专利名称：用于治疗疼痛和脂代射紊乱的氮杂环丁烷和氮杂环丁酮衍生物的制作方法
专利说明用于治疗疼痛和脂代谢紊乱的氮杂环丁烷和氮杂环丁酮衍生物
背景技术：
治疗慢性疼痛，特别是炎性和神经性疼痛，是高度未满足医疗需要的一个领域。神经性疼痛是导致与疼痛感觉有关的神经元超兴奋性的神经损伤。T电流存在于疼痛通路的神经元中。T型钙通道阻断剂在神经性疼痛的临床前模型中有效。
类C1型尼曼病(Niemann-Pick)(NPC1L1)已被确定为胆固醇吸收的关键介质。已确定胆固醇吸收抑制剂依泽麦布靶向NPC1L1。
现已公开用螺环氮杂环丁酮衍生物治疗脂代谢紊乱、糖尿病、血管病症、脱髓鞘病和非醇脂肪肝病。抑制小肠中胆固醇吸收的螺环氮杂环丁酮衍生物在本领域熟知，并描述于例如US RE 37,721、US5,631,356、US 5,767,115、US 5,846,966、US 5,698,548、US 5,633,246、US 5,656,624、US 5,624,920、US 5,688,787、US 5,756,470、美国专利公布2002/0137689、WO 02/066464、WO 95/08522和WO96/19450。以上各公布通过引用结合到本文中。在本领域指明，这些化合物通过单独或与第二种化合物(如胆固醇生物合成抑制剂)一起给药，可用于治疗例如动脉粥样硬化型冠心病。
WO 2005/000217描述治疗血脂异常的组合疗法，所述疗法包括给予减肥药和抗血脂异常药的组合。WO 2004/110375描述治疗糖尿病的组合疗法，所述疗法包括给予减肥药和抗糖尿病药的组合。US2004/0122033描述治疗肥胖的组合疗法，所述疗法包括给予食欲抑制药和/代谢率增强剂和/或营养吸收抑制剂的组合。US 2004/0229844描述治疗动脉粥样硬化的组合疗法，所述疗法包括给予烟酸或另一种烟酸受体激动剂和DP受体拮抗剂的组合。也已知治疗哺乳动物的非醇脂肪肝病的方法，所述方法包括给予一种有效量的治疗组合物，所述组合物包含至少一种降胆固醇药和/或至少一种H3受体拮抗剂/反向激动剂。
发明概述 本发明提供式I的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯、前药或立体异构体，其中 Z1选自-CH2-或-C(O)-； R1为-苯基或-苄基，其中苯基可稠合到杂芳基环或杂环烷基环，并且其中苯基或苄基的苯基环可任选且独立用1-5个选自-R9、-OH、-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-SH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-卤素、-烷氧基、-烷基、-烷基硫基、-CH2NHC(O)(CH2)10C(O)NHCH2-(CH(OH))4-CH2OH、羟基烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-CN、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-酰基、-烷氧基羰基、-C(O)NH2、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(＝NH)NH2、-苯基、-苄基、-O-苯基、-C≡C-CH2NR14R24、-C≡C-CH2C(O)OR25、-亚烷基-NR14R26、-O-苄基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯的基团取代；或者R1为-(CH2)n-苯基，其中苯基可稠合到杂芳基环或杂环烷基环，并且其中苯基可任选且独立用1-5个选自-R7、-R8或-R11的基团取代； R2选自 (1)杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基和取代的杂芳基(例如，用一个或多个本文限定的环系统取代基取代的杂芳基))； (2)杂环烯基(例如二氢噻唑基、二氢噁唑基和取代的杂环烯基(例如，用一个或多个本文限定的环系统取代基取代的杂环烯基))； (3)下式的取代的环丁烯二酮
其中各个RB独立选自H、烷基(例如C1至C6烷基或C1至C4烷基或C1至C2烷基)、取代的烷基(例如取代的C1至C6烷基或取代的C1至C4烷基或取代的C1至C2烷基)、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其条件为至少一个RB不为H，并且 其中所述取代的烷基部分分别独立用一个或多个(即至少一个，例如1至3个)独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代； 其中所述取代的芳基部分分别独立用一个或多个(即至少一个，例如1至3个)独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代；并且 其中所述取代的杂芳基部分分别独立用一个或多个(即至少一个，例如1至3个)独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代； (4)下式的噻二唑
其中各个RB独立选自H、烷基(例如C1至C6烷基或C1至C4烷基或C1至C2烷基)、取代的烷基(例如取代的C1至C6烷基或取代的C1至C4烷基或取代的C1至C2烷基)、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其条件为至少一个RB不为H，m为0、1或2，并且 其中所述取代的烷基部分分别独立用一个或多个(即至少一个，例如1至3个)独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代； 其中所述取代的芳基部分分别独立用一个或多个(即至少一个，例如1至3个)独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代；并且 其中所述取代的杂芳基部分分别独立用一个或多个(即至少一个，例如1至3个)独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代；和 (5)取代的杂芳基，所述取代的杂芳基用一个或多个(即至少一个，例如1至3个)独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代； R3为-芳基或-杂芳基，其中芳基可稠合到杂芳基环或杂环烷基环，并且其中所述芳基可任选且独立用1-5个选自-卤素、-OH、-OR23、-烷基、-烷氧基、-SH、-硫基烷基、-N(R14)2、-NO2、-CN、-CF3、-OC(O)R14、-OC(O)-R14、-C(O)OR14、-C(O)O-R14、R6-芳基-、R7、R8、R9或R10的基团取代，其中杂芳基可任选且独立用1-5个R6基团取代，使得R3不为-2-吡啶基、-3-吡啶基、未取代的苯基或4-氯-苯基； 各个R4 独立选自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)2-，并且各个烷基独立选择，各个取代的烷基独立选择，所述烷基部分的实例包括例如C1至C4烷基和C1至C2烷基，所述取代的烷基部分的实例包括例如取代的C1至C4烷基和取代的C1至C2烷基，并且 优选各个R4选自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2-和-C(O)-，并且 更优选在v为1、2或3时，有0至1个-C(O)-部分，优选没有-C(O)-部分，并且当所述-C(O)-存在时，所述-C(O)-部分优选邻近环氮，并且 其中所述取代的烷基部分分别独立用一个或多个(即至少一个，例如1至3个)独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代； 各个R5 独立选自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)2-，并且各个烷基独立选择，各个取代的烷基独立选择，所述烷基部分的实例包括例如C1至C4烷基和C1至C2烷基，所述取代的烷基部分的实例包括例如取代的C1至C4烷基和取代的C1至C2烷基，并且 优选各个R5选自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2-和-C(O)-，并且 更优选在v为1、2或3时，有0至1个-C(O)-部分，优选没有-C(O)-部分，并且当所述-C(O)-存在时，所述-C(O)-部分优选邻近环氮，并且 其中所述取代的烷基部分分别独立用一个或多个(即至少一个，例如1至3个)独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代；或者 R4和R5如上限定，并且R4的一个环碳和R5的一个环碳由-CH2-CH2-基团连接在一起(即，有连接R4环碳和R5环碳的C2桥，本领域的技术人员应了解，R4和R5的桥连碳分别独立选自-CH-、-C(烷基)-和-C(取代的烷基)-，其中烷基和取代的烷基如R4和R5中所限定)； 各个R6独立为-卤素、-OH、-烷基、-烷氧基、-SH、-烷基硫基、-NH2、-NO2、羟基烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-酰基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH2、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(＝NH)NH2、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯； R7为
R8为
R9为
R10为
各个R11独立为-H、-卤素、-OH、-OC(O)R14、-OC(O)R14或-C(O)OR14； R12为-H、-OH、-亚烷基-OH、-亚烷基-OC(O)R14或-C(O)OR14； R13不存在，或者R13为-亚烷基-、-亚烯基、-氧杂亚烷基-、-CH(OH)-亚烷基-、-亚烯基-O-亚烷基-； 各个R14为-H或烷基； R15和A与它们结合的N原子一起形成具有一个环N原子的5至7元杂环烷基；或者R15和R16与它们结合的N原子一起形成具有一个环N原子的5至7元杂环烷基； R16为-烷基，或者R16和R15与它们两者结合的N原子一起连接成具有一个环N原子的5至7元杂环烷基； R17为-烷基，或者R17和R15与它们两者结合的N原子一起连接成具有一个环N原子的5至7元杂环烷基；或者R17和R16与它们两者结合的N原子一起连接成具有一个环N原子的5至7元杂环烷基； R18为-H、-烷基、-环烷基或-芳基；其中烷基可任选由一个或多个-OH、-N(R14)2、-NH(C＝NH)NH2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-烷氧基、-烷基-C(O)N(R14)2、-S(O)n-烷基、-环烷基或-芳基取代；并且其中芳基可任选且独立由一个或两个选自-卤素、-OH、-烷基或-烷氧基的取代基取代； R19为-H、-烷基或-芳基烷基，或者R19和它结合的氮原子和R20与它结合的碳原子可连接成具有一个环N原子和3-6个碳原子的杂环烷基； R20为-H、-烷基、-环烷基或-芳基；其中烷基可任选且独立由一个或多个选自-OH、-N(R14)2、-NH-C(＝NH)NH2、-CN、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-烷氧基、-芳基烷氧基、-Si(烷基)3、-S(O)n-烷基、-环烷基、-芳基或-S(O)n-烷基芳基的取代基取代；其中芳基可任选且独立由一个或两个选自-卤素、-OH、-烷基或-烷氧基的取代基取代；或者R20和R21与它们结合的碳原子一起连接成具有3-7个环碳原子的环烷基； R21为-H、-烷基、-环烷基或-芳基；其中烷基可任选且独立由一个或多个选自-OH、-N(R14)2、-NH(C＝NH)NH2、-CN、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-烷氧基、-芳基烷氧基、-Si(烷基)3、-S(O)n-烷基、-环烷基、-芳基或-S(O)n-烷基芳基的取代基取代；其中芳基可任选且独立由一个或两个选自-卤素、-OH、-烷基或-烷氧基的取代基取代； R23为
R24为-H、-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-N(R14)2、-S(O)2-烷基或S(O)2-苯基； R25为-OH或-NR14R24； R26为-C(O)-烷基、-C(O)-N(R14)2、-S(O)2-烷基或S(O)2-苯基； A为-亚烷基-、-亚烯基、-亚炔基-、-亚芳基、-芳基亚烷基或-氧杂亚烷基-，并且当Q不存在时，A可另外为-C(O)-或-OC(O)-； Q不存在，或者Q为-O-、-S-、-NH-、-CH2O-、-CH2NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-或-NHC(O)O-； X-为任何阴离子(例如Cl或Br)； 各个n独立为0至2的整数； u为0至3的整数；并且 v为0至3的整数，使得u和v之和为3至5。
本发明的一个实施方案涉及具有式IA的式I的化合物
即，式I中的Z1为-CH2-，其中所有的取代基如对式I所限定。
本发明的另一个实施方案涉及具有式IB的式I的化合物
即，式I中的Z1为-C(O)-，其中所有的取代基如对式I所限定。
本发明的另一个实施方案涉及具有式IIA的式I的化合物
其中R1、R2、R3和Z1如对式I所限定。
本发明的另一个实施方案涉及具有式IIA的式I的化合物
其中R1、R2和R3如对式I所限定。
本发明的另一个实施方案涉及具有式IIB的式I的化合物
其中R1、R2和R3如对式I所限定。
另一个实施方案涉及式I化合物的药学上可接受的盐(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物的药学上可接受的盐)。
本发明的另一个实施方案涉及式I化合物的溶剂化物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物的溶剂化物)。
本发明的另一个实施方案涉及纯和分离态的式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及纯态的式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及分离态的式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)、有效量的至少一种(例如一种)其他药物活性成分(即药剂)(例如至少一种治疗疼痛(如炎性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛)的其他药剂)和药学上可接受的载体。
本发明的化合物为T型钙通道阻断剂。式I的T-钙通道阻断剂化合物(例如式IA、IB、II、IIA和IIB的化合物)用于治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛和神经性疼痛)。
因此，本发明的另一个实施方案涉及一种治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种阻断T-钙通道的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)和至少一种治疗疼痛的另外的药剂的组合。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)和至少一种治疗慢性疼痛的另外的药剂的组合。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)和至少一种治疗炎性疼痛的另外的药剂的组合。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)和至少一种治疗炎性疼痛或神经性疼痛的另外的药剂的组合。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗脂代谢紊乱的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及一种抑制胆固醇吸收的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种抑制胆固醇吸收的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式I的NPC1L1拮抗剂化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种抑制胆固醇吸收的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)与有效量的至少一种治疗脂代谢紊乱的另外的药剂(例如至少一种降胆固醇的另外的药剂)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及一种抑制胆固醇吸收的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式I的NPC1L1拮抗剂化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)与有效量的至少一种治疗脂代谢紊乱的另外的药剂(例如至少一种降胆固醇的另外的药剂)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)与有效量的至少一种HMG-CoA还原酶的抑制剂(例如抑制素，如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)与有效量的至少一种烟酸受体激动剂(例如烟酸)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)与有效量的至少一种CETP的抑制剂(例如托塞匹布)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)与有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依泽麦布，如
牌依泽麦布)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)与有效量的至少一种HMG-CoA还原酶的抑制剂(例如抑制素，如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)的组合和与有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依泽麦布，如
牌依泽麦布)的组合。可在本实施方案中使用的已包含HMG-CoA还原酶和NPC1L1拮抗剂的组合的药物的实例为
牌依泽麦布和辛伐他汀的组合。
本发明的另一个实施方案涉及一种试剂盒，所述试剂盒在单一包装中在药物组合物包含至少一种式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)，和至少一种单独的药物组合物，所述单独的药物组合物包含至少一种另外的治疗剂(例如至少一种治疗疼痛的另外的药剂或至少一种治疗脂紊乱的另外的药剂(如至少一种降胆固醇的另外的药剂))。
发明详述 目前慢性疼痛治疗只对反应性患者提供部分缓解作用，而对其他患者则不能耐受或者无效。慢性疼痛可由组织炎症、病毒感染(HIV、带状疱疹)直接组织伤害或创伤、化疗(例如紫杉醇、长春新碱)、中枢神经系统损伤(例如中风、MS)或糖尿病引起。当慢性疼痛与体组织或内脏组织损伤有关时，症状通常包括严重感觉障碍，特征是自发性疼痛(通常被描述为刺痛、烧灼、电击或跳动)、痛觉过敏(对疼痛刺激反应过度)和痛觉超敏(无害刺激疼痛感觉)。人患者的普遍症状包括冷痛觉过敏、触觉痛觉超敏和(不太普遍)热痛觉过敏。症状可孤立或组合存在，并且经常有明显的症状学变化，这些变化与不同病症相关，并且一般发生在具有相同病症表现的患者之间。在体组织或内脏组织损伤/疾病情况下，这些畸变感官知觉与神经支配受影响区域的外周神经的不适当活性(病理超兴奋性)相联系。神经元超兴奋性可由改变离子通道功能或活性引起。
慢性疼痛为一种实病。相信这至少部分为伤害处理中枢突触可塑性的结果，此现象被称为“中枢敏感”，由脊髓背角神经元增加的兴奋性组成。相信维持中枢敏感需要维持感觉传入神经的外周神经元活性(超兴奋性)，这种活性可由异位灶产生。大的T型钙电流可发现于背根神经节(DRG)的感觉传入神经元中。由于其作为神经元起步点的已知能力，T型钙通道被指为建立这种异常超兴奋性的起因。药理学和反义寡核苷酸证据支持慢性疼痛DRG T型钙通道临床前模型这一关键角色。
T型钙通道为可利用相对较小去极化从可兴奋细胞静息电位打开的电压控制通道。对于T型钙电流，有三种不同基因关于CaV3.1、CaV3.2和CaV3.3编码。单独的亚型有唯一的分布模型，并在疼痛途径的外周和中枢部分表达。T型钙通道发现于小和中间大小的DRG神经元中(CaV3.2)，并且在疼痛处理中涉及的CNS区域包括脊髓背角和背侧丘脑(Talley等人，J Neurosci，1999，191895-1911)。T型钙电流已显示通过低阈钙峰在神经元猝发放电中起作用，低阈钙峰允许快速猝发神经元动作电位(Suzuki和Rogwoski，Proc Natl Acad Sci USA，1989，867228-7232；White等人，Proc Natl Acad Sci USA，1989，866802-6806)。
通过使用药理学阻断剂或反义寡核苷酸介导击倒体内抑制T型钙通道功能在正常和病理疼痛处理中极强牵涉T型钙通道。米贝拉地尔和/或乙琥胺选择用于T型钙通道，并已显示在多种临床前疼痛模型中有效，包括急性热痛和机械痛、福尔马林模型的第I期和第II期、鼠脊髓神经结扎模型、辣椒素诱导的机械痛觉过敏、鼠甩尾模型(rat tailflick)、紫杉醇(paclitaxil)和长春新碱引起的化学神经病变(Barton等人，Eur J Pharmacol，2005，52179-8；Dogrul等人，Pain，2003，105159168；Flatters和Bennett，Pain，2004，109150-161；Todorovic等人，BrainRes，2002，951336-340)。
响应乙琥胺的疼痛缓解可能是由于中枢或外周作用。然而，响应米贝拉地尔的效力可归于外周效应，这有两个原因。首先，全身性给予的米贝拉地尔不进入脑。另外，鞘内给予米贝拉地尔无效(Dogrul等人，Pain，2003，105159168)。支持阻断外周T型通道效力的其他证据来自于反义寡核苷酸对抗T型通道Cav3.2类型的研究。鞘内注射hCaV3.2特异性寡核苷酸减小DRG神经元中的T型钙电流，并产生抗伤害、抗痛觉过敏和抗痛觉超敏效果。在这些研究中，摄入寡核苷酸和T型电流反义介导击倒发生于接近注射部位的DRG神经元中，而不是在脊髓中(Bourinet等人，EMBO J，2005 24315-324)。
本发明的式I化合物为T型钙通道阻断剂。因此，本发明的化合物用于治疗或预防可由给予T型钙通道阻断剂治疗或预防的病症。这些情况包括治疗或预防神经性疼痛。
