专利名称：：作为蛋白激酶抑制剂的嘧啶基衍生物的制作方法作为蛋白激酶抑制剂的嘧啶基衍生物本发明涉及新的嘧啶基衍生物，涉及它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
背景技术：
：蛋白激酶("PKs")是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶(Hunter,T.,细胞(Cdl)50(1987)823-829)。这种表面上简单的活性的结果是令人惊愕的；细胞生长，分化和增殖，即细胞生命的几乎所有方面不管怎样都依赖于PK活性。此外，异常的PK活性已经与宿主的疾病相关，所述疾病涵盖从相对没有生命危险的疾病如银屑病到极其致命的疾病如成胶质细胞瘤(脑癌)。PKs可以便利地分成两类蛋白质酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。PTK活性的一个主要方面是它们涉及生长因子受体。生长因子受体是细胞-表面蛋白。当被生长因子配体结合时，生长因子受体被转化为活性形式，其与细胞膜内表面上的蛋白相互作用。这导致所述受体和其它蛋白质的酪氨酸残基上的磷酸化，和导致细胞内各种各样的胞质信号分子形成复合物，其又影响许多细胞应答，如细胞分裂(增殖)、细胞分化、细胞生长、对胞外微环境的代谢作用的表达等。关于更完整的讨论，参见Schlessinger,J.,和Ullrich，A.,神经元(Neuron)，9(1992)383-391，其通过参考结合于此，包括任何附图，相当于在本文中完全阐述。具有PTK活性的生长因子受体被称为受体酪氨酸激酶("RTKs")。它们包括一大家族具有各种生物学活性的跨膜受体。目前，已经鉴定了至少十九种(19)不同的RTKs亚家族。这些中的一个实例是称为"HER"RTKs的亚家族，其包括EGFR(表皮生长因子受体)，HER2(人表皮生长因子受体2)，HER3和HER4。这些RTKs由胞外糖基化配体结合结构域、跨膜结构域和胞内胞质催化结构域组成，胞内胞质催化结构域可以磷酸化蛋白质上的酪8氨酸残基。另一个RTK亚家族被称为血小板衍生生长因子受体("PDGFR")组，其包括PDGFRa、PDGFR(3、集落刺激因子1受体(CSF-1R)、c-kit和flt-3。这些受体由糖基化的胞外结构域和胞内结构域组成，所述胞外结构域由5个免疫球蛋白样的环组成，其中所述酪氨酸激酶结构域被激酶插入(inert)结构域中断。另一组是胎儿肝脏激酶("Flk")受体亚家族，其由于与PDGFR亚家族类似，有时被归类为后组中。该组含有胞外免疫球蛋白环，由激酶插入结构域受体/胎儿肝脏激酶-1(KDR/Flk-1)和fms-样酪氨酸激酶1(Flt-1和Flt-4)组成。FLK-1的人类似物是含有激酶插入结构域的受体KDR，其也己知为血管内皮细胞生长因子受体2或VEGFR-2，因为它以高亲和力结合VEGF。在对于VEGFR确定的VEGFR-l(Flt-l);VEGRF-2(Flk-l或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)三种PTK(蛋白质酪氨酸激酶)受体中，VEGFR-2是特别感兴趣的。血管发生的过程是新的血管，一般是毛细管，从预先存在的脉管系统的形成。血管发生定义为包括(i)内皮细胞的激活；(ii)增加的脉管渗透性；(iii)随后的基膜溶解和血浆组分的溢出，导致临时血纤蛋白凝胶细胞外基质的形成；(iv)内皮细胞的增殖和固定化；(v)固定化的内皮细胞重构以形成功能毛细管；(vi)毛细管环形成；和/或(vii)基膜沉积和血管周围细胞募集到新形成的脉管。正常血管发生是在组织生长期间激活的，从胚胎发育到成熟，然后在成年期期间进入相对静止的时期。正常血管发生也在伤口愈合期间和在雌性生殖周期的某些阶段激活。不合适的或病理性的血管发生已经与数个疾病状态有关，所述疾病状态包括多种视网膜病变；神经病理学疾病如中风，阿尔茨海默病和运动神经元病，局部缺血疾病；动脉粥样硬化；慢性炎性病症；类风湿性关节炎，和癌症。例如，疾病状态中的血管发生的作用论述在Fan,T.P.，等，TrendsinPharmacolSci(药理学趋势).16(1995)57-66;Folkman,J.，NatureMedicine(天然药物)1(1995)27-31，和Greenberg,D.A.，等，Nature(自然)438(2005)954-959中。己经提出，多种受体类型的酪氨酸激酶，以及与它们结合的生长因子，在血管发生中起作用，但是一些可以间接地促进血管发生(Mustonen，T.，等，J.CdlBiol.(细胞生物学杂志)129(1995)895-898)。这些受体类型的酪氨酸激酶之一是胎儿肝脏激酶1，也称为FLK-1。FLK-1的人类似物是含有激酶插入结构域的受体KDR，其亦称血管内皮细胞生长因子受体2或VEGFR-2，因为它以高亲和力结合VEGF。最后，该受体的鼠科形式也被称为NYK(Oelrichs，R.B.,等，Oncogene(致癌基因)8(1993)11-15)。VEGF和KDR是配体-受体对，其在血管内皮细胞增殖以及血管形成和萌发(分别称为血管发生和血管生成)中起重要作用。血管生成的特点在于血管内皮生长因子(VEGF)的过量活性。VEGF实际上由一个配体家族组成(Klagsbrun,M.等，Cytokine&GrowthFactorReviews(细胞因子和生长因子综述)7(1996)259-270)。VEGF结合高亲和性跨膜酪氨酸激酶受体KDR和相关的fins-样酪氨酸激酶-l，亦称为Flt-1或血管内皮细胞生长因子受体l(VEGFR-1)。细胞培养和基因敲除实验表明，每一个受体有助于血管生成的不同方面。KDR介导VEGF的促有丝分裂功能，而Flt-1似乎调节非-促有丝分裂功能，诸如与细胞黏附有关的那些。抑制KDR由此调节促有丝分裂的VEGF活性的水平。事实上，肿瘤生长已经显示对于VEGF受体拮抗剂的抗血管生成作用是敏感的(Kim,K丄，等，Nature(自然)362(1993)841-844)。实体瘤(tumouts)因此可以用酪氨酸抑制剂处理，因为这些肿瘤依赖于血管生成以形成血管，这是支持它们的生长所必需的。这些实体瘤包括单核细胞白血病，脑、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉和肺的癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。另外的实例包括其中观察到Raf-激活的致癌基因(例如，K-ms、erb-B)的过表达或激活的癌。这样癌包括胰腺腺和乳腺癌。这些酪氨酸激酶的抑制剂因此适于预防和治疗由这些酶类所引起的增殖性疾病。VEGF的血管生成活性不局限于肿瘤。VEGF解释在数个疾病状态中产生的血管生成活性，所述疾病状态包括各种视网膜病变(例如糖尿病性视网膜病中视网膜之中或附近)，神经病理疾病如中风，阿尔茨海默病和运动神经元病，局部缺血疾病；动脉粥样硬化；慢性炎性病症；类风湿性关节10炎，和癌症。例如，疾病状态中的血管发生作用论述在Fan,T.P.，等，TrendsinPharmacolSci(药理学趋势).16(1995)57-66;Folkman,J.,NatureMedicine(天然药物)1(1995)27-31，和Greenberg,D.A,，等，Nature(自然)438(2005)954-959中。更完全的已知RTK亚家族的列表在Plowman,G.D.,等，DrugsNewsandPerspectives(药物新闻和前景)7(1994)334-339中描述，其通过参考结合于此，包括任何附图，相当于在本文中完全阐述。除了RTKs以外，还存在完全细胞内的PTKs家族，称为"非受体酪氨酸激酶"或"胞质酪氨酸激酶(CTK)"。在本文中将使用该较后的名称，简称为"CTK"。CTKs不含有胞外和跨膜结构域。目前，已经鉴定了超过在ll个亚家族中的24种CTKs(Src,Frk,Btk，Csk,Abl,Zap70,Fes，Fak,Jak，LIMK和Ack)。Src亚家族似乎是迄今为止最大的CTKs组，并且包括Src，Yes，Fyn,Lyn,Lck,Blk,Hck,Fgr和Yrk。另一个重要的CTKs组是Abl家族，包括Abl和Arg。关于CTKs的更详细的讨论，参见Bolen,J.B.,癌基因(Oncogene),8(1993)2025-2031，其通过参考结合于此，包括任何附图，相当于在本文中完全阐述。丝氨酸/苏氨酸激酶，STKs，与CTKs类似，主要是胞内的，但是存在一些STK类型的受体激酶。STKs是最常见的胞质激酶；即在胞质部分而不是胞质细胞器和细胞骨架来发挥它们的功能的激酶。细胞溶胶是其中发生大部分细胞中间代谢和生物合成活动的细胞内区域；例如，蛋白质就是在细胞溶胶中在核糖体上合成的。STKs.包括CDk2,Raf，ZC激酶家族，NEK激酶家族，和BUB1。蛋白激酶和磷酸酶两者的协同作用控制磷酸化水平并且，因此，控制特定的靶蛋白的活性。蛋白质磷酸化的主要作用之一是在信号转导中，其中细胞外信号被放大并且由蛋白质磷酸化和去磷酸化事件的级联传播，例如在ras/raf途径中。激活的Ras对于c-raf-l原癌基因是必需的，但是Ras激活Raf-l蛋白质(Ser/Thr)激酶的生物化学步骤现在是充分表征的。已经显示，通过将去激活的抗体施用到raf激酶或通过共表达显性失活mf激酶或显性失活MEK-大鼠激酶的底物-，通过抑制大鼠激酶信号传导途径来抑制活性ras的作用，导致转化的细胞回复至正常生长表型，见Daum,G.,等，TrendsBiochem.Sci.(生物化学科学趋势)19(1994)474-480;Fridman,M.等，JBiol.Chem.(生物化学杂志)269(1994)30105-30108.Kolch，W.,等，Nature(自然)349(1991)426-428，和关于综述，参见Weinstein-Oppenheimer,C.R.，等，Pharm.Therap.(药物治疗)88(2000)229-279。RTKs,CTKs和STKs已经全部涉及宿主中的病原性病症，值得注意地包括癌症。其它已经与PTKs相关的病原性病症非限制性地包括银屑病，肝硬化，糖尿病，血管发生，纤维化，再狭窄，眼病，类风湿性关节炎和其它炎性疾病，免疫学病症，如自身免疫病，心血管疾病，如动脉粥样硬化和各种各样的肾脏疾病。关于癌症，提出来解释过度的细胞增殖的两种主要的假说与己知是PK调节的功能相关，所述过度的细胞增殖驱动肿瘤形成。即，已经提出恶性细胞生长由控制细胞分裂和/或分化的机制的故障所导致。已经显示，许多原癌基因的蛋白产物涉及调节细胞生长和分化的信号转导途径。这些原癌基因的蛋白产物包括以上讨论的胞外生长因子，跨膜生长因子PTK受体(RTKs)，胞质PTKs(CTKs)和细胞溶胶STKs。鉴于PK-相关的细胞活动和广泛多样的人类疾病之间的明显关联，不奇怪的是大量的努力正被花费在尝试鉴定调节PK活性的方式。已经进行这些中的一些来鉴定用作PK抑制剂的小分子。WO2002/032872描述用作PK抑制剂的含氮芳族环化合物。WO2003/099771和WO2005/051366涉及可用于治疗PK抑制剂依赖性疾病的二芳基脲衍生物。发明概述本发明涉及通式I的嘧啶基衍生物，12式I，其中R1是氢，卤素，-CF3,-OCF3，垸基，烷氧基，-Si(CH3)3,-C广Cr亚垸基-CN，-CN或-OCHF2;F"是氢，卤氣-CF3，-OCF3,烷基，烷氧基或-CN;或备选地R1和R2是相邻的并且与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，其是未取代的或被卤素或垸基取代1至3次；X是氢，氟或氯；A是d-CV亚烷基，其是未取代的或被羟基取代1次或2次；及其全部药用盐。根据本发明的化合物显示出作为蛋白激酶抑制剂的活性。许多疾病与蛋白激酶介导的事件引发的异常细胞反应相关。这些疾病包括自身免疫疾病，炎性疾病，神经疾病和神经变性疾病，癌症，心血管疾病，变态反应和哮喘，阿尔茨海默病或激素相关的疾病。因此，在药物化学领域己经有相当大的努力致力于发现作为有效治疗剂的蛋白激酶抑制剂。根据本发明的化合物特别显示作为激酶抑制剂的活性，特别是作为KDR激酶抑制剂或Raf激酶抑制剂的活性，并且可以因此用于治疗由所述激酶介导的疾病。KDR或Raf激酶抑制将抗血管生成的和/或抗增殖的效应施加在肿瘤细胞系中。这显示，.KDR和减Raf激酶抑制剂可以用于即过增殖性疾病诸如癌症的治疗，并且所述疾病特别是结肠真肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏或肾癌、白血病或淋巴瘤。