专利名称：：二糖类化合物的钠盐及其制造方法以及其使用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及下式表示的二糖类化合物的钠盐。本申请要求基于2006年11月22日在日本提出申请的日本专利申请2006-315020号的优先权，并将其内容引用于此。
背景技术：
：已知上式表示的化合物及其4钠盐，对由存在于革兰氏阴性菌外膜上的脂多糖(LPS:Lipopolysaccharide)成分或内毒素引起的致死率高的革兰氏阴性菌血症、特别是内毒素休克的预防.治疗等具有优异的效果。另外，已确认对人也具有优异的抗内毒素作用(非专利文献l)，另外，已知对作为识别细菌的菌体成分的受体之一的TLR4(toll-likereceptor4)也具有拮抗作用(专利文献1、专利文献2)。有报告指出基于这些作用，上述化合物及其4钠盐作为败血症、内毒素症、冠状动脉旁路移植术的预后改善等的预防或治疗剂特别有用(专利文献2、专利文献3)。专利文献l:国际公开第2004/071465号说明书书专利文献2:国际公开第96/39411号说明书专利文献3:国际公开第2004/074303号说明书非专利文献l:Lynnetal.，J.Pha画col.Exp.Ther.308(1):17
发明内容但是，这次发现上述化合物的4钠盐因保管条件使其在保存中轻微分解、经时产生微量的杂质。从作为药物的安全性的观点考虑，应尽量避免上述化合物的钠盐在保存中的经时分解。因此，本发明的目的在于提供一种抑制上式表示的化合物的钠盐的经时分解、减少杂质的产生、安全性优异的药物。上述目的通过平均式(I)表示的钠盐而达成。(式中，hm、im、1112及112分别独立地表示0或2以下的正凄t，其中，riM+n产2、m2+n2=2,且0<mi+m2<4,0〈rh+ri2〈4)上述平均式(I)中，优选3^ih+ri2〈4，进而较优选3.5^r^+n2另外，上述平均式(I)表示的钠盐的钠含量优选为5.0重量％以上、小于6.5重量％,较优选为5.7重量％以上、6.3重量％以下。平均式(I)表示的钠盐可以通过将通式(II)表示的化合物用含有钠的碱进行不完全中和而得到。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>另外，本发明的目的也可以通过通式(III)表示的钠盐而达成(IIu(式中，mVn、、m，2及n，2分别独立地表示0或2以下的整凄史，其中，m、+n，产2、m,2+n，2=2,且0<m，i+m，2<4,(Kn、+n，2〈4)。具体而言，通过使通式(IV)表示的钠盐与通式(III)表示的钠盐共存，抑制通式(IV)表示的钠盐的分解，抑制该盐中的杂质的产生。因此，本发明的目的通过将上述通式(IV)表示的钠盐与通式(III)表示的钠盐一起保存而达成。平均式(I)表示的本发明的钠盐，由于经时分解被显著抑制、稳定性高，所以作为药物的安全性优异。平均式(I)中3^ni+n2<4、特别是3.5^1^+112^3.8时、或钠含量为5.0重量％以上、小于6.5重量％、特别是为5.7重量％以上、6.3重量％以下时效果优异。本发明的平均式(I)表示的钠盐的制造方法，由于不使用对人体有害的物质，另外，不经过复杂的步骤，所以作为药物的制造方法优异。另外，本发明的通式(III)表示的钠盐，抑制通式(IV)表示的钠盐的经时分解、减少杂质的产生，因此可以长期保存通式(IV)表示的钠盐。为表示实施例2~4及比较例1的杂质生成率的第1个图。[图2]为表示实施例2~4及比较例1的杂质生成率的第2个图。具体实施例方式本发明相关的、通式(II)表示的化合物及作为其4钠盐的通式(IV)表示的化合物，可以通过7>知的任意的方法进行合成。例如，通式(IV)表示的化合物可以如W096/39411(专利文献2)中所记载地、经以下步骤进行合成。CH《6,隨TsO^"""^^^^^WH2HCI,^0MP./丙阴/CSAOC(NH》CCIa然后H20ry,二苯基亚胺生成银;msGi/敞亚胺，3光^/吡啶，然后allylOH明酸側链2ZHFOOAOCCT丫f、《阔，线CH30效.砩酸化HO*，丫、NH^^N另外，通式(II)及(IV)表示的化合物例如也可以经下述途径1及途径2合成，所述途径1如WO2004/074303(专利文献3)中所述，预先在单糖类中导入2条酰基型侧链后，将其键合，所述途径2为将途径1中得到的化合物磷酸化。12345c--O9途径2但是，W096/39411(专利文献2)记载的方法，合成步骤多，存在制造效率方面的问题。另外，WO2004/074303(专利文献3)的方法，虽然合成步骤被大幅削减，但由于使用对人体有毒的试剂、以及具有爆炸性的试剂，所以在安全性.操作性方面仍有改善的空因此，通式(II)及(IV)表示的化合物优选通过合成步骤少且不使用对人体有毒的试剂及具有爆炸性的试剂的下述方法进行制造。(1)(2)DDP:二烯丙基N，N-二异丙基氨基磷酸酯(diallylN，Ndiisopropylphosphoramidate)Py:p比口定TFA:三氟乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>上述制造方法的第1步骤，是在式(1)的化合物中导入亚磷酸基后、经氧化反应制备式(2)的化合物的步骤。