本文所用“神经性疼痛”是指痛觉的异常状态，其中痛阈等降低由于功能异常伴随神经、神经丛或围神经软组织的损伤或变性而持续，损伤或变性可由创伤(例如，撕裂伤、撞伤、神经撕脱伤、截肢)、压迫(腕管综合征、三叉神经痛、瘤活动)、感染、癌症、局部缺血等或代谢紊乱(如糖尿病等)导致。神经性疼痛包括中枢或外周神经损伤导致的疼痛。也包括单神经病或多神经病引起的疼痛。在一些实施方案中，神经性疼痛由糖尿病引起。
可由本发明化合物治疗或预防的神经性疼痛的其他实例包括但不限于痛觉超敏(由一般不激发疼痛的机械或热刺激引起的痛觉)、痛觉过敏(对一般疼痛的刺激过度反应)、感觉过敏(对接触刺激过度反应)、糖尿病性多神经病、嵌夹性神经病、癌痛、中枢性痛、分娩痛、心肌梗塞痛、脑卒中后疼痛、胰腺疼痛、绞痛、肌肉痛、术后疼痛、脑卒中后疼痛、帕金森病(Parkinson′s disease)相关的疼痛、重症护理相关的疼痛、牙周病相关的疼痛(包括牙龈炎和牙周炎)、经痛、偏头痛、持续性头痛(例如丛集性头痛或慢性紧张性头痛)、持续性痛症(例如纤维肌痛或肌筋膜痛)、三叉神经痛、带状疱疹后遗神经痛、粘液囊炎、AIDS相关的疼痛、多发性硬化相关的疼痛、由脊创伤和/或变性导致的疼痛、烧伤痛、牵涉性疼痛、疼痛记忆增强和应付疼痛相关的神经元机制。炎性疼痛可由软组织损伤导致，包括肌肉系统(肌炎)和内脏(结肠炎和炎性肠病、胰腺炎、膀胱炎、回肠炎、克罗恩病(Crohn′sdisease))、神经(神经炎、神经根病、脊神经根神经节炎)、关节炎病症(例如风湿病和相关病症(例如关节强硬性脊椎炎))、关节病(包括骨关节炎)。本发明的化合物特别用于治疗或预防痛觉超敏和痛觉过敏。
治疗神经性疼痛的另外的药剂包括非阿片样镇痛剂、阿片样镇痛剂、抗偏头痛剂、Cox-II抑制剂、止吐剂、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、其他Ca2+通道阻断剂、钠通道阻断剂、抗癌剂、治疗或预防UI的药剂、治疗高血压的药剂、治疗或预防心绞痛的药剂、治疗心房纤维颤动的药剂、治疗失眠的药剂、治疗肾衰竭的药剂、治疗阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)的药剂、治疗或预防IBD的药剂、治疗或预防IBS的药剂、治疗帕金森病和帕金森神经功能障碍(parkinsonism)的药剂、治疗焦虑的药剂、治疗癫痫病的药剂、治疗中风的药剂、治疗精神病的药剂、治疗亨廷顿舞蹈症(Huntington′s chorea)的药剂、治疗ALS的药剂、治疗呕吐的药剂、治疗运动障碍的药剂和治疗抑郁的药剂。
治疗神经性疼痛的优选的另外的药剂包括选自非阿片样镇痛剂和阿片样镇痛剂的那些药剂。
治疗炎性疼痛的另外的药剂包括皮质甾类、非甾类抗炎剂、COX-I和COX-II抑制剂、用于治疗炎性肠病的药剂和用于治疗类风湿性关节炎的药剂。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式II的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IIA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IIB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式II的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IIA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IIB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式II的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IIA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IIB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式II的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IIA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IIB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种阻断T-钙通道的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种阻断T-钙通道的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种阻断T-钙通道的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式II的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种阻断T-钙通道的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IIA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种阻断T-钙通道的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式IIB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IA的化合物和至少一种治疗疼痛的另外的药剂的组合。式IA的化合物和治疗疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IB的化合物和至少一种治疗疼痛的另外的药剂的组合。式IB的化合物和治疗疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式II的化合物和至少一种治疗疼痛的另外的药剂的组合。式II的化合物和治疗疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIA的化合物和至少一种治疗疼痛的另外的药剂的组合。式IIA的化合物和治疗疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIB的化合物和至少一种治疗疼痛的另外的药剂的组合。式IIB的化合物和治疗疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IA的化合物和至少一种治疗炎性疼痛的另外的药剂的组合。式IA的化合物和治疗炎性疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IB的化合物和至少一种治疗炎性疼痛的另外的药剂的组合。式IB的化合物和治疗炎性疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式II的化合物和至少一种治疗炎性疼痛的另外的药剂的组合。式II的化合物和治疗炎性疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIA的化合物和至少一种治疗炎性疼痛的另外的药剂的组合。式IIA的化合物和治疗炎性疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIB的化合物和至少一种治疗炎性疼痛的另外的药剂的组合。式IIB的化合物和治疗炎性疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IA的化合物和至少一种治疗慢性疼痛的另外的药剂的组合。式IA的化合物和治疗慢性疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IB的化合物和至少一种治疗慢性疼痛的另外的药剂的组合。式IB的化合物和治疗慢性疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式II的化合物和至少一种治疗慢性疼痛的另外的药剂的组合。式II的化合物和治疗慢性疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIA的化合物和至少一种治疗慢性疼痛的另外的药剂的组合。式IIA的化合物和治疗慢性疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIB的化合物和至少一种治疗慢性疼痛的另外的药剂的组合。式IIB的化合物和治疗慢性疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IA的化合物和至少一种治疗神经性疼痛的另外的药剂的组合。式IA的化合物和治疗神经性疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IB的化合物和至少一种治疗神经性疼痛的另外的药剂的组合。式IB的化合物和治疗神经性疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式II的化合物和至少一种治疗神经性疼痛的另外的药剂的组合。式II的化合物和治疗神经性疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIA的化合物和至少一种治疗神经性疼痛的另外的药剂的组合。式IIA的化合物和治疗神经性疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIB的化合物和至少一种治疗神经性疼痛的另外的药剂的组合。式IIB的化合物和治疗神经性疼痛的另外的药剂同时或依次给药。
本发明的式I的化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)为NPC1L1拮抗剂，因此用于治疗脂代谢紊乱，特别用于抑制胆固醇吸收。
本发明的化合物用于治疗脂代谢紊乱。本发明的化合物为NPC1L1拮抗剂。因此，在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗脂代谢紊乱，特别用于抑制胆固醇吸收。应了解，在为了抑制患者胆固醇吸收给予本发明的化合物时，抑制可部分或完全。因此，在一个实施方案中，部分抑制患者胆固醇的吸收。在另一个实施方案中完全抑制患者胆固醇的吸收。
治疗脂代谢紊乱的方法包括治疗高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症和动脉硬化症状；抑制肠吸收胆固醇；降低血浆或血清的LDL胆固醇浓度；降低血浆或血清中胆固醇和胆固醇酯的浓度；降低血浆或血清的C-反应性蛋白(CRP)浓度；降低血浆或血清的甘油三酯浓度；降低血浆或血清的脱脂载脂蛋白B浓度；增加血浆或血清的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇浓度；增加胆固醇的粪便排泄；治疗需要胆固醇吸收抑制剂的临床病症；减少心血管病相关事件的发病率；降低血浆或组织的至少一种非胆固醇甾醇或5α-甾烷醇浓度；治疗或预防血管炎症；预防、治疗或改善阿尔茨海默病的症状；调节患者血流和/或脑中至少一种淀粉状蛋白β肽的产生或水平；调节血流和/或脑中ApoE 4型的量；预防和/或治疗肥胖症；和避免或减少黄瘤的发生。
治疗脂代谢紊乱的方法包括给予式I的胆固醇吸收抑制剂(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
治疗脂代谢紊乱的另外的药剂包括，胆固醇吸收抑制剂，例如NPC1L1拮抗剂，如依泽麦布(如
牌依泽麦布)；胆固醇生物合成抑制剂，包括但不限于HMG CoA还原酶抑制剂，例如抑制素，如辛伐他汀(如
牌辛伐他汀)、阿托伐他汀钙(如
牌阿托伐他汀钙)和罗苏伐他汀钙(如
牌罗苏伐他汀钙)；胆固醇生物合成抑制剂；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如，托塞匹布；胆汁酸螯合剂；烟酸受体激动剂，如烟酸或其衍生物，例如，Niacin(烟酸)和
牌烟酸缓释片；过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)α激动剂或活化剂；酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；肥胖症控制剂；降血糖剂；抗氧化剂；抗高血压剂；回肠胆汁酸转运(“IBAT”)抑制剂或顶端钠共依赖性胆汁酸转运(“ASBT”)抑制剂；普罗布考或其衍生物；低密度脂蛋白(“LDL”)受体活化剂；ω-3脂肪酸(“3-PUFA”)；天然水溶性纤维；植物甾醇和植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯。
2005年12月20日提交的美国临时申请60/752710和2006年3月29日提交的美国临时申请60/77048公开了使用胆固醇吸收抑制剂。
治疗脂代谢紊乱的本发明方法所用的降胆固醇剂种类包括以下非限制种类药剂NCP1L1抑制剂，如依泽麦布；HMG-CoA还原酶抑制剂；胆汁酸螯合剂；PPAR激动剂或活化剂；回肠胆汁酸转运(“IBAT”)抑制剂或顶端钠共依赖性胆汁酸转运(“ASBT”)抑制剂；烟酸(niacin)和/或烟酸受体激动剂；酰基辅酶A胆固醇O-酰基转移酶(“ACAT”)抑制剂；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂；普罗布考或其衍生物；低密度脂蛋白(“LDL”)受体活化剂；ω-3脂肪酸(“3-PUFA”)；天然水溶性纤维；植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯。
本发明方法所用的适合胆固醇生物合成抑制剂的非限制实例包括HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂、胆固醇生物合成的限速步骤、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂及其混合物。本发明方法所用的适合HMG-CoA还原酶抑制剂的非限制实例包括抑制素，如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、CI-981、resuvastatin、rivastatin和匹伐他汀、罗苏伐他汀；HMG-CoA还原酶抑制剂，例如L-659，699((E，E)-11-[3′R-(羟基-甲基)-4′-氧代-2′R-氧杂环丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鲨烯合成酶抑制剂，例如角鲨抑素1；和角鲨烯环氧酶抑制剂，例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-联噻吩-5-基)甲氧基]苯甲胺盐酸盐)及其他甾醇生物合成抑制剂，如DMP-565。优选的HMG-CoA还原酶抑制剂包括洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。最优选的HMG-CoA还原酶抑制剂为辛伐他汀。
一般胆固醇生物合成抑制剂的总日剂量可以为约0.1至约160mg/天。在一个实施方案中，剂量为约0.2至约80mg/天，一次给药或分2-3次给药。
胆汁酸螯合剂结合肠内的胆汁酸，从而中断胆汁酸的肠肝循环，并增加类固醇的粪便排泄。
本发明方法所用的适合胆汁酸螯合剂的非限制实例包括消胆胺(包含能够结合胆汁酸的季铵阳离子基团的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，如
或QUESTRAN
消胆胺，购自Bristol-Myers Squibb)、考来替泊(二亚乙基三胺和1-氯-2，3-环氧丙烷的共聚物，如COLESTI
片剂，购自Pharmacia)、盐酸考来维仑(如
片剂(与环氧氯丙烷交联并且用1-溴癸烷和溴化(6-溴己基)-三甲基铵烷基化的聚(盐酸烯丙基胺))，购自Sankyo)、水溶性衍生物如3，3-ioene、N-(环烷基)烷基胺和聚氨葡糖、不溶性季铵化聚苯乙烯、皂草苷及其混合物。适合的无机胆固醇螯合剂包括水杨酸铋+蒙脱土、氢氧化铝和碳酸钙解酸药。
PPAR的活化剂或激动剂作为过氧化物酶体增殖体激活受体的激动剂。现已识别三种PPAR亚型，可将这些指定为过氧化物酶体增殖体激活受体α(PPARα)、过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)和过氧化物酶体增殖体激活受体δ(PPARδ)。应注意到，PPARδ在文献中也被称为PPARβ和NUC1，这些名称分别指相同的受体。
PPARα调节脂类的代谢。PPARα由贝特类和一些中间和长链的脂肪酸激活，并与刺激脂肪酸β-氧化有关。PPARγ受体亚型与激活脂肪细胞分化的程序有关，而与刺激肝中过氧化物酶体增殖无关。PPARδ已被确定对增加人的高密度脂蛋白(HDL)水平有用。参见例如WO 97/28149。
PPARα活化剂化合物尤其用于降低甘油三酯、适度降低LDL水平和增加HDL水平。PPARα活化剂的有用实例包括贝特类。
本发明方法所用的适合纤维酸衍生物(“贝特类”)的非限制实例包括氯贝特、吉非贝齐、环丙贝特、苯扎贝特、克利贝特、比尼贝特、利非贝罗、非诺贝特及其混合物。这些化合物可以多种形式使用，包括但不限于酸型、盐型、外消旋体、对映异构体、两性离子和互变异构体。
本发明方法所用的PPARα活化剂的其他实例包括适合的氟苯基化合物，如美国专利6,028,109所公开，所述专利通过引用结合到本文中；某些取代的苯基丙酸化合物，如WO 00/75103所公开，所述专利通过引用结合到本文中；和WO 98/43081公开的PPARα活化剂化合物，所述专利通过引用结合到本文中。
本发明方法所用的适合PPARγ活化剂的非限制实例包括格列酮类或噻唑烷二酮的衍生物，如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮。其他有用的噻唑烷二酮包括环格列酮、恩格列酮、达格列酮和BRL 49653，如WO 98/05331所公开，所述专利通过引用结合到本文中；WO00/76488公开的PPARγ活化剂化合物，所述专利通过引用结合到本文中；和美国专利5,994,554公开的PPARγ活化剂化合物，所述专利通过引用结合到本文中。
本发明方法所用的其他有用的PPARγ活化剂化合物包括某些乙酰基酚，如美国专利5,859,051所公开，所述专利通过引用结合到本文中；某些喹啉苯基化合物，如WO 99/20275所公开，所述专利通过引用结合到本文中；芳基化合物，如WO 99/38845所公开，所述专利通过引用结合到本文中；某些1，4-二取代的苯基化合物，如WO00/63161所公开；某些芳基化合物，如WO 01/00579所公开，所述专利通过引用结合到本文中；苯甲酸化合物，如WO 01/12612&WO01/12187所公开，所述专利通过引用结合到本文中；和WO 97/31907公开的取代的4-羟基苯基烷酸(alconic acid)化合物，所述专利通过引用结合到本文中。
PPARδ化合物尤其用于降低甘油三酯水平或增加HDL水平。本发明方法所用的PPARδ活化剂的非限制实例包括适合的噻唑和噁唑衍生物，如C.A.S.Registry No.317318-32-4，如WO 01/00603所公开，所述专利通过引用结合到本文中；某些氟、氯或硫基苯氧基苯基乙酸，如WO 97/28149所公开，所述专利通过引用结合到本文中；适合的非-β-可氧化脂肪酸类似物，如美国专利5,093,365所公开，所述专利通过引用结合到本文中；和WO 99/04815公开的PPARδ化合物，所述专利通过引用结合到本文中。
另外，具有活化PPARα、PPARγ和PPARδ不同组合的多种功能的化合物也用于本发明的方法。非限制实例包括被描述为有用PPARα和/或PPARγ活化剂化合物的某些取代的芳基化合物，如美国专利6,248,781、WO 00/23416、WO 00/23415、WO 00/23425、WO 00/23445、WO 00/23451和WO 00/63153所公开，所有这些专利均通过引用结合到本文中。有用PPARα和/或PPARγ活化剂化合物的其他非限制实例包括WO 97/25042公开的活化剂化合物，所述专利通过引用结合到本文中；WO 00/63190公开的活化剂化合物，所述专利通过引用结合到本文中；WO 01/21181公开的活化剂化合物，所述专利通过引用结合到本文中；WO 01/16120公开的二芳基-噁(噻)唑化合物，所述专利通过引用结合到本文中；WO 00/63196和WO 00/63209公开的化合物，所述专利通过引用结合到本文中；美国专利6,008,237公开的取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮化合物，所述专利通过引用结合到本文中；WO00/78312和WO 00/78313G公开的芳基噻唑烷二酮和芳基噁唑烷二酮化合物，所述专利通过引用结合到本文中；WO 98/05331公开的GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1庚基脲基)乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸化合物，所述专利通过引用结合到本文中；美国专利6,166,049公开的芳基化合物，所述专利通过引用结合到本文中；WO 01/17994公开的噁唑化合物，所述专利通过引用结合到本文中；和WO 01/25225和WO01/25226公开的二硫杂环戊烷化合物，所述专利通过引用结合到本文中。
本发明方法所用的其他有用的PPAR活化剂化合物包括取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮化合物，如WO 01/14349、WO 01/14350和WO/01/04351所公开，所述专利通过引用结合到本文中；巯基羧酸化合物，如WO 00/50392所公开，所述专利通过引用结合到本文中；壳二孢呋喃酮化合物，如WO 00/53563所公开，所述专利通过引用结合到本文中；羧酸化合物，如WO 99/46232所公开，所述专利通过引用结合到本文中；WO 99/12534公开的化合物，所述专利通过引用结合到本文中；WO 99/15520公开的苯化合物，所述专利通过引用结合到本文中；WO 01/21578公开的邻甲氧基苯甲酰胺化合物，所述专利通过引用结合到本文中；和WO 01/40192公开的PPAR活化剂化合物，所述专利通过引用结合到本文中。
过氧化物酶体增殖体激活受体活化剂以治疗具体病症的治疗有效量给药，例如每日剂量优选约50至约3000mg/天。在一个实施方案中，每日剂量为约50至约2000mg/天，一次给药或分2-4次给药。然而精确剂量可由临床主治医师并根据所给予化合物的效力、患者的年龄、体重、病症和反应而决定。
在一个供选实施方案中，本发明包括使用一种或多种IBAT抑制剂或ASBT抑制剂。IBAT抑制剂可抑制胆汁酸转运，以降低LDL胆固醇水平。本发明方法所用的适合IBAT抑制剂的非限制实例包括苯并噻庚因(benzothiepine)，例如包含2，3，4，5-四氢-1-苯并噻庚因1，1-二氧化物结构的治疗化合物，如PCT专利申请WO 00/38727公开，所述专利通过引用结合到本文中。