进一步已知KDR激酶涉及多种其它的疾病状态。本发明的化合物可以进一步用作KDR激酶抑制剂，用于预防和治疗例如其中血管生成是总体病理学的一部分的疾病，例如多种视网膜病变(例如在糖尿病性视网膜血管形成中)，神经病理疾病如中风，阿尔茨海默病和运动神经元病，局部缺血疾病；动脉粥样硬化；慢性炎性病症；类风湿性关节炎，以及多种形式的癌症，因为已知肿瘤生长依赖于血管生成(Fan,T.P.，等，TrendsinPharmacolSci.(药理科学趋势)16(1995)57-66;Folkman，J"NatureMedicine(天然药物)1(1995)27-31,禾QGreenberg，D.A.,等，Nature(自然)438(2005)954-959,Weidner,N.，等，N.Engl.J.Med.324(1991)1-8)。本发明的目的是式I化合物和它们的互变异构体，药用盐，对映异构体形式，非对映异构体和外消旋物，它们作为蛋白激酶抑制剂的应用，特别是作为KDR和/或Raf激酶抑制剂的应用，上述化合物的制备，药物或含有它们的药物组合物和它们的制备，以及上述化合物在治疗、控制或预防疾病中的应用，所述疾病特别是如上所述的疾病和病症，如肿瘤或癌症(例如结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏或肾癌、白血病或淋巴瘤)，或在制备相应的药物或药物组合物中的应用。发明详述L定义如这里所用的术语"垸基"指的是饱和的直链或支链烃，其含有1至6个碳原子，优选1至4个碳原子，诸如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，2-丁基，叔-丁基，正-戊基，正-己基。如这里所用的术语"垸氧基"指的是烷基-O-基团，其中所述烷基如上所限定。如这里所用的术语"卤素"指的是氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴，并且更优选氟或氯。如这里所用的术语"d-(V亚烷基"指的是饱和的直链的或支链的、优选直链的烃，其含有1至6个碳原子，优选2至6个碳原子，并且更优选2至5个碳原子，诸如亚甲基，亚乙基，亚丙基(l,3-亚丙基)；四亚甲基(亚丁基)，亚戊基，甲基-亚甲基，乙基-亚甲基，甲基-亚乙基(1，2-亚丙基)，1,1-二甲基-亚乙基，1,2-二甲基-亚乙基，乙基-亚乙基，正-丙基-亚乙基，异丙基-亚乙基，叔-丁基-亚乙基，1-甲基-亚丙基，2-甲基-亚丙基，1-乙基-亚丙基，1-乙基-亚丙基，2-乙基-亚丙基等等，优选亚乙基，亚丙基；四亚甲基，甲基-亚乙基，1,1-二甲基-亚乙基异丙基-亚乙基和叔-丁基-亚乙基。如这里所用的术语"被羟基取代1次或2次的d-C6-亚垸基"指的是被羟基取代1次或2次的如上所限定的d-C6-亚垸基，条件是，所述羟基(包括这些1或2个羟基和式I的羟基基团)不在相同碳原子上取代。这样的被羟基取代1次或2次的d-C6-亚垸基的实例是例如羟基-亚乙基，羟基-亚丙基(l-羟基-l,3-亚丙基和2-羟基-l，3-亚丙基)，1,2-二羟基-亚丙基，1，2-二羟基-四亚甲基，2,3-二羟基-四亚甲基羟甲基-亚甲基，羟乙基-亚甲基，羟甲基-亚乙基，l-羟甲基-2-甲基-亚乙基，l-羟基-2-羟甲基-亚乙基，1-羟基-2-羟乙基-亚乙基，丙基-亚乙基，1-羟甲基-亚丙基，1,2-二羟甲基-亚丙基，l-羟基-2-羟甲基-亚丙基等，优选羟甲基-亚乙基，l-羟甲基-2-甲基-亚乙基。如这里所用的术语"-CrCr亚垸基"指的是如上所限定的亚烷基，其含有1至4个碳原子。如这里所用，术语由W和R2连同它们连接的碳原子一起形成的"5-或6-元杂环"指的是饱和的或不饱和的具有5或6个环原子的环烃，其中1或2个环原子是由选自S、N或O，优选选自N或O的杂原子替代的，并且其余的碳原子，在可能的情况下，是未取代的或被卤素(优选氟)或垸基取代1至3次的。这样的由R'和W形成的"5-或6-元杂环"的实例包括吡咯烷，3，3-二甲基-吡咯烷，[1，4]二噁烷，[1，3]二氧戊环或2，2-二氟-[1,3]二氧戊环，其连同它们所稠合到的苯基部分一起形成2,3-二氢-lH-吲哚，2,3-二氢-lH-异吲哚，3，3-二甲基-2，3-二氢-lH-吲哚，2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，或2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，优选3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲哚和2,2-二氟-苯并[l,3]间二氧杂环戊烯。如这里所用，"药用载体"意欲包括与药物给药相容的任何和所有物质，包括溶剂、分散介质、包衣材料、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、和其它与药物给药相容的物质和化合物。只要其不与活性化合物不相容，在本发明的组合物中考虑使用任何常规介质或试剂。辅助性活性化合物也可以掺入到组合物中。用于本文时，术语化合物的"治疗有效量"指有效防止，减轻或缓和疾病的症状或延长被治疗的受试者的存活的化合物的量。治疗有效量的确定属于本领域的技术范围内。.根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内变化并且可以以本领域已知的方式进行确定。在每种具体情况中所述剂量根据个体的需要而调整，所述需要包括施用的具体的化合物，给药途径，治疗的疾15病，以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外施用于体重约为70Kg成人的情况中，约10mg到约10,000mg，优选地约200mg到约1,000mg的每日剂量应该是适合的，但是当指示时，上限可以被超出。每日剂量可以作为单一剂量或分剂量施用，或对于肠胃外施用，其可以作为连续输注给药。如这里所用，与质谱测定法(MS)有关，术语"ESI+"指的是正电喷雾离子化模式，术语"ESI-"指的是负电喷雾离子化模式，术语"AP+"指的是正大气压离子化模式，并且术语"AP-"指的是负大气压离子化模式。2.详述R1是氢，卤氣-CF3,-OCF3,烷基，烷氧基，-Si(CH3)3,-C广CV亚烷基-CN，-CN或-0CHF2，优选氢，CF3,-OCF3,烷基，-Si(CH3)3，或-d-Cr亚烷基-CN。R"是氢，卤氣-CF3,-OCF3，烷基烷氧基或-CN，优选氢、卤素或烷氧基。或备选地R1和R2是相邻的并且与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，所述杂环是未取代的或被卤素或垸基取代1至3次，优选选自3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲哚和2，2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯的杂环。X是氢，氟或氯；优选氢或氟，更优选氢。A是d-CV亚烷基，其是未取代的或被羟基取代l.次或2次，优选1次；优选d-CV亚烷基不是被羟基取代的。优选地，^在苯环上的位置对于-^1-(:(0)->^-基团而言是间位的。优选地，-NH-A-OH在嘧啶环上的位置相对于-O-亚苯基-基团是间位的，这意味着2-和6-位是优选的(根据下列部分结构中显示的编号)。本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中W是氢，CF3,-OCF3,烷基，-Si(CH3)3,或-d-Cr亚垸基-CN;16W是氢，卤素或烷氧基；或备选地R1和R2是相邻的并且与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，其是未取代的或被氟或烷基取代1至2次；X是氢，氟或氯；A是d-C6-亚垸基，其是未取代的或被羟基取代1次或2次、优选1次。例如，这样的化合物可以选自由下列组成的组1-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(4-叔-丁基-苯基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-(4-氯-苯基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-苯基-脲；1-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-三甲基硅垸基-苯基)-脲；1-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1隱[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；和1-[3-(氰基-甲基-甲基)-苯基]-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲。本发明的另一个实施方案是式I-a的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>R'是氢，-CF3,-OCF3，烷基，或-d-Cr亚烷基-CN;^是氢，卤素或烷氧基；或备选地R1和R2是相邻的并且与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，所述杂环是未取代的或被氟或垸基取代1至2次；X是氢，氟或氯；和A是d-C6-亚垸基，其是未取代的或被羟基取代1次或2次，优选1次。本发明的另一个实施方案是式I-a的化合物，其中R'是氢，CF3,-OCF3，烷基，或-d-Cr亚烷基-CN;并且W是氢，卤素或烷氧基。本发明的另一个实施方案是式I-a的化合物，其中Ri是氢，CF3，-OCF3或烷基；并且W是氢，卤素或垸氧基。本发明的另一个实施方案是式I-a的化合物，其中R'是氢，CF3，-OCF3或烷基；W是氢，卤素或烷氧基；并且X是氟或氯。例如，这样的化合物可以选自由下列组成的组1-{3-氯-4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲；1-{2-氯-4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-氟-4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；和1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{2-氟-4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲。本发明的另一个实施方案是式I-a的化合物，其中R'是氢，CF3，-OCF3或烷基；W是氢，卤素或烷氧基；和X是氢。本发明的另一个实施方案是式I-a的化合物，其中R1是-CF3,-OCF3或烷基；f是氢，卤素或烷氧基；X是氢；和A是未取代的d-CV亚烷基。