1-羟基-19-去甲环维生素d衍生物的制备方法及其制备中间体的制作方法

专利名称：1-羟基-19-去甲环维生素d衍生物的制备方法及其制备中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作药物的、可作为维生素D衍生物的合成中间体的1-羟基-19-去甲环维生素D衍生物的制备方法及其制备中间体。

背景技术：
已知1-羟基-19-去甲维生素D衍生物是显示各种生理活性的一组化合物，其中发现作为25-羟基维生素D2衍生物的下述式(A)的帕立骨化醇是显示恶性细胞的分化诱导活性的化合物(参照专利文献1、非专利文献1～2)，作为慢性肾功能衰竭患者的甲状腺机能亢进症治疗药而广泛应用。含有帕立骨化醇的1-羟基-19-去甲型的25-羟基维生素D 衍生物的制备方法已知有以25-羟基维生素D类为起始原料的方法(参照专利文献1)，但这并不是太有效率的方法。
除此之外，还已知有使茚衍生物与氧化膦衍生物反应而获得的方法(参照专利文献2)，但是在原料化合物的制备方面还存在问题。上述方法中所使用的茚衍生物已知有很多的制备方法(参照专利文献3、非专利文献3～7)，均是通过臭氧分解等化学方法将维生素D2的7，8位和22，23位的双键切断，然后向支链被切断的茚衍生物中导入另行以多步合成的、25位被氢氧化的VD2支链(23位以后)的方法；或者对于支链被切断的茚衍生物，预先经由非常多的步骤使25位氢氧化的方法，但均无法满足人们的需求。如上所述，人们强烈需求开发用于制备1-羟基-19-去甲型的25-羟基维生素D衍生物的高效的方法。

专利文献1参照日本特表平3-505330号公报或其英文同族的WO90-10620 专利文献2参照日本特开平5-221960号公报或其英文同族的美国专利5,281,731号公报、美国专利5,391,755号公报 专利文献3美国专利4,804,502号公报 非专利文献1J.Org.Chem.45，3253(1980) 非专利文献2Tetrahedron.Lett.31，1823(1990) 非专利文献3J.Org.Chem.51，3098(1986) 非专利文献4J.Org.Chem.51，1264(1986) 非专利文献5J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，834(1978) 非专利文献6J.Org.Chem.48，1414(1983) 非专利文献7J.Org.Chem.51，1269(1986) 上述专利文献1～3和非专利文献1～7的全部记载在这里均以公开的形式特别援引到本说明书中。


发明内容
本发明提供可用作用于合成含有帕立骨化醇的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物的中间体的式(X)所示的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物的新型制备方法及其制备中间体。

[上式中，Q表示氢原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)，
(上式中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m为2～5的整数)；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)；D1和D2分别表示氢原子或C1～C7酰基]。
为实现上述目的，本发明人等进行了深入的研究，结果发现通过对可以以25-羟基维生素D衍生物为原料合成的式(IV)所示的环维生素D衍生物进行包括氧化反应等6个步骤，可以高效率地制备上述式(X)所示的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物。本发明根据上述认识而完成。
从而，本发明提供以下的[1]～[25]。
[1]式(X)所示的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物的制备方法
[上式中，Q表示氢原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)，
(上式中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m为2～5的整数)；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)；D1和D2分别表示氢原子或C1～C7酰基]， 该制备方法的特征在于 a)在惰性溶剂中，使式(IV)所示的环维生素D衍生物与四氧化锇或高锰酸盐反应，生成式(V)所示的10，19-二醇环维生素D衍生物，
(上式中，A为C1～C3烷基，Q与上述相同)，
(上式中，Q、A与上述相同)； b)在惰性溶剂中，使生成的式(V)的10，19-二醇环维生素D衍生物与高卤酸盐或四乙酸铅反应，生成式(VI)所示的10-氧代环维生素D衍生物，
(上式中，Q、A与上述相同)； c)在惰性溶剂中，使生成的式(VI)的10-氧代环维生素D衍生物与PY5(式中，Y表示卤素原子)或碱和R8SO2-Z(式中，R8表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不饱和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基，Z表示卤素、R8SO2O-(式中，R8与上述相同)或R8SO2(W)N-(式中，R8与上述相同，W表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不饱和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基)反应，生成式(VII)所示的环维生素D衍生物，
[上式中，Q、A与上述相同，B表示卤素原子或R8SO2O-(式中，R8与上述相同)]； d)在惰性溶剂中，使生成的式(VII)的环维生素D衍生物与胺、氢源和贵金属催化剂反应，生成式(VIII)所示的1，10-烯烃环维生素D衍生物，
(上式中，Q、A与上述相同)； e)在惰性溶剂中，使生成的式(VIII)的1，10-烯烃环维生素D衍生物与硼氢化试剂反应，生成式(IX)所示的1-羟基环维生素D衍生物，
(上式中，Q、A与上述相同)； f)在可具有取代基的C1～C11有机酸的存在下，使生成的式(IX)的1-羟基环维生素D衍生物进行溶剂分解。
[2]式(VII)所示的环维生素D衍生物的制备方法
[上式中，Q表示氢原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)，
(上式中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m为2～5的整数)；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A表示C1～C3烷基； B表示卤素原子或R8SO2O-(式中，R8表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不饱和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基)]， 该制备方法的特征在于 在惰性溶剂中，使式(VI)所示的10-氧代环维生素D衍生物与PY5(式中，Y表示卤素原子)或碱和R8SO2-Z(式中，R8与上述相同，Z表示卤素、R8SO2O-(式中，R8与上述相同)或R8SO2(W)N-(式中，R8与上述相同，W表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不饱和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基))反应，
(上式中，Q、A与上述相同)。
[3][2]所述的环维生素D衍生物的制备方法，其中，Q为式(Q-I)
(上式中，R1表示氢原子、羟基或-OR1”，其中R1”表示C2～C3酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分别表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分别表示氢原子或甲基，R6和R7分别表示氢原子、或者R6与R7一起表示碳-碳双键，n为1～3的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A为甲基； B为R8’SO2O-(式中，R8’表示可具有取代基的C1～C4烷基、可具有取代基的C6～C7芳基、或可具有取代基的C7～C8芳烷基)。
[4][2]所述的环维生素D衍生物的制备方法，其中，Q为式(Q-II)或式(Q-III)
(上式中，R9表示氢原子、乙酰氧基、羟基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基)，
(上式中，R9’表示氢原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基)； A为甲基； B为三氟甲磺酰氧基。
[5]式(VIII)所示的1，10-烯烃环维生素D衍生物的制备方法
[上式中，Q表示氢原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)，
(上式中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m为2～5的整数)；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A表示C1～C3烷基]， 该制备方法的特征在于 在惰性溶剂中，使式(VII)所示的环维生素D衍生物与胺、氢源和贵金属催化剂反应
[上式中，Q、A与上述相同，B表示卤素原子或R8SO2O-(式中，R8表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不饱和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基)]。
[6][5]所述的1，10-烯烃环维生素D衍生物的制备方法，其中，Q为式(Q-I)
(上式中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分别表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分别表示氢原子或甲基，R6和R7分别表示氢原子、或者R6与R7一起表示碳-碳双键，n为1～3的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A为甲基。
[7][5]所述的1，10-烯烃环维生素D衍生物的制备方法，其中，Q为式(Q-II)或式(Q-III)
(上式中，R9表示氢原子、乙酰氧基、羟基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基)，
(上式中，R9’表示氢原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基)； A为甲基。
[8]式(IX)所示的1-羟基-19-去甲环维生素D衍生物的制备方法
(上式中，Q表示氢原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)
[上式中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m为2～5的整数)；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代]； A表示C1～C3烷基)， 该制备方法的特征在于 在惰性溶剂中，使式(VIII)所示的1，10-烯烃环维生素D衍生物与氢硼化试剂反应
(上式中，Q、A与上述相同)。
[9][8]所述的1-羟基-19-去甲环维生素D衍生物的制备方法，其中，Q为式(Q-I)
(上式中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分别表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分别表示氢原子或甲基，R6和R7分别表示氢原子、或者R6与R7一起表示碳-碳双键，n为1～3的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A为甲基。
[10][8]所述的1-羟基-19-去甲环维生素D衍生物的制备方法，其中，Q为式(Q-II)或式(Q-III)
(上式中，R9表示氢原子、乙酰氧基、羟基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基)，
(上式中，R9’表示氢原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基)； A为甲基。
[11]式(VI)所示的10-氧代环维生素D衍生物
[上式中，Q表示氢原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)
(上式中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m为2～5的整数)；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A表示C1～C3烷基； 条件是，上述组合中，除外R1为羟基、R2和R3为甲基、R4、R5、R6和R7为氢、n＝1、且A为甲基的组合]。
[12][11]所述的10-氧代环维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-I)
(上式中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分别表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分别表示氢原子或甲基，R6和R7分别表示氢原子、或者R6与R7一起表示碳-碳双键，n为1～3的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代，条件是，上述组合中，除外R1为羟基、R2和R3为甲基、R4、R5、R6和R7为氢、n＝1的组合)； A为甲基。
[13][11]所述的10-氧代环维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-II)或式(Q-III)
(上式中，R9表示氢原子、乙酰氧基、羟基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基)，
(上式中，R9’表示氢原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基)； A为甲基。
[14]式(VII)所示的环维生素D衍生物
[上式中，Q表示氢原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)
(上式中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m为2～5的整数)；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A表示C1～C3烷基； B表示卤素原子或R8SO2O-(式中，R8表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不饱和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基)]。
[15][14]所述的环维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-I)
(上式中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分别表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分别表示氢原子或甲基，R6和R7分别表示氢原子、或者R6与R7一起表示碳-碳双键，n为1～3的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A为甲基； B为R8SO2O-(式中，R8表示可具有取代基的C1～C4烷基、可具有取代基的C6～C7芳基、或可具有取代基的C7～C8芳烷基)。
[16][14]所述的环维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-II)或式(Q-III)
(上式中，R9表示氢原子、乙酰氧基、羟基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基)，
(上式中，R9’表示氢原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基)； A为甲基； B为三氟甲磺酰氧基。
[17]式(VIII)所示的1，10-烯烃环维生素D衍生物
[上式中，Q表示氢原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)
(上式中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m为2～5的整数)；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A表示C1～C3烷基]。
[18][17]所述的1，10-烯烃环维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-I)
(上式中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分别表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分别表示氢原子或甲基，R6和R7分别表示氢原子、或者R6与R7一起表示碳-碳双键，n为1～3的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A为甲基。
[19][17]所述的1，10-烯烃环维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-II)或式(Q-III)
(上式中，R9表示氢原子、乙酰氧基、羟基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基)，
(上式中，R9’表示氢原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基)； A为甲基。
[20]式(IX)所示的1-羟基-19-去甲环维生素D衍生物
[上式中，Q表示式(Q-IV)
(上式中，R1’表示可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m为2～5的整数)；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)；A表示C1～C3烷基]。
[21][20]所述的1-羟基-19-去甲环维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-IV)
(上式中，R1’表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分别表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分别表示氢原子或甲基，R6和R7分别表示氢原子、或者R6与R7一起表示碳-碳双键，n为1～3的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A为甲基。
[22][20]所述的1-羟基-19-去甲环维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-II)或式(Q-III)
(上式中，R9表示三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基)，
(上式中，R9’表示三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基)； A为甲基。
[23]式(X)所示的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物
[上式中，Q表示式(Q-IV)
(上式中，R1’表示可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m为2～5的整数)；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)；D1和D2分别表示氢原子或C1～C7的酰基]。
[24][23]所述的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-IV)
(上式中，R1’表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分别表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分别表示氢原子或甲基，R6和R7分别表示氢原子、或者R6与R7一起表示碳-碳双键，n为1～3的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； D1和D2为氢原子或乙酰基。
[25][23]所述的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-II)或式(Q-III)
(上式中，R9表示三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基)，
(上式中，R9’表示三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基)； D1和D2为氢原子或乙酰基。
以下，对本说明书中所述的各种术语、符号等进行说明。
本说明书中使用的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，例如优选氟原子、氯原子和溴原子等，其中例如优选氟原子、氯原子等。
本说明书中使用的“C1～C3烷基”是指碳原子数为1～3的直链状、支链状或环状的烷基，具体可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基。“C1～C4烷基”是指碳原子数为1～4的直链状、支链状或环状的烷基，除上述的“C1～C3烷基”之外，还可以是正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基。“C1～C5烷基”是指碳原子数为1～5的直链状、支链状或环状的烷基，除上述“C1～C4烷基”之外，还可以是正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、环戊基。
同样，“C1～C6烷基”是指碳原子数为1～6的直链状、支链状或环状的烷基，除上述的“C1～C5烷基”之外，还可以是正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、环己基。
本说明书中使用的“C2～C4酰基”是指在上述定义的“C1～C3烷基”中，在其末端结合有羰基的基团，例如有乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、环丙烷羰基。
本说明书中使用的“C2～C7酰基氧基”是指在上述定义的“C1～C6烷基”中，在其末端结合有羰基氧基的基团，例如有乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基等。
本说明书中使用的“C3～C6烷基甲硅烷基”是指被1个以上的烷基取代、总碳原子数为3～6的甲硅烷基，具体例子有三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基。
本说明书中使用的“C2～C4烷氧基烷基”是指总碳原子数为2～4的烷氧基烷基，具体例子有甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基等。
本说明书中使用的“C2～C6不饱和烷基”是指具有双键的总碳原子数为2～6的烷基，具体例子有乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-环己烯基、2-环己烯基等。
本说明书中使用的“C6～C7芳基”是指总碳原子数为6～7的芳基，具体例子有苯基、4-甲基苯基。本说明书中使用的“C6～C14芳基”是指总碳原子数为6～14的芳基，除上述的“C6～C7芳基”之外，还可以是1-萘基、2-萘基、联苯基、1-蒽基、2-蒽基等。
本说明书中使用的“C7～C8芳烷基”是指总碳原子数为7～8的芳烷基，具体例子有苄基、4-甲基苄基等。本说明书中使用的“C7～C22芳烷基”是指总碳原子数为7～22的芳烷基，除上述的“C7～C8芳烷基”之外，还可以是萘基甲基、三苯甲基等。
本说明书中使用的“C8～C9芳烷基氧基烷基”是指总碳原子数为8～9的芳烷基氧基烷基，具体例子有苄氧基甲基、4-甲基苯基甲基氧基甲基、苯基乙基氧基甲基等。本说明书中使用的“C8～C15芳烷基氧基烷基”是指总碳原子数为8～15的芳烷基氧基烷基，除上述的“C8～C9芳烷基氧基烷基”之外，还可以是1-萘基甲基氧基甲基、2-萘基甲基氧基甲基等。
本说明书中使用的“C1～C3烷醇”是指在“C1～C3烷基”的末端结合有羟基的化合物，具体例子有甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇。
本说明书中使用的“高卤酸盐”具体例子有高碘酸钾、高碘酸钠、高氯酸钾、高氯酸钠等。
本说明书中使用的“氢源”是指具有氢的化合物或反应中分解、生成氢的化合物，具体例子有甲酸、三甲基硅烷、三乙基硅烷、氢化三丁基锡、硼氢化钠、氢化铝锂等。
本说明书中使用的“贵金属催化剂”是指钯、铂、铑等贵金属本身，或者它们的盐、以及根据需要与配位体(例如乙酰丙酮、三苯基膦等)形成络合物的贵金属或其盐，具体例子有钯、铂、铑、乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)合钯等。
本说明书中使用的“硼氢化试剂”是指在硼原子上具有1～3个氢的硼化合物，具体例子有硼烷、(Thx)BH2(thexylborane)、(Sia)2BH(disiamylborane)、儿茶酚硼烷、9-硼杂双环[3，3，1]壬烷、(+)-3-蒎基硼烷(isopinocamphenylborane)、(-)-3-蒎基硼烷等。
本说明书中使用的“可具有取代基的C1～C11有机酸”是指总碳原子数为1～11的羧酸或磺酸，具体例子有甲酸、乙酸、丙酸、三甲基乙酸、环丙烷甲酸、环丁烷甲酸、环戊烷甲酸、环己烷甲酸、苯甲酸、