该步骤中使用的溶剂没有特别限定，优选不容易与原料物质反应的惰性溶剂，可以举出例如四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二氧杂环己烷、二曱氧基乙烷等醚类，例如氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，例如己烷、庚烷等烃类，例如苯、曱苯等芳香族烃类，例如乙酸乙酯、乙酸曱酯等乙酸酯类，例如N，N-二曱基曱酰胺、N-曱基-2-哌啶酮、六甲基磷酰胺等酰胺类，二甲基亚砜等亚砜类及它们的混合溶剂等，其中优选芳香族烃溶剂，特别优选例如曱苯。该步骤在吡口定及三氟乙酸的存在下进行，由此可在温和的条件下进行反应。该步骤中使用的吡啶和三氟乙酸相对于式(1)的化合物可以以等量至过量进行使用，但考虑到使反应顺利进行、精制处理等，分别优选1.0~3.0当量及1.0-3.0当量，其中较优选分别为1.0—2.0当量及1.0~2.0当量。该步骤包括导入亚磷酸基的步骤和氧化步骤共2个步骤，导入Hpb13亚磷酸基的步骤中使用的二烯丙基N,N-二异丙基氨基磷酸酯，以相对于式(1)的化合物为当量至过量进行使用，优选1.0~2.0当量。导入亚石痒酸基步骤的反应时间为0.5~4小时，优选1~2小时。反应温度为-78。C室温，优选-400。C。氧化步骤中使用的氧化剂可以举出过氧化氩、间氯过氧苯甲酸、过疏酸氢钾制剂等，最优选过氧化氢。过氧化氢以相对于式(1)的化合物为等量至过量进行使用，优选1.03.0当量。氧化步骤的反应时间为0.5~6小时，优选1~4小时。反应温度优选-50~0°C。上述制造方法的第2步骤，是通过酸解从式(2)的化合物中将1-丙歸基选择地进行脱保护、制造式(3)的化合物的步骤。该步骤中使用的溶剂没有特别限定，但优选不容易与原料物质反应的惰性溶剂，可以举出例如曱醇、乙醇、异丙醇、^又丁醇等醇类，例如四氬呋喃、乙醚、二异丙醚、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二甘醇二曱醚等醚类，例如氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等囟代烃类，例如己烷、庚烷等烃类，例如苯、曱苯等芳香族烃类，例如乙腈等腈类，例如N，N-二曱基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-派咬酮、六曱基磷酰胺等酰胺类，二甲基亚砜等亚砜类，其中优选乙腈等腈类。所谓该步骤中使用的酸，可以举出通常的有才几酸及无机酸，作为有机酸，例如可以使用乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯曱酸等一元羧酸；草酸等二元羧酸；曱磺酸、曱基苯磺酸(tosylicacid)、三氟曱磺酸等有机磺酸，作为无机酸，例如可以使用磷酸、盐酸、硫酸、硝酸，优选盐酸、硫酸等无机酸。该步骤中使用的酸，相对于式(2)的化合物可以以催化剂量至过量进行使用，但考虑到使反应顺利进行、精制处理等，优选0.01~1.5当量，其中较优选0.1~1.0当量。反应时间为0.5~12小时，优选l-6小时。反应温度为0。C至加热回流，优选为10~60°C。需要说明的是，所得的式(3)的化合物在适当条件下得到结晶，由此可以得到提高纯度等效果。上述制造方法的第3步骤，是在碱存在下向式(3)的化合物中导入三氯乙酰亚胺酯基作为离去基团、制造式(4)的化合物的步骤。该步骤中使用的三氯乙腈可以以相对于式(3)的化合物为等量至过量进行使用，但考虑到使反应顺利进行、精制处理等，优选1.0-10.0当量，其中较优选2.05.0当量。该步骤中使用的溶剂可以举出例如四氳呋喃、乙醚、二异丙醚、二氧杂环己烷、二曱氧基乙烷等醚类，例如氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卣代烃类，例如乙酸曱酯、乙酸乙酯等乙酸酯类，水，它们的混合溶剂等，其中较优选乙酸曱酯、乙酸乙酯等乙酸酯类和水的混合溶剂，可以重现性良好地进行反应。用作溶剂的乙酸酯类和水的混合比，作为水的比例优选1~10%(容量/容量比)，其中较优选2~5%。该步骤中使用的石威，可以举出例如石友酸钠、石炭酸钾、碳酸铯等碳酸盐，例如碳酸氢钠等碳酸氢盐，例如甲醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐类，其中较优选碳酸钾等碳酸盐。该步骤中使用的碱，可以以相对于式(3)的化合物为等量至过量进行使用，但考虑到使反应顺利进行、精制处理等，优选0.5~3.0当量，其中较优选1.0~1.3当量。反应时间为0.5~24小时，优选15小时。反应温度优选在-20。C室温下进行，其中较优选-5~l(TC。上述制造方法的第4步骤，是将式(4)的化合物和式(5)的化合物进行糖基键合，制造式(6)的化合物的步骤。糖基化反应可以在酸催化剂存在下进行。作为该步骤中使用的酸催化剂，可以举出有机酸、路易斯酸，但优选作为有机酸的曱磺酸、乙磺酸、樟脑磺酸、对曱苯磺酸等有机磺酸，特别优选甲磺酸、乙磧酸。该步骤中使用的溶剂，优选不容易与原料物质反应的惰性溶剂，可以举出例如四氬呋喃、乙醚、二异丙醚、二氧杂环己烷、二曱氧基乙烷等醚类，例如氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣代烃类，己烷、庚烷等烃类，例如苯、曱苯等芳香族烃类，乙腈等腈类的溶剂或它们的混合物。