例如，这样的化合物可以选自由下列组成的组1-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(3-叔-丁基-苯基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1画{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-服；1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1_(4_氯_3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(4-羟基-丁基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1_(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羟基-丁基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-{4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((R)-2-羟基-l-甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-((11)-2-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1_(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((S)-l-羟甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((R)-l-羟甲基-2,2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1_(4_氯_3_三氟甲基_苯基)_3_{4_[2-((8)-1-羟甲基-2,2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((R)-l-羟甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；和l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((S)-2-羟基-l-甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲。本发明的另一个实施方案是式I-a的化合物，其中R1是-CF3,-OCF3或垸基；f是氢，卤素或烷氧基；X是氢；并且A是d，CV亚烷基，其是用羟基取代1次或2次，优选1次。例如，这样的化合物可以选自由下列组成的组1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-H-[2-((lR,2R)-2-羟基-l-羟甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；和l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((lS，2S)-2-羟基-l-羟甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲，本发明的另一个实施方案是式I-a的化合物，其中R1和W是相邻的并且与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环,其是未取代的或被氟或烷基取代1至2次；20X是氢，氟或氯；并且A是d-C6-亚垸基，其是未取代的或被羟基取代1次或2次，优选1次。本发明的另一个实施方案是式I-a的化合物，其中R1和W是相邻的并且与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环,其是未取代的或被氟或垸基取代1至2次；X是氢；并且A是未取代的d-C6-亚垸基。例如，这样的化合物可以选自由下列组成的组1-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)_啼啶_4-基氧基]-苯基}-脲；和1-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1乐吲哚-6-基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲。本发明的另一个实施方案是式I-b的化合物，H式I-b,其中R'是氢，-CF3,-OCF3，垸基，或-d-Cr亚烷基-CN;f是氢，卤素或垸氧基；或备选地R1和R2是相邻的并且与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，其是未取代的或被氟或烷基取代1至2次，X是氢，氟或氯；并且A是d-CV亚烷基，其是未取代的或被羟基取代1次或2次，优选1次。本发明的另一个实施方案是式I-b的化合物，其中Ri是-CF3，-OCF3或烷基；并且W是氢，卤素或垸氧基。本发明的另一个实施方案是式I-a的化合物，其中R1是-CF3或-OCF3;R2是氢或卤素；X是氢；并且A是未取代的CrCV亚垸基。例如，这样的化合物可以是选自由下列组成的组1-{4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-{4-[6-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1_(4画氯-3國三氟甲基-苯基)-3-{4-[6誦(2-羟基-乙基氨基)画嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；和1_(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[6-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲。本发明的一个实施方案是用于制备式I的化合物的方法，其中将式IV的化合物，式IV，其中R、W和X具有对于式I给出的含义，与式IVa的化合物反应，人H2N|Z、OH式IVa,其中A具有对于式I给出的含义，以得到式I的化合物，22式I，其中R1,R2，X和A具有对于式I给出的含义。作为本发明主题的式I的化合物或其药用盐可以通过已知适用于制备化学相关化合物的任何方法制备。这样的方法，当用于制备式I化合物或其药用盐时，是由下列典型方案1至3(和实施例)说明的，其中，除非另外说明，R、I^,X和A具有之前在本文中对于式I所给出的含义。必要的原材料或者是市场上可买到的，或者它们可以通过有机化学的标准步骤获得。例如，这种原材料的制备描述在后附的实施例内，或者描述在下面关于方案l所引用的文献中。备选地，必要的原材料可以通过类似于举例说明的那些的步骤获得，这些类似步骤在有机化学家普通技术范围之内。方案l:在方案1中，描述了用于制备式I化合物的优选方法c<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>方案l在方案1中，R1,R2,X和A具有以上对于式I给出的含义。在常规非质子溶剂(典型地是THF或二氯甲垸)中将异氰酸酯II与氨基苯酚反应，以提供酚IV。将4-氯-2-甲硫基-嘧啶或6-氯-4-甲硫基-嘧啶用IV的酚盐的亲核芳族取代可以在双极的非质子溶剂中由适合的碱辅助进行。适当的反应条件包括二甲基甲酰胺中的氢化钠或者丙酮或2-丁酮中的碳酸钾/碳酸铯。形成的脲V可以用本领域已知的方法氧化成砜VI。用于该转化的典型试剂或者是有机过氧化物如3-氯-过苯甲酸或过氧化氢叔丁基，或无机过氧化物如OxoneTM，过氧化氢。最优选的氧化剂是3-氯-过苯甲酸。为了实现用适合的胺替代砜部分(步骤4)，在没有在或在极性非质子溶剂如二氯甲烷、THF中混合所述组分并在室温搅拌或加热。如果使用溶剂，则THF是最优选的一种。根据特定胺的反应性，使用1当量或过方案2:方案2显示式I的化合物的备选路线，其从嘧啶部分开始,方案2在方案2中,R1,R2,X和A具有以上对于式I所给出的含义。因此，用通式VII的对-硝基苯酚取代4-氯-2-甲硫基-嘧啶或6-氯-4-甲硫基-嘧啶。该方法在适合的碱如二甲基甲酰胺中的氢化钠、或丙酮或2-丁酮中的碳酸钾或碳酸铯存在下进行。在步骤2中，将获得的硝基化合步骤i》步骤3a、N_一Dl步骤3b24物VII用众所周知的试剂如惰性溶剂中的复合金属氢化物、碱金属如铁或锌，在质子条件下或通过氢化还原。优选的方法是催化氢化，更优选披钯木炭上的氢化。获得的苯胺IX向脲V的转化可以通过两个不同步骤实现，或者如已经在方案1中描述通过与通式II的异氰酸酯的反应，或通过利用羰二咪唑(CDI)和通式X的苯胺。达到所需式I化合物的最后步骤已经描述在方案1中。方案3:方案3描述通过早期引入嘧啶侧链获得式I化合物的另外路线。步骤5方案3在方案1中，R1，R2，X和A具有如上对于式I给定的意义并且R是氢或羟基保护基。2,4-二氯嘧啶或4,6-二氯嘧啶与氨基醇(或者过量使用或在碱诸如三乙胺存在下)的反应提供式XI的嘧啶。步骤2,3，和4的反应条件类似于方案2中对于相应的转化所说明的那些。在R表示保护基的情况下，需要另外的去保护步骤以便获得化合物I。典型保护基是甲硅垸基保护基，诸如叔_丁基_二甲基甲硅烷基，将其通过添加氟化物而除去(步骤5)。例如，其它适合的保护基是叔-丁氧羰基或其衍生物，将其通过添加强酸如三氟乙酸而除去(步骤5)。式I的化合物可以含有一个或几个手性中心，并且于是可以以外消旋、对映体或非对映体形式存在。可以按照公知的方法将外消旋物分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，可以由外消旋混合物形成可通过结晶分离的非对映体盐，所述的旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，还可以通过使用可商购的手性HPLC-相进行的色谱法实现对映体的分离。包含本发明的化合物或其药用盐和药用载体的药物组合物是本发明的一个目的，其制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将本发明的一种或多种化合物和/或药用盐，以及如果需要，一种或多种其他的有治疗价值的物质与一种或多种药用载体一起形成盖仑制剂给药形式。本发明的实施方案是含有一种或多种根据式I的化合物连同药用载体的药物组合物。本发明的另一个实施方案是含有一种或多种根据式I的化合物的药物组合物，用于抑制肿瘤生长。本发明的另一个实施方案是含有一种或多种根据式I的化合物的药物组合物，用于治疗癌症。本发明的另一个实施方案是含有一种或多种根据式I的化合物的药物组合物，用于治疗癌症。本发明的另一个实施方案是含有作为有效成分的一种或多种式I化合物连同药用载体的药物组合物，用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏或肾癌，白血病或淋巴瘤。本发明的另一个实施方案是含有作为有效成分的一种或多种式I化合物连同药用载体的药物，用于治疗其中血管发生是总病理学的一部分的疾病，例如炎症，糖尿病性视网膜血管形成，以及多种形式的癌症。本发明的另一个实施方案是含有作为有效成分的一种或多种式I化合物连同药用载体的药物组合物，其用于治疗由KDR和/或Raf激酶的不合适的激活介导的疾病。本发明的另一个实施方案是根据式I化合物用于制备抑制肿瘤生长的相应药物组合物的应用。本发明的另一个实施方案是根据式I化合物用于制备治疗癌症的相应药物组合物的用途。本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物用于制备治疗由KDR的不合适的激活介导的疾病的相应药物组合物的用途。本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物用于制备治疗由Raf激酶的不合适的激活介导的疾病的相应药物组合物的用途。本发明的另一个实施方案是式I化合物作为KDR抑制剂的用途。本发明的另一个实施方案是式I化合物作为Raf激酶抑制剂的用途。本发明另一个实施方案是式I化合物作为抗血管发生剂的用途。本发明另一个实施方案是式I化合物作为抗增殖剂的用途。本发明的另一个实施方案是一种或多种式I化合物用于治疗癌症的用途。根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语"药用盐"指的是常规的酸加成盐，其保持式I化合物的生物学效力和性能并且由适合的非毒性有机或无机碱形成，或者，如果式I化合物含有W中的碱性基团，则由有机或无机酸形成。碱加成盐的实例包括从氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化季铵(诸如例如氢氧化四甲铵)衍生的，特别是从钠衍生的那些。酸加成盐的实例包括从无机酸衍生的那些和有机酸衍生的那些，所述无机酸诸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸，所述有机酸诸如对甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸，等等。将药物化合物(即药物)化学改性成盐是药物化学工作者众所周知的技术，目的是为使化合物获得改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。见，例如，在Stahl，PH.