一般IBAT抑制剂的总日剂量可以为约0.01至约1,000mg/天。在一个实施方案中，剂量为约0.1至约50mg/天，一次给药或分2-4次给药。
在另一个供选实施方案中，本发明的方法可进一步包含烟酸(niacin)和/或烟酸受体(“NAR”)激动剂作为降脂剂。
本文所用“烟酸受体激动剂”是指作为烟酸受体的激动剂的任何化合物。这些化合物包括具有吡啶-3-甲酸酯结构或吡嗪-2-甲酸酯结构的那些化合物，包括酸型、盐、酯、两性离子和互变异构体(如果可以得到)。本发明方法所用的烟酸受体激动剂的实例包括戊四烟酯、尼可呋糖和阿西莫司。烟酸和NAR激动剂抑制肝生VLDL及其代谢LDL，并增加HDL和apo A-1水平。适合烟酸产品的实例为
(烟酸缓释片)，购自Kos Pharmaceuticals，Inc.(Cranbury，NJ)。
一般烟酸的总日剂量可以为约500至约10,000mg/天。在一个实施方案中，剂量为约1000至约8000mg/天。在另一个实施方案中，剂量为约3000至约6,000mg/天，一次给药或多次给药。一般NAR激动剂的总日剂量可以为约1至约100mg/天。
在另一个供选的实施方案中，本发明的方法可进一步包含一种或多种ACAT抑制剂作为降脂剂。ACAT抑制剂降低LDL和VLDL水平。ACAT是一种负责过量细胞内胆固醇酯化的酶，它可减少为胆固醇酯化产物的VLDL的合成，并减少含apo B-100的脂蛋白的过量产生。
本发明方法所用ACAT抑制剂的非限制实例包括阿伐麦布、HL-004、来西贝特和CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)。参见P.Chang等人，“Current，New andFuture Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis”(血脂异常和动脉粥样硬化的目前疗法、新疗法和未来疗法)，Drugs 2000 Jul；60(1)；55-93，所述文献通过引用结合到本文中。
一般ACAT抑制剂的总日剂量可以为约0.1至约1000mg/天，一次给药或分2-4次给药。
在另一个供选的实施方案中，本发明方法所用的组合物可进一步包含一种或多种胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂，这种抑制剂可与多种螺环氮杂环丁酮化合物之一共同或组合给药。CETP负责交换或转移胆固醇酯，胆固醇酯携带HDL和VLDL中的甘油三酯。
本发明方法所用的适合CETP抑制剂的非限制实例公开于PCT专利申请WO 00/38721和美国专利6,147,090，所述专利通过引用结合到本文中。胰腺胆固醇酯水解酶(pCEH)抑制剂(如WAY-121898)也可与以上讨论的纤维酸衍生物和甾醇吸收抑制剂共同或组合给药。
一般CETP抑制剂的总日剂量可以为约0.01至约1000mg/天，优选约0.5至约20mg/kg体重/天，一次给药或分2次或更多次给药。
在另一个供选的实施方案中，本发明的方法可进一步包含能够降低LDL和HDL水平的普罗布考或其衍生物作为降胆固醇剂，如AGI-1067和美国专利6,121,319和6,147,250公开的其他衍生物。
一般普罗布考或其衍生物的总日剂量可以为约10至约2000mg/天。在一个实施方案中，剂量为约500至约1500mg/天，一次给药或分2-4次给药。
在另一个供选的实施方案中，本发明的方法可进一步包含一种或多种低密度脂蛋白(LDL)受体活化剂作为降脂剂。本发明方法所用的适合LDL受体活化剂的非限制实例包括HOE-402，一种直接刺激LDL受体活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物。参见，M.Huettinger等人，“Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of theLDL Receptor Pathway”(通过刺激LDL受体途径介导HOE-402的降血脂活性)，Arterioscler.Thromb.1993；131005-12。
一般LDL受体活化剂的总日剂量可以为约1至约1000mg/天，一次给药或分2-4次给药。
在另一个供选的实施方案中，本发明的方法可进一步包含能够降低VLDL和甘油三酯水平的含ω-3脂肪酸(3-PUFA)的鱼油作为降脂剂。一般鱼油或ω-3脂肪酸的总日剂量可以为约1至约30克/天，一次给药或分2-4次给药。
在另一个供选的实施方案中，本发明的方法可进一步包含能够降低胆固醇水平的天然水溶性纤维，如欧车前、瓜耳胶、燕麦和果胶。一般天然水溶性纤维的总日剂量可以为约0.1至约10克/天，一次给药或分2-4次给药。
在另一个供选的实施方案中，本发明的方法可进一步包含能够降低胆固醇水平的植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯，如
人造黄油中使用的谷甾烷醇酯。一般植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的总日剂量可以为约0.5至约20克/天，一次给药或分2-4次给药。
因此，本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式II的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IA的化合物与有效量的至少一种治疗脂代谢紊乱的另外的药剂的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IB的化合物与有效量的至少一种治疗脂代谢紊乱的另外的药剂的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式II的化合物与有效量的至少一种治疗脂代谢紊乱的另外的药剂的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIA的化合物与有效量的至少一种治疗脂代谢紊乱的另外的药剂的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIB的化合物与有效量的至少一种治疗脂代谢紊乱的另外的药剂的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IA的化合物与有效量的至少一种烟酸受体激动剂(例如，烟酸)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IB的化合物与有效量的至少一种烟酸受体激动剂(例如，烟酸)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式II的化合物与有效量的至少一种烟酸受体激动剂(例如，烟酸)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIA的化合物与有效量的至少一种烟酸受体激动剂(例如，烟酸)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIB的化合物与有效量的至少一种烟酸受体激动剂(例如，烟酸)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IA的化合物与有效量的至少一种HMG-CoA还原酶的抑制剂(例如抑制素，如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IB的化合物与有效量的至少一种HMG-CoA还原酶的抑制剂(例如抑制素，如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式II的化合物与有效量的至少一种HMG-CoA还原酶的抑制剂(例如抑制素，如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIA的化合物与有效量的至少一种HMG-CoA还原酶的抑制剂(例如抑制素，如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIB的化合物与有效量的至少一种HMG-CoA还原酶的抑制剂(例如抑制素，如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IA的化合物与有效量的至少一种CETP抑制剂(例如，托塞匹布)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IB的化合物与有效量的至少一种CETP抑制剂(例如，托塞匹布)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式II的化合物与有效量的至少一种CETP抑制剂(例如，托塞匹布)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIA的化合物与有效量的至少一种CETP抑制剂(例如，托塞匹布)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIB的化合物与有效量的至少一种CETP抑制剂(例如，托塞匹布)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IA的化合物与有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依泽麦布，如
牌依泽麦布)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IB的化合物与有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依泽麦布，如
牌依泽麦布)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式II的化合物与有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依泽麦布，如
牌依泽麦布)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIA的化合物与有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依泽麦布，如
牌依泽麦布)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式IIB的化合物与有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依泽麦布，如
牌依泽麦布)的组合。
本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇吸收，包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)与有效量的至少一种HMG-CoA还原酶的抑制剂(例如抑制素，如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)的组合和与有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依泽麦布，如
牌依泽麦布)的组合。
可在本实施方案中使用的已包含HMG-CoA还原酶和NPC1L1拮抗剂的组合的药物的实例为
牌依泽麦布和辛伐他汀的组合。
本发明的另一个实施方案涉及式IA化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及式IB化合物的药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式II化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及式IA化合物的溶剂化物。
本发明的另一个实施方案涉及式IB化合物的溶剂化物。
本发明的另一个实施方案涉及式II化合物的溶剂化物。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物的溶剂化物。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物的溶剂化物。
本发明的另一个实施方案涉及式IA化合物的立体异构体。
本发明的另一个实施方案涉及式IB化合物的立体异构体。
本发明的另一个实施方案涉及式II化合物的立体异构体。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物的立体异构体。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物的立体异构体。
本发明的另一个实施方案涉及纯和分离态的式IA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及纯态的式IA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及分离态的式IA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及纯和分离态的式IB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及纯态的式IB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及分离态的式IB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及纯和分离态的式II的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及纯态的式II的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及分离态的式II的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及纯和分离态的式IIA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及纯态的式IIA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及分离态的式IIA的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及纯和分离态的式IIB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及纯态的式IIB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及分离态的式IIB的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IA的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式IA的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IB的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式IB的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式II的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式II的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IIA的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式IIA的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IIB的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式IIB的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IA的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IA的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗炎性疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IA的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗慢性疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IA的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗神经性疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IB的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IB的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗炎性疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IB的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗慢性疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IB的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗神经性疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式II的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式II的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗炎性疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式II的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗慢性疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式II的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗神经性疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IIA的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IIA的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗炎性疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IIA的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗慢性疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IIA的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗神经性疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IIB的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IIB的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗炎性疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IIB的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗慢性疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如一种)式IIB的化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗神经性疼痛的其他药剂和药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一个实施方案中，R1为-芳基。
在另一个实施方案中，R1为-苯基。
在另一个实施方案中，R1为用-烷基取代的-苯基。
在另一个实施方案中，R1为用-卤素取代的-苯基。
在另一个实施方案中，R1为-4-氟苯基。
在另一个实施方案中，R1为用-NO2取代的-苯基。
在另一个实施方案中，R1为用-OH取代的-苯基。
在另一个实施方案中，R1为用-C(O)OH取代的-苯基。
在另一个实施方案中，R1为用-O-烷基取代的-苯基。
在另一个实施方案中，R1为用-CF3取代的-苯基。
在另一个实施方案中，R1为稠合到杂芳基环的苯基。
在另一个实施方案中，R1为稠合到杂环烷基环的苯基。
在不同的实施方案中，R1为苯并呋喃基、吲唑基或苯并噻唑基。
在不同的实施方案中，R1为苯并呋喃基、吲唑基或苯并噻唑基，各基团用-COOH或-CH2COOH基团取代。
在不同的实施方案中，R1为
在一个实施方案中，R1为-杂芳基。
在另一个实施方案中，R1为-吡啶基。
在另一个实施方案中，R1为-2-吡啶基。
在一个实施方案中，R1为-苄基。
在一个实施方案中，R1为
在一个实施方案中，R1为-(CH2)n-苯基，其中苯基用以下基团取代
在不同的实施方案中，R1为
在一个实施方案中，R1为-(CH2)n-苯基，其中苯基用以下基团取代
在另一个实施方案中，R1为-(CH2)n-苯基，其中苯基用以下基团取代
其中R13不存在，各个R11为-OH或-OAc，并且R12为-CH2OH或-CH2OAc。
在另一个实施方案中，R1为-(CH2)n-苯基，其中苯基用以下基团取代
其中R13为-亚烷基-、-氧杂亚烷基-或-亚烯基-，各个R11为-OH或-OAc，并且R12为-CH2OH或-CH2OAc。
在不同的实施方案中，R1为
在另一个实施方案中，R1为用以下基团取代的-苯基
在不同的实施方案中，R1为
在另一个实施方案中，R1为
