酯、4-戊基苄酯、4-己基苄酯、2，3-二甲基苄酯、2，4-二甲基苄酯、2，5-二甲基苄酯、3，4-二甲基苄酯、3，5-二甲基苄酯、2-甲氧基苄酯、3-甲氧基苄酯、4-甲氧基苄酯、4-乙氧基苄酯、4-丙氧基苄酯、4-异丙氧基苄酯、4-正丁氧基苄酯、4-叔丁氧基苄酯、4-戊氧基苄酯、4-己氧基苄酯、2，3-二甲氧基苄酯、2，4-二甲氧基苄酯、2，5-二甲氧基苄酯、3，4-二甲氧基苄酯、3，5-二甲氧基苄酯、4-硝基苄酯、4-氰基苄酯、4-氟氧基苄酯、4-氯氧苄酯(4-クロロシベンジルエステル)的具有光学活性的化合物等。该氨基酸酯化合物(4)中存在R构型和S构型的光学活性体，根据作为目标的氨基醇化合物(2)适当选择即可。
氨基酸酯化合物(4)可以使用市售品，也可以使用例如在酸的存在下使式(6)所示的具有光学活性的氨基酸和式(7)所示的羟基化合物发生反应而得到的化合物。

(式中，R1和＊表示与上述相同的意思。) R5OH(7) (R5表示与上述相同的意思。) 作为酸，通常使用甲烷磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸，优选对甲苯磺酸。通过该方法而得到的氨基酸酯化合物(4)通常是与反应中使用的酸的加成盐，可以将其直接供给与格利雅化合物(5)的反应，但是，由于必须使用过剩量的格利雅化合物(5)，因此优选在用碱对该氨基酸酯化合物(4)和酸的加成盐进行处理后使用。(以下，有时也将用碱对氨基酸酯化合物(4)和酸的加成盐进行处理简单地记为“碱处理”)。
作为碱，例如可以举出三乙胺、吡啶等叔胺化合物；氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐等。碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐通常以水溶液使用，对其浓度没有特别限定。优选是叔胺化合物，更优选是三乙胺。关于碱的使用量，相对于氨基酸酯化合物(4)和酸的加成盐，通常是1～2摩尔倍，优选1.1～1.3摩尔倍的范围。
上述碱处理通常在有机溶剂的存在下进行。作为有机溶剂，例如可以举出己烷、庚烷、环己烷等脂肪族烃溶剂；甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯、三氟甲苯等芳香族溶剂；甲基叔丁基醚、二乙醚等醚溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等卤代烃溶剂；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶剂等。此外，也可以在有机溶剂和水的2层体系中实施碱处理。关于有机溶剂和水的使用量，相对于氨基酸酯化合物(4)和酸的加成盐，分别通常是1～100重量倍，优选5～10重量倍的范围。
碱处理温度通常是-10～40℃，优选是0～10℃的范围。
碱处理后的混合物可以直接进行分液处理，或者根据需要向其中混合不溶于水的有机溶剂或水进行分液处理，作为有机层得到氨基酸酯化合物(4)的溶液。在这里，通过使用不溶于水的有机溶剂，对分液处理后的水层进行萃取处理，也可以进一步作为有机层得到氨基酸酯化合物(4)的溶液。该萃取处理可以反复进行。该分液处理或萃取处理时的处理物的温度通常是-10～40℃，优选是0～10℃的范围。
作为不溶于水的有机溶剂，可以举出与上述碱处理中使用的有机溶剂相同的溶剂，对其使用量没有特别限定。
如此得到的氨基酸酯化合物(4)的溶液，根据需要被实施浓缩处理。该浓缩处理的条件通常是减压下20～45℃，优选30～40℃的范围。浓缩处理后的溶液中的氨基酸酯化合物(4)的浓度通常是1～45重量％，优选5～30重量％的范围。
一般地，氨基酸酯化合物(4)在未形成与酸的加成盐的状态下是不稳定的化合物，通常容易产生式(8)所示的二聚体等副产物。但是，若是在上述条件下进行碱处理及根据需要的浓缩处理，就可以高效地将氨基酸酯化合物(4)作为含有不是其和酸的加成盐的游离体的溶液获取，可以将其直接用于和格利雅化合物(5)的反应中。

(式中，R1和＊表示与上述相同的意思。) 作为格利雅化合物(5)，例如可以举出苯基氯化镁、苯基溴化镁、5-叔丁基-2-正丁氧基苯基氯化镁、5-叔丁基-2-正丁氧基苯基溴化镁、2-甲氧基苯基氯化镁、2-甲氧基苯基溴化镁、5-叔丁基-2-叔丁氧基苯基氯化镁、5-叔丁基-2-叔丁氧基苯基溴化镁、5-叔丁基-2-辛氧基苯基氯化镁、5-叔丁基-2-辛氧基苯基溴化镁、苄基氯化镁、苄基溴化镁、2-甲氧基苄基氯化镁、2-甲氧基苄基溴化镁等。
该格利雅化合物(5)可以使用市售品，也可以使用例如使式(9)所示的有机卤化物与金属镁发生反应而得到的物质。
R2-X(9) (式中，R2和X表示与上述同样的意思。) 关于格利雅化合物(5)的使用量，相对于氨基酸酯化合物(4)，通常为2～10摩尔倍，优选3～5摩尔倍的范围。