和Wermuth,G.,(编辑)，HandbookofPharmaceuticalSalts(药物盐手册)，VerlagHelveticaChimicaActa(VHCA),Ztirich,(2002)或Bastin,R丄等，OrganicProc.Res.Dev.(有机方法研究开发)4(2000)427-435。药理学活性式I化合物和它们的药用盐具有有价值的药理特性。已经发现，所述化合物显示抗增殖活性和抗血管生成活性。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防增殖性疾病诸如癌症。本化合物作为抗增殖剂的活性是由下列生物学测定证明的HCT116细胞中的CellTiter-Gk)TM测定CellTiter-GloTM发光细胞存活测定(CellTiter-Gl()TMLuminescentCellViabilityAssay，Promega)是基于量化存在的ATP来测定培养物中的活细胞的数目的均相(homogeneous)方法，所述ATP表示代谢活性细胞的存在。将HCT116细胞(人结肠癌，ATCC-No.CCl-247)在含有GlutaMAXTMI(Invitrogen,目录号61870-010)，5%胎牛血清(FCS,西格玛目录号F4135(FBS));100单位/ml青霉素/100吗/ml链霉素(=Pen/Strep来自Invitrogen目录号15140)的RPMI1640培养基中进行培养。对于测定，将细胞在相同的培养基中接种在384孔平板中，1000个细胞/孔。次日，将测试化合物以30nM-0.0015pM(10个浓度，1:3稀释)的各种浓度加入。5天后，根据生产商的说明书(Ceimter-Gk)TM发光细胞存活测定，来自Promega)进行CellTiter-Gk)TM测定。简而言之将孔-平板平衡到室温约30分钟并且接着加入Ceimter-Gk)TM试剂。将内容物小心混合15分钟以诱导细胞裂解。45分钟后，在Victor2(扫描多孔分光光度计，Wallac)中测量发光信号。详述第一天-培养基含有GIutaMAXTMl(Invitrogen,目录号61870),5%FCS(西格玛目录号F4135),Pen/Strep(Invitrogen,目录号15140)的RPMI1640。-HCT116(ATCC-No.CC1-247):在384孔平板(Greiner781098,pClear-白色平板)中1000个细胞/60|il。-在接种后，在37。C，5。/。C02下温育平板24小时第2天诱导(用化合物进行处理，IO个浓度)为了获得30终浓度作为最高浓度，将3,5^的10mM化合物贮存液直接加入163)il培养基。接着进行下述稀释方法的步骤e)。为了获得次高到最低的浓度，根据如下所述的方法(a-e)进行1:3稀释梯级的系列稀释a)对于次高浓度，将10pi的10mM化合物的贮存液加入20pl的二甲基亚砜(DMSO)b)在该DMSO稀释行中稀释8x1:3(总是10pl加至20jalDMSO)(得到9个孔，其浓度从3333，3jiM到0.51pM)c)稀释每个浓度1:47,6(3,5pl化合物稀释液加至163pi培养基中)d)将10pi各个浓度加入细胞平板中的60培养基在每个孔中得到DMSO的最终浓度0.3%并且得到从30到0.0015的10个终浓度的化合物-一式三份地测试每种化合物画在37。C，5o/oC02温育120小时(5天)分析-每孔加入30piCeimter-GloTM试剂-在室温摇动15分钟-在室温另外温育45分钟，不摇动测量-Victor2扫描多孔分光光度计(Wallac)，发光模式(每次读数0.5秒，477nm)-使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID商业解决方案有限公司，Guilford，萨里，UK))测定IC50检测到所有化合物均显著抑制HCT116细胞生存力，如表1所述化合物所例举。29结果表1<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>本发明化合物作为抗血管发生剂的活性是由下列生物学测定证明的VEGF-诱导的HUVEC细胞中的CellTiter-Gh)TM测定将HUVEC-c(人脐静脉血管内皮细胞，来自Promocell目录号C-12200)细胞胰蛋白酶化，旋转向下并且以1500个细胞/孔平板接种在384-孔板中的60pi内皮基础培养基(来自Promocell的EBM-2,目录号C-22211)中，其含有0.5。/。胎牛血清(FCS，Sigma目录号F4135(FBS))。将细胞在37。C温育过夜，并且在第二天，将测试化合物(含有4.2。/。二甲亚砜(DMSO)的培养基中的贝亡存溶液140pmol/l)在10pmo1/1至0.5nmo1/1和0.3%DMSO的终浓度范围内添加在5)il培养基中。将化合物一式三份测试。在2小时以后，将5plVEGF(VEGF165，R&D系统(R&DSystems),目录号293-VE-010,培养基中的贮存溶液280ng/ml)添加到终浓度为20ng/ml。将细胞在37°C在培养基中温育72小时。使用CellTiter-Gk^发光细胞存活测定(来自Promega)，根据供应商的指示将细胞数定量。该测定通过测量基于细胞ATP的量的发光信号来测量每孔的活细胞数量。使用非线性曲线拟合确定IC50(XLfit软件(ID商业解决方案有限公司，Guilford，萨里，UK))(也参见以上HCT116细胞中的CellTiter-GloW测定)。检测到全部化合物显著抑制HUVEC细胞生存力，这是由以下表l中所示的化合物举例说明的。结果表2实施例IC50HCT116[jiM10.06760.257280.0822，3,4,5，7,8,9，10,12,13,14，15,17，18,19,20,21,22，23,25,26,290.005-0.750可以将根据本发明的化合物和它们的药用盐用作药物，例如以药物组合物的形式存在。所述药物组合物可以口服施用，例如以片剂，包衣片剂，糖锭剂，硬和软明胶胶囊，溶液，乳剂或混悬剂的形式施用。然而，给药也可以以直肠方式进行，例如以栓剂形式，或以肠胃外形式进行，例如以注射液形式进行。可以通过加工本发明的化合物和药用无机或有机载体来获得上述药物组合物。例如，可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等作为片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明胶胶囊的所述载体。用于软明胶胶囊的适合的载体是例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。但是取决于活性物质的性质，通常在软明胶胶囊的情况中不需要载体。用于生产溶液和糖桨的适合的载体是例如水，多元醇，甘油，植物油等。用于栓剂的适合的载体是例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半固体或液体多元醇等。此外，药物组合物可以包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他的有治疗价值的物质。药物组合物包含例如下列各项31a)片剂制剂(湿法制粒):<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>制备方法1.混合1，2,3和4项并且用纯化水成粒。2.在50。C干燥所述颗粒。3.将所述颗粒通过适合的研磨设备。4.加入第5项并且混合3分钟；在适合的压片机上进行压縮。b)胶囊制剂:<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>制备方法1.在适合的混合器中混合项目1,2和3达30分钟。2.加入项目4和5并且混合3分钟。3.填充到适合的胶囊中。提供下列实施例以辅助理解本发明，本发明的真实范围在后附的权利要求中限定。要理解的是，可以在阐述的方法中进行改变，条件是不背离本发明的精神。实验步骤实施例实施例l1-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧萄-苯基}-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲i)3-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-丙-l-醇将99.8g(0.670mol)2，4-二氯嘧啶，52.8g(0.703mol)3-氨基-丙-l-醇和135.6g(1.34mol)三乙胺的混合物在室温下搅拌12h。将残余物用500ml饱和碳酸钠溶液和1000ml乙酸乙酯的混合物处理。将有机相干燥(硫酸钠)并蒸发以得到油，所述油在冰箱过夜凝固。将该物质用200ml乙酸乙酯提取并蒸发含有2-异构体的可溶级分(4-异构体在乙酸乙酯中保持不可溶)。硅胶色谱法(乙酸乙酯)提供28.9g(23%)的3-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-丙-1-醇。MS:188.05(ESI+)'H-画R(楊Hz,「DJDMSO):5=1.67(五重峰，2H,CH2-C1^國CH2)，3.30(m,2H，CJL-NH3.46(q,2H，CHrOH),4.44(t,1H，OH)，6.63(d，1H,5-H-嘧啶)，7.59(t，1H，NH),8.21(br,1H，6-H陽嘧啶).ii)3-[4-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨萄-丙-l-醇将1.37g(54.3mmol)氢化钠提供到7.19g(51,7mmo1)4-硝基苯酚在97mlDMF中的溶液。在室温下将搅拌持续30min。添加9.70g(51.7mmol)3-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-丙-l-醇并且将混合物加热到140°C达15h。蒸发反应混合物，用水吸收并用二氯甲垸提取。将有机相用碳酸钠溶液提取，33干燥(硫酸钠)并蒸发。将获得的黄色油(Ug)溶解在10ml二氯甲烷中并通过硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化，以提供8.66g(58%)的3-[4-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨萄-丙-l-醇。MS:291.27(ESI+),289,2(ESI-)iii)3-[4-(4-氨基-苯氧萄-嘧啶-2-基氨基-丙-l-醇将173mlTHF和173ml甲醇的混合物中的8.66g(29.8mmol)3-[4-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液在3.46g的10%披钯木炭上氢化8h。滤去催化剂并蒸发滤液。将获得的油用少量THF处理并通过过滤除去沉淀。蒸发滤液得到油,将油通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/乙醇95:5)以得到无色油形式的5.77g(74%)的3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇。MS:261,12(ESI+)'H-画R師Hz,「D^lDMSO):5=1.61(五重峰，2H,CHrC^-CHz),3.21(br,2H，QL-NH)，3.44(q,2H，CH2-OH),4.39(br,1H,OH),5.00(s,2H，NH2),5.91(br，1H，5-H-嘧啶)，6.58(2H,d,Ar-NH2),6.80(d,2H,Ar-NH2),6.98(br，1H,CH2NH),8.06(br,d,1H，6匿H-嘧啶).iv)1-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-脲将205.6mg(1.268mmol)l，r-羰二咪唑(CDI)提供至U220.3mg(1.153mmol)的2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺在4.0ml二氯甲烷中的溶液。在搅拌2h以后，通过添加5mlTHF溶解形成的沉淀并且将混合物在室温搅拌12h。添加6ml二氯甲烷中的300.0mg(1.153mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨萄-丙-l-醇的溶液，并且将混合物在室温搅拌5天。