基乙酸、

基磺酸、萘甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本说明书中使用的“可具有取代基的”的取代基为选自下述的一个以上的基团 (1)卤素原子、 (2)羟基、 (3)硫醇基、 (4)硝基、 (5)亚硝基、 (6)氰基、 (7)羧基、 (8)羟基磺酰基、 (9)氨基、 (10)C1～C8烷基 (例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)、 (11)不饱和C2～C8烷基 (例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等)、 (12)C6～C14芳基 (例如苯基、1-萘基、2-萘基等)、 (13)5～14元环杂芳基 (例如噻嗯基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等)、 (14)3～14元环非芳族杂环基 (例如氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、咪唑啉基、吡唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑基、噁唑基、奎宁环基等)、 (15)C3～C14环烷基 (例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、 (16)C1～C8烷氧基 (例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等)、 (17)不饱和C2～C8烷氧基 (例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、异丙烯基氧基、乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、1-丁炔基氧基、2-丁炔基氧基等)、 (18)C6～C14芳氧基 (例如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)、 (19)C7～C14芳烷基氧基 (例如苄氧基、苯乙基氧基、3-苯基丙基氧基、4-苯基丁基氧基、1-萘基甲基氧基、2-萘基甲基氧基等)、 (20)5～14元环杂芳烷基氧基 (例如噻嗯基甲基氧基、呋喃基甲基氧基、吡啶基甲基氧基、哒嗪基甲基氧基、嘧啶基甲基氧基、吡嗪基甲基氧基等)、 (21)5～14元环杂芳基氧基 (例如噻嗯基氧基、呋喃基氧基、吡啶基氧基、哒嗪基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基等)、 (22)脂族C1～C9酰基 (例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等)、 (23)芳族C7～C15酰基 (例如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)、 (24)脂族C2～C9酰氧基 (例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等)、 (25)C2～C9烷氧基羰基 (例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、 (26)不饱和C3～C9烷氧基羰基 (例如乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯基氧基羰基、异丙烯基氧基羰基、丙炔基氧基羰基、2-丁炔基氧基羰基等)、 (27)C1～C8烷硫基 (例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基等)、 (28)C1～C8烷基亚硫酰基 (例如甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、正丙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基等)、 (29)C1～C8烷基磺酰基 (例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基等)、 (30)C6～C14芳基磺酰基 (例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基等)、 (31)C1～C8烷基磺酰基氧基 (例如甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、正丙基磺酰基氧基、异丙基磺酰基氧基等)、 (32)氨基甲酰基等， 优选例如氨基、C1～C8烷基、不饱和C2～C8烷基、C6～C14芳基、5～14元环杂芳基、3～14元环非芳族杂环基、C3～C14环烷基等，其中例如优选氨基、C1～C8烷基、3～14元环非芳族杂环基、C3～C14环烷基等。“可具有取代基”中作为该取代基例举的上述(9)氨基和(32)氨基甲酰基可以进一步被1～2个的C1～C8烷基、不饱和C2～C8烷基或C6～C14芳基取代。
经由作为制备中间体的式(X)所示的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物进行的本发明的制备方法中，可以以较短的制备步骤、高效地由原料化合物25-羟基维生素D衍生物制备1-羟基-19-去甲型的25-羟基维生素D衍生物。
实施发明的最佳方式 参照以下的合成图式对本发明的制备方法的典型例子进行说明。

a)式(V)的10，19-二醇环维生素D衍生物的制备方法(步骤1) 式(V)所示的10，19-二醇环维生素D衍生物可通过在适当的溶剂中，对式(IV)的环维生素D衍生物进行使用氧化剂的氧化反应来获得。氧化剂例如可使用四氧化锇、高锰酸盐(例如高锰酸钾、高锰酸钠)，担载于硅胶、硅藻土、氧化铝、蒙脱石等上的高锰酸盐(例如高锰酸钾、高锰酸钠)等，相对于式(IV)的化合物缓慢加入摩尔比约为0.8～10当量、进行搅拌。溶剂只要对反应没有不良影响即可，没有特别限定，例如优选使用吡啶等碱性有机溶剂或甲醇、乙醇等醇系溶剂等。反应时间优选0.5～24小时，反应温度优选-20℃至80℃。
b)式(VI)的10-氧代环维生素D衍生物的制备方法(步骤2) 式(VI)所示的10-氧代环维生素D衍生物通过在适当的溶剂中，对式(V)的10，19-二醇环维生素D衍生物进行使用氧化剂的碳-碳切断反应来获得。氧化剂优选使用四乙酸铅、高卤酸盐(例如高碘酸钾、高碘酸钠)、担载于硅胶等上的高卤酸盐(例如高碘酸钾、高碘酸钠)、偏高碘酸等。氧化剂是相对于式(V)的环维生素D衍生物，按照摩尔比计加入约1～10当量，进行搅拌。溶剂可以使用甲醇、乙醇等醇系溶剂，纯净水，或它们的混合液。反应时间优选1～24小时，反应温度优选-20℃至80℃。
c)式(VII)的环维生素D衍生物的制备方法(步骤3) 式(VII)所示的环维生素D衍生物可通过在适当的溶剂中，将式(VI)的10-氧代环维生素D衍生物与卤化剂或碱和磺酰化剂反应来获得。碱可使用六甲基二硅化锂、二异丙基氨基化锂、二环己基氨基化锂等，卤化剂可使用氧氯化磷、五氯化磷等，磺酰化剂可使用三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)、2-[N，N-双(三氟甲基磺酰基)氨基]吡啶、2-[N，N-双(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶等。相对于式(VI)的化合物，以摩尔比计，卤化剂可添加约1～2当量，碱可添加1～5当量，磺酰化剂可添加1～5当量，来进行反应，溶剂只要对反应没有不良影响即可，没有特别限定，例如可使用二氯甲烷等卤代甲烷系有机溶剂，或二甲醚、二乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚系溶剂，甲苯、己烷、庚烷等烃系溶剂等。反应时间优选1～24小时，反应温度优选-80℃至室温。
d)式(VIII)的1，10-烯烃环维生素D衍生物的制备方法(步骤4) 式(VIII)所示的1，10-烯烃环维生素D衍生物可通过在适当的溶剂中、在贵金属催化剂的存在下，使式(VII)的环维生素D衍生物与胺、氢源反应来获得。胺可以使用三乙胺、三丙胺、三丁胺等，氢源可使用甲酸、三甲基硅烷、三乙基硅烷、氢化三丁基锡、硼氢化钠、氢化铝锂等，贵金属催化剂可使用钯、铂、铑、乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)合钯等。相对于式(VII)的化合物，按摩尔比计，胺可添加约1～5当量，氢源可添加1～5当量，贵金属催化剂可添加0.1～5当量，来进行反应。溶剂只要对反应没有不良影响即可，没有特别限定，例如可使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺系有机溶剂或四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚系溶剂。反应时间优选1～5小时，反应温度优选40℃～80℃。
e)式(IX)的1-羟基环维生素D衍生物的制备方法(步骤5) 式(IX)所示的1-羟基环维生素D衍生物可以在适当的溶剂中，使式(VIII)的1，10-烯烃环维生素D衍生物与硼氢化剂反应，然后进行氧化来获得。硼氢化剂可使用硼烷、(Thx)BH2、(Sia)2BH、儿茶酚硼烷、9-硼杂双环[3，3，1]壬烷、(+)-3-蒎基硼烷、(-)-3-蒎基硼烷、(+)-二-3-蒎基硼烷、(-)-二-3-蒎基硼烷等。相对于式(VIII)的化合物，硼氢化剂可以使用1～6当量。溶剂只要对反应没有不良影响即可，没有特别限定，可使用二甲醚、二乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚系溶剂，或甲苯、己烷、庚烷等烃系溶剂等。硼氢化中，反应时间优选1～24小时，反应温度优选-78℃至室温的范围。氧化反应是相对于式(VIII)的化合物，使用5～20倍量的约30％过氧化氢水与1～6mol/L的氢氧化钠水或氢氧化钾水的混合液，优选在反应时间0.5～6小时，反应温度-78℃至40℃下进行。
f)式(X)的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物的制备方法(步骤6) 式(X)所示的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物可通过在适当的溶剂中，用可具有取代基的C1～C11有机酸对式(IX)的1-羟基环维生素D衍生物进行环丙烷环开环来获得。可具有取代基的C1～C11有机酸例如有甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸等。溶剂只要对反应没有不良影响即可，没有特别限定，优选使用甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸等作为反应试剂的C1～C11有机酸本身。反应时间优选0.1～6小时左右。反应温度优选室温至80℃左右。
反应终止后，上述各反应的目标产物可按照常规方法从反应混合物中收集。例如可通过下述方法来获得当存在不溶物质时，可适当过滤，减压馏去溶剂，或者将反应混合物用乙酸乙酯等有机溶剂稀释，将其水洗，将有机层用无水硫酸镁等干燥，然后馏去溶剂。如果有需要，可按照常规方法例如柱层析、薄层层析、高效液相色谱或结晶等来进行进一步纯化。
需要说明的是，在式(IV)所示的环维生素D衍生物中，25-羟基型的环维生素D衍生物可按照其本身已知的以下图式的方法，将式(I)所示的25-羟基维生素D类的3位羟基导入到例如对甲苯磺酸酯等磺酸酯中，接着，根据需要向25位羟基中导入保护基团，然后在碱性条件下加成C1～C3烷醇，来进行制备。