氨基酸酯化合物(4)和格利雅化合物(5)的反应，通常在溶剂的存在下实施。作为溶剂，只要是对反应为惰性的溶剂即可，例如可以举出甲基叔丁基醚、二乙醚、四氢呋喃等醚溶剂；甲苯、二甲苯、苯等芳香族烃溶剂；己烷、庚烷等脂肪族烃溶剂等的单独或混合溶剂，对其使用量没有特别限制。
关于氨基酸酯化合物(4)和格利雅化合物(5)的反应，根据需要在溶剂的存在下通过将两者混合来实施，通常对其混合顺序没有特别限定，但是优选在格利雅化合物(5)中添加氨基酸酯化合物(4)。更优选在格利雅化合物(5)中连续或间断地添加氨基酸酯化合物(4)的方式。
反应温度通常是0～100℃，优选在10～30℃的范围。
反应的进行可以使用例如气相色谱法、液相色谱法等通常的分析方法来进行确认。
在反应混合物中，含有因反应的进行而附带产生的镁盐等无机物，为了除去它们，根据需要对反应结束后的反应混合物进行后处理。后处理通常使用酸及根据需要的碱来实施，优选用酸处理反应混合物，然后用碱进行处理来实施。
作为在该后处理中使用的酸，例如可以举出盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸；乙酸、柠檬酸等有机酸。这些酸通常以水溶液来使用，对其浓度没有特别限定。优选是无机酸的水溶液。关于酸的使用量，相对于氨基酸酯化合物(4)通常是1～100摩尔倍，优选2～10摩尔倍的范围。
作为碱，例如可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；氨等。碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐通常以水溶液使用，对其浓度没有特别限定。氨可以使用气体状的，也可以使用氨水。此外，还可以使其溶解在甲醇等醇中来使用。优选氨水。氨水的浓度通常是5～50重量％，优选10～30重量％。碱的使用量因上述酸的使用量而异，可以是使处理液的水层的pH通常为8以上、优选8.5～9.0的范围的量。
作为该后处理的具体操作，例如可以举出如下所示的操作，即将反应混合物和酸的水溶液混合，进行分液处理后，将所得的有机层和碱的水溶液混合，进行分液处理。该后处理操作可以反复进行，或者可以在其中途阶段或最终阶段使用水或盐水等进行洗涤处理。上述后处理操作中的处理物的温度通常是0～40℃，优选10～30℃的范围。
在根据需要进行后处理的反应混合物中，含有氨基醇化合物(2)，可以将其直接使用，也可以通过浓缩处理等将氨基醇化合物(2)离析后使用。在根据需要被实施后处理的反应混合物含有不溶物质时，例如通过过滤处理等固液分离将不溶物质除去后，直接使用或者可以进行浓缩处理等。在进行过滤处理时，例如可以使用硅藻土、氧化铝等过滤助剂，对其使用量没有特别限定。此外，离析的氨基醇化合物(2)还可以在使用晶析处理或柱色谱法等方法进一步提纯后使用。
根据本发明，可以以良好的纯度获得作为在使用重氮化合物的不对称合成中的催化剂等有用的不对称铜催化剂结晶，因此在工业上是有利的。
实施例 以下，根据实施例对本发明进一步进行更详细的说明，当然本发明不限于这些实施例。
实施例1<L-丙氨酸苄酯的制造> 在具备温度计、搅拌装置的500ml可拆式烧瓶中，加入L-丙氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐33.0g(经高效液相色谱内标法测定的含量分析值L-丙氨酸苄酯47.7重量％(87.9mmol)、对甲苯磺酸50.8重量％)以及水99.0g，混合后成为氮气气氛。在该混合物中加入甲苯94.5g后，冷却到5℃，一边保持在同一温度，一边用2小时滴加三乙胺10.8g(107mmol)。将所得的混合物在5℃下搅拌30分钟，静置后，进行分液处理(将此时取得的有机层设为有机层A)。一边将所得的水层保持在5℃，一边加入甲苯94.5g，在同一温度下搅拌30分钟，静置后，进行分液处理(将此时取得的有机层设为有机层B)。在8.0～4.7kPa的减压下，以内部温度31～42℃，对有机层B进行浓缩处理后，将所得的有机层B的浓缩物和有机层A混合，将该混合物在9.3～4.0kPa的减压下，以内部温度35～41℃进行浓缩处理，得到含有L-丙氨酸苄酯的甲苯溶液60.0g。将该溶液用高效液相色谱内标法进行分析，结果是含有14.5g(80.7mmol)的L-丙氨酸苄酯。相对于L-丙氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐的收率是92％。
实施例2<(2S)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇的制造> 对具备温度计、搅拌装置的100ml可拆式烧瓶进行氮置换，向其中加入镁(切屑状)0.62g(26mmol)、四氢呋喃8.06g和甲苯16.3g，进行混合。将该混合物升温到75℃后，加入碘0.02g(0.08mmol)和甲苯0.13g的混合物、4-叔丁基-2-溴苯基-正丁基醚0.75g(2.6mmol)以及甲苯1.00g，在内部温度72～73的范围搅拌10分钟。将该混合物升温到80℃后，用25分钟向其中滴加4-叔丁基-2-溴苯基-正丁基醚6.74g(23.6mmol)，进一步在80℃下搅拌75分钟，得到格利雅混合物33.5g。