蒸发反应混合物并且在硅胶上用色谱法(二氯甲烷/甲醇95:5)纯化。将获得的物质用乙醚洗涤并溶解在热乙醇中并蒸发。在用少量乙醇处理以后，通过过滤分离所述沉淀并干燥。收率172mg(31Q/。)的标题化合物。墜478.41(ESI+)，476.54(ESI-)!H-NMR(400Hz,IX)^IDMSO):5=1.59(五重峰，2H,CHrCJ^-CHz),343.21(br，2H，C压-NH)，3.39(br，2H，CH2曙OH),3.98(s,3H，OCH3),4.37(br,1H，OH),6.05(br,1H,5-H隱嘧啶)，7.00(br，1H,CH2,，7,10(d,2H,3-H/5-H-Ar画NH)，7.21(d,1H,3-H-ArCF3)，7.32(d,1H,4-H-ArCF3)，7.49(d,2H，2-H/6-H陽Ar隱NH),8.12(d，1H，6-H-嘧啶)，8.49(s,1H，脲隱NH)，8.55(s,1H,6-H-ArCF3),8.49(s,1H，脲-NH)。实施例21-{4-[2-(3-羟基-丙基氨萄-嘧啶-4-基氧基-苯基}-3-(3-三氟甲氧基苯基)画脲将149mg(0.92mmol)l,l，-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲烷中的148mg(0.838mmo1)3-三氟甲氧基苯胺的溶液并搅拌12h。添加6ml二氯甲烷中的218mg(0.838mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-1-醇的溶液，并且将混合物在室温搅拌12h。蒸发反应混合物并且在硅胶上用色谱法(二氯甲烷/甲醇95:5)纯化。将获得的物质用二氯甲烷洗涤，通过过滤分离沉淀并干燥。收率140mg(36M)的标题化合物。MS:464.47(ESI+)，462.62(ESI曙).'H-画R(400Hz,「D^IDMSO):5=1.59(五重峰，2H，CH2-C逸-CH2)，3.22(br，2H,CHrNH),3.40(br,2H,CHi-OH)，4.37(br，1H,OH),6.06(br,1H，5-H-嘧啶)，6.94(d,1H,ArOCF3),7.02(br，1H,CH週),7.10(d,2H,3-H/5-H-Ar-NH),7.30(d，1H，ArOCF》，7.40(t,1H，5-H-ArOCF3),7.48(d,2H,2-H/6-H-Ar-NH),7.69(s,1H,2-H-ArOCF3)，8.12(d,1H,6-H画嘧啶)，8.81(s,1H,脲-NH),9.00(s,1H,脲-NH).实施例31-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)画脲将180mg(1.11mmol)l,l'-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲垸中的179mg(1.01mmol)3-三氟甲氧基苯胺的溶液并搅拌12h。在30分钟内添加6.0ml二氯甲垸中的263mg(1.01mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并且在室温将混合物搅拌12h。过滤反应混合物，蒸发滤液并且在硅胶上用色谱法(二氯甲烷/甲醇95:5)纯化。将获得的物质用二氯甲烷洗涤，通过过滤分离沉淀并干燥。收率160mg(34。/。)的标题化合物。Mil464,47(ESI+),462.47(ESI-).!H-丽R(400Hz,「DdlDMSO):S=1.59(五重峰，2H,CHrC^-O^),3.22(br，2H,CH2-NH),3.38(br，2H,CH2-OH)，4.37(br,1H,OH)，6.06(br,1H，5-H-嘧啶)，7.01(br，1H，CH2,，7.11(d,2H，3画H/5-H-Ar-NH),7.28(d,2H,ArOCF3),7.48(d，2H,2-H/6-H-Ar-NH)，7.56(d，2H,ArOCF3),8.12(d，1H,6誦H-嘧啶)，8.76(s,1H,脲-NH)，8.87(s，1H,脲誦NH).实施例41-(3-叔-丁基-苯基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧萄-苯基}-脲将172mg(1.06mmol)l,l，-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲烷中的144mg(0.964mmol)3-叔-丁基苯胺的溶液并搅拌12h。在30分钟内添加6.0ml二氯甲烷中的263mg(0.964mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并且在室温将混合物搅拌12h。过滤反应混合物，蒸发滤液并且在硅胶上用色谱法(二氯甲烷/甲醇95:5)纯化。将获得的物质用乙醚洗涤，通过过滤分离沉淀并干燥。收率170mg(41%)的标题化合物。歐436.1(ESI+)，434.07(ESI-).'H-NMR(400Hz,「D^1DMS0):S=1.26(s，9H,f-Bu),1.59(五重峰，2H,CH2-CHrCH2),3,2(br，2H,Qfc-NH),3.39(br，2H,QL-OH),4.37(br，1H:OH)，6.04(br，1H，5-H-嘧啶)，7.00(d,1H,A"-Bu)，7.04(br,1H,CH2NH),7.08(d，2H，3-H/5-H-Ar画NH),7.20(t,1H,5-H-Ar小Bu),7.29(d，1H，Ar一Bu),7,46(s,1H,2-H-Ar小Bu),7.47(d,2H,2-H/6-H-Ar画NH)，8.12(d,1H,6画H-嘧啶)，8.64(s，1H,脲-NH),8.68(s，1H，脲-NH).36实施例51-(4-叔-丁基-苯基)-3-{4-2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲在0。C在10分钟内将3mlTHF中154mg(0.880mmol)异氰酸4-叔-丁基-苯酯的溶液提供到5mlTHF中的229mg(0.880mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液。在搅拌过夜以后，蒸发反应混合物并将残余物在硅胶上用色谱法(二氯甲垸/甲醇97:3)纯化。将获得的物质用二氯甲垸洗涤，通过过滤分离沉淀并干燥。收率80mg(2ie/c0的标题化合物。,436.41(ESI+)，434.35(ESI隱).，H-丽R,Hz,「D^!DMSO):S=1.26(s,9H,/画Bu),1.59(五重峰，2H,CH2-CHrCH2),3.2(br，2H，CH2隱NH)，3.38(br，2H,C^-OH),4.37(br,1H,OH)，6.05(br，1H,5-H-嘧啶)，7,03(br，1H,CH2Ng),7.08(d,2H,3-H/5曙H-Ar-NH)，7.29(d，2H,Ar-f-Bu)，7.36(d，2H,Ar-f-Bu),7.47(d，2H，2掘陽H画Ar-NH),8.11(d,1H，6-H-嘧啶)，8.58(s,1H,脲-NH),8.68(s，1H,脲-NH).实施例61-(4-氯-苯基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨萄-嘧锭-4-基氧萄-苯基}-脲在0°C在10分钟内将3mlTHF中159mg(1.033mmol)异氰酸4-氯苯酯的溶液提供到5mlTHF中的269mg(1.033mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液。在搅拌过夜以后，蒸发反应混合物并将残余物在硅胶上用色谱法(乙酸乙酯)纯化。将获得的物质从9ml甲醇重结晶以提供69mg(16%)的标题化合物。MS:414.3(ESI+)，412.23(ESI-).'H-NMR(400Hz,rDJDMSO):S=1.59(五重峰，2H，CHrCJ^-CI^),3.2(br,2H,Q^-NH),3.39(br，2H,Cj^-OH),4.37(br,1H,OH)，6.05(br,1H，5-H-嘧啶)，7.03(br，1H,CH2NH)，7.10(d,2H,3-H/5-H-Ar-NH),7.33(d，2H,ArCl),7.48(m，4H,2-H/6-H-Ar-NH,ArCl),8.12(d，1H,6-H-嘧啶)，8.78(s,1H，脲-NH)，8.85(s,1H，脲-NH).实施例71-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲在0。C在10分钟内将3mlTHF中244mg(1.306mmol)异氰酸3-三氟甲酯的溶液提供到5mlTHF中的229mg(0.880mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液。在搅拌过夜以后，蒸发反应混合物并将残余物在硅胶上用色谱法(二氯甲烷/甲醇95:5)纯化。将获得的物质用乙醚洗涤并通过过滤分离沉淀并干燥。收率170mg(29。/。)的标题化合物。MS:448.36(ESI+)，446.30(ESI隱).'H-画R,Hz,rD^!DMSO):§=1.59(br，2H，CH2-賜-CH2)，3.21(br,2H,CEb-NH),3.39(br，2H,QL-OH),4.37(br,1H,OH)，6.05(br，1H,5-H-嘧啶)，7.01(br，1H,CH2NH),7,10(d,2H,3-H/5-H-Ar-NH)，7.31(d，1H,4-H-ArCF3)，7.51(d，2H，2掘-H-Ar-NH),7.51(t，1H,5-H-ArCF3)，7.59(d，1H，6-H-ArCF3),8.01(s,1H，2-H-ArCF3),8.12(d，1H，6-H-嘧啶)，8.84(s，1H，脲画NH),9.05(s，1H,脲隱NH).实施例81-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲在0。C在10分钟内将3mlTHF中233mg(1.37mmol)异氰酸2隱氟-5-三氟甲酯的溶液提供到5mlTHF中的296mg(1.37mmol)3-[4-(4-氨基國苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液。在搅拌过夜以后，蒸发反应混合物并将残余物在硅胶上用色谱法(二氯甲垸/甲醇95:5)纯化。将获得的物质用乙醚洗涤并通过过滤分离沉淀并干燥。收率150mg(28。/。)的标题化合物。MS:466.1(ESI+)，464.01(ESI-)iH-NMR(400Hz,「D^DMSO):5=1.59(五重峰，2H,CHrCI^-CH^,3.23(br,2H，CMi-NH)，3.39(br，2H，QJ2-OH)，4.37(br，1H，OH)，6.07(br，1H，5-H-嘧啶)，7.03(br，1H,CH2Ng)，7.12(d,2H，3陽H/5-H-Ar-NH),7.40(m,1H,ArCF3),7.50(m,3H，2-H/6-H-Ar-NH,ArCF3),8.12(d，1H，6-H画嘧啶)，8.62(d,1H,6-H-ArCF3),8.89(s,1H，脲-NH),9'23(s,1H，脲画NH).实施例91-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲在15分钟内将10mlTHF中494mg(2.23mmol)4-氯-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯的溶液提供到10mlTHF中的580mg(2.23mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-1-醇的溶液，并搅拌过夜。蒸发反应混合物并通过HPLC/MS(Reprosill00C18,10pm，甲醇/水80:20)纯化，以得到500mg油，通过将所述油用少量的乙醚处理而固化。将沉淀过滤并干燥以得到400mg的标题化合物。