上述图式中，Ts为对甲苯磺酰基，R1’、A如上所述。
另外，式(X)的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物可按照其本身公知的方法，使1，3，25位的保护基团脱离，由此可制备1-羟基-19-去甲型的25-羟基维生素D衍生物。
由经由本发明制备方法制备的25-羟基维生素D类变换为1-羟基-19-去甲型的25-羟基维生素D类，其变换率与以往的方法(参照专利文献1、非专利文献1～2)相比，约为1.5～2倍，极为优异。特别是本发明的步骤5的反应，1位立体选择性优异，可优先获得目标异构体。通过选择高浓度(嵩高い)的硼氢化剂作为还原剂，可优先获得1α体，相反，选择了浓度不高的硼氢化剂时，则1β体的比例提高。这样，通过适当选择硼氢化剂，可以高效率获得目标异构体。另外，以往的方法是在通过氧化导入1α位的羟基时，作为副产物，除1β体之外，还生成了进一步氧化而得到的酮体(相对于50％的目标产物，1β羟基体＜5％，酮体为20％)，工艺损耗大。并且反应中间体经由了酮体，根据反应条件，特别导入的不对称有丧失的可能性，但本发明的制备方法不经由上述具有不希望的性质的中间体，因此在该方面与以往的方法相比优异。
实施例 以下，通过实施例来说明本发明。但本发明并不限于以下的方式。
例1(实施例)化合物(5a)的合成 在0℃下，向0.80g(1.8mmol)粗化合物4a中加入5.0mL吡啶，滴加0.41g(1.6mmol)四氧化锇的5.0mL吡啶溶液，在室温下搅拌30分钟。将该溶液置于0℃，加入100mL 10％亚硫酸氢钠水溶液，在室温下搅拌40分钟时，终止反应。将反应液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，然后有机层用水(20mL×2次)、2mol/L盐酸(20mL×2次)、饱和碳酸氢钠水(20mL×2次)、饱和氯化钠水(20mL×2次)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩，得到0.82g为褐色非晶物质的粗化合物(5a)。

例2(实施例)化合物(6a)的合成 在0℃下，将0.82g例1所得的粗化合物(5a)溶解于5.0mL甲醇中，滴加1.13g(5.2mmol)高碘酸钠的7mL水溶液，在0℃下搅拌2.5小时，终止反应。将反应液进行浓缩，然后用150mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，将有机层用水(30mL×3次)、1mol/L盐酸(30mL)、30mL饱和碳酸氢钠水、30mL饱和氯化钠水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(13.5g硅胶60N(球状，中性，63～120μm，关东化学)、正己烷/乙酸乙酯＝4/1～3/1)分离纯化，得到279.0mg(自25-羟基维生素D2起4个步骤的总收率为39％)为微黄色油状物的以下所示的化合物(6a)。

化合物(6a)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.35(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.27(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.65(d，1H，J＝10Hz，H6)，4.37(d，1H，J＝10Hz，H7)，3.18(s，3H，OMe)，2.67(m，1H，H9a)，2.20(m，2H)，2.03(m，7H)，1.71(m，3H)，1.59～1.17(m，7H)，1.13(s，3H，H26)，1.09(s，3H，H27)，1.06(t，1H，J＝4Hz，H4b)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.57(s，3H，H18) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)216.73(C10)，146.85(C8)，138.33(C22)，131.55(C23)，118.31(C7)，74.69(C6)，73.36(C25)，57.79(C17)，57.08(C14)，56.47(OMe)，49.20(C24)，46.57(C13)，41.98(C5)，41.84(C20)，41.44(C12)，33.93(C1)，30.35(C9)，28.93(C16)，28.32(C26)，26.13(C27)，25.77(C3)，24.59(C11)，23.15(C15)，22.50(C2)，21.45(C21)，17.98(C4)，15.68(C28)，12.74(C18) ESI-MS451.4[M+Na]+、463.4[M+Cl]- 例3(实施例)化合物(7a)的合成 在-75℃下，将1.6mol/L六甲基二硅化锂的364μL(0.58mmol)THF溶液加入到1.0mL二甲氧基乙烷中，滴加100mg(0.23mmol)例2所得的化合物(6a)的4.0mL二甲氧基乙烷溶液，在-75℃至-70℃下搅拌1.5小时。向该溶液中加入205mg(0.57mmol)N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)，在-70℃至-10℃下搅拌16小时时，终止反应。浓缩反应液，用5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3次)萃取，然后将有机层用2mL1mol/L盐酸、2mL饱和碳酸氢钠水、2mL饱和氯化钠水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩，得到242.5mg为褐色非晶物质的以下所示的粗化合物(7a)。

化合物(7a)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.36(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.33(d，1H，J＝2Hz，H1)，5.27(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.65(d，1H，J＝9Hz，H7)，4.37(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.23(s，3H，OMe)，2.59(m，2H)，2.34(dd，1H，J＝2 and 18Hz，H2b)，2.05(m，4H)，1.75(m，4H)1.48(m，3H)，1.35(m，3H)，1.13(s，3H，H26)，1.09(s，3H，H27)，1.09(m，1H，H4a)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.57(s，3H，H18)，0.53(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)153.54(C10)，146.90(C8)，137.93(C22)，131.20(C23)，117.74(C7)，114.61(C1)，76.17(C6)，72.98(C25)，57.39(C17)，56.70(C14)，56.10(OMe)，48.62(C24)，46.17(C13)，41.45(C20)，41.02(C12)，36.56(C5)，30.68(C2)，29.97(C9)，28.54(C16)，27.94(C26)，25.76(C27)，24.39(C15)，22.74(C11)，21.07(C21)，19.74(C4)，18.21(C3)，15.31(C28)，12.30(C18) ESI-MS583.47[M+Na]+、595.59[M+Cl]- 例4(实施例)化合物(8a)的合成 将242mg例3所得的粗化合物(7a)、12.2mg(0.046mmol)三苯基膦和5.4mg(0.024mmol)二乙酸钯溶解于1.5mL二甲基甲酰胺中，在室温下依次滴加166μL(0.70mmol)三丁基胺、17.6μL(0.47mmol)甲酸，在60℃下搅拌50分钟时，终止反应。将反应液用5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3次)萃取，然后将有机层用2mL 1mol/L盐酸、2mL饱和碳酸氢钠水、2mL饱和氯化钠水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过制备TLC(MERCK硅胶60 F254 1.05744，正己烷/丙酮＝3/1)分离纯化，得到20.8mg(自化合物6a起2个步骤的总收率为22％)为微黄色非晶物质的以下所示的化合物(8a)。

化合物(8a)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.90(td，1H，J＝2 and 5Hz，H10)，5.39(brd，1H，J＝5Hz，H1)，5.35(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.27(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.87(d，1H，J＝10Hz，H7)，3.97(d，1H，J＝10Hz，H6)，3.25(s，3H，OMe)，2.61(dd，1H，J＝4 and 11Hz，H9a)，2.54(m，1H，H2a)，2.27(brd，1H，J＝17Hz，H2b)，2.04(m，4H)，1.72(m，4H)，1.48(m，3H)，1.34(m，3H)，1.13(s，3H，H26)，1.09(s，3H，H27)，1.03(m，1H，H4a)1.03(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7H z，H28)，0.55(s，3H，H18)，0.16(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)144.35(C8)，138.39(C22)，135.41(C10)，131.50(C23)，128.99(C1)，121.07(C7)，80.22(C6)，73.36(C25)，57.82(C17)，57.10(C14)，56.13(OMe)，49.22(C24)，46.65(C13)，41.86(C20)，41.66(C12)，41.32(C5)，36.95(C2)，30.54(C9)，28.99(C16)，28.33(C26)，26.12(C27)，25.17(C11)，23.08(C15)，22.52(C4)，21.47(C21)，20.01(C3)，15.69(C28)，12.52(C18) ESI-MS435.38[M+Na]+、447.43[M+Cl]- 例5(实施例)化合物(9a)的合成 将13.4mg(0.032mmol)例4所得的化合物(8a)溶解于0.5mL四氢呋喃(THF)中，在0℃下滴加0.5mol/L 9-硼杂双环[3，3，1]壬烷的260μL(0.13mmol)THF溶液，在室温下搅拌4小时时，原料消失。在0℃下向反应液中加入150μL水、300μL 30％过氧化氢水与3mol/L氢氧化钠水溶液的(1∶1)混合液，在室温下搅拌1.5小时。将反应液用3mL水稀释，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后将有机层用2mL饱和氯化钠水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩，将残余物通过制备TLC(MERCK硅胶60 F254 1.05744，正己烷/丙酮＝1/1)分离纯化，得到3.2mg(收率23％)为无色油状物的以下所示的化合物(9a)。