其中，优选己烷、庚烷等烃类，苯、曱苯等芳香族烃类的溶剂或它们的混合溶剂，进一步优选庚烷和甲苯的混合溶剂。反应温度为0"C至加热回流，优选10~30°C。反应时间可以进行1小时~7日，优选8小时~3日。上述制造方法的第5步骤，是通过酸解从式(6)的化合物中选择地脱保护1-丙烯基、制造式(7)的化合物的步骤。该步骤中使用的溶剂没有特别限定，优选不容易与原料物质反应的惰性溶剂，可以举出例如曱醇、乙醇、异丙醇、诈又丁醇等醇类，例如四氩呋喃、乙醚、二异丙醚、二氧杂环己烷、二曱氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二甘醇二曱醚等醚类，例如氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等鹵代烃类，例如己烷、庚烷等烃类，例如苯、甲苯等芳香族烃类，例如乙腈等腈类，例如N,N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-曱基-2-哌啶酮、六曱基磷酰胺等酰胺类，二曱基亚砜等亚砜类，其中优选乙腈等腈类。该步骤中使用的酸，可以举出通常的有机酸及无机酸，作为有机酸例如可以z使用乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸等一元歡酸；草酸等二元羧酸；甲磺酸、曱基苯磺酸、三氟甲磺酸等有机磺酸，作为无机酸，例如可以使用磷酸、盐酸、硫酸、硝酸，优选盐酸、硫酸等无一几酸。该步骤中使用的酸可以以相对于式(6)的化合物为催化剂量至过量进行使用，但考虑到使反应顺利进行、精制处理等，优选0.01~1.5当量，较优选0.1~0.5当量。反应时间为0.5-12小时，优选16小时。反应温度为0"C至加热回流，优选10~60°C。需要说明的是，该步骤通过在减压下进行反应、处理，可以得到提高收率、改善操作性、减少副产物等效果。上述制造方法的第6步骤，是向式(7)的化合物中导入亚磷酸后、经氧化反应制造式(8)的化合物的步骤。该步骤中使用的溶剂没有特别限定，优选不容易与原料物质反应的惰性溶剂，可以举出例如四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类，例如氯仿、四氯化^f灰、1,2-二氯乙烷等卣代烃类，例如己烷、庚烷等烃类，例如苯、甲苯等芳香族烃类，例如乙酸乙酯、乙酸曱酯等乙酸酯类，例如N,N-二曱基曱酰胺、N-曱基-2-派啶酮、六曱基磷酰胺等酰胺类，二曱基亚砜等亚砜类及它们的混合溶剂等，其中，优选芳香族烃溶剂，特别优选例如曱苯。该步骤，在吡咬及三氟乙酸的存在下进行，由此可在温和的条件下反应。该步骤中使用的吡啶和三氟乙酸，可以以相对于式(7)的化合物为等量至过量进行使用，但考虑到使反应顺利进行、精制处理等，分别优选1.0~3.0当量及1.0~3.0当量，其中，较优选分别为1.0-2.0当量及1.0~2.0当量。该步骤包括导入亚磷酸基的步骤和氧化步骤的共2个步骤，导入亚磷酸基的步骤中使用的二烯丙基N,N-二异丙基氨基磷酸酯，可以以相对于式(7)的化合物为当量至过量进行使用，优选1.5~3.0当量。导入亚磷酸基步骤的反应时间为0.5~24小时，优选0.5~4小时。反应温度在-78。C室温下，优选-400。C。氧化步骤中使用的氧化剂可以举出过氧化氢、间氯过氧苯曱酸、过硫酸氢钾制剂等，最优选过氧化氢。氧化步骤的反应时间为0.5~6小时，优选1~3小时。反应温度优选-50~0°C。上述制造方法的第7步骤，是通过将式(8)的化合物的2-丙烯基进行脱保护、制造式(II)的化合物的步骤。2-丙烯基的除去可以通过文献记载的方法、例如使用酸或i威的水解、使用钯催化剂等金属催化剂的脱烯丙基化反应等来进行。其中，优选例如使用钯催化剂等金属催化剂的脱烯丙基化反应，特别优选使用四(三苯基膦)钯等0价的钯催化剂。四(三苯基膦)钯等0价的钯催化剂，也可以使用市售的试剂，但考虑到试剂的稳定性，优选使其在反应体系内生成的方法，例如优选组合2价钯试剂和三苯基膦等配体。作为该步骤中使用的2价4巴试剂，可以举出乙酸4巴、氯化钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)等。例如使用乙酸钯作为2价钯试剂时，乙酸钯可以以相对于式(8)的化合物为催化剂量进行使用，但考虑到使反应顺利进行、精制处理等，优选0.01~0.50当量，较优选0.05-0.25当量。三苯基膦可以以相对于式(8)的化合物为1.5~10当量进行使用，较优选3.0-5.0当量。作为本反应中使用的亲核剂，优选分子内具有活性亚曱基结构的化合物，例如可以举出氰乙酸乙酯等链状有机酸酯类、麦氏酸(丙二酸亚异丙酯)等环状有机酸酯类、双曱酮(5,5-二曱基-1,3-环己二酮)等环状酮类，其中从减少副产物的方面考虑，较优选麦氏酸等环状有机酸酯类、双曱酮等环状酮类。该步骤中使用的亲核剂以相对于乙酸钯为等量至过量进行使用，优选10100当量，较优选20~30当量左右。反应时间为1~12小时，优选2-6小时。反应温度为105(TC的温度、优选20~40°C。