歐482.19(ESI+),480.13(ESI画).'H-NMR(楊Hz,「DflDMSO):5=1.60(五重峰，2H,CHrCH^-CH^),3.22(br,2H,ClirNH)，3.39(br，2H，C^-OH),4.35(br,1H,OH),6.05(br,1H,5-H画嘧啶)，7.00(br,1H,CH2NH)，7.10(d,2H，3-H/5-H-Ar-NH)，7.49(d,2H，2-H/6-H陽Ar-NH),7,60(d,1H，5-H-ArCF3)，7.65(d,1H,6-H-ArCF3),8.10(s,1H，2-H-ArCF3)，8.12(d,1H,6-H-嘧啶)，8.87(s,1H,脲-NH)，9.14(s,1H，脲-NH).实施例101-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(4-羟基-丁基氨基)-嘧啶-4-基氧基1-苯基}-脲i)2-甲硫基-4-(4-硝基苯氧基)-嘧啶在0°C将5.19g95%氢化钠(205mmol)提供到25.98g(187mmol)对-硝基苯酚的溶液并搅拌30分钟。添加30.0g4-氯-2-甲硫基嘧啶并将混合物在80。C搅拌4h。在70°C搅拌12h以后，将反应混合物倾入到水(1000ml)中，并将形成的沉淀用水洗涤并稀释在乙酸乙酯中。在用1NHC1提取以后，将有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。将残余物用乙醚洗涤并干燥以得到17.3g(94%)2-甲硫基-4-(4-硝基苯氧基)-嘧啶。MS:264.17(ESI+)39^-NMR"00Hz，「D^IDMSO):5=2.35(s,3H，SCH3)，6.95(d,1H，5-H-嘧啶)，7,56(d,2H,2-H/6-H-ArN02)，8.34(d,2H，3-H/5-H-ArN02)，8.59(d,1H,6-H-嘧啶)。ii)4-(2-甲硫基-嘧接-4-基氧基)-苯胺将120.0g(456mmol)2-甲硫基-4-(4-硝基苯氧基)-嘧啶，1200ml乙醇，1200mlTHF，和24.0g10%钯/C的混合物在46毫巴氢气压力下在室温氢化8h。将所述催化剂用过滤除去，用600ml乙醇然后是300mlTHF洗涤，并蒸发合并的滤液。将残余物溶解在700ml乙酸乙酯和300mlTHF的混合物中。将溶液经过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用250ml异己烷搅拌，分离沉淀并用400ml异己垸洗涤。在室温在真空中干燥以提供102.5g(96%)4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺。MS:234.2(ESI+)'H匿丽R師Hz,,DMSO):5=2.39(s，3H，SCH3)，5.10(s,2H，NH2)，6.58(d,1H,5-H-喷啶)，6.60(d，2H，2-H/6-H-ArNH2)，6.85(d，2H，3-H/5-H-ArNH2),8.42(d,1H,6画H-嘧啶).iii)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基-脲在0。C在45min内将100mlTHF中的4.81g(21.7mmol)4-氯-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯的溶液逐滴添加到5.06g(21、7mmol)4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺的溶液并在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发并用100ml二氯甲垸沥滤。将沉淀分离并干燥以提供8.53g(86%)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲。MS:455.47(ESI+),453.57(ESI-).iH-丽R(400Hz,,DMSO):5=2.37(s，3H,SCH3),6.73(d,1H，5-H-嘧啶)，7.17(d，2H，3隱H/5-H-Ar國NH)，7.54(d，2H，2-H/6-H-Ar-NH)，7.61(d,1H，5-H-ArCF3),7.65(s,1H，6-H-ArCF3),8.11(s，1H，2-H-ArCF3),8.48(d,1H,6-H-嘧啶)，8.94(s，1H，脲-NH)，9.19(s,1H，脲-NH).40iv)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基-脲将7.42g(16.3mmol)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲溶解在300ml乙酸乙酯和150ml二氯甲垸的混合物中。在-20。C逐滴添加80ml二氯甲烷中的5.92g77%3-氯-过苯甲酸的溶液。容许反应混合物温热到室温并搅拌过夜。在用2M碳酸钠溶液提取以后，将有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/n-庚烷2:1)纯化以得到白色无定形固体形式的4.7g(59%)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧萄-苯基]-脲。脆487.19(ESI+),485.13(ESI-).'H-画R師Hz,「Df腿SO):5=3.29(s，3H,S02CH3),7.25(d，2H,3-H/5-H-Ar画NH),7.34(d，1H，5-H-嘧啶)，7.58(d，2H,2-H/6國H-Ar-NH)，7.61(d，1H,5-H-ArCF3),7.66(s，1H，6-H-ArCF3),8.11(s，1H,2-H-ArCF3)，8.89(d,1H，6-H-嘧啶)，9.00(s,1H,脲-NH)，9.23(s,1H,脲-NH)。"1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(4-羟基-丁基氨基)-嘧啶-4-基氧基1-苯基}-脲将216mg(0.444mmol)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，87.0mg(0.976mmol)4-氨基-丁-l-醇和5mlTHF的混合物在室温搅拌12h。将反应混合物蒸发并将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇96:4)纯化。收率127mg(58%)的标题化合物。MS:496.34(ESI+)，494.29(ESI-).'H-画R,Hz,,DMSO):5=1.38，1.45(m,4H，-Qj2-CHrCH2OH),3.18(br，2H,CH2匿NH)，3.37(m，2H,CJ^-OH),4.35(t,1H,OH)，6.05(br，1H，5-H陽嘧啶)，7.1(br，1H,CH週)，7,10(d,2H,3-H/5-H画Ar-NH)，7.49(d，2H，2画H/6-H-Ar國NH)，7.61(d，1H,5-H-ArCF3)，7.65(d，1H，6-H-ArCF3),8.10(s,1H,2-H-ArCF3),8.11(br,1H，6-H-嘧啶)，8,89(s,1H,脲-NH)，9.17(s，1H,脲-NH).实施例11l-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲将144mg(0.296mmol)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4画基氧基)-苯基]-脲，40mg(0.65mmol)2-氨基乙醇和5mlTHF的混合物在室温搅拌12h。将反应混合物蒸发并将残余物用色谱法在二氧化硅上纯化(二氯甲烷/乙醇96:4)。获得56mg(40%)的标题化合物。MS:468.36(ESI+),466.3(ESI-).'H-画R,Hz,rD^IDMSO):3=3.28(br，2H,CH2-NH)，3.43(m，2H,CH2画OH)，4.57(t,1H,OH),6.08(br，1H，5-H-嘧啶)，6.95(br，1H,CH2NH),7.10(d，2H，3-H/5陽H腸Ar-NH)，7.49(d,2H，2-H/6-H陽Ar-NH),7.61(d,1H,5-H-ArCF3)，7.65(d，1H，6-H-ArCF3)，8.10(s,1H,2-H-ArCF3),8.11(d,1H，6画H-嘧啶)，8.94(s，1H,脲-NH)，9.21(s，1H,脲-NH).实施例121-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(3-羟基丁基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲如实施例10中所述，从l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和4-氨基-丁-2-醇(替代4-氨基-丁-l-醇)制备所述化合物。!H-画R(400Hz,fD5lDMSO):S=1.02(br，3H,CH3),1.49(m,2H，國CH2-CHOH-)，3.22(br,2H，QL-NH),3.6(br，1H，OH),4.43(m，1H,CHOH)，6.06(br,1H，5-H陽嘧啶)，7.0(br，1H,CH2NH),7.11(d，2H，3-H/5-H-Ar-NH)，7.50(d，2H，2-H/6-H-Ar-NH),7.61(d,1H,5-H-ArCF3),7.65(d,1H,6-H-ArCF3)，8.10(s,1H，2-H-ArCF3)，8.12(br,1H,6-H-嘧啶)，8.87(s，1H，脲-NH),9.13(s，1H，脲-NH)。实施例131-{4-[2-(3-羟基-丙基氨萄-嘧啶-4-基氧基-苯基}-3-苯基-脲将283mg(1.75mmol)1,1，-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲垸中的42262mg(1.59mmol)3-三甲基硅烷基-苯胺(Kimes,A.S.,药物化学杂志(J.Med.Chem.)35(1992)4683-4689)的溶液并搅拌12h。在30min内添加6ml二氯甲烷中的413mg(1.59mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并将混合物在室温搅拌12h。将反应混合物蒸发并将残余物在硅胶上用色谱法(二氯甲垸/乙醇96:4)纯化。将获得的物质用乙醚洗涤，通过过滤分离沉淀并干燥。收率126mg的标题化合物。MS:380.15(ESI+),378.13(ESI-).'H-丽R(400Hz,陶DMSO):S=1.59(br,2H,CH2-CHrCH2)，3.2(br,2H，CH2-NH)，3.39(br,2H，CHz-OH),4.37(br，1H，OH)，6,05(br,1H,5-H-嘧啶)，6.97(t,1H,4陽H-Ph),7.02(br,1H,CH2NH)，7.09(d，2H,3匿H/5-H-Ar-NH)，7.28(t，2H，3画H/5-H陽Ph),7.46(t,4H,2画H/6-H-Ph,2-H/6-H-Ar-NH)，8.12(d，1H,6-H-嘧啶)，8.67(s，1H，脲-NH),8.72(s，1H，脲-卿实施例141-{4-[2-(3-羟基-丙基氨萄-嘧啶-4-基氧基-苯基}-3-(4-三甲基硅垸基-苯基)-脲将187mg(1.15mmol)l，l，-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲垸中的182mg(1.10mmol)4-三甲基硅烷基-苯胺(Kimes,A.S.，J.Med.Chem.35，(1992)4683-4689)的溶液并搅拌12h。在30分钟内添加6ml二氯甲垸中的286mg(U0mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液并将混合物在室温搅拌12h。蒸发反应混合物并且用硅胶上的色谱法(二氯甲烷/甲醇95:5)纯化。将获得的物质用乙醚洗涤，通过过滤分离沉淀并干燥。收率90mg的标题化合物。MS:452.63(ESI+).'H画NMR,Hz,,DMSO):§=0.22(s，9H，CH3)，1.59(五重峰，2H,CH2-賜画CH2),3.25(br,2H,CH2画NH)，3.38(br,2H,Q^-OH),4.37(br,1H,OH)，6.05(br，1H,5-H-嘧啶)，7.03(br,1H,CH2NH)，7.08(d,2H，3-H/5-H-Ar-NH)，7.44(m,6H，Ar-Si，2-H/6-H隱Ar-NH),8.13d,1H,6-H-嘧啶)，8.74,1H,脲-NH),8.76,1H,脲-NH).