对具备温度计、搅拌装置的500ml可拆式烧瓶内进行氮置换，向其中加入镁(切屑状)5.74g(236mmol)、四氢呋喃29.6g以及甲苯59.1g，进行混合。在该混合物中依次加入上述格利雅混合物33.5g、四氢呋喃2.7g和甲苯5.38g。将得到的混合物升温到70℃后，加入4-叔丁基-2-溴苯基-正丁基醚2.02g(7.08mmol)，搅拌10分钟后，内部温度从70.2℃上升到74.6℃。将反应溶液升温到80℃后，用320分钟滴加4-叔丁基-2-溴苯基-正丁基醚65.4g(229mmol)，进一步在80℃下搅拌1小时。将得到的混合物冷却到25℃，一边保持在同一温度，一边用4小时滴加实施例1中得到的含L-丙氨酸苄酯13.4g(75.0mmol)的甲苯溶液55.7g后，进一步在同一温度下搅拌1小时，得到反应混合物。
在具备温度计、搅拌装置的与上述容器不同的500ml可拆式烧瓶中，加入35重量％盐酸水溶液31.3g(300mmol)和水97.2g，进行混合。一边将内部温度保持在20～30℃，一边用45分钟向该烧瓶中滴加上述反应混合物。滴加结束后，加入甲苯8.06g，在25℃下搅拌10分钟，静置后，进行分液处理。向得到的有机层中，加入20重量％食盐水121.5g，在25℃下搅拌5分钟，静置后，进行分液处理。在得到的有机层中加入20重量％食盐水121.5g，然后加入28重量％氨水溶液4.20g(69.0mmol)，将水层的pH调整到8.78，在25℃下搅拌5分钟，静置后，进行分液处理。在得到的有机层中，加入20重量％食盐水121.5g，在25℃下搅拌5分钟，静置后，进行分液处理。将所得的有机层用Hyflo Super-Cel(注册商标)进行过滤处理，用甲苯8.20g将过滤残渣洗涤2次。将滤液和甲苯洗涤液合并，得到含(2S)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇的溶液222g。将该溶液用高效液相色谱内标法进行分析，结果是含(2S)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇29.2g(60.3mmol)。相对于L-丙氨酸苄酯的收率为80％。
实施例3<(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇的制造> 在具备温度计、搅拌装置的500ml可拆式烧瓶中，加入2-羟基-5-硝基苯甲醛9.79g(54.8mmol)和实施例2中得到的含有(2S)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇26.5g(58.6mmol)的溶液202g，进行混合。将该混合物在30℃下搅拌150分钟。将得到的反应混合物在12.0～1.9kPa的减压下以内部温度25～45℃进行浓缩处理，然后通过将该处理物和甲苯混合，得到含有(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇的溶液105.6g。将该溶液用高效液相色谱内标法进行分析，结果是含(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇32.9g(52.0mmol)。相对于(2S)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇的收率为95％。
实施例4<[(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇]铜络合物的制造使用乙酸铜(II)，在络合反应时不添加水> 在具备温度计、搅拌装置的200ml可拆式烧瓶(以下有时也记载为烧瓶A。)中，加入含(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇19.0g(30.0mmol)的甲苯溶液45.0g、甲苯30.9g和乙酸铜(II)一水合物6.59g(33.0mmol)，进行混合。将该混合物升温到80℃，在同一温度下搅拌5小时。将所得的反应混合物用高效液相色谱绝对校准曲线法进行分析，结果是含[(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇]铜络合物20.8g(30mmol)。相对于(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇的收率为100％。将反应混合物冷却到25℃，用1小时滴加5重量％碳酸氢钠水溶液109g后，加入Hyflo Super-Cel(注册商标)3.80g，在25℃下搅拌1小时。