化合物(9a)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.35(dd，1H，J＝8and 15Hz，H23)，5.27(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.94(d，1H，J＝9Hz，H7)，3.92(m，1H，H1β)，3.89(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.21(s，3H，OMe)，2.64(m，1H，H9a)，2.11～1.99(m，6H，H24)，1.83～1.26(m，10H)，1.13(m，1H，H3)，1.13(s，3H，H26)，1.09(s，3H，H27)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.62(s，3H，H18)，0.55(dd，1H，J＝4 and 8Hz，H4a)，0.37(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)144.87(C8)，138.38(C22)，131.51(C23)，120.41(C7)，81.19(C6)，73.35(C25)，71.27(C1)，57.82(C17)，57.19(C14)，56.20(O)Me)，49.00(C24)，46.59(C13)，41.86(C20)，41.62(C12)，37.91(C10)，37.31(C2)，31.56(C5)，30.54(C9)，29.00(C16)，28.33(C26)，26.12(C27)，25.01(C11)，23.15(C15)，21.48(C21)，19.49(C3)，15.69(C28)，14.80(C4)，12.83(C18) ESI-MS453.37[M+Na]+、465.61[M+Cl]- 例6(实施例)化合物(10a，10b)的合成 将20mg例5所得的化合物(9a)溶解于0.5mL乙酸中，在55℃下搅拌20分钟时，终止反应。将反应液用冰和5mL饱和碳酸氢钠水稀释，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后将有机层用2mL饱和氯化钠水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩，得到22mg化合物(10a和10b)的混合物。

例7(参考例)帕立骨化醇(12a)的合成 在0℃下，向22mg例6所得的化合物(10a和10b)的混合物中加入0.5mL 10％氢氧化钾乙醇溶液，在室温下搅拌1小时时，终止反应。将反应液用3mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3次)萃取，然后将有机层用2mL饱和氯化钠水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过制备TLC(MERCK硅胶60 F254 1.05715，氯仿/甲醇＝10/1)分离纯化，得到1.7mg(自化合物8a起3个步骤的总收率为9％)为白色粉体的帕立骨化醇(12a)。

帕立骨化醇(12a)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)6.21(d，1H，J＝11Hz，H6)，5.88(d，1H，J＝11Hz，H7)，5.35(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.27(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.04(m，1H，H1β)，3.98(m，1H，H3α)，2.84(brd，1H，J＝11Hz，H9a)，2.59(brd，1H，J＝13Hz，H4a)，2.41(brd，1H，J＝13Hz，H10a)，2.21(dd，1H，J＝8 and 13Hz，H4b)，2.16(dd，1H，J＝7 and 13Hz，H10b)，2.04(m，4H)，1.84(m，1H，H2a)，1.76(m，2H)，1.67(m，2H)，1.55(m，3H)，1.35(m，3H)，1.13(s，3H，H26)，1.09(s，3H，H27)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.58(s，3H，H18) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)142.07(C8)，138.46(C22)，133.98(C5)，131.45(C23)，123.47(C6)，117.22(C7)，73.37(C25)，68.04(C1)，67.76(C3)，57.84(C17)，57.63(C14)，49.10(C24)，46.75(C13)，45.46(C10)，42.74(C2)，41.90(C20)，41.82(C12)，37.69(C4)，29.87(C9)，29.02(C16)，28.33(C26)，26.12(C27)，24.55(C11)，23.30(C15)，21.49(C21)，15.70(C28)，12.75(C18) ESI-MS439.32[M+Na]+、452.53[M+Cl]- 例8(实施例)化合物(5b)的合成 在0℃下，向1.05g(2.2mmol)化合物(4a)的25-甲氧基甲基(MOM)衍生物(4b)中加入7.0mL吡啶，滴加0.53g(2.1mmol)四氧化锇的3.0mL吡啶溶液，在室温下搅拌2小时。将该溶液置于0℃，加入110mL10％亚硫酸氢钠水溶液，在室温下搅拌1小时时，终止反应。将反应液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，然后将有机层用30mL水、1mol/L盐酸(20mL×3次)、20mL饱和碳酸氢钠水、20mL饱和氯化钠水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩，得到1.03g为褐色非晶物质的以下所示的粗化合物(5b)。

化合物(5b)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.36(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.27(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.89(d，1H，J＝9Hz，H6)，4.70(s，2H，MOM-CH2)，4.58(d，1H，J＝9Hz，H7)，3.65(d，1H，J＝11Hz，H19a)，3.58(d，1H，J＝11Hz，H19b)，3.34(s，3H，MOM-CH3)，3.20(s，3H，OMe)，2.71(m，1H，H9a)，2.20(m，1H，H24)，2.03(m，4H)，1.73(m，3H)，1.63(dd，1H，J＝7 and 12Hz，H2b)，1.56～1.30(m，9H)，1.17(s，3H，H26)，1.13(s，3H ，H27)，1.03(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.60(s，3H，H18)，0.50(dd，1H，J＝5 and 8Hz，H4a)，0.38(t，1H，J＝5Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)146.78(C8)，138.42(C22)，131.29(C23)，119.22(C7)，91.94(MOM-CH2)，85.06(C10)，79.45(C25)，78.75(C6)，68.34(C19)，57.77(C17)，57.04(C14)，55.89(OMe)，55.47(MOM-CH3)，48.53(C24)，48.11(C13)，41.84(C20)，41.42(C12)，36.49(C5)，33.77(C1)，30.19(C9)，28.93(C16)，25.27(C2)，25.20(C26)，24.44(C11)，23.61(C27)，23.30(C15)，21.45(C21)，21.37(C3)，15.67(C28)，12.89(C18)，11.86(C4) ESI-MS527.56[M+Na]+、539.63[M+Cl]- 例9(实施例)化合物(6b)的合成 在0℃下，将1.03g例8所得的粗化合物(5b)溶解于10mL甲醇中，滴加1.32g(6.1mmol)高碘酸钠的9mL水溶液，在0℃下搅拌2小时时，终止反应。将反应液浓缩，然后用80mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，将有机层用水(30mL×3次)、20mL 1mol/L盐酸、20mL饱和碳酸氢钠水、20mL饱和氯化钠水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(18.5g硅胶60N(球状，中性，63～210μm，关东化学)，正己烷/乙酸乙酯＝6/1)分离纯化，得到312.6mg(自25-羟基维生素D2起的5个步骤的总收率为29％)为微黄色油状物的以下所示的化合物(6b)。

化合物(6b)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.35(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.27(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.70(s，2H，MOM-CH2)，4.65(d，1H，J＝9Hz，H6)，4.61(d，1H，J＝9Hz，H7)，3.33(s，3H，MOM-CH3)，3.18(s，3H，OMe)，2.69(m，1H，H9a)，2.20(m，3H)，2.03(m，6H)，1.74(m，3H)，1.56～1.23(m，7H)，1.17(s，3H，H26)，1.13(s，3H ，H27)，1.03(d，3H，J＝7Hz，H21)，1.03(m，1H，H4b)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.57(s，3H，H18) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)216.72(C10)，146.83(C8)，138.43(C22)，131.29(C23)，118.32(C7)，91.90(MOM-CH2)，79.46(C25)，74.69(C6)，57.76(C17)，57.07(C14)，56.47(OMe)，55.47(MOM-CH3)，48.11(C24)，46.57(C13)，41.98(C5)，41.84(C20)，41.44(C12)，33.93(C1)，30.35(C9)，28.93(C16)，25.78(C3)，25.20(C26)，24.58(C11)，23.61(C27)，23.15(C15)，22.50(C2)，21.45(C21)，17.97(C4)，15.67(C28)，12.74(C18) ESI-MS495.33[M+Na]+、507.41[M+Cl]- 例10(实施例)化合物(7b)的合成 在-75℃下，将1.6mol/L六甲基二硅化锂的495μL(0.79mmol)THF溶液加入到1.5mL二甲氧基乙烷中，滴加150mg(0.31mmol)化合物(6b)的3.5mL二甲氧基乙烷溶液，在-75℃至-70℃下搅拌1小时。向该溶液中加入284mg(0.79mmol)N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)，在-75℃至15℃下搅拌15.5小时时，终止反应。浓缩反应液，用5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3次)萃取，然后将有机层用2mL 1mol/L盐酸、2mL饱和碳酸氢钠水、2mL饱和氯化钠水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩，得到290.8mg为褐色非晶物质的以下所示的粗化合物(7b)。

化合物(7b)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.36(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.32(d，1H，J＝2Hz，H1)，5.28(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.70(s，2H，MOM-CH2)，4.65(d，1H，J＝10Hz，H7)，4.37(d，1H，J＝10Hz，H6)，3.44(s，3H，MOM-CH3)，3.23(s，3H，OMe)，2.60(m，2H)，2.35(dd，1H，J＝2and 17Hz，H2b)，2.20(m，1H，H24)，2.03(m，3H)，1.75(m，4H)，1.45(m，3H)，1.35(m，3H)，1.28(s，3H，H26)，1.17(s，3H，H27)，1.09(dd，1H ，J＝5 and 8Hz，H4a)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.57(s，3H，H18)，0.53(t，1H，J＝5Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)153.88(C10)，147.23(C8)，138.37(C22)，131.28(C23)，118.09(C7)，114.97(C1)，91.91(MOM-CH2)，79.43(C25)，76.51(C6)，57.73(C17)，57.03(C14)，56.44(OMe)，55.44(MOM-CH3)，48.08(C24)，46.52(C13)，41.80(C20)，41.36(C12)，36.90(C5)，31.02(C2)，30.31(C9)，28.88(C16)，25.16(C26)，24.73(C11)，23.58(C27)，23.08(C15)，21.41(C21)，20.08(C4)，18.55(C3)，15.63(C28)，12.65(C18) ESI-MS627.35[M+Na]+ 例11(实施例)化合物(8b)的合成 将290mg例10所得的粗化合物(7b)、16.8mg(0.063mmol)三苯基膦、7.1mg(0.031mmol)二乙酸钯溶解于4mL二甲基甲酰胺中，在室温下依次滴加227μL(0.95mmol)三丁基胺、24μL(0.63mmol)甲酸，在60℃下搅拌45分钟时，终止反应。将反应液用10mL水稀释，用乙酸乙酯(15mL×3次)萃取，然后将有机层用3mL 1mol/L盐酸、3mL饱和碳酸氢钠水、3mL饱和氯化钠水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(4.0g硅胶60N(球状，中性，63～210μm，关东化学)，正己烷/丙酮＝50/1)分离纯化，得到71.6mg(自化合物(6b)起的2个步骤的总收率为49％)为微黄色油状物的以下所示的化合物(8b)。