实施例151-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-氯-4-2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲i)3-4-(2-氯-4-硝基-苯氧萄-嘧啶-2-基氨萄-丙-l-醇将370mg(14.7mmol)氢化钠提供到25mlDMF中的2.31g(13.3mmol)2-氯-4-硝基苯酚的溶液中。在室温将搅拌进行30分钟。添加2.50g(13.3mmol)3-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-丙-l-醇并将混合物加热到140°C达24h。将反应混合物蒸发，用水吸收并用二氯甲烷提取。将有机相用碳酸钠溶液提取，干燥(硫酸钠)并蒸发。将获得的物质溶解在3ml二氯甲垸中并通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/乙醇95:5)以得到2.92g(67%)3-[4-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-1-醇.MS:325.37(ESI+),323.33(ESI).^-NMR,Hz,「Dg画SO):3=1.60(br，2H，CHrCHrCH^,3.24(br，2H,CHrNH),3.39(br,2H，QirOH),4.37(br，1H，OH),6.34(d,1H，5-H扁嘧啶)，7.09(br，1H,NH)，7.67(d,1H，6-H-ArN02)，8.26(d,1H，6-H-嘧啶)，8.28(d,1H，5-H-ArN02),8.48(s，1H,3-H-ArN02)，ii)3-[4-(4-氨基-2-氯-苯氧基)-嘧啶-2-基氨萄-丙-l-醇将30ml乙酸乙酯混合物中的1.00g(3.08mmol)3-[4-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-啼啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液在硫酸钡上的200mg钯上氢化10h。滤去催化剂并蒸发滤液。将获得的油溶解在乙酸乙酯中并通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯)以得到510mg(56。/。)的无色油形式的3-[4-(4-氨基-2-氯-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇。MS:295.18(ESI+)'H-NMR(400Hz,fD^IDMSO):5=1.58(m，2H,CH2-Ci^-CH2),3.22(br,2H,CH2-NH),3.38(q,2H，CHz-OH),4.37(br,1H，OH)，5.30(s，2H,NH2)，6.02(br,1H，5-H-嘧啶)，6.53(1H，d,5-H-Ar-NH2)，6.68(s，1H，3-H-Ar-NH2),6.93(d，1H,6-H-Ar-NH2)，7.0(br,1H,CH2NH)，8.10(br，d，1H,6-H-嘧啶).44iii)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-氯-4-2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲在10分钟之内将3mlTHF中的205mg(0.926mmol)4-氯-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯的溶液添加到3mlTHF中的273mg(0.926mmol)3-[4-(4-氨基-2-氯-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并搅拌过夜。将反应混合物蒸发并通过硅胶色谱法纯化(二氯甲垸/乙醇97:3)。将获得的物质用二氯甲垸搅拌。过滤沉淀并干燥以得到130mg的标题化合物。墜515.87(ESI+),513.87卿-).'H画画R,Hz,,DMSO):S=1.58(br,2H，CHrCH^-CHJ,3.25(br，2H,CH2-NH)，3.35(br,2H,CJ^-OH),4.35(br,1H,OH),6.16(br,1H,5-H-嘧啶)，7.02(br,1H,CH2NH),7.26(d,1H,5-H-Ar隱NH)，7.37(d,1H，6誦H陽Ar画NH),7.62(d,1H,5-H-ArCF3),7.67(d,1H,6-H-ArCF3),7.79(s,1H,2-H-Ar隱NH),8.10(s，1H，2-H-ArCF3)，8.16(d，1H，6隱H隱嘧啶)，9.08(s,1H,脲-NH),9.26(s,1H,脲-NH).实施例161画(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{2-氯-4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4画基氧基-苯基}-脲i)4-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶将160mg(6.34mmol)95%氢化钠提供到15mlDMF中的1.00g(5.76mmol)3-氯-4-硝基苯酚的溶液。在室温将搅拌持续30分钟。添加925mg(5.76mmol)4-氯-2-甲硫基-嘧啶并将混合物加热到80°C达16h。将反应混合物蒸发，用水吸收并用乙酸乙酯提取。将有机相用水提取，干燥(硫酸钠)并蒸发。将获得的物质溶解在乙酸乙酯中并通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/正-庚垸)以得到1.10g(64%)4-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶。MS:325.37(ESI+)，323.33(ESI-)'H-NMR(400Hz,fD^IDMSO):S=2.37(s,3H,SCH3),6.96(d,1H，5-H画嘧啶)，7.54(d，1H,6-H-ArN02),7.87(s，1H,2-H-ArN02)，8.21(d,1H,5-H-ArN02),8.59(d,1H,6-H-嘧啶).ii)2-氯-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺将U0g(3.69mmol)2-甲硫基-4-(3-氯-4-硝基苯氧基)-嘧啶，20ml乙醇，20mlTHF，和300mg钯/BaS04的混合物在50毫巴氢气压力在室温氢化8h。将催化剂用过滤除去，用20ml乙醇洗涤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/异己烷2:7)以得到320mg(32。/。)2-氯-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺。MS:268.33(ESI+)'H-丽R,Hz,「DJDMSO):5=2.38(s,3H，SCH3)，5.36(s,2H,NH2)，6.66(d，1H,5-H-喷啶)，6.83(d，1H,6-H-ArNH2),6.92(d，1H,5-H-ArNH2)，7.15(s,1H，3-H-ArNH2),8.45(d，1H，6-H隱嘧啶).iii)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氯-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基-脲在0°C在5min之内将3mlTHF中的281mg(1.27mmol)异氰酸4-氯-3-三氟甲基-苯酯的溶液逐滴添加到340mg(1.27mmol)2-氯-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺的溶液并在室温继续搅拌过夜。将反应混合物蒸发并通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/异己烷1:4)以得到162mg(26%)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氯-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲。墜488.88(ESI+).'H-丽R(400Hz,「D^腿SO):5=2.37(s,3H,SCH3)，6.81(d,1H,5-H-嘧啶)，7.24(d，1H,5-H-Ar-NH)，7.51(s,1H，3-H國Ar-NH),7.63(m,2H，5掘-H誦ArCF3),8.12(d，1H，2-H-ArCF3)，8.15(d,1H,6-H-Ar-NH),8,46(s，1H:脲-NH)，8.51(d,1H，6-H-嘧啶)，9.83(s，1H，脲-NH)。iv)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-2-氯-4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)曙苯基-脲将162mg(0.331mmol)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氯-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲溶解在4ml乙酸乙酯和5ml二氯甲烷的混合物中。在-20。C逐滴添加10ml二氯甲烷/乙酸乙酯1:1混合物中的167mg(0.745mmol)77%3-氯-过苯甲酸的溶液。容许反应混合物温热到室温并搅46拌过夜。在用2M碳酸钠溶液提取以后，将有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯)以得到71mg(41%)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氯-4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲。MS:520.92(ESI+).'H-丽R(400Hz，「DflDMSO):5=3.29(s,3H,S02CH3),),7.33(d,1H,5-H画Ar-NH),7.43(d,1H,5-H-嘧啶)，7.63(m,2H，5-H/6-H-ArCF3)，7.89(s,1H:3陽H-Ar-NH),8.12(d,1H,2-H-ArCF3),8.20(d,1H，6-H-Ar-NH),8.51(s，1H,脲-NH),8.92(d，1H,6-H-嘧啶)，9.87(s,1H，脲-NH)。v)l-(2-氯-4-2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基^3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲将71mg(0.145mmol)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氯-4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，23mg(0.30mmol)3-氨基-丙-l-醇和2mlTHF的混合物在室温搅拌12h。将反应混合物蒸发并将残余物用色谱法在二氧化硅上纯化(二氛甲垸/乙醇96:4)。收率21mg(28。/。)的标题化合物。MSl515.97(ESI+).!H-NMR(400Hz,rD^IDMSO):5=1.59(br，4H，-CH2-CH2-CH2OH),3.2(br,2H,QL-NH),3.38(br,2H，CH2陽0H),4.37(br,1H，OH),6.15(br,1H,5-H-喷啶)，7.1(br，1H，CH2NH)，7.17(d,1H，5-H-Ar画NH)，7.41(s,1H,3-H陽Ar-NH)，7.63(m,2H,5-H/6-H-ArCF3)，8.08(d，1H，6-H-Ar-NH),8.11(d,1H，2-H-ArCF3),8.15(d，1H,6曙H-嘧啶)，8.45(s,1H,脲-NH),9.81(s,1H,脲-NH)。