该步骤中使用的溶剂没有特别限定，优选不容易与原料物质反应的惰性溶剂，可以举出例如四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二氧杂环己烷、二曱氧基乙烷等醚类，例如氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卣代烃类，己烷、庚烷等烃类，例如苯、甲苯等芳香族烃类的溶剂或它们的混合物，特别优选四氢呋喃。除去由该步骤中使用的钯催化剂引起的残留钯，没有特别限定，优选使用三巯基三噪、二甲基二硫代氨基甲酸钠等含硫化合物、Diaion(注册商标)CR20等树脂固定型吸附剂、硅胶柱等柱色谱法，其中优选三巯基三溱、铜锌灵等含硫化合物。上述制造方法的第8步骤，是通过在式(II)表示的化合物中加入必要量的钠离子供给源、制造式(IV)表示的化合物的步骤。作为该步骤中使用的钠离子供给源，没有特别限定，可以举出氬氧化钠、碳酸钠等含有钠的碱，其中优选氢氧化钠。该步骤中使用的溶剂没有特别限定，优选不容易与原料物质反应的惰性溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类，例如四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二氧杂环己烷、二曱氧基乙烷等醚类，例如乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙酸异丙酯等乙酸酯类，例如丙酮、曱基乙基酮等酮类，例如乙腈等腈类，水或它们的混合溶剂等，其中优选曱醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类。通式(II)表示的化合物及通式(IV)表示的4钠盐形态的化合物，与类脂A拮抗，显示出优异的抗内毒素作用，所述类脂A在由存在于革兰氏阴性菌外膜中的脂多糖成分或内毒素引起的致死率高的革兰氏阴性菌血症、特别是内毒素休克中发挥主要功能，另外，对作为识别细菌的菌体成分的受体之一的TLR4显示出拮抗作用，因此作为败血症、内毒素症、冠状动脉旁路移植术的预后改善的预防或治疗剂特别有用，优选用作药物的有效成分。但是，通式(IV)表示的4钠盐在其保存中轻微分解、经时地产生微量的杂质。将通式(II)表示的化合物的钠盐用作药物的制造原材料时，显著抑制其经时分解，抑制杂质的产生，较理想。因此，本发明中作为通式(II)表示的化合物的钠盐，不是采用通式(IV)表示的4钠盐，而是采用平均式(I)表示的钠盐。由于平均式(I)表示的钠盐在其磷酸部位存在一部分氢原子，所以可以称为通式(II)表示的化合物的钠酸式盐。平均式(I)表示的钠盐与通式(IV)表示的4钠盐相比，可抑制经时分解及杂质的产生。(i)(式中，m!、im、m2及112分别独立地表示0或2以下的正数,其中，m一n产2、m2+n2=2，且0〈n^+m2〈4,(Kn一n2〈4)上述平均式(I)中3Si^+n,4时，杂质生成较少，故优选，较优选3.5^n!+n2^3.8。另外，上述平均式(I)表示的钠盐的钠含量在5.0重量％以上、小于6.5重量％的范围内时，杂质生成较少，故优选，较优选5.7重量％以上、6.3重量％以下。上述平均式(I)表示的钠盐可以通过用含有钠的碱使通式(II)表示的化合物不完全中和进行配制。此处，所谓"不完全中和"，表示通式(II)表示的化合物的磷酸部位的氢原子未被完全消耗(完全中和)，以该化合物的至少一部分磷酸部位具有氬原子的状态结束中和。因此，上述平均式(I)表示的钠盐中，存在通式(III)表示的钠盐。uin(式中，m、、n、、m，2及n，2分别独立地表示0或2以下的整数，其中，m、+n，尸2、m，2+n，2=2，且0<m、十m，2<4,(Kn、+n，2〈4)作为含有钠的碱没有特别限定，可以举出氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氬钠等，优选氢氧化钠。处理温度没有特别限定，例如可以在10~80。C的温度下实施，优选在204(TC下实施。上述不完全中和可以在适当的溶剂中实施。此处使用的溶剂没有特别限定，例如可以使用甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类，四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类，乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙酸异丙酯等乙酸酯类，丙酮、甲基乙基酮等酮类，乙腈等腈类，水，或它们的混合物，特别优选曱醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类。作为上述不完全中和的具体方法，没有特别限定，例如可以举出将通式(11)表示的化合物用小于其4当量的氢氧化钠等一价的含有钠的-咸进行处理的方法。上述平均式(I)表示的钠盐为多种钠盐的混合物。具体而言，平均式(I)表示的钠盐为通式(IV)表示的钠盐和通式(III)表示的钠盐的混合物，换言之，平均式(I)表示的钠盐对应于将一部分只由通式(IV)表示的钠盐构成的集合体用通式(III)表示的钠盐取代所得到的产物。因此，本发明的其他方案为，使通式(IV)表示的钠盐与通式(III)表示的钠盐共存、抑制通式(IV)表示的钠盐的分解的方法，以及抑制在通式(IV)表示的钠盐中产生杂质的方法。