在一个实施方案中，R1为用-C≡C-CH2NR14R24、-C≡C-CH2C(O)OR25或-亚烷基-NR14R26取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1为-OR23。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2为选自吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、吡啶基(邻-、间-或对-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2为杂芳基，其中所述杂芳基为苯并稠合的杂芳基(即，苯基环稠合到杂芳基环，例如苯并咪唑基、喹唑啉基、异喹啉基和喹啉基)。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2为选自取代的吡咯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的噻唑基、取代的噁唑基、取代的咪唑基、取代的噁二唑基、取代的三唑基、取代的四唑基、取代的三嗪基、取代的吡啶基(邻-、间-或对-位取代的吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并稠合的杂芳基(即，苯基环稠合到杂芳基环，其中苯基环被取代，或者杂芳基环被取代，或者苯基环和杂芳基环两者均被取代，例如取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基)的取代的杂芳基，其中所述取代的杂芳基R2用1至3个(或者1至2个，或者1个)取代基取代，所述取代基独立选自烷基(例如C1至C4烷基，如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，在另一个实例中为F)、CN、-CF3、烷氧基(例如，(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、卤素取代的烷氧基(例如，卤素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、环烷基(例如，C3至C6环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如，卤素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2选自
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2选自
其中各个X3独立选自烷基(例如C1至C4烷基，如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，在另一个实例中为F)、CN、-CF3、烷氧基(例如，(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、卤素取代的烷氧基(例如，卤素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、环烷基(例如，C3至C6环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如，卤素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，并且其中X2与对R2基团限定的相同。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2选自
其中X3和X2如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2选自单环杂芳基环(例如，吡啶基(邻-、间-或对-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基)和苯并稠合的杂芳基环(即，苯基环稠合到杂芳基环，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基和喹啉基)，所述杂芳基部分的实例包括，例如
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2为取代的杂芳基(例如，取代的单环杂芳基环，例如，取代的吡啶基(例如，邻-、间-或对-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基)和取代的苯并稠合的杂芳基环(即，苯基环稠合到杂芳基环，其中苯基环或杂芳基环被取代，或者苯基环和杂芳基环两者均被取代，例如取代的吡啶基(取代的邻-、间-或对-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述取代的杂芳基R2用1至3个(或者1至2个，或者1个)取代基取代，所述取代基独立选自烷基(例如C1至C4烷基，如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，在另一个实例中为F)、CN、-CF3、烷氧基(例如，(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、卤素取代的烷氧基(例如，卤素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、环烷基(例如，C3至C6环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如，卤素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2选自
其中优选有1个或2个独立选择的X3取代基，更优选1个X3取代基，其中各个X3取代基独立选自烷基(例如C1至C4烷基，如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，在另一个实例中为F)、CN、-CF3、烷氧基(例如，(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、卤素取代的烷氧基(例如，卤素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、环烷基(例如，C3至C6环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如，卤素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，并且苯并咪唑基-部分(k)中的X2如前限定，即X2选自H和烷基(例如C1至C4烷基，例如甲基)。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2选自
其中X3和X2如前所述。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2选自
其中X3和X2如前所述。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2的k1部分为
其中X3和X2如前所述(即，各个X3独立选择)，并且其中所述k2部分的实例包括，例如，
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2选自部分(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)，其中各个X3独立选自Cl、F、-CF3、-OCH3和-CN，X2选自H和-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2选自部分(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，X2选自H和-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2为下式的取代的环丁烯二酮
其中各个RB独立选自H、烷基(例如C1至C6烷基或C1至C4烷基或C1至C2烷基)、取代的烷基(例如取代的C1至C6烷基或取代的C1至C4烷基或取代的C1至C2烷基)、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其条件为至少一个RB不为H，并且 其中所述取代的烷基部分分别独立用一个或多个(即至少一个，例如1至3个)独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代； 其中所述取代的芳基部分分别独立用一个或多个(即至少一个，例如1至3个)独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代；并且 其中所述取代的杂芳基部分分别独立用一个或多个(即至少一个，例如1至3个)独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)-烷基的取代基取代。
本发明的另一个实施方案涉及式II的化合物，其中R2为上述取代的环丁烯二酮。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为上述取代的环丁烯二酮。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为上述取代的环丁烯二酮。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2为下式的噻二唑
其中各个RB独立选自H、烷基(例如C1至C6烷基或C1至C4烷基或C1至C2烷基)、取代的烷基(例如取代的C1至C6烷基或取代的C1至C4烷基或取代的C1至C2烷基)、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其条件为至少一个RB不为H，m为0、1或2，并且 其中所述取代的烷基部分分别独立用一个或多个(即至少一个，例如1至3个)独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代； 其中所述取代的芳基部分分别独立用一个或多个(即至少一个，例如1至3个)独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代；并且 其中所述取代的芳基部分分别独立用一个或多个(即至少一个，例如1至3个)独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代。
本发明的另一个实施方案涉及式II的化合物，其中R2为上述噻二唑。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为上述噻二唑。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为上述噻二唑。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2为以上确定的噻二唑，其中m为0。
本发明的另一个实施方案涉及式II的化合物，其中R2为以上确定的噻二唑，其中m为0。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为以上确定的噻二唑，其中m为0。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为以上确定的噻二唑，其中m为0。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2为以上确定的噻二唑，其中m为1。
本发明的另一个实施方案涉及式II的化合物，其中R2为以上确定的噻二唑，其中m为1。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为以上确定的噻二唑，其中m为1。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为以上确定的噻二唑，其中m为1。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2为以上确定的噻二唑，其中m为2。
本发明的另一个实施方案涉及式II的化合物，其中R2为以上确定的噻二唑，其中m为2。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为以上确定的噻二唑，其中m为2。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为以上确定的噻二唑，其中m为2。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2选自 (A)杂芳基，例如单环杂芳基环(例如，吡啶基(邻-、间-或对-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基)和苯并稠合的杂芳基环(即，苯基环稠合到杂芳基环，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基和喹啉基)，所述杂芳基部分的实例包括，例如
(B)取代的杂芳基(例如，取代的单环杂芳基环，例如，取代的吡啶基(例如，邻-、间-或对-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基)和取代的苯并稠合的杂芳基环(即，苯基环稠合到杂芳基环，其中苯基环或杂芳基环被取代，或者苯基环和杂芳基环两者均被取代，例如取代的吡啶基(取代的邻-、间-或对-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述取代的杂芳基R2用1至3个(或者1至2个，或者1个)取代基取代，所述取代基独立选自烷基(例如C1至C4烷基，如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，在另一个实例中为F)、CN、-CF3、烷氧基(例如，(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、卤素取代的烷氧基(例如，卤素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、环烷基(例如，C3至C6环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如，卤素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，其中所述取代的杂芳基R2的实例包括，例如
其中优选有1个或2个独立选择的X3取代基，更优选1个X3取代基，其中各个X3取代基选自烷基(例如C1至C4烷基，如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，在另一个实例中为F)、CN、-CF3、烷氧基(例如，(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、卤素取代的烷氧基(例如，卤素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、环烷基(例如，C3至C6环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如，卤素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，并且苯并咪唑基-部分(k)中的X2如前限定，即X2选自H和烷基(例如C1至C4烷基，例如甲基)，其中所述取代的杂芳基R2的实例包括，例如
其中X3和X2如前所述，并且其中所述取代的杂芳基R2的实例包括，例如
其中X3和X2如前所述，并且其中所述k1部分的实例包括，例如
其中X3和X2如前所述(即，各个X3独立选择)，并且其中所述k2部分的实例包括，例如，
并且其中所述R2基团的实例包括其中R2选自(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)的部分，其中各个X3独立选自Cl、F、-CF3、-OCH3和-CN，X2选自H和-CH3，其中所述R2基团的实例包括其中R2选自(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)的部分，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，X2选自H和-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2选自 (A)杂芳基，例如单环杂芳基环(例如，吡啶基(邻-、间-或对-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基)和苯并稠合的杂芳基环(即，苯基环稠合到杂芳基环，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基和喹啉基)，所述杂芳基部分的实例包括，例如
(B)取代的杂芳基(例如，取代的单环杂芳基环，例如，取代的吡啶基(例如，邻-、间-或对-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基)和取代的苯并稠合的杂芳基环(即，苯基环稠合到杂芳基环，其中苯基环或杂芳基环被取代，或者苯基环和杂芳基环两者均被取代，例如取代的吡啶基(取代的邻-、间-或对-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述取代的杂芳基R2用1至3个(或者1至2个，或者1个)取代基取代，所述取代基独立选自烷基(例如C1至C4烷基，如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，在另一个实例中为F)、CN、-CF3、烷氧基(例如，(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、卤素取代的烷氧基(例如，卤素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、环烷基(例如，C3至C6环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如，卤素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，并且其中所述取代的杂芳基R2的实例包括，例如
其中优选有1个或2个独立选择的X3取代基，更优选1个X3取代基，其中各个X3取代基选自烷基(例如C1至C4烷基，如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，在另一个实例中为F)、CN、-CF3、烷氧基(例如，(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、卤素取代的烷氧基(例如，卤素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、环烷基(例如，C3至C6环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如，卤素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，并且苯并咪唑基-部分(k)中的X2如前限定，即X2选自H和烷基(例如C1至C4烷基，例如甲基)，其中所述取代的杂芳基R2的实例包括，例如
其中X3和X2如前所述，并且其中所述取代的杂芳基R2的实例包括，例如
其中X3和X2如前所述，并且其中所述k1部分的实例包括，例如
其中X3和X2如前所述(即，各个X3独立选择)，并且其中所述k2部分的实例包括，例如，
并且其中所述R2基团的实例包括其中R2选自(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)的部分，其中各个X3独立选自Cl、F、-CF3、-OCH3和-CN，X2选自H和-CH3，其中所述R2基团的实例包括其中R2选自(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)的部分，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，X2选自H和-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及式IA的化合物，其中R2选自(A)杂芳基，和(B)取代的杂芳基，其中所述(A)和(B)基团如以上涉及式I化合物的实施方案中R2的(A)和(B)基团所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IB的化合物，其中R2选自(A)杂芳基，和(B)取代的杂芳基，其中所述(A)和(B)基团如以上涉及式I化合物的实施方案中R2的(A)和(B)基团所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式II的化合物，其中R2选自(A)杂芳基，和(B)取代的杂芳基，其中所述(A)和(B)基团如以上涉及式I化合物的实施方案中R2的(A)和(B)基团所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2选自(A)杂芳基，和(B)取代的杂芳基，其中所述(A)和(B)基团如以上涉及式I化合物的实施方案中R2的(A)和(B)基团所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2选自(A)杂芳基，和(B)取代的杂芳基，其中所述(A)和(B)基团如以上涉及式I化合物的实施方案中R2的(A)和(B)基团所限定。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2为部分(k2)，X3如前所限定，X2如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2为部分(k2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，X2如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2为部分(k2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，X2选自H和甲基。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为部分(k2)，X3如前所限定，X2如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为部分(k2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，X2如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为部分(k2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，X2选自H和甲基。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为部分(k2)，X3如前所限定，X2如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为部分(k2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，X2如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为部分(k2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，X2选自H和甲基。