进一步用Hyflo Super-Cel(注册商标)过滤该料浆液(slurry solution)，用甲苯19.0g将过滤残渣洗涤1次后，将滤液在25℃下静置，进行分液。将得到的有机层和2重量％碳酸氢钠水溶液139g混合，在25℃下搅拌5分钟，静置后，进行分液处理。将得到的有机层和2重量％碳酸氢钠水溶液139g混合，在25℃下搅拌5分钟，静置后，进行分液处理。将得到的有机层和水102g混合，在25℃下搅拌5分钟，静置后，进行分液处理。将得到的有机层在减压下进行浓缩处理，由此得到含有[(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇]铜络合物的反应混合物60.8g。从该混合物中取样2g，经高效液相色谱内标法进行分析，结果是[(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇]铜络合物的含量为36.2重量％。在取样后残留的混合物中加入甲醇，将[(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇]铜络合物的含量调整到25重量％。
在具备温度计、搅拌装置的与上述不同的200ml可拆式烧瓶(以下有时也记载为烧瓶B。)中，加入甲醇85.4g，一边将内部温度保持在10～35℃，一边向烧瓶B中用1小时滴加上述含量调整后的反应混合物。对装有反应混合物的烧瓶A用甲苯1.90g和甲醇9.49g进行洗涤，将该洗涤液加入烧瓶B中并混合，将该混合物在25℃下搅拌5分钟。将得到的烧瓶B中的混合物在减压下蒸馏除去溶剂。在常压下混合得到的残渣与甲醇94.9g，将该混合物进一步在减压下浓缩处理。反复3次该操作。混合得到的处理物和甲醇95.0g，将得到的混合物用气相色谱内标法进行分析，确认含有甲醇79.0重量％。在40℃下用1小时向其中滴加甲醇69.08g后，经5小时冷却到15℃，在15℃下搅拌2小时，结果析出结晶。将得到的结晶过滤后，用甲醇28.48g洗涤3次。通过将该结晶干燥，得到[(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇]铜络合物17.40g。相对于(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇的收率为84.1％。
实施例5<[(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇]铜络合物的制造使用氢氧化铜(II)，在络合反应时添加水> 在具备温度计、搅拌装置的200ml可拆式烧瓶中，加入含(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇14.0g(22.1mmol)的甲苯溶液44.3g、甲醇11.8g和氢氧化铜(II)2.38g(24.3mmol)，进行混合。将该混合物升温到60℃，在同一温度下搅拌5小时。在该混合物中加入水1.78g并混合，在同一温度下搅拌5小时，进一步加入水1.78g并混合，搅拌2小时，。将所得的反应混合物用高效液相色谱内标法进行分析，结果是(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇的转化率为98.0％。将反应混合物冷却到40℃，加入甲醇97.4g，经5小时冷却到15℃，在15℃下搅拌2小时，结果析出结晶。将得到的结晶过滤后，用甲醇21.0g洗涤3次。通过将该结晶干燥，得到[(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇]铜络合物11.3g。相对于(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇的收率为70.0％。
实施例6<[(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇]铜络合物的制造使用氢氧化铜(II)，在络合反应时不添加水> 在具备温度计、搅拌装置的200ml可拆式烧瓶(以下有时也记载为烧瓶A。)中，加入含(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇14.0g(22.1mmol)的甲苯溶液35.8g、甲苯20.2g和氢氧化铜(II)2.38g(24.3mmol)，进行混合。将该混合物升温到80℃，在同一温度下搅拌8小时。将得到的反应混合物用高效液相色谱绝对校准曲线法进行分析，结果是含[(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇]铜络合物9.25g(13.3mmol)。相对于(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇的收率为60.2％。在该混合物中加入水1.19g并混合，在同一温度下搅拌5小时。将该溶液用高效液相色谱法进行分析，结果是含[(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇]铜络合物14.2g(20.5mmol)。相对于(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇的收率为92.2％。将反应混合物冷却到25℃。