本发明的其他方案是，通过将通式(iv)表示的钠盐与通式(in)表示的钠盐一同保存以实现长期保存的保存方法。由此，本发明中可良好地保存i个月以上、优选3个月、较优选半年以上。上述抑制分解方法、抑制杂质产生方法及保存方法的实施温度没有特别限定，为了进一步抑制分解杂质产生，优选在比较低的温度下实施，例如在10~80。C下实施，优选1040。C，较优选10~25°C。上述平均式(I)表示的钠盐可以以作为目标的疾病的预防或治疗的有效量进行给与。给药量可以为例如每1位患者为0.01~50mg、优选0.0525mg、最优选1~12mg。含有上述平均式(I)表示的钠盐的药物，可以以口服给与或非口服给与中的任一种方式给与，但优选以非口服途径给与。非口服途径中包括皮下、静脉内、肌肉内及动脉内的注入。此处的"注入，，不限于注射，还包括通过导管给与。作为非口服给与的方案，最优选静脉注射。上述药物口力1^^与时，例如可以采用颗粒剂、细粒剂、散剂、片剂、包衣片剂、胶嚢剂、糖浆剂等方式；非口服给与时，例如可以采用注射剂(静脉内注射剂、皮下注射剂、肌肉内注射剂等)、栓剂、外用制剂(经皮制剂、软膏剂等)方式。上述的各种制剂中，可以配合通常^f吏用的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂及根据需要配合稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。实施例以下，通过实施例更详细地例证本发明，但本发明并不限于实施例。参考例1-7所述化合物的鉴定，通过以按照WO2004/074303(专利文献3)所述的制造法合成的化合物作为对照、利用HPLC法比较保留时间来进行。化合物的定量，通过以按照WO2004/074303(专利文献3)所述的制造法合成得到的化合物作为对照制成的标准曲线、利用HPLC法由UV检测器得到的强度，由此算出。HPLC法中可以使用的固定相，没有特别限定，优选Cl8(ODS)、C4、C8、C22、C30等反相色谱。流动相没有特别限定，优选乙腈、曱醇、水等溶剂或它们的混合溶剂，按照期望通过添加高氯酸、三氟乙酸、乙酸、磷酸等酸类及他们的盐类、三乙胺、二乙胺等胺类可以实现良好的峰分离。另外，利用柱温箱等保持一定的柱温，由此可提高峰分离、保留时间的重现性。a-D-吡喃葡萄糖，(IZ)-1—丙烯基2—脱氧—3-0-[(3R)—3—甲氧基癸基]一6—0-曱基-2-[[(11Z)-1—氧4戈一11一十八烯基]氨基]-，4-(二-2-丙烯基磷酸酯)的合成在2L的四颈瓶中将a-D-葡萄糖，(1Z)-1-丙烯基2-脱氧-3-0-[(3R)—3-甲氧基务5基]一6-0-甲基一2-[[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]_[CAS登录号748165-17-5]235g溶解于933mL曱苯中，然后在室温下依次滴入二烯丙基N,N-二异丙基氨基磷酸酯129mL、吡啶39.4mL、三氟乙酸36.3mL。滴入结束1.5小时后，将反应液冷却至-20°C,经37分钟滴入含有47.5mL过氧化氢的乙腈稀释溶液(933mL)。滴入结束经40分钟使其升温至l(TC。3小时后，加入940mL5%亚石危酸氢钠水溶液^f吏反应骤冷，升温至室温。用乙酸乙酯提取，将冷藏保存后的溶液作为标题化合物的溶液，直接用于之后的反应。-6-0-曱基-2-[[(11Z)-l-氧代-ll-十八烯基]氨基]-,4-(二-2-丙烯基磷酸酯)的合成将在参考例1中得到的a-D-吡喃葡萄糖，(1Z)-1-丙烯基2-脱氧-3—0-[(3R)-3-甲氧基务^基]—6-0-曱基一2—[[(IIZ)-l-氧代-ll-十八烯基]氨基]-，4-(二-2-丙烯基磷酸酯)溶液用699mL1N盐酸水清洗，添加27.9mL5N盐酸水，在室温下搅拌5小时。用699mL5%碳酸氢钠中和后，用乙酸乙酯分液，用699mL5。/。食盐水清洗有机层。加入69.9g无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩滤液。残渣中加入466mL丙酮，再次减压浓缩。重复此丙酮处理，得到标题化合物的粗体289.1g(含有率92.1%、含量266.3g)。收率97%。在289.lg所得的粗体中加入1065mL乙腈，在20。C下搅拌5分钟后，经4小时冷却至0'C,进一步搅拌4小时。滤取析出的结晶，减压下在室温下整夜干燥，得到相当于228.6g的标题化合物。a—D—p比喃葡萄糖，2-脱氧一3-0-[(3R)-3-曱氧基癸基]-6-0-曱基_2-[[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]-,4-(二-2-丙烯基磷酸酯)1-(2,2，2-三氯乙酰亚胺酯)的合成在2L的四颈瓶中，加入a-D-葡萄糖，2-脱氧-3-0-[(3R)—3—曱氧基癸基]-6-0-曱基-2—[[(11Z)-1-氧^一11-十八烯基]氨基]-，4-(二-2-丙烯基磷酸酯)280g、碳酸钾46.8g、乙酸甲酯560mL、三氯乙腈170mL、水8.4mL,在0。C下氮气氛下搅拌2小时。将反应液用硅藻土过滤，并在40。C下减压浓缩。接下来用560mL庚烷进行3次共沸，得到标题化合物432g(含量63.9%、含有171.4mL庚烷)。