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2为吡啶基。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为吡啶基。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为吡啶基。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2选自(h)、(h1)和(h2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2选自(h)、(h1)和(h2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2选自(h)、(h1)和(h2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2选自(h)、(h1)和(h2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2选自(h)、(h1)和(h2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2选自(h)、(h1)和(h2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为(h2)，X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为(h2)，X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为(h2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为(h2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2为嘧啶基。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为嘧啶基。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为嘧啶基。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2选自(i)、(i1)和(i2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2选自(i)、(i1)和(i2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2选自(i)、(i1)和(i2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2选自(i)、(i1)和(i2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2选自(i)、(i1)和(i2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2选自(i)、(i1)和(i2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为(i2)，X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为(i2)，X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为(i2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为(i2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2为吡嗪基。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为吡嗪基。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为吡嗪基。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2选自(j)、(j1)和(j2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2选自(j)、(j1)和(j2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2选自(j)、(j1)和(j2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2选自(j)、(j1)和(j2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2选自(j)、(j1)和(j2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2选自(j)、(j1)和(j2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为(j2)，X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为(j2)，X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为(j2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为(j2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2为喹唑啉基。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为喹唑啉基。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为喹唑啉基。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2选自(l)、(l1)和(l2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2选自(l)、(l1)和(l2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2选自(l)、(l1)和(l2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2选自(l)、(l1)和(l2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2选自(l)、(l1)和(l2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2选自(l)、(l1)和(l2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为(l2)，X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为(l2)，X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为(l2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为(l2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2为异喹啉基。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为异喹啉基。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为异喹啉基。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2选自(m)、(m1)和(m2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2选自(m)、(m1)和(m2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2选自(m)、(m1)和(m2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2选自(m)、(m1)和(m2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2选自(m)、(m1)和(m2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2选自(m)、(m1)和(m2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为(m2)，X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为(m2)，X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为(m2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为(m2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2为喹啉基。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为喹啉基。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为喹啉基。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2选自(n)、(n1)和(n2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2选自(n)、(n1)和(n2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2选自(n)、(n1)和(n2)，其中X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及任何一种式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物，其中R2选自(n)、(n1)和(n2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2选自(n)、(n1)和(n2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2选自(n)、(n1)和(n2)，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为(n2)，X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为(n2)，X3如前所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式IIA的化合物，其中R2为(n2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本发明的另一个实施方案涉及式IIB的化合物，其中R2为(n2)，X3选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
在一个实施方案中，R3为-H。
在另一个实施方案中，R3为芳基。
在另一个实施方案中，R3为用-F、-Br或-I取代的苯基。
在另一个实施方案中，R3为用-F取代的苯基。
在另一个实施方案中，R3为用-Br取代的苯基。
在另一个实施方案中，R3为用-OH取代的苯基。
在另一个实施方案中，R3为用-OCH3取代的苯基。
在另一个实施方案中，R3为杂芳基。
在一个实施方案中，R3为
其中各个环A和B可任选且独立用1-5个选自-卤素、-OH、烷基、-烷氧基、-SH、-硫基烷基、-N(R14)2、-NO2、-CN、-CF3、-OC(O)R14、-OC(O)-R14、-C(O)OR14、-C(O)O-R14、R6-芳基-、R7、R8、R9或R10的基团取代。
在不同的实施方案中，R3为
在一个实施方案中，R3为用以下基团取代的-苯基
在不同的实施方案中，R3为
在一个实施方案中，R3为用以下基团取代的-苯基
在不同的实施方案中，R3为
在另一个实施方案中，R3为用以下基团取代的-苯基
其中R13为-亚烷基-、-氧杂亚烷基-或-亚烯基-，各个R11为-OH或-OAc，并且R12为-CH2OH或-CH2OAc。
在一个实施方案中，R3为用以下基团取代的-苯基
在不同的实施方案中，R3为
在一个实施方案中，-Q-A-为
在另一个实施方案中，R3为
在一个实施方案中，R3为
在不同的实施方案中，R3为
在一个实施方案中，R3为用以下基团取代的苯基
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)，其中R1如上述任一个实施方案所限定，R2如上述任一个实施方案所限定，R3如上述任一个实施方案所限定。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)，其中 (A)R1选自上述任何一个R1实施方案的基团； (B)R2选自 (1)杂芳基，例如单环杂芳基环(例如，吡啶基(邻-、间-或对-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基)和苯并稠合的杂芳基环(即，苯基环稠合到杂芳基环，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基和喹啉基)，所述杂芳基部分的实例包括，例如
(2)取代的杂芳基(例如，取代的单环杂芳基环，例如，取代的吡啶基(例如，邻-、间-或对-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基)和取代的苯并稠合的杂芳基环(即，苯基环稠合到杂芳基环，其中苯基环或杂芳基环被取代，或者苯基环和杂芳基环两者均被取代，例如取代的吡啶基(取代的邻-、间-或对-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述取代的杂芳基R2用1至3个(或者1至2个，或者1个)取代基取代，所述取代基独立选自烷基(例如C1至C4烷基，如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，在一个实例中为F)、CN、-CF3、烷氧基(例如，(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、卤素取代的烷氧基(例如，卤素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、环烷基(例如，C3至C6环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如，卤素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，并且其中所述取代的杂芳基R2的实例包括，例如
其中优选有1个或2个独立选择的X3取代基，更优选1个X3取代基，其中各个X3取代基选自烷基(例如C1至C4烷基，如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，在一个实例中为F)、CN、-CF3、烷氧基(例如，(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、卤素取代的烷氧基(例如，卤素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、环烷基(例如，C3至C6环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如，卤素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，并且苯并咪唑基-部分(k)中的X2如前限定，即X2选自H和烷基(例如C1至C4烷基，例如甲基)，其中所述取代的杂芳基R2的实例包括，例如
其中X3和X2如前所述，并且其中所述取代的杂芳基R2的实例包括，例如
其中X3和X2如前所述，并且其中所述k1部分的实例包括，例如
其中X3和X2如前所述(即，各个X3独立选择)，并且其中所述k2部分的实例包括，例如，
并且其中所述R2基团的实例包括其中R2选自(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)的部分，其中各个X3独立选自Cl、F、-CF3、-OCH3和-CN，X2选自H和-CH3，其中所述R2基团的实例包括其中R2选自(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)的部分，其中各个X3独立选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，X2选自H和-CH3；并且 (C)R3选自上述任何一个R3实施方案的基团。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)，其中 (A)R1选自上述任何一个R1实施方案的基团， (B)R2选自吡啶基(例如邻-吡啶基)、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、喹唑啉基、异喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基(例如取代的邻-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基，其中所述取代的基团用1至3个取代基取代，所述取代基选自烷基(例如C1至C4烷基，如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，在一个实例中为F)、CN、-CF3、烷氧基(例如，(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、卤素取代的烷氧基(例如，卤素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、环烷基(例如，C3至C6环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如，卤素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，并且 (C)R3选自上述任何一个R3实施方案的基团。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)，其中 (A)R1选自上述任何一个R1实施方案的基团， (B)R2选自
(h2)、i(2)、j(2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各个X3独立选自烷基(例如C1至C4烷基，如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，在一个实例中为F)、CN、-CF3、烷氧基(例如，(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、卤素取代的烷氧基(例如，卤素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、环烷基(例如，C3至C6环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如，卤素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，并且X2选自H和烷基(例如C1至C4烷基，例如甲基)，并且 (C)R3选自上述任何一个R3实施方案的基团。
对于式I的化合物(例如式IA和IB的化合物)，R4和R5优选分别为-CH2-，并且u和v优选分别为2，即R4和R5优选分别为-CH2-CH2-。
如上及整个说明书中所用，除非另外指明，应将以下术语理解为具有以下含义 “至少一种”式I的化合物指1、2、3或4种不同的化合物，但优选在要求保护的方法中使用一种式I的化合物。同样，当与组合中所用另外的药剂结合使用“至少一种”时，涵盖1、2、3或4种另外的药剂，但优选使用一种或两种(更优选一种)另外的药剂。
“患者”包括人和动物。“患者”为人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，“患者”为人。在另一个实施方案中，“患者”为非人哺乳动物，包括但不限于猴子、狗、狒狒、猕猴、小鼠、大鼠、马、猫或兔。在另一个实施方案中，患者为伴侣动物，包括但不限于狗、猫、兔、马或雪貂。在一个实施方案中，患者为狗。在另一个实施方案中，患者为猫。
“PG”指保护基。
“哺乳动物”指人和其他哺乳动物。
“烷基”是指可为直链或支化且在链中包含约1至约20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基在链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中包含约1至约6个碳原子。支化指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)结合到线形烷基链。“低级烷基”是指可为直链或支化的在链中具有约1至约6个碳原子的基团。适合烷基的非限制实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键，可为直链或支化且在链中包含约2至约15个碳原子的脂族烃基。优选的烯基在链中具有约2至约12个碳原子，更优选在链中具有约2至约6个碳原子。支化是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)结合到线形烯基链。“低级烯基”是指可为直链或支化的在链中具有约2至约6个碳原子的烯基。适合烯基的非限制实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”是指从以上定义的烷基去掉氢原子而形成的二官能基团。亚烷基的非限制实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“亚烯基”是指从以上定义的烯基去掉一个氢得到的二官能基团。亚烯基的非限制实例包括-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-和-CH＝CHCH2-。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳叁键，可为直链或支化且在链中包含约2至约15个碳原子的脂族烃基。优选的炔基在链中具有约2至约12个碳原子，更优选在链中具有约2至约4个碳原子。支化是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)结合到线形炔基链。“低级炔基”是指可为直链或支化的在链中具有约2至约6个碳原子的炔基。适合炔基的非限制实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。