在具备温度计、搅拌装置的与上述容器不同的200ml可拆式烧瓶(以下有时也记载为烧瓶B)中，加入甲醇63.0g，一边将内部温度保持在10～35℃，一边向烧瓶B中用1小时滴加上述含量调整后的反应混合物。将装有反应混合物的烧瓶A用甲苯1.40g和甲醇7.00g进行洗涤，将该洗涤液加入烧瓶B中，进行混合，将该混合物在25℃下搅拌5分钟。将得到的烧瓶B中的混合物在减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残渣和甲醇70.0g在常压下混合，进一步在减压下对该混合物进行浓缩处理。在40℃下用15分钟滴加甲醇99.4g，用1小时冷却到15℃，在15℃下搅拌30分钟，结果析出结晶。将所得的结晶过滤后，用甲醇21.0g洗涤2次。将该结晶干燥，由此得到[(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇]铜络合物9.25g。相对于(2S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇的收率为62.0％。
权利要求
1、一种不对称铜络合物结晶的制造方法，其特征在于，
在使式(1)所示的具有光学活性的亚水杨基氨基醇化合物与铜化合物发生反应后，在醇溶剂的存在下进行晶析处理，
式中，R1表示烷基、芳基或芳烷基，R2表示可以被取代的烷基或者可以被取代的苯基，R3和R4各自相同或不同，表示氢原子、卤原子、硝基、烷基、氟烷基、烷氧基、烷氧基羰基、三烷基甲硅烷基或氰基，＊表示该碳原子为光学活性位点。
2、如权利要求1所述的制造方法，其中，
醇溶剂为甲醇。
3、如权利要求1或2所述的制造方法，其中，
铜化合物为2价的铜化合物。
4、如权利要求3所述的制造方法，其中，
2价的铜化合物是乙酸铜(II)或氢氧化铜(II)。
5、如权利要求3所述的制造方法，其中，
2价的铜化合物是乙酸铜(II)。
6、如权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，
式(1)所示的具有光学活性的亚水杨基氨基醇化合物，是使式(2)所示的具有光学活性的氨基醇化合物与式(3)所示的水杨醛化合物发生反应而得到的化合物，
式中，R1、R2和＊表示与上述相同的意思，
式中，R3和R4表示与上述相同的意思。
7、如权利要求6所述的制造方法，其中，
式(2)所示的具有光学活性的氨基醇化合物，是使式(4)所示的具有光学活性的氨基酸酯化合物与式(5)所示的格利雅化合物发生反应而得到的化合物，
式中，R1和＊表示与上述相同的意思，R5表示可以被取代的烷基或者可以被取代的苯基，
R2-MgX (5)
式中，R2表示与上述相同的意思，X表示卤原子。
8、如权利要求7所述的制造方法，其中，
式(5)中的X是溴原子。
9、如权利要求7所述的制造方法，其中，
式(4)所示的具有光学活性的氨基酸酯化合物是用碱对该具有光学活性的氨基酸酯化合物和酸的加成盐进行处理而得到的化合物。
10、如权利要求9所述的制造方法，其中，
碱是叔胺化合物。
11、如权利要求10所述的制造方法，其中，
叔胺化合物是三乙胺。
12、如权利要求9～11中任一项所述的制造方法，其中，
酸是有机磺酸化合物。
13、如权利要求12所述的制造方法，其中，
有机磺酸化合物是对甲苯磺酸。
14、如权利要求9～13中任一项所述的制造方法，其中，
用碱对式(4)所示的具有光学活性的氨基酸酯化合物和酸的加成盐进行处理的温度，为0～10℃的范围。
15、如权利要求1～14中任一项所述的制造方法，其中，
式(1)中的R1是碳数1～4的烷基。
16、如权利要求1～14中任一项所述的制造方法，其中，
式(1)中的R1是甲基。
17、如权利要求1～16中任一项所述的制造方法，其中，
式(1)中的R2是可以被取代的苯基。
18、如权利要求1～16中任一项所述的制造方法，其中，
式(1)中的R2是2-正丁氧基-5-叔丁基苯基。
19、如权利要求1～18中任一项所述的制造方法，其中，
式(1)中的R3是氢原子，且R4是硝基。
20、如权利要求19所述的制造方法，其中，
式(1)中的R4所示的硝基键合在其键合苯基上的5位上。
全文摘要
一种不对称铜络合物结晶的制造方法，在使具有光学活性的亚水杨基氨基醇化合物与铜化合物发生反应后，在醇溶剂的存在下进行晶析处理。
文档编号C07C249/02GK101528673SQ20078003931
公开日2009年9月9日 申请日期2007年10月11日 优先权日2006年10月26日
发明者平田纪彦, 义宫孝则, 岩永义彦 申请人:住友化学株式会社