收率87.5%a-D-吡喃葡糖苷，(1Z)-1-丙烯基6-0-[4-O-[双(2—丙烯基氧基)氧膦基]一2—脱氧-3-0-[(3R)-3-曱氧基癸基]-6-0-曱基-2-[[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]-P-D—处喃葡萄糖基]-3—0-癸基-2—脱氧-2-[(1，3-二氧代十四烷基)氨基]-,4-(2-丙烯基碳酸酯)的合成在2L的四颈瓶中，依次投入a-D-吡喃葡萄糖，2-脱氧-3一0—[(3R)-3—曱氧基务5基]-6-0-曱基-2-[[(11Z)-l-氧代-11-十八烯基]氨基]-，4-(二-2-丙烯基磷酸酯)1-(2,2，2-三氯乙酰亚胺酯)410.8g的庚烷溶液(含量50.4%)、庚烷249.7mL、a—D-p比喃葡糖苷，(1Z)-1-丙烯基3-0-癸基一2-脱氧-2-[(1,3-二氧代十四烷基)氨基]-,4-(2-丙烯基碳酸酯)[CAS登录号185955-29-7]105.9g、曱苯140mL、曱磺酸2.89mL，在25。C下在氮气氛下搅拌15小时。向反应液中加入乙酸乙酯2000mL、水1000mL,提取、分液后，依次用5%碳酸氢钠水溶液1000mL、10%食盐水1000mL清洗有机层。减压下(温浴4550。C)浓缩后，向残渣中加入曱醇800mL浓缩，进而重复相同的操作得到标题化合物的粗体。在得到的粗体中加入曱醇1920mL，用硅藻土过滤不溶物。用甲醇清洗不溶物和硅藻土。进而，在溶液中加入曱醇1400mL后，冷却至17。C，滴入375mL水。之后冷却至-2(TC搅拌45分钟后过滤。用事先冷却至0。C的400mL90%含水曱醇清洗过滤物，直接在布氏吸滤漏斗(Notsche)上进行减压干燥得到427.2g湿体。在10L的四颈并瓦中装入湿体427.2g,加入曱醇2400mL溶解。冷却至1(TC后，滴入水180mL。滴入结束后冷却至0。C,搅拌50分钟后，过滤。用预先冷却至Oi:的90%含水甲醇400mL清洗过滤物后，在35。C下进行减压干燥，由此得到标题化合物199.5g(含量92,2%)。收率92.6%[参考例5]a-D-p比喃葡萄糖，6-0-[4-0-[双(2-丙烯基氧基)氧膦基]-2—脱氧-3—O-[(3R)-3—曱氧基务^基]一6-0-曱基一2-[[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]-P-D-吡喃葡萄糖基]-3-0-癸基-2-脱氧-2-[(1,3-二氧代十四烷基)氨基]-，4-(2-丙烯基碳酸酯)的合成在10L的四颈瓶中加入a-D-吡喃葡糖苷，(1Z)-l-丙烯基6-0-[4-0-[双(2-丙烯基氧基)氧膦基]—2-脱氧-3—0一[(3R)-3—甲氧基务^基]—6-0-曱基—2-[[(11Z)-1一氧^-11-十八烯基]氨基]-P-D-吡喃葡萄糖基]-3-0-癸基-2-脱氧-2-[(1,3-二氧代十四烷基)氨基]-,4-(2-丙烯基碳酸酯)199.0g(含量92.2%)、乙腈1990mL、1N盐酸水34.6mL,在真空度130hPa、30。C下搅拌2小时。进而慢慢升高减压度和套管温度，最后在真空度106hPa下将乙腈浓缩至容量约3/4位。浓缩液中加入10%食盐水995mL、乙酸乙酯1493mL进行提取。之后依次用5。/。碳酸氬钠水95mL、10%食盐水995mL清洗有机层。用无水硫酸镁60g干燥有机层后过滤。浓缩滤液，向残渣中加入曱苯640mL溶解，得到标题化合物的曱苯溶液778.lg(相当于含量155.6g)。收率87.2%。[参考例6]a-D-p比喃葡萄糖，6-0-[4-0-[双(2-丙烯基氧基)氧膦基]-2-脱氧-3-0-[(3R)-3-甲氧基务5基]-6-0-曱基—2-[[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]-P-D-吡喃葡萄糖基]-3-0-癸基-2-脱氧-2-[(1，3-二氧代十四烷基)氨基〗-,1-(二-2-丙烯基磷酸酯)4-(2-丙烯基碳酸酯)的合在50。C下减压浓缩a-D-吡喃葡萄糖，6-0-[4-O-[双(2一丙烯基氧基)氧膦基]—2-脱氧-3—O-[(3R)-3—曱氧基务^基]-6-O-甲基-2-[[(IIZ)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]-3—D-p比喃葡萄糖基]—3-0—癸基一2-脱氧—2—[(l，3—二氧代十四烷基)氨基]-,4-(2-丙烯基碳酸酯)的曱苯溶液550.6g(相当于含量110g)。将向残渣中加入甲苯440mL溶解后的溶液在浴温45-5(TC下减压浓缩。进而投入甲苯440mL后进行氮置换，制成537.6g(含量109.13g)的甲苯溶液。将该溶液减压浓缩后，加入干燥曱苯665mL，进行氮置换。加入三氟乙酸11.91mL搅拌15小时后，加入吡咬12.50mL。冷却至-20。C后，滴入二烯丙基N,N-二异丙基氨基磷酸酯37.15mL。滴入结束30分钟后冷却至-30°C,滴入30%过氧化氬15.17mL。滴入结束6分钟后将恒温槽设定为-20°C。1小时10分钟后，加入5%硫代硫酸钠水溶液655mL使反应骤冷。加入乙酸乙酯655mL提取，依次用0.5N盐酸水655mL、10%28食盐水655mL、5。/。碳酸氩钠655mL、10%食盐水655mL清洗有机层，加入无水硫酸镁43.7g干燥后过滤。