“芳基”是指包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环环系统。芳基可任选用一个或多个可相同或不同并且如本文所定义的“环系统取代基”取代。适合芳基的非限制实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环环系统，其中一个或多个环原子为不同于碳的元素，例如氮、氧或硫单独或其组合。优选的杂芳基包含约5至约6个环原子。“杂芳基”可任选用一个或多个可相同或不同并且如本文定义的“环系统取代基”取代。杂芳基根名前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)是指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。可任选将杂芳基的氮原子氧化成相应的N-氧化物。“杂芳基”也可包括稠合到以上定义的芳基的以上定义的杂芳基。适合杂芳基的非限制实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并噻二唑基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”也指部分饱和的杂芳基部分，如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指其中芳基和烷基如前所述的芳基-烷基-基团。优选的芳烷基包含低级烷基。适合芳烷基的非限制实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。到母体部分的结合是通过烷基。
“环烷基”是指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环环系统。优选的环烷基环包含约5至约7个环原子。环烷基可任选用一个或多个可相同或不同并且如上所定义的“环系统取代基”取代。适合单环环烷基的非限制实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适合多环环烷基的非限制实例包括1-萘烷基、降冰片基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”是指通过烷基部分(如上定义)连接到母体核的如上定义的环烷基部分。适合环烷基烷基的非限制实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
“环烯基”是指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环环系统。优选的环烯基环包含约5至约7个环原子。环烯基可任选用一个或多个可相同或不同并且如上定义的“环系统取代基”取代。适合单环环烯基的非限制实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。适合多环环烯基的非限制实例为降冰片烯基。
“环烯基烷基”是指通过烷基部分(如上定义)连接到母体核的如上定义的环烯基部分。适合环烯基烷基的非限制实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
“苯并稠合的环烷基”、“苯并稠合的环烯基”、“苯并稠合的杂环烷基”和“苯并稠合的杂环烯基”是指在非芳族环的两个相邻的碳原子稠合到苯环的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环，例如
这些环由到非芳族环的一个键连接到分子其余部分。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。
“环系统取代基”是指结合到芳族或非芳族环系统的例如代替环系统上的可用氢的取代基。环系统取代基可相同或不同，各取代基独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同，并且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系统取代基”也可以指同时代替环系统上两个相邻碳原子的两个可用氢(每个碳上一个氢)的单一部分。此类部分的实例为-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-CH2-O-、-O(CH2)2-O、-O(CH2)3-O、-NH-NH-NH-、-NH-S-NH-、-NH-O-NH-或-NH-NH-C(O)-等，此部分可形成以下部分，例如
在R1、R2和/或R3为芳基或杂芳基环时，环系统取代基可以为糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯。
“杂芳基烷基”是指通过烷基部分(如上定义)连接到母体核的如上定义的杂芳基部分。适合杂芳基的非限制实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“杂环基”或“杂环烷基”是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系统，其中环系统中的一个或多个原子为不同于碳的元素，例如氮、氧或硫单独或其组合。在环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含5或6个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)是指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可受到保护，例如作为-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等存在；也可认为此保护是本发明的部分。杂环基可任选用一个或多个可相同或不同并且如本文定义的“环系统取代基”取代。可任选将杂环基的氮原子或硫原子氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适合单环杂环基环的非限制实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内脂等。“杂环基”或“杂环烷基”也可由同时代替环系统上同一碳原子的两个可用氢的部分取代(例如羰基)。此类部分的实例为
“杂环基烷基”或“杂环烷基烷基”是指通过烷基部分(如上定义)连接到母体核的如上定义的杂环基部分。适合杂环基烷基的非限制实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“杂环烯基”是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子且包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键的非芳族单环或多环环系统，其中环系统中的一个或多个原子为不同于碳的元素，例如氮、氧或硫原子单独或其组合。在环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环包含5至6个环原子。杂环烯基根名前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)是指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环烯基可任选用一个或多个环系统取代基取代，其中“环系统取代基”如上定义。可任选将杂环烯基的氮原子或硫原子氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适合杂环烯基的非限制实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”也可由同时代替环系统上同一碳原子的两个可用氢的部分取代(例如羰基)。此类部分的实例为
“杂环烯基烷基”是指通过烷基部分(如上定义)连接到母体核的如上定义的杂环烯基部分。
应注意到，在本发明的包含杂原子环系统中，在与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，并且在与另一个杂原子相邻的碳上没有N或S基团。因此，例如在以下环中
没有-OH直接结合到标为2和5的碳上。
也应注意到，互变异构体形式，例如部分
在本发明的某些实施方案被认为是相当的。
“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是指其中杂芳基和烷基如前所述的杂芳基-烷基-基团。优选的杂芳烷基包含低级烷基。适合芳烷基的非限制实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。到母体部分的结合是通过烷基。
“羟基烷基”是指其中烷基如前定义的HO-烷基-基团。优选的羟基烷基包含低级烷基。适合羟基烷基的非限制实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”是指其中不同基团如前所述的H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团。到母体部分的结合是通过羰基。优选的酰基包含低级烷基。适合酰基的非限制实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指其中芳基如前所述的芳基-C(O)-基团。到母体部分的结合是通过羰基。适合基团的非限制实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”是指其中烷基如前所述的烷基-O-基团。适合烷氧基的非限制实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。到母体部分的结合是通过醚氧。
“芳氧基”是指其中芳基如前所述的芳基-O-基团。适合芳氧基的非限制实例包括苯氧基和萘氧基。到母体部分的结合是通过醚氧。
“芳烷氧基”是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-O-基团。适合芳烷氧基的非限制实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。到母体部分的结合是通过醚氧。
“烷硫基”是指其中烷基如前所述的烷基-S-基团。适合烷硫基的非限制实例包括甲硫基和乙硫基。到母体部分的结合是通过硫。
“芳硫基”是指其中芳基如前所述的芳基-S-基团。适合芳硫基的非限制实例包括苯硫基和萘硫基。到母体部分的结合是通过硫。
“芳烷硫基”是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-S-基团。适合芳烷硫基的非限制实例为苄硫基。到母体部分的结合是通过硫。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团。适合烷氧基羰基的非限制实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。到母体部分的结合是通过羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-基团。适合芳氧基羰基的非限制实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。到母体部分的结合是通过羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团。适合芳烷氧基羰基的非限制实例为苄氧基羰基。到母体部分的结合是通过羰基。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团。优选的基团是其中烷基为低级烷基的那些基团。到母体部分的结合是通过磺酰基。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团。到母体部分的结合是通过磺酰基。
“多元醇”是指具有多个-OH基团的化合物或残基，具体地讲，多元醇是其中多个C-H键由C-OH键代替的烷基。一般多元醇包括甘油、赤藓醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇和肌醇。线形多元醇残基一般具有经验式-CyH2y+1Oy，环状多元醇残基一般具有式-CyH2y-1Oy-。其中y为3、4、5或6的多元醇优选。环状多元醇也包括还原糖，如葡萄糖醇。
“糖”是指包含一个或两个蔗糖基的糖类。单糖糖类，也被称为简单糖，由2-7个碳原子的链组成，其中碳原子之一携带可以缩醛或缩酮形式化合的醛氧或酮氧。其余的碳通常具有氢原子和羟基或羟基的保护基(如乙酸酯)。在本发明中被认作“糖”的一般单糖为阿拉伯糖、核糖、木糖、木酮糖、脱氧核糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、山梨糖、塔格糖、岩藻糖、异鼠李糖、鼠李糖、甘露庚酮糖和景天庚酮糖。一般二糖为蔗糖、乳糖、麦芽糖和纤维二糖。除非另外修改，术语“糖”是指D-糖和L-糖。可使糖受到保护。糖可通过氧或碳连接。
本发明也包括还原的C-连接糖或C-糖基化合物。还原糖(例如葡萄糖醇)可被归类为多元醇或糖，也被称为糖醇。糖醇为具有通式HOCH2[CH(OH)]XCH2OH的多元醇。
“葡糖苷酸”是指葡糖醛酸的糖苷。
“糖氨基甲酸酯”是指其中一个或多个羟基衍生为氨基甲酸酯(特别为苯基氨基甲酸酯或取代的苯基氨基甲酸酯)的单糖、二糖或低聚糖。
术语“取代的”意味指定原子上的一个或多个氢由选择的所指基团代替，其条件为不超过现有环境下指定原子的正常价态，并且取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合只在此组合产生稳定化合物时许可。“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳健以能够经受从反应混合物分离成有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
术语“任选取代”是指任选用指定基团、基或部分取代。
化合物的“纯化的”、“纯化态”或“分离和纯化态”是指所述化合物从合成方法(例如，从反应混合物)或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，化合物的“纯化的”、“纯化态”或“分离和纯化态”是指从本文所述或本领域的技术人员熟悉的纯化方法(例如层析、重结晶等)，以可由本文所述或本领域的技术人员熟悉的标准分析技术表征的足够纯度获得的所述化合物的物理状态。
还应注意到，在文本、方案、实施例和表中假定具有不饱和化合价的任何碳和杂原子均具有足够数量的氢原子以满足此价态。
当将化合物中的官能团称为被“保护”时，这意味所述基团为修改形式，以防止化合物经过反应时在被保护的部位发生不需要的副反应。适合的保护基应为本领域的技术人员所认识，并可参考标准教科书，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如，芳基、杂环、R2等)在任何组成或式I或II中不只一次出现时，在每个出现处的定义不依赖在每个其他出现处的定义。
本文所用术语“组合物”旨在包括包含指定量指定成分的产物以及直接或间接产生于指定量指定成分的组合的任何产物。
本发明也包括本发明化合物的前药和溶剂化物。前药的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新递药系统的前药)(1987)，14，the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association andPergamon Press。术语“前药”是指在体内转化成式(I)的化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如，药物前体)。转化可由多种机理(例如代谢或化学过程)进行，例如通过在血液中水解。前药使用的讨论提供于T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”(作为新递药系统的前药)，Vol.14，the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)，ed.，Edward B.Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987。
例如，如果式(I)化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物包含羧酸官能团，则前药可包括用一种基团代替酸基的氢原子形成的酯，所述基团如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基(3-phthalidyl)、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基(piperidino)-、吡咯烷-1-基(pyrrolidino)-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果式(I)的化合物包含醇官能团，则前药可通过用一种基团代替醇基的氢原子来形成，所述基团如(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基(alkanyl)、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立选自天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团由半缩醛型糖类去掉羟基产生)等。
如果式(I)的化合物结合有胺官能团，则前药可通过用一种基团代替胺基中的氢原子形成，所述基团如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′分别独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基，Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等)。
本发明的一种或多种化合物可以与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的非溶剂化形式和溶剂化形式存在，本发明旨在包括溶剂化和非溶剂化形式。“溶剂化物”是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子物理缔合。此物理缔合包括不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如，在一种或多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。适合溶剂化物的非限制实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶剂分子为H2O时的溶剂化物。
可任选使本发明的一种或多种化合物转化成溶剂化物。通常已知溶剂化物的制备。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述在乙酸乙酯中并且用水制备抗真菌药氟康唑的溶剂化物。类似制备溶剂化物、半溶剂化物、水合物等描述于E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)。一般非限制方法包括，将本发明的化合物在高于环境温度的温度溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)，以足以形成结晶的速率使溶液冷却，然后由标准方法分离。分析技术(例如I.R.光谱)显示在作为溶剂化物(或水合物)的结晶中存在溶剂(或水)。
“有效量”或“治疗有效量”旨在描述本发明的化合物或组合物有效抑制上述疾病并因此产生所需治疗、改善、抑制或预防效果的量。
式I的化合物可形成盐，这些盐也在本发明的范围内。应了解，除非另外指明，对式I化合物的引用包括对其盐的引用。本文所用术语“盐”表示与无机酸和/有机酸形成的酸加成盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱加成盐。此外，在式I化合物同时包含碱性部分(如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，这些盐包括在本文所用的术语“盐”内。优选使用药学上可接受(即，无毒，生理上可接受)的盐，尽管也可使用其他盐。例如，通过式I化合物与一定量酸或碱(如当量)在介质(例如，其中盐沉淀的介质或含水介质)中反应，随后冻干，可形成式I化合物的盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称作甲苯磺酸盐)等。此外，一般被认为适合由碱性药物化合物形成药学上可用盐的酸讨论于例如，P.Stahl等人，Camille G.(eds.)，Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，Selection and Use(药用盐、性质、选择及使用手册)，(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等人，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice ofMedicinal Chemistry(药物化学实践)(1996)，Academic Press，NewYork；和The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.，见于网站上)。这些公开通过引用结合到本文中。
示例碱加成盐包括铵盐、碱金属盐(如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(如钙和镁盐)、与有机碱(例如，有机胺，例如二环己基胺、叔丁胺)的盐和与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可用一些试剂季铵化，如低级烷基卤(例如，甲基、乙基和丁基氯、溴和碘)、硫酸二烷酯(例如，硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、长链卤化物(例如，癸基、十二烷基和硬脂基氯、溴和碘)、芳烷基卤(例如，苄基和苯乙基溴)等。