化合物(8b)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.90(td，1H，J＝2 and 5Hz，H10)，5.39(brd，1H，J＝4Hz，H1)，5.35(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.27(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.87(d，1H，J＝10Hz，H7)，4.70(s，2H，MOM-CH2)，3.97(d，1H，J＝10Hz，H6)，3.33(s，3H，MOM-CH3)，3.25(s，3H，OMe)，2.61(dd，1H，J＝5 and 13Hz，H9a)，2.54(m，1H，H2a)，2.27(brd，1H，J＝18Hz，H2b)，2.20(m，1H，H24)，2.03(m，3H)，1.72(m，2H)，1.47(m，4H)，1.34(m，4H)，1.17(s，3H，H26)，1.13(s，3H，H27)，1.03(m，1H，H4a)，1.03(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.98(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.55(s，3H，H18)，0.16(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)144.29(C8)，138.44(C22)，135.37(C10)，131.20(C23)，128.95(C1)，121.04(C7)，91.90(MOM-CH2)，80.18(C6)，79.43(C25)，57.77(C17)，57.05(C14)，56.09(OMe)，55.43(MOM-CH3)，48.08(C24)，46.61(C13)，41.83(C20)，41.61(C12)，41.28(C5)，36.91(C2)，30.50(C9)，28.95(C16)，25.16(C26)，25.13(C11)，23.56(C27)，23.04(C15)，22.48(C4)，21.42(C21)，19.98(C3)，15.63(C28)，12.48(C18) ESI-MS479.38[M+Na]+ 例12(实施例)化合物(9b)的合成 将45mg(0.098mmol)例11所得的化合物(8b)溶解于1mL THF中，在0℃下滴加0.5mol/L 9-硼杂双环[3，3，1]壬烷的490μL(0.25mmol)THF溶液，在室温下搅拌1.5小时时，原料消失。在0℃下向反应液中加入300μL水、600μL 30％过氧化氢水和3mol/L氢氧化钠水溶液(1∶1)的混合液，在室温下搅拌30分钟。将反应液用5mL水稀释，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后将有机层用2mL 1mol/L盐酸、2mL饱和碳酸氢钠水、2mL饱和氯化钠水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过制备TLC(MERCK硅胶60 F2541.05744，正己烷/丙酮＝3/1)分离纯化，得到18.0mg(收率39％)为无色油状物的以下所示的化合物(9b)。

化合物(9b)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.36(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.28(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.94(d，1H，J＝9Hz，H7)，4.70(s，2H，MOM-CH2)，3.92(m，1H，H1β)，3.89(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.34(s，3H，MOM-CH3)，3.21(s，3H，OMe)，2.64(m，1H，H9a)，2.20(m，1H，H24)，2.03(m，4H)，1.78～1.28(m，12H )，1.17(m，1H，H3)，1.17(s，3H ，H26)，1.13(s，3H，H27)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.62(s，3H，H18)，0.55(dd，1H，J＝4 and 8Hz，H4a)，0.33(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)144.86(C8)，138.47(C22)，131.24(C23)，120.41(C7)，91.94(MOM-CH2)，81.19(C6)，79.45(C25)，71.26(C1)，57.76(C17)，57.18(C14)，56.20(OMe)，55.46(MOM-CH3)，48.11(C24)，46.58(C13)，41.87(C20)，41.61(C12)，37.90(C10)，37.31(C2)，31.56(C5)，30.53(C9)，29.01(C16)，25.20(C26)，25.01(C11)，23.60(C27)，23.15(C15)，21.48(C21)，19.49(C3)，15.67(C28)，14.80(C4)，12.83(C18) ESI-MS497.34[M+Na]+、509.35[M+Cl]- 例13(实施例)化合物(10c，10d)的合成 将17mg(0.036mmol)例12所得的化合物(9b)溶解于0.4mL乙酸中，在60℃下搅拌20分钟时，终止反应。将反应液用冰和10mL饱和碳酸氢钠水稀释，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后将有机层用2mL水、2mL饱和氯化钠水依次洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，然后过滤浓缩，得到17.3mg化合物(10c和10d)的混合物。

例14(参考例)化合物(11a)的合成 在0℃下，向17.3mg例13所得的化合物(10c和10d)的混合物中加入0.5mL 10％氢氧化钾乙醇溶液，搅拌1小时时，终止反应。浓缩反应液，用5mL水稀释，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后将有机层用2mL饱和氯化钠水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩，得到15.2mg为无色非晶物质的以下所示的粗化合物(11a)。

化合物(11a)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)6.21(d，1H，J＝11Hz，H6)，5.88(d，1H，J＝11Hz，H7)，5.35(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.28(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.70(s，2H，MOM-CH2)，4.03(m，1H，H1β)，3.97(m，1H ，H3α)，3.34(s，3H，MOM-CH3)，2.83(m，1H，H9a)，2.59(dd，1H，J＝4 and 13Hz，H4a)，2.40(dd，1H，J＝4 and 13Hz，H10a)，2.18(m，3H)，2.02(m，3H)，1.84(m，1H，H2a)，1.76(m，2H)，1.67(m，2H)，1.52(m，3H)，1.30(m，3H)，1.17(s，3H，H26)，1.13(s，3H，H27)，1.03(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.58(s，3H，H18) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)142.01(C8)，138.51(C22)，133.95(C5)，131.15(C23)，123.43(C6)，117.19(C7)，91.91(MOM-CH2)，79.44(C25)，68.00(C1)，67.72(C3)，57.79(C17)，57.58(C14)，55.43(MOM-CH3)，48.07(C24)，46.71(C13)，45.42(C4)，42.70(C2)，41.87(C20)，41.78(C12)，37.65(C10)，29.82(C9)，28.99(C16)，25.17(C26)，24.51(C11)，23.56(C27)，23.26(C15)，21.45(C21)，15.64(C28)，12.72(C18) ESI-MS483.41[M+Na]+、495.44[M+Cl]- 例15(参考例)帕立骨化醇(12a)的合成 将3.9mg例14所得的粗化合物(11a)溶解于0.5mL四氢呋喃-甲醇混合液(1∶3)中，在0℃下加入5.8mg(0.025mmol)崁磺酸，在室温下搅拌3小时时，终止反应。将反应液用5mL饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后将有机层用2mL饱和氯化钠水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过制备TLC(MERCK硅胶60 F254 1.05715，氯仿/甲醇＝10/1)分离纯化，得到1.2mg(自化合物9b起的3个步骤的总收率为31％)为白色粉体的帕立骨化醇(12a)。
例16(实施例)化合物(5c)的合成 在0℃下，向21.2mg(0.045mmol)粗化合物(4c)中加入1.0mL乙醇，向其中滴加21.5mg(0.13mmol)高锰酸钾的0.4mL水溶液，在室温下搅拌4小时时，终止反应。过滤反应液，然后用5mL水稀释，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后将有机层用1mL饱和氯化钠水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过制备TLC(MERCK硅胶60 F254 1.05715，正己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化，得到3.8mg(自25-羟基维生素D2起的4个步骤的总收率为20％)为白色粉体的化合物(5c)。

化合物(5c)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.31(m，2H，H22 and H23)，4.89(d，1H，J＝9Hz，H6)，4.58(d，1H，J＝9Hz，H7)，3.65(d，1H，J＝11Hz，H19a)，3.58(d，1H，J＝11Hz，H19b)，3.20(s，3H，OMe)，2.72(m，2H，H9a and H24)，2.03(m，4H)，1.93(s，3H，Ac)，1.72(m，3H)，1.63(dd，1H，J＝7 and 12Hz，H2b)，1.58～1.28(m，9H)，1.39(s，3H，H26)，1.38(s，3H，H27)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.98(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.60(s，3H，H18)，0.51(dd，1H，J＝4 and 8Hz，H4a)，0.38(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)172.47(Ac-CO)，146.75(C8)，139.37(C22)，130.09(C23)，119.24(C7)，86.10(C25)，85.06(C10)，78.73(C6)，68.33(C19)，57.66(C17)，57.01(C14)，55.89(OMe)，46.54(C13)，46.45(C24)，41.80(C20)，41.40(C12)，36.48(C5)，33.76(C1)，30.18(C9)，28.89(C16)，25.27(C2)，24.43(C11)，24.33(C26)，23.61(C27)，23.29(C15)，22.42(Ac)，21.45(C21)，21.33(C3)，15.76(C28)，12.89(C18)，11.85(C4) ESI-MS525.43[M+Na]+、537.44[M+Cl]- 例17(实施例)化合物(6c)的合成 在0℃下，将1.26g粗化合物(6a)溶解于10.0mL二氯甲烷，加入10mL(0.12mol)吡啶、6.0mL(0.058mol)乙酸酐、0.35g(2.9mmol)4-二甲基氨基吡啶，在室温下搅拌30分钟，在40℃下搅拌10小时时，终止反应。浓缩反应液，用50mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，然后将有机层用1mol/L盐酸(20mL×4次)、饱和碳酸氢钠水(10mL×2次)、饱和氯化钠水(10mL×2次)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(26.0g硅胶60N(球状，中性，63～120μm，关东化学)、正己烷/丙酮＝8/1～5/1)分离纯化，得到276.8mg(自25-羟基维生素D2起的5个步骤的总收率为15％)为微黄色油状物的化合物(6c)。

化合物(6c)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.32(m，2H，H22 and H23)，4.65(d，1H，J＝9Hz，H6)，4.61(d，1H，J＝9Hz，H7)，3.18(s，3H，OMe)，2.70(m，2H，H9a and H24)，2.22(m，2H)，2.01(m，6H)，1.93(s，3H，Ac)，1.74(m，3H)，1.56～1.24(m，7H)，1.39(s，3H，H26)，1.38(s，3H，H27)，1.03(d，3H，J＝7Hz，H21)，1.03(m，1H，H4b)，0.98(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.58(s，3H，H18) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)215.20(C10)，170.95(Ac-CO)，145.27(C8)，137.84(C22)，128.56(C23)，116.81(C7)，84.58(C25)，73.15(C6)，56.12(C17)，55.52(C14)，54.95(OMe)，45.04(C13)，44.92(C24)，40.45(C5)，40.26(C20)，39.89(C12)，32.40(C1)，28.81(C9)，27.36(C16)，24.25(C3)，23.05(C11)，22.80(C26)，22.08(C27)，21.61(C15)，20.97(C2)，20.89(Ac-Me)，19.92(C21)，16.44(C4)，14.23(C28)，11.21(C18) ESI-MS493.41[M+Na]+ 例18(实施例)化合物(7c)的合成 在-75℃下，将1.6mol/L六甲基二硅化锂的135μL(0.21mmol)THF溶液加入到1.0mL二甲氧基乙烷中，滴加51.0mg(0.11mmol)化合物(6c)的2.0mL二甲氧基乙烷溶液，在-75℃下搅拌2小时。向该溶液中加入77mg(0.21mmol)N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)，在-75℃至20℃下搅拌20小时时，终止反应。浓缩反应液，用5mL水稀释，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后将有机层用2mL 1mol/L盐酸、2mL饱和碳酸氢钠水、2mL饱和氯化钠水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩，得到87.8mg为黄色非晶物质的以下所示的粗化合物(7c)。

化合物(7c)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.32(m，3H，H1，H22 and H23)，4.65(d，1H，J＝9Hz，H7)，4.37(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.23(s，3H，OMe)，2.72(m，1H，H24)，2.59(m，2H)，2.34(dd，1H，J＝2 and18Hz，H2b)，2.02(m，3H)，1.93(s，3H，Ac)，1.76(m，4H)，1.47(m，3H)，1.39(s，3H，H26)，1.38(s，3H，H27)，1.34(m，3H)，1.09(dd，1H，J＝4 and 8Hz，H4a)，1.03(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.98(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.57(s，3H，H18)，0.53(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)172.40(Ac-CO)，153.87(C10)，147.20(C8)，139.31(C22)，130.08(C23)，118.11(C7)，114.98(C1)，86.08(C25)，76.52(C6)，57.62(C17)，57.01(C14)，56.44(OMe)，46.52(C13)，46.42(C24)，41.75(C20)，41.34(C12)，36.90(C5)，31.02(C2)，30.30(C9)，28.85(C16)，24.72(C11)，24.29(C26)，23.57(C27)，23.07(C15)，22.39(Ac-Me)，21.40(C21)，20.08(C4)，18.56(C3)，15.72(C28)，12.64(C18) ESI-MS625.35[M+Na]+，637.33[M+Cl]- 例19(实施例)化合物(8c)的合成 将87mg例18所得的粗化合物(7c)、6.8mg(0.026mmol)三苯基膦、2.5mg(0.011mmol)二乙酸钯溶解于1mL二甲基甲酰胺中，在室温下依次滴加77μL(0.32mmol)三丁基胺、8.2μL(0.21mmol)甲酸，在60℃下搅拌1小时时，终止反应。将反应液用3mL水稀释，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后将有机层用2mL 1mol/L盐酸、2mL饱和碳酸氢钠水、2mL饱和氯化钠水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过制备TCL(MERCK硅胶60F2541.05744，正己烷/丙酮＝10/1)分离纯化，得到4.6mg(自化合物6c起的2个步骤的总收率为9％)为微黄色非晶物质的以下所示的化合物(8c)。