减压浓缩滤液，得到159.0g标题化合物(含量101.6g)。收率83.5%。[参考例7]a-D—p比喃葡萄糖，3-0-务5基一2-脱氧—6—O-(2-脱氧—3-0—[(3R)-3-曱氧基癸基]-6-0-曱基—2-[[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]-4-0-膦酰基-|3-D-吡喃葡萄糖基)-2-[(1,3-二氧代十四烷基)氨基]-，1-(磷酸二氢盐)的合成在3L的四颈瓶中，投入麦氏酸70.49g、乙酸钯2.93g、三苯基膦51.3g。氮置换后，力口入四氢吹喃1321mL，加入a-D-吡喃葡萄糖，6-O-[4-0-[双(2-丙烯基氧基)氧膦基]-2-脱氧-3-0-[(3R)-3-甲氧基癸基]—6-0-曱基一2-[[(11Z)-1一氧^-11-十八烯基]氨基]-|3-D-吡喃葡萄糖基]-3-0-癸基-2-脱氧-2-[(1，3-二氧代十四烷基)氨基]-，1-(二-2-丙烯基磷酸酯)4-(2-丙烯基碳酸酯)101.6g的四氢呋喃溶液(203mL)在32°C下搅拌2小时后，在30°C下进一步搅拌4小时，向反应液中加入250mL甲醇进行减压浓缩，得到残渣466.7g。向其中加入曱醇4570mL，加热至40。C使其溶解后，加入三巯基三。秦5.55g在室温下整夜搅拌。滤出析出的三巯基三溱-钯络合物，进而用曱醇清洗，得到滤液4330g。减压下浓缩该甲醇溶液3908.2mL,得到残渣440.9g。向残渣中加入丙酮450mL,减压下浓缩后，再次加入丙酮450mL浓缩。整夜冷藏保存残渣后，加入丙酮1800mL加热至40°C,搅拌1.5小时。将其空气冷却，在30。C以下搅拌1.5小时后进行滤取。用丙酮750mL清洗过滤物后，在354(TC下减压干燥所得到的固体，定量地得到作为粗体的标题化合物的游离酸体104.48g(含量74.2%)。1)疏水性吸附树脂柱精制将上述游离酸体93.5g(游离酸体含量64.5%)溶解于曱醇10L后，加入精制水1110mL,澄清过滤一部分不需要的物质。用90%甲醇/水50mL清洗滤渣，合并洗液和滤液。将该溶液填充到疏水性吸附树脂柱中(负载率1。/。w/柱容积、SEPABEADS(注册商标)SP20SS、三菱化学(抹))。用90%曱醇/水洗脱，精制游离酸体。收率以游离酸体计为54.3g(根据HPLC定量)(柱收率90%)。2)阴离子交换树脂柱精制将疏水性吸附树脂柱(SEPABEADS(注册商标)SP20SS)的主馏分的半量填充到阴离子交换树脂柱中(负载率0.5。/。W/柱容积、TOYOPEARL(注册商标)DEAE650M、东曹(抹))。填充结束后，使95o/。曱醇/水(流动相A)和95%甲醇/水(含有0.25mol/L乙酸钠)(流动相B)在梯度条件下通过阴离子交换树脂柱(TOYOPEARL(注册商标)DEAE650M)精制游离酸体。残留的半量也进行相同的操作，以游离酸体计共得到48.3g(根据HPLC定量)(柱收率89%)。实施例1中得到的盐的钠含量如下所述地进行测定。精密秤取试样(沉淀物)25士2.5mg,装入50ml离心管(ConicalTube)中，加入甲醇5ml使其完全溶解。向所得溶液中添加2.5mmol/L的草酸水溶液20ml，通过搅拌使其均匀，制备试样溶液(11=2)。另一方面，进行相同的操作，配制相对于试样溶液的空白溶液(BLsmp.)(n=l)。在钠离子标准溶液(1000mg/L)3mL中添加2.5mmol/L草酸水溶液/曱醇混合液(80:20,v/v)至50mL,作为钠标准、溶液(n=l)。另一方面，进行相同的操作，配制相对于钠标准溶液的空白溶液(BLstd.)(n=l)。使用装备电导率检测器、分析柱(在内径4.6mm、长度10cm的管中填充键合有羧基作为阳离子交换基团的直径约7fim的硅胶例如，(抹)岛津制作所制SHIM-PACKIC-C3)、保护柱1(在内径6.0mm、长度5cm的管中填充直径约2(^m的三十烷基曱硅烷基化硅胶例如，Develosil公司制ERP20)及保护柱2(在内径4.6mm、长度7.5mm的管中填充与分析柱相同的粒子例如，(抹)岛津制作所制SHIM-PACKIC-GC3II)的离子色谱法(IC)装置，将柱温设定为40°C,以1.0mL/分钟的流量(流动相2.5mmol/L草酸水液、钠标准溶液及空白溶液各10pL，求出钠离子峰面积，通过下式确定钠含量。[数1]/3钠离子含量(％)(asis)"《".-4mj『呻20钠离子含量(％)(换算为无水物)=钠离子含量(％)(asis)100(ioo-dAsmp.:试样溶液中的钠离子峰面积(11=2的平均值)ABLsmp.:对应于试样溶液的空白溶液(BLsmp.)中的钠离子峰面积(n=2的平均值)Astd.:钠标准溶液中的钠离子峰面积(11=2的平均值)ABLstd.:对应于钠标准溶液的空白溶液(BLstd.)中的钠离子峰面积(n=2的平均值)f:钠离子标准溶液中表示的值的显示结果(表示为mg/L)Wsmp.:试样的秤取量(mg)KFsmp.:试样的水分值(％)结果，由在实施例1中得到的盐的钠含量(换算为无水物)为6.09重量％，游离酸体的分子量为1313.68、钠的原子量为23.00、氢的原子量为1.01，通过1313.68x6.09/(2300-21.99x6.09)=3.70，确定为3.70Na盐(平均式(I)中nrhif3.70)。