所有这些酸加成盐和碱加成盐旨在为本发明范围内的药学上可接受的盐，并且按照本发明意图，所有这些酸加成盐和碱加成盐均被认为是相当于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下种类(1)由羟基酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基(acetyl)、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任选用例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)单、二或三磷酸酯。磷酸酯可进一步由例如C1-20醇或其反应性衍生物或2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式I的化合物及其盐、溶剂化物、酯和前药可以其互变异构体形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有这些互变异构体形式均作为本发明的部分包含在本发明内。
式I的化合物可包含不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。式I化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物，旨在形成本发明的部分。此外，本发明包括所有几何和位置异构体。例如，如果式I的化合物带有双键或稠环，则顺式和反式二者及其混合物也包含在本发明的范围内。
可通过本领域的技术人员熟知的方法，例如层析法和/或分级结晶，根据其物理化学差异将非对映异构体混合物分离成单独的非对映异构体。可将对映异构体分离，可通过与适合光学活性化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯)反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将单独非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体。式I的一些化合物也可以为阻转异构体(例如，取代的联芳基)，并且也被认作为本发明的部分。对映异构体也可用手性HPLC柱分离。
在本发明范围内包含本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，例如，可因不同取代基上的不对称碳存在，包括对映异构体形式(甚至可在缺少不对称碳下存在)、旋转异构体形式、阻转异构体及非对映异构体形式，以及位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果式I的化合物带有双键或稠环，则顺式和反式二者及其混合物包含在本发明的范围内。此外，本发明也包含化合物的例如所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式。) 本发明化合物的单独立体异构体可例如实质不含其他异构体，或者例如可作为外消旋体或与所有其他或其他选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有S构型或R构型，如IUPAC 1974Recommendations所定义。所用术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等旨在同等适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
本发明也包括本发明化合物的同位素标记化合物，这些化合物与本文所述相同，但一个或多个原子被原子质量或原子质量数与通常天然发现的原子质量或原子质量数不同的原子取代。可结合到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
式I的某些同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的化合物)用于化合物和/或基质组织分布分析。为了制备和检测容易，特别优选使用氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素。此外，用较重同位素如氘(即2H)取代可给予由更高代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，体内半衰期增加或剂量需求减少)，因此，在某些情况下可能是优选的。通常，通过用适合同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，可由类似于以下方案和/或实施例中公开的以下步骤制备式I的同位素标记化合物。
式I化合物的多晶型形式及式I化合物的盐、溶剂化物、酯和前药的多晶型形式旨在包含在本发明内。
本领域的技术人员应理解，对于式I的一些化合物，某种异构体比其他异构体显示更大药理活性。
可在本发明的方法中给予一至三种式I的化合物，优选一种。
为了用本发明方法所用化合物制备药物组合物，惰性、药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5至约70％的活性成分。适合固体载体在本领域已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可作为固体剂型适用于口服给药。
为了制备栓剂，首先使低熔点蜡熔融，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并通过搅拌使活性成分在其中均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模中，使混合物冷却，并因此固化。
液体形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳剂。其实例为用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液。
液体形式的制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，可与药学上可接受的载体混合，如惰性压缩气体。
也包括这样的固体型制剂，该固体制剂旨在使用前短时间转化成液体型制剂用于口服或胃肠外给药。这种液体剂型包括溶液、混悬剂和乳剂。
用于本发明的化合物也可以透皮递送。透皮组合物可采取乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并可包含在基质或储库类型的透皮贴剂中，这在此用途领域是普通的。
式I的化合物优选口服给药。
药物制剂优选为单位剂型。在此剂型中，将制剂再分成包含适量活性成分的单位剂量，例如达到所需目的的有效量。
制剂单位剂量中式I活性化合物的量可根据具体应用变化或调节到约0.1mg至1000mg，更优选约1mg至300mg。
所用的实际剂量可根据患者的需要和所治疗病症的严重性变化。对具体情况确定适合剂量在本领域的技术范围内。一般用小于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。随后，剂量按小的增量增加，直到达到某种情况下的最佳效果。为方便起见，可根据需要将总的每日剂量分开，并在当天分批给药。
可根据主治医师的判断，考虑患者的年龄、病症和身形大小及所治疗症状的严重性等因素调节式I化合物的给药量和频率。式I化合物口服给药的一般建议剂量方案为10mg/天至2000mg/天，优选10mg/天至1000mg/天，分为2至4个分开剂量，以缓解以上所列的疾病或病症。
主治医师可鉴于药品说明书中的认可剂量和剂量方案，并考虑患者的年龄、性别和病症以及病的严重性决定治疗以上所列疾病或病症所用其他药剂的剂量和剂量方案。在组合给药时，式I化合物和治疗以上所列疾病或病症的其他药剂可同时或依次给药。当在不同服药计划优选给予组合的组分时，例如，一种组分每日给予一次，而另一种每6小时一次，或者当优选的药物组合物不同时，例如，一种优选为片，一种为胶囊，这特别有用。因此，包含单独剂型的试剂盒是有利的。
治疗疼痛的另外的药剂包括非阿片样镇痛剂(也被称为非甾类抗炎剂)，如乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、diflusinal和萘普生；阿片样镇痛剂，如吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮；类固醇，如泼尼松龙、氟替卡松、曲安西龙、倍氯米松、莫米松、budisamide、倍他米松、地塞米松、泼尼松、氟尼缩松和可的松；COX-I抑制剂，如阿司匹林和吡罗昔康；COX-II抑制剂，如罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔和艾托考昔；治疗炎性肠病的药剂，如IL-10、类固醇和柳氮磺吡啶(azulfidine)；和治疗类风湿性关节炎的药剂，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、类固醇和麦考酚酸酯。
治疗神经性疼痛的尤其优选的药剂为阿片样镇痛剂和非阿片样镇痛剂，包括乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、diflusinal、萘普生、吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮。治疗炎性疼痛的尤其优选的药剂为类固醇和非阿片样镇痛剂。
可根据以下所述方法制备本发明的化合物。本发明的化合物也在以下实施例中示例说明，不应将这些实施例解释为对本发明范围的限制。在本发明范围内的供选机理途径和类似结构对本领域的技术人员显而易见。
一般方法 可使用本节所述的一般方法，除非在以下实施例中另外说明。所有溶剂和试剂可收到即用。质子NMR谱可用Varian XL-400(400MHz)仪器获得，并报告为百万分率(ppm)(在Me4Si场下)。可用AppliedBiosystems API-100质谱仪进行LCMS分析，质谱仪装配有ShimadzuSCL-10A LC柱Altech platinum C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流0min，10％CH3CN；5min，95％CH3CN；7min，95％CH3CN；7.5min，10％CH3CN；9min，停止。快速柱层析可用Selecto Scientiic快速硅胶(32-63目)进行。分析和制备TLC可用Analtech硅胶GF板进行。可使用Varian PrepStar系统进行手性HPLC，系统装配有Chiralpak OD柱(Chiral Technologies)。
在以下方案中使用以下缩写DMED(二甲基乙二胺)；Ac(乙酰基)；Me(甲基)；Et(乙基)；Ph(苯基)；Bn(苄基)；Boc(叔丁氧基羰基)；DCE(二氯乙烷)；DMSO(d6-二甲亚砜)；DIPEA(二异丙基乙基胺)；二氧杂环己烷(1，4-二氧杂环己烷)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；乙醚(二乙基醚)；HOBT(1-羟基苯并三唑水合物)；IPA(异丙醇)；LCMS(液相色谱质谱)；LDA(二异丙基氨基锂)；LHMSD(双(三甲基硅基)氨基锂)；MeOH(甲醇)；RT(室温，约25℃)；SiO2(快速层析用的硅胶)；TFA(三氟乙酸)；TLC(薄层层析)；THF(四氢呋喃)。
方案1(方法A)
可用式A2的化合物处理溶剂(如甲苯或异丙醇)中式A1的化合物，以提供式A3的化合物。可在-78℃用碱(如LDA或LHMDS)处理式A4的化合物(其中Xl为卤素或烷氧基，如OEt)，随后在室温用式A3的化合物处理，以提供式A5的化合物。通过除去保护基(例如在PG＝Boc时，通过用HCl-二氧杂环己烷处理)，可使式A5的化合物转化成式A6的化合物。通过用式A7的化合物处理，可使式A6的化合物转化成式A8的化合物。
另外，本发明的化合物可用相关方法B(方案2)制备，其中制备未取代的内酰胺，如化合物2，并使未取代的内酰胺转化成化合物3，以引入适合的R1基团。随后根据步骤3、4和5的3的反应提供所需的化合物6。
方案2(方法B)
另外，可通过方法B中步骤4的条件使式3的化合物(见方案2)转化成化合物7，再使化合物7经过方法B中步骤5的反应条件，以得到式8的化合物，如以下方案3所示。
方案3(方法C)
可根据方案4概括的方法制备本发明的另外实例。因此，用环丁烯二酮衍生物(如5a)处理胺5.1提供诸如6.1的化合物。随后在碱性条件下用另一种胺(NH(RB)2)处理，提供诸如7.1的化合物。
方案4
可根据方案5概括的方法制备本发明的另外实例。因此，用噻二唑化合物(如5b)处理胺5.1提供诸如8.1的化合物。随后在碱性条件下用另一种胺(NH(RB)2)处理，提供诸如9.1的化合物。通过用CCl4/PPh3处理，可使化合物9.1转化成化合物10.1。
方案5
在Jaehne等人的国际公布WO 04/087655中(其公开内容通过引用结合到本文中)阐述了制备R1的方法，其中R1为用以下基团取代的芳基或杂芳基
在Tomiyama等人的国际公布WO 05/000353中(其公开内容通过引用结合到本文中)阐述了制备R1的方法，其中R1为用以下基团取代的芳基或杂芳基
在Tomiyama等人的国际公布WO 05/000353中阐述了制备R1的方法，其中R1为用以下基团取代的芳基或杂芳基
在Martinez等人的国际公布WO 05/021495中(其公开内容通过引用结合到本文中)阐述了制备R1的方法，其中R1为用以下基团取代的芳基或杂芳基
其中R1为联芳基或取代的联芳基的R1的制备方法阐述于Martinez等人的国际公布WO 05/047248中，所述专利的公开内容通过引用结合到本文中。
在Tomiyama等人的国际公布WO 05/000353中阐述了制备R3的方法，其中R3为用以下基团取代的-苯基
在Tomiyama等人的国际公布WO 05/000353中阐述了制备R3的方法，其中R3为用以下基团取代的-苯基
在Martinez等人的国际公布WO 05/021495中阐述了制备R3的方法，其中R3为用以下基团取代的-苯基
在Alenfalk等人的国际公布WO 05/061452中(其公开内容通过引用结合到本文中)阐述了制备R3的方法，其中R3为用以下基团取代的-苯基
本领域的技术人员应理解，用不同大小的环代替原料(例如，方法A中的A4和方法B中的化合物1)，将得到以下化合物，例如
实施例1至3 实施例1至3中的化合物可按照实施例1至3中的方法制备。
实施例1 制备十二烷二酸4-[2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(5-氟-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-1-基]-苄基酰胺(2，3，4，5，6-五羟基己基)-酰胺
用THF中的2当量LDA处理化合物4B.1，30分钟后，向此加入由对氰基苯甲醛和2-氯-4-氟苯胺制备的亚胺，以得到化合物5B.1。在室温用DCM中的TFA处理5B.1，以除去Boc保护基。蒸发至干后，用饱和K2CO3和DCM处理残余物，以制备化合物6B.1，为游离碱。在乙醇中DIPEA存在下并在微波中加热到175℃，6B.1与2-氯苯并咪唑7B.1反应提供化合物8B.1，通过氢经阮内镍还原，提供氨基甲基化合物9B.1。利用HOBT和DCC，在标准肽偶联条件下用适合的酸处理这种化合物，提供标题化合物10B.1。
实施例2 制备7-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-{4-[2-(3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-苯基}-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-1-酮
用THF中的2当量LDA或LiHMDS处理化合物4B.1，在30分钟后，向此加入由对溴苯甲醛和4-氟苯胺制备的亚胺，以得到化合物5B.2。在室温用DCM中的TFA处理5B.2，以除去Boc保护基。蒸发至干后，用饱和K2CO3和DCM处理残余物，以制备化合物6B.2，为游离碱。在乙醇中DIPEA存在下并在微波中加热到175℃，6B.2与2-氯苯并咪唑7B.2反应提供化合物8B.2，化合物8B.2可在钯催化剂下用9-BBN与3，4，5-三-苄基氧基-2-苄基氧基甲基-6-乙烯基-四氢吡喃反应(参见，Xie等人，Journal of Organic Chemistry(2003)，68(20)，7896-7898)制备的硼烷试剂处理，得到化合物9B.2。通过氢化或在乙酸中与HBr反应除去保护基，提供标题化合物10B.2。
实施例3 制备2-{4-[7-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-1-基]-苄基}-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
用二苯基硅烷和氢化羰基三(三苯基膦)合铑的混合物处理化合物5B.2，以使酰胺羰基还原，并在室温用DCM中的TFA处理此产物，以除去Boc保护基。蒸发至干后，用饱和K2CO3和DCM处理残余物，以制备化合物6B.3，为游离碱。在乙醇中DIPEA存在下并在微波中加热到175℃，6B.3与2-氯苯并咪唑7B.2反应，提供化合物8B.3。利用以3，4，5-三-苄基氧基-2-苄基氧基甲基-6-亚甲基-四氢吡喃处理9-BBN制备的硼烷试剂处理此物质，提供化合物9B.3(参见Walker等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2002)，12(17)，2447-2450所给的条件)。通过Pd氢化或在升高的温度在乙酸中与HBr反应除去保护基，提供标题化合物10B.3。
测定 对离子通道功能效果的评价方法 可用电压控制离子通道的功能评价确定专利化合物的效价和/或单一浓度效力。可用两种不同方法检测离子电流IonWorksHT(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)(一种利用96孔复板的中度通量电压钳筛选平台)和适于较低通量、较高保真性测定的普通全细胞膜片钳。
细胞系 可瞬时转染HEK细胞，然后选择用于有意义的不同通道蛋白的稳定异源表达。钙通道细胞系表达静息钾电流(人Kir2.1)，和形成电压控制钙通道的α-亚单位的孔。在CaV2.1细胞的情况下，也可表达辅助亚单位β2a。能够用于产生数据的钙通道系表达人CaV3.2、鼠CaV3.2或人CaV2.1。人心脏钠通道(hNaVl.5)可稳定在CHO细胞中表达。这些细胞可由宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)授权。
细胞系可在用95％空气/5％CO2平衡的湿化培养箱中在37℃生长。CHO细胞可生长于Ham′s F-12培养基中。HEK细胞可生长于DMEM中。所有培养基可补加10％热失活胎牛血清、青霉素、链霉素和适当选择的抗生素(zeocin、遗传霉素和/或潮霉素)。可在80％或更少汇合时使细胞接代。
hCaV3.2的IonWorks筛选 用此仪器试验使用的胞外缓冲液包含以下物质(mM)(NaCl 125，HEPES 10，KCl 5.4，CaCl2 1.8，MgCl2 1.8，0.2 BaCl2 pH 7.35)。IonWorks用两性霉素使电进入细胞内部。内溶液包含以下物质(mM浓度)130葡糖酸钾，20 KCl，5 HEPES-KOH(pH 7.25)，2 CaCl2，1 MgCl2。存在时(在650μl DMSO中)，可在65ml中加入5mg两性霉素。此试验的所有内溶液和外溶液包含1％DMSO。细胞可用T-75烧瓶经胰蛋白酶剧烈消化，并可以2×105个细胞/ml密度在胞外缓冲液中重新悬浮。
试验可在室温进行。在运行电压方案前，可将跨膜电位在-100mV保持5秒。在此期间，可在达到-110mV的阶段期间(200毫秒)测量漏电流。T型钙电流可用达到-20mV的250毫秒阶段激活。此去极化阶段可重复总共10个脉冲，脉冲间隔为1秒。如果不满足以下接受标准，则可将数据排除化合物前扫描的总电阻＞65MΩ，化合物前电流＞250pA，化合物后总电阻＞50MΩ。
T型电流可测量为峰内向电流(peak inward current)减去达到-20mV的250毫秒阶段结束时的电流。在建立重编码结构后，可有电流幅值的化合物前测量。化合物可作为含1％DMSO的3X溶液加入。在用化合物培养10分钟后，可再次测量电流。用化合物加入后的电流幅值除以第10个脉冲的化合物前电流，以测定化合物加入后剩下的电流的分数。对于每种化合物，可用1/2log系列稀释度检测8点浓度-效果关系。然后可将这些数据转入GraphPad Prism(v4)，并可用非线性回归分析评价每种试验化合物的IC50。
普通全细胞膜片钳 可将细胞平板接种在9mm直径圆形盖玻片上的适合生长培养基中，并放入37℃培养箱，直至使用。可用普通方法在室温进行全细胞膜片钳研究。可与兼容A/D D/A板结合使用PCLAMP软件(v8或9)，并且可用Pentium III个人电脑和Multiclamp 700或AxoPatch 1D放大器产生电压钳方案，获取数据和测量电流。
在研究时，可将附着有细胞的盖玻片转移到倒置显微镜台上的记录室，并可建立全细胞膜片钳结构。记录室可用胞外溶液以约3ml/min流速重力灌流。在用吸移溶液填充时，膜片电极具有2-3MΩ电阻。胞外溶液为HEPES-缓冲盐水(149 NaCl，10 HEPES-NaOH(pH 7.4)，10葡萄糖，5 CsCl，2 MgCl2，5 CaCl2，浓度为mM)。吸移溶液包含以下物质(浓度mM)115 CsCl，10 HEPES-CsOH(pH 7.3)，4 MgATP，10 EGTA，重量摩尔渗透压浓度用蔗糖达到310mM)。所有溶液均包含0.1％DMSO。
所有方案的保持电位可以为-100mV。脉冲间隔可以为15秒。可用达-35mV的200毫秒试验脉冲检查hCaV3.2或rCaV3.2电流的时程。可在电压步进到-35mV后作为峰电流(10-30毫秒)测量CaV3.2电流。可使用P/N 4漏减。放大器低通滤波器可设定到10kHz，并可在10kHz采取数据。可利用高斯滤波器以280Hz的-3dB切断脱线过滤数据。hCaV2.1电流的电压方案只在电压方面不同于去极化试验电位。对于hCaV2.1，电流可用达到0mV的200毫秒阶段激活。可在达到0mV的阶段后，由漏减追踪将hCaV2.1电流测量为190和200毫秒之间的平均电流。钠电流的电压方案包括达到-140mV的150毫秒超极化脉冲，以优化通道有效性，随后为达到-20mV的20毫秒试验脉冲。可由漏减追踪将钠电流测量为峰瞬时内向电流。
所有的药效可在达到稳态药效后检测。通过使各细胞暴露于只单一浓度的供试品，可得到浓度-药效关系。对于非线性回归分析，可将化合物后电流幅值归一化为各细胞的化合物前电流幅值。如果在10μM或更小浓度抑制所给电流＞50％，则可将多个化合物浓度和相应载体以及时间控制细胞的数据输入GraphPad Prism(v4)进行非线性回归分析，以测定IC50。
可通过不同的动物模型评价式I化合物治疗或预防疼痛的作用，例如通过以下试验 福尔马林试验将鼠轻轻束住，并用具有27号针头的微量注射器将30μl福尔马林溶液(1.5％，在盐水中)皮下注入鼠后右爪的趾面。在福尔马林注射后，立即将鼠放回到Plexiglas观察室(30×20×20cm)，并经60分钟观察动物对福尔马林注射的伤害反应。对全部观察期每5分钟将被注射爪的拍打和退缩时间记录并定量化一次。立即开始早期阶段(第一阶段)的记录，并持续5分钟。晚期阶段(第二阶段)在福尔马林注射后约10-15分钟开始。