化合物(8c)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.90(td，1H，J＝2 and 5Hz，H10)，5.39(brd，1H，J＝5Hz，H1)，5.30(m，2H，H22 and H23)，4.87(d，1H，J＝10Hz，H7)，3.97(d，1H，J＝10Hz，H6)，3.25(s，3H，OMe)，2.72(m，1H，H24)，2.61(dd，1H，J＝5 and 13Hz，H9a)，2.55(m，1H，H2a)，2.27(brd，1H，J＝18Hz，H2b)，2.03(m，3H)，1.93(s，3H，Ac)，1.72(m，3H)，1.47(m，3H)，1.39(s，3H，H26)，1.38(s，3H，H27)，1.32(m，4H)，1.03(m，1H，H4a)，1.03(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.98(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.55(s，3H，H18)，0.15(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)172.45(Ac-CO)，144.26(C8)，139.39(C22)，135.38(C10)，130.01(C23)，128.95(C1)，121.07(C7)，86.08(C25)，80.18(C6)，57.67(C17)，57.04(C14)，56.10(OMe)，46.62(C13)，46.43(C24)，41.78(C20)，41.60(C12)，41.29(C5)，36.92(C2)，30.50(C9)，28.93(C16)，25.13(C11)，24.30(C26)，23.57(C27)，23.04(C15)，22.49(C4)，22.39(Ac-Me)，21.43(C21)，19.98(C3)，15.73(C28)，12.49(C18) ESI-MS477.34[M+Na]+ 例20(实施例)化合物(5d)的合成 在冰冷却下，向2.57g(4.75mmol)化合物(4a)的25-三乙基甲硅烷基(TES)衍生物(4d)的45mL吡啶溶液中滴加1.20g(4.75mmol)四氧化锇的6mL吡啶溶液。将反应液在室温下搅拌2小时。浓缩反应溶液，然后用乙酸乙酯(150mL×3次)萃取。将有机层用100mL 10％亚硫酸氢钠溶液、1mol/L盐酸(100mL×3次)、100mL 5％碳酸氢钠水溶液、100mL饱和氯化钠水依次洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩，得到3.06g粗化合物(5d)。

例21(实施例)化合物(6d)的合成 取1.5g例20所得的粗化合物(5d)，加入50mL甲醇。将3.94g(7.6mmol)高碘酸钠溶解于20mL纯净水，在-10℃下滴加该水溶液。生成灰色的粘土状物质。加入100mL甲醇，在室温下搅拌过夜。将反应液用铺有硅藻土的玻璃滤器过滤，然后除去有机溶剂。将残余物用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取。将所得有机层用150mL 5％碳酸氢钠溶液、150mL纯净水、150mL饱和食盐水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。通过硅胶柱层析(硅胶60N，球状，中性，63～120μm，关东化学，正己烷/乙酸乙酯＝9/1～4/1)分离纯化，得到128mg(自25-羟基维生素D2起的5个步骤的总收率为9％)为无色粘性液体的以下所示的化合物(6d)。

化合物(6d)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.36(dd，1H ，J＝8 and 15Hz，H22orH23)，5.24(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22orH23)，4.63(m，2H，H6 and H7)，3.18(s，3H，OMe)，2.69(m，1H)，2.21(m，2H)，2.06(m，7H)，1.73(m，3H)，1.55(m，1H)，1.46(m，2H)，1.32(m，4H)，1.19(s，3H，H26)，1.14(s，3H，H27)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.97(neart，13H，CH3，H4a and H28)，0.60(q，6H，J＝8Hz，CH2)，0.57(s，3H，H18) 例22(实施例)化合物(7d)的合成 在-75℃下，将1.6mol/L六甲基二硅化锂的588μL(0.59mmol)THF溶液加入到0.6mL二甲氧基乙烷中，滴加128mg(0.24mmol)化合物(6d)的0.5mL二甲氧基乙烷溶液，在-75℃下搅拌0.5小时。向该反应液中加入210mg(0.59mmol)N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)。立即使反应温度为-50℃。由该温度升温至室温，同时搅拌15小时。浓缩反应液，然后用5mL乙酸乙酯稀释。将有机层用3mL 0.5mol/L盐酸、3mL 5％碳酸氢钠溶液、3mL饱和氯化钠水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过制备TLC(MERCK硅胶60 F254 1.05744，正己烷/乙酸乙酯＝9/1)分离纯化，得到83mg(收率52％)为无性粘性液体的以下所示的化合物(7d)。

化合物(7d)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.35(m，2H，H22 and H1)，5.23(dd，1H，J＝8 and 15Hz，，H23)，4.65(d，1H，J＝9Hz，H7)，4.38(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.24(s，3H，OMe)，2.60(m，2H)，2.35(dd，1H，J＝3 and 18Hz，H2a)，2.04(m，4H)，1.76(m，4H)，1.48(m，3H)，1.35(m，3H)，1.19(s，3H，H26)，1.14(s，3H，H27)，1.09(dd，1H，J＝5 and 8Hz，H4a)，1.03(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.97(comp，12H，CH3 and H28)，0.59(comp，9H ，CH2 and H18)，0.53(t，1H ，J＝5Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)153.88(C10)，147.27(C8)，137.71(C23)，132.14(C22)，1.18.07(C7)，114.97(C1)，76.50(C25orC6)，76.47(C25orC6)，57.83(C17)，57.04(C14)，56.44(OMe)，50.43(C24)，46.52(C13)，41.79(C20)，41.38(C12)，36.90(C5)，31.03(C2)，30.32(C9)，29.20(C26)，28.90(C11)，27.81(C27)，24.73(C16)，23.07(C15)，21.42(C28)，20.08(C4)，18.55(C3)，15.88(C21)，12.65(C18)，7.85(TES-CH2)，7.54(TES-CH3). ESI-MS697.44[M+Na]+，709.46[M+Cl]- 例23(实施例)化合物(8d)的合成 将83mg例22所得的化合物(7d)、9.7mg(0.037mmol)三苯基膦、5.6mg(0.025mmol)二乙酸钯溶解于0.5mL二甲基甲酰胺中，在室温下依次滴加88μL(0.37mmol)三丁基胺、9μL(0.25mmol)甲酸，在60℃下搅拌1小时。将反应液放置冷却后进行浓缩。将残余物通过制备TLC(MERCK硅胶60 F254 1.05744，正己烷/乙酸乙酯＝9/1)分离纯化，得到35mg(收率54％)为无色粘性液体的以下所示的化合物(8d)。

化合物(8d)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.91(neard，H10)，5.39(neard，1H，H1)，5.36(dd，J＝8 and 15Hz，1H，H22)，5.23(dd，J＝8 and 15Hz，1H，H23)，4.88(neard，1H，H7)，3.98(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.26(s，3H，OMe)，2.57(m，2H)，2.27(brd，1H，J＝18Hz，H2a)，2.01(m，4H)，1.72(m，3H)，1.44(m，3H)，1.34(m，4H)，1.19(s，3H，H26)，1.14(s，3H，H27)，1.11(comp，16H)，0.60(q，6H，J＝8Hz，CH2)，0.55(s，3H，H18)，0.17(t，1H，J＝4Hz，H4a) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)144.31(C8)，137.78(C23)，135.38(C10)，132.06(C22)，129.00(C1)，121.03(C7)，80.19(C6)，76.46(C25)，57.87(C17)，57.06(C14)，56.10(OMe)，50.42(C24)，46.60(C13)，41.80(C20)，41.62(C12)，41.28(C5)，36.92(C2)，30.50(C9)，29.19(C27)，28.95(C16)，27.79(C26)，25.13(C15)，23.03(C11)，22.48(C4)，21.43(C21)，19.98(C3)，15.87(TES-CH3)，12.48(C18)，7.84(TES-CH2)，7.60(C28) ESI-MS549.48[M+Na]+ 例24(实施例)化合物(5e)的合成 在0℃下，向1.12g粗化合物(4e)中加入5.0mL吡啶，滴加0.61g(2.4mmol)四氧化锇的5.0mL吡啶溶液，在室温下搅拌1小时。将该溶液置于0℃，加入100mL 10％亚硫酸氢钠水溶液，在室温下搅拌1小时时，终止反应。将反应液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，然后将有机层用2mol/L盐酸(20mL×3次)、20mL水、20mL饱和碳酸氢钠水、20mL饱和氯化钠水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩，得到1.08g为褐色非晶物质的以下所示的粗化合物(5e)。

化合物(5e)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)4.90(d，1H，J＝9Hz，H6)，4.68(s，2H，MOM-CH2)，4.58(d，1H，J＝9Hz，H7)，3.65(d，1H，J＝11Hz，H19a)，3.58(d，.1H，J＝11Hz，H19b)，3.33(s，3H，MOM-CH3)，3.20(s，3H，OMe)，2.70(m，1H，H9a)，2.18(m，3H)，1.93(m，1H，H16a)，1.70(m，2H)，1.63(dd，1H，J＝7 and 12Hz，H2b)，1.58～1.20(m，15H)，1.20(s，6H，H26 and H27)，1.07(m，1H，H22b)，0.96(d，3H，J＝6Hz，H21)，0.59(s，3H，H18)，0.51(dd，1H，J＝5 and 8Hz，H4a)，0.38(t，1H，J＝5Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)146.88(C8)，119.17(C7)，92.01(MOM-CH2)，85.07(C10)，78.76(C6)，77.65(C25)，68.34(C19)，58.01(C17)，56.99(C14)，55.89(OMe)，55.45(MOM-CH3)，46.64(C13)，43.38(C24)，41.59(C12)，37.67(C22)，37.46(C20)，36.48(C5)，33.76(C1)，30.20(C9)，28.70(C16)，26.81(C26)，26.73(C27)，25.27(C2)，24.46(C11)，23.34(C15)，21.62(C23)，21.33(C3)，19.38(C21)，12.61(C18)，11.85(C4) ESI-MS515.47[M+Na]+、527.50[M+Cl]- 例25(实施例)化合物(6e)的合成 在0℃下，将1.08g粗化合物(5e)溶解于25mL甲醇中，滴加1.51g(7.0mmol)高碘酸钠的10mL水溶液，在0℃下搅拌1小时时，终止反应。浓缩反应液，然后用10mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×2次)萃取，将有机层用20mL水、20mL 1mol/L盐酸、20mL饱和碳酸氢钠水、20mL饱和氯化钠水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(22g硅胶60N(球状，中性，63～120μm，关东化学)，正己烷/乙酸乙酯＝6/1)分离纯化，得到453.8mg(自25-羟基维生素D3起的5个步骤的总收率为38％)为褐色油状物的以下所示的化合物(6e)。