通过直至上述精制物沉淀化的操作，得到含有4.75重量％的钠含量(换算为无水物)的盐(2.84Na盐)。[实施例3]使用DEAE主馏分沉淀物6.0g、溶解用甲醇74.5mL、0.2N氢氧化钠-曱醇溶液15.2mL及丙酮270mL,与上述实施例1相同才乘作，由此得到具有6.05重量％的钠含量(换算为无水物)的盐(3.67Na盐)。溶解用曱醇21.4mL、0.2N氩氧化钠-甲醇溶液6.3mL及丙酮83mL，与上述实施例1相同操作，由此得到具有6.45重量％的钠含量(换算为无水物)的盐(3.93Na盐)。使用DEAE主馏分沉淀物2.47g、溶解用甲醇35.4mL、0.2N氩氧化钠-甲醇溶液8.7mL及丙酮lllmL，与上述实施例l相同的操:作，由此得到具有6.65%的钠含量(换算为无水物)的盐(4.06Na表1<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>A液混合曱醇980mL和磷酸20mL，进行脱气而得到。B液混合甲醇500mL和二氯曱烷500mL,取其中的980mL，与磷酸20mL充分混合后进行脱气而得到。结果示于表2~5。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>[表5]表5<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表5的结果示于图1及图2。图1中横轴为实施例2~4及比较例1的盐的ih+n2的^i,图2中横轴对应于实施例2~4及比较例1的盐的钠含量。由图1可知，相对于n一nf4的比4交例1,n!+n2〈4的实施例2~4的杂质生成率降低。在3^ni+n2<4的范围内、特别是在3.5^ni+n2^3.8的范围内，杂质生成率较小。图2也同样地表明，相对于钠含量为6.65重量％的比较例，小于6.65重量％的实施例2~4的杂质生成率降低。在5.0重量％以上、小于6.5重量％的范围内，特别是在5.7重量％以上6.3重量％以下的范围内，杂质生成率较小。产业上的可利用性本发明的平均式(I)表示的盐作为败血症、内毒素症、冠状动脉旁路移植术的预后改善的预防或治疗剂有用，特别是由于经时稳定性优异，所以可用作能长期保管的制剂的有效成分。另外，由于本发明的通式(III)表示的盐能够改善同样作为败血症、内毒素症、冠状动脉旁路移植术的预后改善的预防或治疗剂有用的通式(IV)表示的盐的经时稳定性，所以通过与通式(IV)表示的盐一起使用，可用作能长期保管的药物的制造原材料。权利要求1、一种平均式(I)表示的钠盐，式中，m1、n1、m2及n2分别独立地表示0或2以下的正数，其中，m1+n1＝2、m2+n2＝2，且0＜m1+m2＜4，0＜n1+n2＜4，2、如权利要求l所述的钠盐，其中，3^n!+ri2〈4。3、如权利要求l所述的钠盐，其中，3.5^iM+ri2^3.8。4、如权利要求l所述的钠盐，其中，钠含量为5.0重量％以上、小于6.5重量％。5、如权利要求l所述的钠盐，其中钠含量为5.7重量％以上、6.3重量％以下。6、一种权利要求1至5中任一项所述的钠盐的制造方法，其特征在于，用含有钠的碱不完全中和通式(II)表示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>7、一种通式(III)表示的钠盐，式中，mVn、、m，2及n，2分别独立地表示0或2以下的整数，其中，m、十n，产2、m，2+n，2=2,且0<m、十m，2<4，(Kn、+n，2《<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(III〉8、一种通式(IV)表示的钠盐的分解抑制方法，其特征在于使通式(IV)的钠盐与权利要求7所述的钠盐共存，(NaO)2OPOo人乂o-AyOPOCONa)2"00(iv〉9、一种通式(IV)表示的钠盐中的杂质产生抑制方法，其特征在于，使通式(IV)的钠盐与权利要求7所述的钠盐共存，'o义乂o—'0、,PO(0Na)2'、.OO(IV〉10、一种通式(IV)表示的钠盐的保存方法，其特征在于，使通式(IV)的钠盐与权利要求7所述的钠盐一起保存，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>全文摘要本发明提供一种平均式(I)(式中，m<sub>1</sub>、n<sub>1</sub>、m<sub>2</sub>及n<sub>2</sub>分别独立地表示0或2以下的正数，其中，m<sub>1</sub>+n<sub>1</sub>＝2、m<sub>2</sub>+n<sub>2</sub>＝2，且0＜m<sub>1</sub>+m<sub>2</sub>＜4、0＜n<sub>1</sub>+n<sub>2</sub>＜4)表示的钠盐及其制造方法，以及使上述平均式(I)表示的钠盐和通式(IV)表示的钠盐共存的分解抑制方法，该方法能够改善上述通式(IV)表示的钠盐的经时稳定性。文档编号C07H15/12GK101541820SQ20078004315公开日2009年9月23日申请日期2007年11月21日优先权日2006年11月22日发明者布留川健,松尾公博,樱井伸,田上健一申请人:卫材R&D管理有限公司