坐骨神经的L5和L6脊神经结扎(神经性疼痛模型)根据原Kim和Chung(1992)的方法，通过结扎右坐骨神经的L5和L6脊神经产生周围神经病变。简而言之，将鼠用水合氯醛麻醉(400mg/kg，i.p.)，以倾斜状态放置，在L4-S2水平使右脊旁肌从棘突分离。用小咬骨钳小心除去L5横突，以确定L4-L5脊神经。将右L5和L6脊神经分离，并用7/0丝线紧紧结扎。确定完全止血，并且伤口缝合。
坐骨神经的慢性压迫性损伤(CCI)(神经性疼痛模型)根据Bennett & Xie(1987)所述的方法进行手术。将鼠用水合氯醛麻醉(400mg/kg，i.p.)，并使总坐骨神经在中大腿位暴露。接近在离神经三叉的约1cm处，围绕神经系上间隔1mm的四条松的结扎线(4/0线)。结扎线推迟但不妨碍通过表面神经弓上维管结构循环。在第二组动物中进行相同步骤，不同之处在于结扎线布置(假手术)。
角叉菜胶(炎性疼痛模型)用0.1mL角叉菜胶(25GA针头)在副趾位注射各动物的后右爪。在给予角叉菜胶或药物前确定预先试验。在后治疗方案中，在角叉菜胶处理后3个小时对鼠进行测试，以确定痛觉过敏的存在，然后在给予药物后的不同时间测试。在前治疗方案中，在给予药物后1小时，鼠用角叉菜胶处理，并从以后3小时开始对它们进行测试。
Freund佐剂诱导关节炎模型(炎性疼痛模型)动物接受100mL石蜡油和乳化剂二缩甘露醇单油酸酯(完全Freund佐剂)混合物中500mg剂量的热失活干燥的结核性分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)(H37Ra，Difco Laboratories，Detroit，MI，USA)的单一副趾注射。给对照动物注射0.1mL矿物油(不完全Freund佐剂)。
触觉性痛觉超敏试验(行为试验)为了避免昼夜节律波动，由对光循环期间治疗不知情的观察者进行行为试验。触觉敏感性用一系列校准的Semmes-Weinstein(Stoelting，IL)von Frey丝评价，弯曲力为0.25至15g。将鼠放入具有金属网底部的透明塑料箱中，并在开始试验前使鼠适应此环境。von Frey丝垂直于同侧后爪的中间趾表面施加，并且通过依次增加和减小刺激强度(丝表现的“上下”范示)确定机械痛觉超敏。数据用Dixon非参数试验分析(Chaplan等人1994)。将刺激后的爪拍打或有力抖动认为是类疼痛反应。
热性痛觉过敏(行为试验)通过作为热痛觉的指数测量退缩潜伏期，评价对辐射热的热性痛觉过敏(Hargreaves等人，1998)。选择趾试验(Basile，Comerio，Italy)是由于趾对痛觉过敏的敏感性。简而言之，试验由在放鼠的玻璃平面下放置可移动红外源组成。三个单独的聚甲基丙烯酸甲酯(perspex)箱允许同时试验三只鼠。将红外源直接放在后爪的趾面下，并将爪退缩潜伏期(PWL)定义为鼠从热源移开后爪所需的时间。对每只鼠的两只后爪取PWL三次，每只爪的平均值表示鼠的热痛阈。调节辐射热源，以使基线潜伏期为10-12秒。将仪器切断固定在21秒，以防止组织损伤。
承重(行为试验)用双足平衡法测痛仪(incapacitance tester)测定后爪重量分布。将鼠放在倾斜的聚甲基丙烯酸甲酯(plexiglass)室中，室的放置使各后爪静止于单独的测力板上。承重试验表示不施加任何应力或刺激下关节炎鼠的病理状况的直接量度，因此，此试验测试动物的自发疼痛行为。
测定NPC1L1 使用以下结合鉴定法 对于以下结合试验，可将表达人NPC1L1的HEK-293细胞平板接种到384孔黑色/透明平板上(BD Biosciences，Bedford MA)。可抽吸细胞生长培养基(DMEM，10％胎牛血清，1mg/ml遗传霉素，100单位/毫升青霉素)。可将包含250nM BODIPY标记的葡糖苷酸化(glucuronidated)依泽麦布的细胞生长培养基(20ml)加到各孔。然后可将包含指示浓度化合物的细胞生长培养基(20ml)加到各孔。可用未标记的葡糖苷酸化依泽麦布(100mM)测定非特异结合。可使结合反应在37℃进行4小时。随后可抽吸细胞生长培养基，并可用PBS洗细胞一次。通过用FlexStation平板读取器(Molecular Devices，Sunnyvale CA)测量荧光强度，可对结合到细胞的剩余荧光标记葡糖苷酸化依泽麦布定量。可用Prism和Activity Base软件由竞争结合曲线(对于各点n＝4)测定Ki值。
测定胆固醇吸收抑制 使用以下体内检验 可通过经口管饲法给予雄鼠0.25ml玉米油或玉米油中的化合物，0.5小时后，经口给予各鼠具有2μCi 14C-胆固醇，1.0mg非标记的胆固醇的0.25ml玉米油。
2小时后，鼠可用100mg/kg(IP)Inactin麻醉，并可从腹主动脉采取10ml血样。可取出小肠，分成3段，各段用15ml冷盐水清洗。可将清洗液集中。可取出肝脏，称重，并可取下3个～350mg等分部分。可将5ml 1N NaOH加到各肠切片，1ml加到各肝脏等分部分，以在40Ω溶解过夜。可将SI消解液和肝消解液的2×1ml的等分试样用0.25ml 4NHCl中和，并计数。可对血浆和肠清洗液的2×1ml等分试样计数。
尽管已关于上述具体实施方案描述了本发明，但许多替代、改进及其变化对本领域的技术人员显而易见。所有这些替代、改进和变化旨在本发明的精神和范围内。
权利要求
1.一种下式的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯、前药或立体异构体，其中
Z1选自-CH2-或-C(O)-；
R1为-苯基或-苄基，其中苯基可稠合到杂芳基环或杂环烷基环，并且其中苯基或苄基的苯基环可任选且独立用1-5个选自-R9、-OH、-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-SH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-卤素、-烷氧基、-烷基、-烷基硫基、-CH2NHC(O)(CH2)10C(O)NHCH2-(CH(OH))4-CH2OH、羟基烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-CN、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-酰基、-烷氧基羰基、-C(O)NH2、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(＝NH)NH2、-苯基、-苄基、-O-苯基、-C≡C-CH2NR14R24、-C≡C-CH2C(O)OR25、-亚烷基-NR14R26、-O-苄基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯的基团取代；或者R1为-(CH2)n-苯基，其中苯基可稠合到杂芳基环或杂环烷基环，并且其中苯基可任选且独立用1-5个选自-R7、-R8或-R11的基团取代；
R2选自
(1)杂芳基，
(2)杂环烯基，
(3)下式的取代的环丁烯二酮
其中各个RB独立选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其条件为至少一个RB不为H，并且
其中所述取代的烷基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代；
其中所述取代的芳基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代；并且
其中所述取代的杂芳基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代；
(4)下式的噻二唑
其中各个RB独立选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其条件为至少一个RB不为H，并且m为0、1或2，并且
其中所述取代的烷基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代；
其中所述取代的芳基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代；并且
其中所述取代的杂芳基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代；和
(5)取代的杂芳基，其中所述取代的杂芳基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代；
R3为-芳基或-杂芳基，其中芳基可稠合到杂芳基环或杂环烷基环，并且其中所述芳基可任选且独立用1-5个选自-卤素、-OH、-OR23、-烷基、-烷氧基、-SH、-硫基烷基、-N(R14)2、-NO2、-CN、-CF3、-OC(O)R14、-OC(O)-R14、-C(O)OR14、-C(O)O-R14、R6-芳基-、R7、R8、R9或R10的基团取代，其中杂芳基可任选且独立用1-5个R6基团取代，使得R3不为-2-吡啶基、-3-吡啶基、未取代的苯基或4-氯-苯基；
各个R4
独立选自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)2-，并且各个烷基独立选择，各个取代的烷基独立选择，并且
其中所述取代的烷基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代；
各个R5
独立选自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)2-，并且各个烷基独立选择，各个取代的烷基独立选择，并且
其中所述取代的烷基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代；或者
R4和R5如上限定，并且R4的一个环碳和R5的一个环碳由-CH2-CH2-基团连接在一起；
各个R6独立为-卤素、-OH、-烷基、-烷氧基、-SH、-烷基硫基、-NH2、-NO2、羟基烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-酰基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH2、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(＝NH)NH2、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯；
R7为
R8为
R9为
R10为
各个R11独立为-H、-卤素、-OH、-OC(O)R14、-OC(O)R14或-C(O)OR14；
R12为-H、-OH、-亚烷基-OH、-亚烷基-OC(O)R14或-C(O)OR14；
R13不存在，或者R13为-亚烷基-、-亚烯基、-氧杂亚烷基-、-CH(OH)-亚烷基-、-亚烯基-O-亚烷基-；
各个R14为-H或烷基；
R15和A与它们结合的N原子一起形成具有一个环N原子的5至7元杂环烷基；或者R15和R16与它们结合的N原子一起形成具有一个环N原子的5至7元杂环烷基；
R16为-烷基，或者R16和R15与它们两者结合的N原子一起连接成具有一个环N原子的5至7元杂环烷基；
R17为-烷基，或者R17和R15与它们两者结合的N原子一起连接成具有一个环N原子的5至7元杂环烷基；或者R17和R16与它们两者结合的N原子一起连接成具有一个环N原子的5至7元杂环烷基；
R18为-H、-烷基、-环烷基或-芳基；其中烷基可任选由一个或多个-OH、-N(R14)2、-NH(C＝NH)NH2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-烷氧基、-烷基-C(O)N(R14)2、-S(O)n-烷基、-环烷基或-芳基取代；并且其中芳基可任选且独立由一个或两个选自-卤素、-OH、-烷基或-烷氧基的取代基取代；
R19为-H、-烷基或-芳基烷基，或者R19和它结合的氮原子和R20与它结合的碳原子可连接成具有一个环N原子和3-6个碳原子的杂环烷基；
R20为-H、-烷基、-环烷基或-芳基；其中烷基可任选且独立由一个或多个选自-OH、-N(R14)2、-NH-C(＝NH)NH2、-CN、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-烷氧基、-芳基烷氧基、-Si(烷基)3、-S(O)n-烷基、-环烷基、-芳基或-S(O)n-烷基芳基的取代基取代；其中芳基可任选且独立由一个或两个选自-卤素、-OH、-烷基或-烷氧基的取代基取代；或者R20和R21与它们结合的碳原子一起连接成具有3-7个环碳原子的环烷基；
R21为-H、-烷基、-环烷基或-芳基；其中烷基可任选且独立由一个或多个选自-OH、-N(R14)2、-NH(C＝NH)NH2、-CN、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-烷氧基、-芳基烷氧基、-Si(烷基)3、-S(O)n-烷基、-环烷基、-芳基或-S(O)n-烷基芳基的取代基取代；其中芳基可任选且独立由一个或两个选自-卤素、-OH、-烷基或-烷氧基的取代基取代；
R23为
R24为-H、-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-N(R14)2、-S(O)2-烷基或S(O)2-苯基；
R25为-OH或-NR14R24；
R26为-C(O)-烷基、-C(O)-N(R14)2、-S(O)2-烷基或S(O)2-苯基；
A为-亚烷基-、-亚烯基、-亚炔基-、-亚芳基、-芳基亚烷基或-氧杂亚烷基-，并且当Q不存在时，A可另外为-C(O)-或-OC(O)-；
Q不存在，或者Q为-O-、-S-、-NH-、-CH2O-、-CH2NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-或-NHC(O)O-；
X-为任何阴离子；
各个n独立为0至2的整数；
u为0至3的整数；并且
v为0至3的整数，使得u和v之和为3至5。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自-H、-苯基、用-烷基取代的-苯基、用-卤素取代的-苯基、用-NO2取代的-苯基、用-OH取代的-苯基、用-C(O)OH取代的-苯基、用-O-烷基取代的-苯基、用-CF3取代的-苯基、稠合到杂芳基环的苯基、稠合到杂环烷基环的苯基、吡啶基、-2-吡啶基、-苄基和-4-氟苯基。
3.权利要求1的化合物，其中R1选自苯并呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、用-COOH或-CH2COOH基团取代的苯并呋喃基、用-COOH或-CH2COOH基团取代的吲唑基、用-COOH或-CH2COOH基团取代的苯并噻唑基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为
5.权利要求1的化合物，其中R1选自
(a)-杂芳基
(b)-(CH2)n-苯基，其中苯基用以下基团取代
(c)-(CH2)n-苯基，其中苯基用以下基团取代
(d)-(CH2)n-苯基，其中苯基用以下基团取代
其中R13不存在，各个R11为-OH或-OAc，并且R12为-CH2OH或-CH2OAc，
(e)-(CH2)n-苯基，其中苯基用以下基团取代
其中R13为-亚烷基-、-氧杂亚烷基-或-亚烯基-，各个R11为-OH或-OAc，并且R12为-CH2OH或-CH2OAc，
(f)
(g)用以下基团取代的-苯基
(j)用-C≡C-CH2NR14R24、-C≡C-CH2C(O)OR25或-亚烷基-NR14R26取代的苯基，和
(k)-OR23。
6.权利要求1的化合物，其中R3选自
(a)-H，
(b)芳基，
(c)用-F、-Br或-I取代的苯基，
(d)用-OH取代的苯基，
(e)用-OCH3取代的苯基，
(f)杂芳基，
其中各个环A和B可任选且独立用1-5个选自-卤素、-OH、烷基、-烷氧基、-SH、-硫基烷基、-N(R14)2、-NO2、-CN、-CF3、-OC(O)R14、-OC(O)-R14、-C(O)OR14、-C(O)O-R14、R6-芳基-、R7、R8、R9或R10的基团取代，
(h)
(i)用以下基团取代的-苯基
(k)用以下基团取代的-苯基
(m)用以下基团取代的-苯基
其中R13为-亚烷基-、-氧杂亚烷基-或-亚烯基-，各个R11为-OH或-OAc，并且R12为-CH2OH或-CH2OAc，
(n)用以下基团取代的-苯基
其中-Q-A-为
(t)用以下基团取代的苯基
7.权利要求1的化合物，其中R3选自用-F取代的苯基和用-Br取代的苯基。
8.权利要求1的化合物，其中R2选自吡啶基、嘧啶基和苯并咪唑基-。
9.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式
10.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式
11.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式
12.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式
13.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式
14.权利要求1的化合物，其中R2选自(A)杂芳基和(B)取代的杂芳基。
15.权利要求14的化合物，其中R2选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基，并且其中所述取代的基团用1至3个独立选自烷基、卤素、CN、-CF3、烷氧基、卤素取代的烷氧基、环烷基和卤素取代的烷基的取代基取代。
16.权利要求15的化合物，其中所述取代的基团上的取代基选自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、环丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
17.权利要求1的化合物，其中R2选自
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
19.至少一种权利要求1的化合物用于制造治疗疼痛的药物的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述疼痛选自炎性疼痛、慢性疼痛和神经性疼痛。
21.至少一种权利要求1的化合物用于制造治疗疼痛的药物的用途，所述药物与至少一种治疗疼痛的另外的药剂结合使用。
22.权利要求21的用途，其中所述治疗疼痛的另外的药剂选自非阿片样镇痛剂和阿片样镇痛剂。
23.权利要求21的用途，其中所述治疗疼痛的另外的药剂选自皮质甾类、非甾类抗炎剂、COX-I和COX-II抑制剂、用于治疗炎性肠病的药剂和用于治疗类风湿性关节炎的药剂。
24.权利要求21的用途，其中所述治疗疼痛的另外的药剂选自
(A)非阿片样镇痛剂，选自乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、diflusinal和萘普生；
(B)阿片样镇痛剂，选自吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮；
(C)类固醇，选自泼尼松龙、氟替卡松、曲安西龙、倍氯米松、莫米松、budisamide、倍他米松、地塞米松、泼尼松、氟尼缩松和可的松；
(D)COX-I抑制剂，选自阿司匹林和吡罗昔康；
(E)COX-II抑制剂，选自罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔和艾托考昔；
(F)治疗炎性肠病的药剂，选自IL-10、类固醇和柳氮磺吡啶；和
(G)治疗类风湿性关节炎的药剂，选自甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、类固醇和麦考酚酸酯。
25.权利要求21的用途，其中所述治疗疼痛的另外的药剂选自乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、diflusinal、萘普生、吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮。
26.权利要求21的用途，其中所述治疗疼痛的另外的药剂选自
(A)类固醇，选自泼尼松龙、氟替卡松、曲安西龙、倍氯米松、莫米松、budisamide、倍他米松、地塞米松、泼尼松、氟尼缩松和可的松；和
(B)非阿片样镇痛剂，选自乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、diflusinal和萘普生。
27.至少一种权利要求1的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于抑制胆固醇吸收。
28.至少一种权利要求1的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于抑制胆固醇吸收，所述药物与至少一种治疗脂代谢紊乱的另外的药剂结合使用。
29.至少一种权利要求1的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于抑制胆固醇吸收，所述药物与至少一种烟酸受体激动剂结合使用。
30.至少一种权利要求1的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于抑制胆固醇吸收，所述药物与有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂结合使用。
31.至少一种权利要求1的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于抑制胆固醇吸收，所述药物与有效量的至少一种CETP抑制剂结合使用。
32.至少一种权利要求1的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于抑制胆固醇吸收，所述药物与有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂结合使用。
33.至少一种权利要求1的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于抑制胆固醇吸收，所述药物与至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂并与至少一种NPC1L1拮抗剂结合使用。
34.权利要求1的化合物，所述化合物处于纯和分离态。
全文摘要
本发明公开式(I)的化合物，其中Z1为-CH2-或-C(O)-，R4和R5为碳链(并且可任选一起形成C2桥)，u和v独立为0-3的整数，使得它们的和为3至5，R2为杂芳基，并且R1和R3如本文所限定。本发明还公开用式(I)的化合物治疗疼痛的方法和抑制胆固醇吸收的方法。
文档编号C07D487/10GK101541805SQ200780042396
公开日2009年9月23日 申请日期2007年9月13日 优先权日2006年9月15日
发明者D·A·伯奈特, B·麦基崔克 申请人:先灵公司