化合物(6e)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)4.68(s，2H，MOM-CH2)，4.65(d，1H，J＝9Hz，H6)，4.62(d，1H，J＝9Hz，H7)，3.33(s，3H ，MOM-CH3)，3.18(s，3H，OMe)，2.63(m，1H，H9a)，2.19(m，2H )，2.06(m，4H)，1.95(m，2H)，1.72(m，2H)，1.55～1.23(m，13H)，1.02(s，6H，H26 and H27)，1.03(m，2H)，0.96(d，3H，J＝6Hz，H21)，0.57(s，3H，H18) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)216.71(C10)，146.89(C8)，118.22(C7)，91.97(MOM-CH2)，77.62(C25)，74.70(C6)，57.96(C17)，56.99(C14)，56.45(OMe)，55.41(MOM-CH3)，46.64(C13)，43.34(C24)，41.95(C5)，41.57(C12)，37.64(C22)，37.42(C20)，33.90(C1)，30.32(C9)，28.68(C16)，26.77(C26)，26.69(C27)，25.73(C3)，24.57(C11)，23.16(C15)，22.47(C2)，21.58(C23)，19.35(C21)，17.97(C4)，12.42(C18) ESI-MS483.40[M+Na]+495.51[M+Cl]- 例26(实施例)化合物(7e)的合成 在-75℃下，将1.6mol/L六甲基二硅化锂的1.07mL(1.7mmol)THF溶液加入到2.0mL二甲氧基乙烷中，滴加315.9mg(0.68mmol)化合物(6e)的4.0mL二甲氧基乙烷溶液，在-75℃下搅拌1.5小时。向该溶液中加入612mg(1.7mmol)N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)，在-75℃至20℃下搅拌16小时时，终止反应。浓缩反应液，用10mL水稀释，用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取，然后将有机层用3mL 1mol/L盐酸、3mL饱和碳酸氢钠水、3mL饱和氯化钠水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩，得到733.9mg为褐色非晶物质的以下所示的粗化合物(7e)。

化合物(7e)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.33(d，1H，J＝2Hz，H1)，4.68(s，2H，MOM-CH2)，4.66(d，1H，J＝9Hz，H7)，4.37(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.33(s，3H，MOM-CH3)，3.24(s，3H，OMe)，2.59(m，2H)，2.34(dd，1H，J＝2 and 17Hz，H2b)，2.02(m，2H)，1.93(m，1H ，H16a)，1.74(m，3H)，1.51～1.25(m，12H)，1.20(s，6H，H26 and H27)，1.09(dd，1H，J＝4 and 8Hz，H4a)，1.07(m，1H，H22b)，0.96(d，3H，J＝6Hz，H21)，0.56(s，3H，H18)，0.52(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)153.92(C10)，147.33(C8)，118.10(C7)，115.01(C1)，92.01(MOM-CH2)，77.64(C25)，76.57(C6)，58.00(C17)，57.02(C14)，56.47(OMe)，55.44(MOM-CH3)，46.66(C13)，43.38(C24)，41.56(C12)，37.67(C22)，37.47(C20)，36.94(C5)，31.06(C2)，30.35(C9)，28.70(C16)，26.80(C26)，26.73(C27)，24.79(C11)，23.16(C15)，21.62(C23)，20.13(C4)，19.38(C21)，18.59(C3)，12.40(C18) ESI-MS615.37[M+Na]+ 例27(实施例)化合物(8e)的合成 将733.9mg例26所得的粗化合物(7e)、34.7mg(0.13mmol)三苯基膦、14.6mg(0.005mmol)二乙酸钯溶解于5mL二甲基甲酰胺中，在室温下依次滴加472μL(1.98mmol)三丁基胺、50μL(1.32mmol)甲酸，在60℃下搅拌50分钟时，终止反应。将反应液用10mL水稀释，用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，然后将有机层用4mL 1mol/L盐酸、4mL饱和碳酸氢钠水、4mL饱和氯化钠水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(7.5g硅胶60N(球状，中性，63～120μm，关东化学)，正己烷/乙酸乙酯＝6/1)分离纯化，得到98.7mg(自化合物6e起的2个步骤的总收率为32％)为微黄色非晶物质的以下所示的化合物(8e)。

化合物(8e)的物性值 1HNMR(MeOD)δ(ppm)5.90(td，1H，J＝2 and 5Hz，H10)，5.39(brd，1H，J＝5Hz，H1)，4.87(d，1H，J＝9Hz，H7)，4.67(s，2H，MOM-CH2)，3.97(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.33(s，3H，MOM-CH3)，3.25(s，3H，OMe)，2.61(dd，1H，J＝4 and 11Hz，H9a)，2.54(m，1H，H2a)，2.27(brd，1H，J＝17Hz，H2b)，2.01(m，2H)，1.92(m，1H ，H16a)，1.70(m，2H)，1.51～1.22(m，12H)，1.23(s，6H，H26 and H27)，1.03(m，1H，H22b)，1.03(dd，1H，J＝4 and 8Hz，H4a)，0.96(d，3H，J＝6Hz，H21)，0.58(s，3H，H18)，0.16(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)144.38(C8)，135.38(C10)，128.95(C1)，121.00(C7)，91.97(MOM-CH2)，80.20(C6)，77.62(C25)，58.01(C17)，57.01(C14)，56.10(OMe)，55.42(MOM-CH3)，46.71(C13)，43.35(C24)，41.78(C12)，41.29(C5)，37.67(C2)，37.46(C20)，36.92(C22)，30.51(C9)，28.74(C16)，26.77(C26)，26.70(C27)，25.16(C11)，23.09(C15)，22.49(C4)，21.59(C23)，19.97(C3)，19.38(C21)，12.20(C18) ESI-MS467.45[M+Na]+ 例28(实施例)化合物(9c)的合成 将33mg(0.074mmol)例27所得的化合物(8e)溶解于1mL四氢呋喃中，在0℃下滴加0.5mol/L 9-硼杂双环[3，3，1]壬烷的350μL(0.17mmol)THF溶液，在室温下搅拌2.5小时时，原料消失。在0℃下向反应液中加入500μL 30％过氧化氢水与3mol/L氢氧化钠水溶液(1∶1)的混合液，在室温下搅拌15小时。将反应液用10mL水稀释，用乙酸乙酯(15mL×3次)萃取，然后将有机层用2mL 1mol/L盐酸、2mL饱和碳酸氢钠水、2mL饱和氯化钠水依次洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过制备TLC(MERCK硅胶60 F2541.05744，正己烷/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化，得到10.0mg(收率29％)为无色油状物的以下所示的化合物(9c)。

化合物(9c)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)4.95(d，1H，J＝9Hz，H7)，4.69(s，2H，MOM-CH2)，3.93(m，1H，H1β)，3.89(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.33(s，3H，MOM-CH3)，3.21(s，3H，OMe)，2.63(m，1H，H9a)，2.04(m，4H)，1.93(m，1H，H16a)，1.75(dd，1H，J＝8 and 13Hz，H10b)，1.71～1.24(m，14H)，1.20(s，6H，H26and H27)，1.13(m，1H，H3)，1.05(m，1H，H22b)，0.97(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.62(s，3H，H18)，0.55(dd，1H，J＝5 and 9Hz，H4a)，0.38(t，1H，J＝5Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)144.92(C8)，120.33(C7)，91.97(MOM-CH2)，81.20(C6)，77.62(C25)，71.24(C1)，58.01(C17)，57.10(C14)，56.17(OMe)，55.41(MOM-CH3)，46.67(C13)，43.35(C24)，41.75(C12)，37.85(C10)，37.67(C2)，37.46(C20)，37.27(C22)，31.53(C5)，30.52(C9)，28.76(C16)，26.77(C26)，26.70(C27)，25.00(C11)，23.16(C15)，21.60(C23)，19.46(C3)，19.39(C21)，14.79(C4)，12.52(C18) ESI-MS485.43[M+Na]+、497.30[M+Cl]- 例29(实施例)化合物(10e，10f)的合成 将6.4mg(0.013mmol)例28所得的化合物(9c)溶解于0.2mL乙酸中，在室温下搅拌1小时时，终止反应。将反应液用冰和5mL饱和碳酸氢钠水稀释，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后将有机层用2mL饱和氯化钠水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，然后过滤浓缩，得到7.0mg粗化合物(10e和10f)的混合物。

例30(参考例)化合物(11b)的合成 在0℃下，向7.0mg例29所得的化合物(10e和10f)的混合物中加入0.3mL 10％氢氧化钾乙醇溶液，在室温下搅拌1小时时，终止反应。浓缩反应液，将残余物通过制备TLC(MERCK硅胶60 F2541.05744，正己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化，得到4.5mg(收率73％)为无色油状物的以下所示的化合物(11b)。

化合物(11b)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)6.21(d，1H，J＝11Hz，H6)，5.88(d，1H，J＝11Hz，H7)，4.68(s，2H，MOM-CH2)，4.03(m，1H，H1β)，3.98(m，1H，H3α)，3.33(s，3H，MOM-CH3)，2.83(m，1H，H9a)，2.59(dd，1H，J＝4 and 13Hz，H4a)，2.41(dd，1H，J＝4 and 13Hz，H10a)，2.20(dd，1H，J＝7 and 13Hz，H4b)，2.16(dd，1H，J＝6 and 13Hz，H10b)，2.02(m，2H)，1.93(m，1H，H16a)，1.82(m，1H，H2a)，1.77(m，1H，H2b)，1.72～1.24(m，14H)，1.20(s，6H，H26 and H27)，1.07(m，1H，H22b)，0.96(d，3H，J＝6Hz，H21)，0.57(s，3H，H18) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)142.11(C8)，133.90(C5)，123.45(C6)，117.16(C7)，91.97(MOM-CH2)，77.63(C25)，68.00(C1)，67.72(C3)，58.03(C17)，57.54(C14)，55.42(MOM-CH3)，46.82(C13)，45.42(C10)，43.35(C24)，42.70(C2)，41.94(C12)，37.68(C4 and C22)，37.49(C20)，29.85(C9)，28.78(C16)，26.78(C26)，26.70(C27)，24.53(C11)，23.30(C15)，21.60(C23)，19.40(C21)，12.43(C18) ESI-MS471.45[M+Na]+、483.45[M+Cl]- 例31(参考例)1，25-二羟基-19-去甲-维生素D3(12b)的合成 将5.1mg(0.011mmol)实施例27所得的化合物(11b)溶解于0.5mL四氢呋喃-甲醇混合液(1∶3)中，在0℃下加入6.5mg(0.028mmol)崁磺酸，在室温下搅拌5.5小时时，终止反应。将反应液用3mL饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后将有机层用2mL饱和氯化钠水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过制备TLC(MERCK硅胶60 F254 1.05715，氯仿/甲醇＝10/1)分离纯化，得到3.0mg(收率67％)为白色粉体的1，25-二羟基-19-去甲-维生素D3(12b)。

1，25-二羟基-19-去甲-维生素D3(12b)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)6.21(d，1H，J＝11Hz，H6)，5.88(d，1H，J＝11Hz，H7)，4.03(m，1H，H1β)，3.98(m，1H，H3α)，2.83(m，1H，H9a)，2.59(dd，1H，J＝4 and 13Hz，H4a)，2.41(dd，1H，J＝4 and 13Hz，H10a)，2.20(dd，1H，J＝7 and 13Hz，H4b)，2.16(dd，1H，J＝6 and 13Hz，H10b)，2.02(m，2H)，1.93(m，1H，H16a)，1.83(m，1H，H2a)，1.77(m，1H，H2b)，1.72～1.23(m，14H)，1.17(s，6H，H26 and H27)，1.07(m，1H，H22b)，0.96(d，3H，J＝6Hz，H21)，0.57(s，3H，H18) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)142.15(C8)，133.93(C5)，123.49(C6)，117.19(C7)，71.53(C25)，68.04(C1)，67.75(C3)，58.06(C17)，57.57(C14)，48.54(C13)，45.45(C10)，43.35(C24)，42.74(C2)，41.98(C12)，37.81(C4orC22)，37.70(C4orC22)，37.52(C20)，29.88(C9)，29.31(C26)，29.18(C27)，28.81(C16)，24.57(C11)，23.34(C15)，21.96(C23)，19.43(C21)，19.46(C18) ESI-MS427.38[M+Na]+、439.39[M+Cl]-.
权利要求
1.式(X)所示的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物的制备方法
上式(X)中，Q表示氢原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)，
上式(Q-I)中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m为2～5的整数；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
D1和D2分别表示氢原子或C1～C7酰基，
该制备方法的特征在于
a)在惰性溶剂中，使式(IV)所示的环维生素D衍生物与四氧化锇或高锰酸盐反应，生成式(V)所示的10，19-二醇环维生素D衍生物；
上式(IV)中，A为C1～C3烷基，Q与上述相同，
上式(V)中，Q、A与上述相同；
b)在惰性溶剂中，使生成的式(V)的10，19-二醇环维生素D衍生物与高卤酸盐或四乙酸铅反应，生成式(VI)所示的10-氧代环维生素D衍生物，
上式(VI)中，Q、A与上述相同；
c)在惰性溶剂中，使生成的式(VI)的10-氧代环维生素D衍生物与Y表示卤素原子的PY5或碱和R8SO2-Z反应，生成式(VII)所示的环维生素D衍生物，其中在所述式R8SO2-Z中，R8表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不饱和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基，Z表示卤素、R8SO2O-或R8SO2(W)N-，其中所述式R8SO2O-中的R8与上述相同，在所述式R8SO2(W)N-中，R8与上述相同，W表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不饱和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基，
上式(VII)中，Q、A与上述相同，B表示卤素原子或R8SO2O-，其中式R8SO2O-中的R8与上述相同；
d)在惰性溶剂中，使生成的式(VII)的环维生素D衍生物与胺、氢源和贵金属催化剂反应，生成式(VIII)所示的1，10-烯烃环维生素D衍生物，
上式(VIII)中，Q、A与上述相同；
e)在惰性溶剂中，使生成的式(VIII)的1，10-烯烃环维生素D衍生物与硼氢化试剂反应，生成式(IX)所示的1-羟基环维生素D衍生物，
上式(IX)中，Q、A与上述相同；
f)在可具有取代基的C1～C11有机酸的存在下，使生成的式(IX)的1-羟基环维生素D衍生物进行溶剂分解。
2.式(VII)所示的环维生素D衍生物的制备方法
上(VII)式中，Q表示氢原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)，
上式(Q-I)中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m为2～5的整数；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A表示C1～C3烷基；
B表示卤素原子或R8SO2O-，其中在所述式R8SO2O-中，R8表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不饱和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基，
该制备方法的特征在于
在惰性溶剂中，使式(VI)所示的10-氧代环维生素D衍生物与Y表示卤素原子的PY5或碱和R8SO2-Z反应，其中在所述式R8SO2-Z中，R8与上述相同，Z表示卤素、R8SO2O-或R8SO2(W)N-，其中所述式R8SO2O-中的R8与上述相同，(在所述式R8SO2(W)N-中，R8与上述相同，W表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不饱和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基，
上式(VI)中，Q、A与上述相同。
3.权利要求2所述的环维生素D衍生物的制备方法，其中，Q为式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氢原子、羟基或-OR1”，其中R1”表示C2～C3酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分别表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分别表示氢原子或甲基，R6和R7分别表示氢原子、或者R6与R7一起表示碳-碳双键，n为1～3的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A为甲基；
B为R8’SO2O-，其中在所述式R8’SO2O-中，R8’表示可具有取代基的C1～C4烷基、可具有取代基的C6～C7芳基、或可具有取代基的C7～C8芳烷基。
4.权利要求2所述的环维生素D衍生物的制备方法，其中，Q为式(Q-II)或式(Q-III)
上式(Q-II)中，R9表示氢原子、乙酰氧基、羟基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基，
上式(Q-III)中，R9’表示氢原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基；
A为甲基；
B为三氟甲磺酰氧基。
5.式(VIII)所示的1，10-烯烃环维生素D衍生物的制备方法
上式(VIII)中，Q表示氢原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)，
上式(Q-I)中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m为2～5的整数；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A表示C1～C3烷基，
该制备方法的特征在于
在惰性溶剂中，使式(VII)所示的环维生素D衍生物与胺、氢源和贵金属催化剂反应
上式(VII)中，Q、A与上述相同，B为卤素原子或R8SO2O-，其中式R8SO2O-中的R8表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不饱和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基。
6.权利要求5所述的1，10-烯烃环维生素D衍生物的制备方法，其中，Q为式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分别表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分别表示氢原子或甲基，R6和R7分别表示氢原子、或者R6与R7一起表示碳-碳双键，n为1～3的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A为甲基。
7.权利要求5所述的1，10-烯烃环维生素D衍生物的制备方法，其中，Q为式(Q-II)或式(Q-III)
上式(Q-II)中，R9表示氢原子、乙酰氧基、羟基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基，
上式(Q-III)中，R9’表示氢原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基；
A为甲基。
8.式(IX)所示的1-羟基-19-去甲环维生素D衍生物的制备方法
上式(IX)中，Q表示氢原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m为2～5的整数；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A表示C1～C3烷基，
该制备方法的特征在于
在惰性溶剂中，使式(VIII)所示的1，10-烯烃环维生素D衍生物与氢硼化试剂反应
上式(VIII)中，Q、A与上述相同。
9.权利要求8所述的1-羟基-19-去甲环维生素D衍生物的制备方法，其中，Q为式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分别表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分别表示氢原子或甲基，R6和R7分别表示氢原子、或者R6与R7一起表示碳-碳双键，n为1～3的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A为甲基。
10.权利要求8所述的1-羟基-19-去甲环维生素D衍生物的制备方法，其中，Q为式(Q-II)或式(Q-III)
上式(Q-II)中，R9表示氢原子、乙酰氧基、羟基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基，
上式(Q-III)中，R9’表示氢原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基；
A为甲基。
11.式(VI)所示的10-氧代环维生素D衍生物
上式(VI)中，Q表示氢原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m为2～5的整数；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A表示C1～C3烷基；
条件是，上述组合中，除外R1为羟基、R2和R3为甲基、R4、R5、R6和R7为氢、n＝1、且A为甲基的组合。
12.权利要求11所述的10-氧代环维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分别表示甲基、三氟甲基、乙基、丙基，R4和R5分别表示氢原子或甲基，R6和R7分别表示氢原子、或者R6与R7一起表示碳-碳双键，n为1～3的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；条件是，上述组合中，除外R1为羟基、R2和R3为甲基、R4、R5、R6和R7为氢、n＝1的组合；
A为甲基。
13.权利要求11所述的10-氧代环维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-II)或式(Q-III)
上式(Q-II)中，R9表示氢原子、乙酰氧基、羟基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基，
上式(Q-III)中，R9’表示氢原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基；
A为甲基。
14.式(VII)所示的环维生素D衍生物
上式(VII)中，Q表示氢原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m为2～5的整数；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A表示C1～C3烷基；
B表示卤素原子或R8SO2O-，其中所述式R8SO2O-中的R8表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不饱和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基。
15.权利要求14所述的环维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分别表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分别表示氢原子或甲基，R6和R7分别表示氢原子、或者R6与R7一起表示碳-碳双键，n为1～3的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A为甲基；B为R8SO2O-，其中所述式R8SO2O-中的R8表示可具有取代基的C1～C4烷基、可具有取代基的C6～C7芳基、或可具有取代基的C7～C8芳烷基。
16.权利要求14所述的环维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-II)或式(Q-III)
上式(Q-II)中，R9表示氢原子、乙酰氧基、羟基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基，
上式(Q-III)中，R9’表示氢原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基；
A为甲基；
B为三氟甲磺酰氧基。
17.式(VIII)所示的1，10-烯烃环维生素D衍生物
上式(VIII)中，Q表示氢原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m为2～5的整数；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A表示C1～C3烷基。
18.权利要求17所述的1，10-烯烃环维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氢原子、羟基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分别表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分别表示氢原子或甲基，R6和R7分别表示氢原子、或者R6与R7一起表示碳-碳双键，n为1～3的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A为甲基。
19.权利要求17所述的1，10-烯烃环维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-II)或式(Q-III)
上式(Q-II)中，R9表示氢原子、乙酰氧基、羟基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基，
上式(Q-III)中，R9’表示氢原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基；
A为甲基。
20.式(IX)所示的1-羟基-19-去甲环维生素D衍生物
上式(IX)中，Q表示式(Q-IV)
上式(Q-IV)中，R1’表示可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m为2～5的整数；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A表示C1～C3烷基。
21.权利要求20所述的1-羟基-19-去甲环维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-IV)
上式(Q-IV)中，R1’表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分别表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分别表示氢原子或甲基，R6和R7分别表示氢原子、或者R6与R7一起表示碳-碳双键，n为1～3的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A为甲基。
22.权利要求20所述的1-羟基-19-去甲环维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-II)或式(Q-III)
上式(Q-II)中，R9表示三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基，
上式(Q-III)中，R9’表示三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基；
A为甲基。
23.式(X)所示的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物
上式(X)中，Q表示式(Q-IV)
上式(Q-IV)中，R1’表示可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分别表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m为2～5的整数；R4和R5分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示双键的氧原子；R6和R7分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6与R7一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数；并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
D1和D2分别表示氢原子或C1～C7的酰基。
24.权利要求23所述的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物，其中，Q为式(Q-IV)
上式(Q-IV)中，R1’表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分别表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分别表示氢原子或甲基，R6和R7分别表示氢原子、或者R6与R7一起表示碳-碳双键，n为1～3的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
D1和D2为氢原子或乙酰基。
25.权利要求23所述的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物，其中，
Q为式(Q-II)或式(Q-III)
上式(Q-II)中，R9表示三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基，
上式(Q-III)中，R9’表示三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或苄氧基甲基氧基；
D1和D2为氢原子或乙酰基。
全文摘要
本发明是使可由25-羟基维生素D类制备的环维生素D衍生物与四氧化锇或高锰酸盐反应，生成10，19-二醇环维生素D衍生物，接着使之与高卤酸盐或四乙酸铅反应，生成10-氧代环维生素D衍生物。进一步经由环维生素D衍生物、1，10-烯烃环维生素D衍生物，由10-氧代环维生素D衍生物产生1-羟基环维生素D衍生物。将所得1-羟基环维生素D衍生物进行溶剂分解，制备1-羟基-19-去甲维生素D衍生物。本发明提供可作为药物的、可用作合成1-羟基-19-去甲维生素D衍生物的合成中间体的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物的新型制备方法及其制备中间体。
文档编号C07C401/00GK101589023SQ20078004094
公开日2009年11月25日 申请日期2007年11月1日 优先权日2006年11月2日
发明者丰田麻子, 永井叶月, 小贯要, 土田外志夫 申请人:美露香株式会社