实施例171-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-氟-4-2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基卜苯基}-脲i)3-4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基-丙-l-醇将358mg(14.2mmol)95%氢化钠提供到25mlDMF中的2.12g(13.5mmol)2-氟-4-硝基苯酚的溶液中。在室温将搅拌持续30分钟。添加2.53g(13.5mmol)3-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-丙-l-醇并将混合物加热到140°C达24h。将反应混合物蒸发，用水吸收并用二氯甲烷提取。将有机相用碳酸钠溶液提取，干燥(硫酸钠)并蒸发。将获得的物质通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/乙醇95:5)以得到2.92g(70%)浅黄色油形式的3-[4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇。MS:309.26(ESI+)，307.21(ESI-).'H-NMR,Hz,,DMSO):5=1.69(m,2H，CHrQ^-CHO,3.47(br,2H,CHrNH)，3.59(t,2H，CH2-OH)，5.11(br,1H,OH),6.30(d,1H,5-H-嘧啶)，7.26(s,1H，NH),7.39(t,1H，6-H-ArN02)，8.08(m,2H,3-H/5-H-ArN02)，8.20(d,1H，6-H-嘧啶).ii)3-[4-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基-丙-l-醇将50mlTH/甲醇1:1的混合物中的2.90g(9.41mmol)3-[4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液在500mg10%Pd/C上氢化10h。滤去催化剂并蒸发滤液。将获得的油溶解在乙酸乙酯中并通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇94:6)以得到1.70g(65%)的3-[4-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇。MS:279.27(ESI+)'H-NMR(400Hz,『DflDMSO):5=1.58(br,2H,CHrQ^-CHa),3.22(br,2H，CHi-NH),3.38(br2H,QL-OH),4.37(br，1H,OH)，5.30(s，2H,NH2),6.07(br,1H,嘧啶)，6.36(1H，d,5-H-Ar-NH2),6.44(d，1H,3-H-Ar-NH2),6.91(d,1H，6-H-Ar-NH2)，6.98(br，1H，CH2NH),8.10(br，d，1H，嘧啶)。iii)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-氟-4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲在10分钟内将3mlTHF中的228mg(1.03mmol)4-氯-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯的溶液添加到5mlTHF中的286mg(1.03mmol)3-[4-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并且持续搅拌过夜。将反应混合物蒸发并通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/乙醇97:3)。将获得的物质用二氯甲烷搅拌。将沉淀过滤并干燥以得到130mg的标题化合物。墜500.41(ESI+)，498.37(ESI隱)。'H-丽R(400Hz,rD^IDMSO):5=1.58(br,2H，CH2-CHrCH2)，3.2(br,2H,CH2-NH)，3.3(br，2H,CH2-OH),4.36(br,1H，OH),6.19(br,1H,5-H-嘧啶)，7.01(br，1H,CH2NH)，7.23(m，2H,5-H/6画H-Ar-NH),7.64(m3H，5-H/6-H-ArCF3，2-H陽Ar陽NH),8.10(s，1H,2-H-ArCF3)，8.15(br,1H,6-H-嘧啶)，9.09(s，1H,脲-NH),9.25(s，1H，脲-NH)。实施例181-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{2-氟-4-2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基卜脲i)4-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶将173mg(6.85mmol)95%氢化钠提供到10mlDMF中的979mg(6.23mmol)3-氟-4-硝基苯酚的溶液。在室温继续搅拌30分钟。添加1.00g(6.23mmol)4-氯-2-甲硫基-嘧啶并将混合物加热到80°C达16h。将反应混合物蒸发，用水吸收并用乙酸乙酯提取。将有机相用水提取，干燥(硫酸钠)并蒸发。将获得的物质溶解在乙酸乙酯中并通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/正-庚烷l:2)以得到570mg4-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶。歐282.24(ESI+).'H-丽R(400Hz,,DMSO):S=2.37(s，3H,SCH3),6.98(d,1H，5-H-嘧啶)，7.40(d,1H，6-H-ArN02)，7.71(d,1H,2-H-ArN02)，8.29(d，1H,5-H-ArN02),8.61(d,1H，6-H-嘧啶).ii)2-氟-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺将570mg(2.03mmol)2-甲硫基-4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-嘧啶，10ml乙醇，10mlTHF,禾B200mg10%钯/C的混合物在50毫巴氢气压力下在室温氢化8h。将催化剂用过滤除去，用10ml乙醇洗涤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/正-庚烷l:2)以得到200mg(39%)2-氟-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺。MS:252.16(ESI+).'H-画R(楊Hz,「D^1DMS0):5=2.38(s，3H,SCH3)，5.14(s,2H,NH2),6.65(d,1H,5-H-嘧啶)，6.77(d，1H,5-H-ArNH2)，6.8l(t，1H，6-H-ArNH2),7.01(d,1H,3-H-ArNH2),8.45(d，1H,6-H-嘧啶).iii)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氟-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基-脲在0°C在5分钟内将3mlTHF中的162mg(0.732mmol)4-氯-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯的溶液逐滴添加到184mg(0.732mmol)2-氟-4-(2-甲硫基_嘧啶_4-基氧基)-苯胺的溶液并在室温继续搅拌过夜。将反应混合物蒸发并用10ml乙醚处理。分离沉淀得到140mg(40%)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氟-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲。墜473.35(ESI+)，471.3l(ESI-).'H-画R/400Hz,,DMSO):S=2.38(s，3H,SCH3),6.80(d,1H，5-H國喷啶)，7.08(d,1H,5-H-Ar画NH)，7.33(s，1H，3-H-Ar-NH),7.63(m，2H,5-H/6-H-ArCF3),8.10(t，1H,6-H-Ar-NH)，8.12(s，1H，2-H-ArCF3),8.5l(d，1H,6-H-嘧啶)，8.73(s，1H，脲-NH),9.53(s,1H,脲-NH).iv)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-2-氟-4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲将133mg(0.281mmol)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氟-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲溶解在4ml乙酸乙酯和5ml二氯甲烷的混合物中。在-20。C逐滴添加10ml二氯甲烷/乙酸乙酯1:1中的139mg(0.619mmol)77%3-氯-过苯甲酸的溶液。容许反应混合物温热到室温并搅拌过夜。在用2M碳酸钠溶液提取以后，将有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。用乙酸乙酯处理残余物并分离所述沉淀提供99mg(70%)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氟-4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲。MS:505.44(ESI+),503.40(ESI-).v)1-{2-氟-4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基1-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲将98mg(0.194mmol)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氟-4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，32mg(0.43mmol)3-氨基-丙-l-醇和5mlTHF的50混合物在室温搅拌12h。将反应混合物蒸发并将残余物用色谱法在二氧化硅上纯化(二氯甲烷/乙醇96:4)。收率20mg(21%)的标题化合物。MS:500.42(ESI+)，498.38(ESI-).)H-NMR師Hz,,DMSO):5=1.59(br，2H,-CH2醫C逸-CH20H),3.28(br,2H,QL-NH),3.39(br,2H，CHz-OH),4.36(br,1H，OH)，6.13(br，1H,5-H-嘧啶)，7.01(d,1H，5-H-Ar-丽)，7.05(br,1H，CH2NH)，7.23(d，1H,3-H-Ar-NH)，7.62(s，2H，5-H/6-H-ArCF3)，8.02(m，1H，6-H-Ar-NH)，8.12(d,1H，2-H-ArCF3)，8.15(d，1H,6-H-嘧锭)，8.69(s，1H，脲陽NH),9.51(s，1H,脲-NH).实施例191-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羟基丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基卜脲i)[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基-(3-三甲基硅烷基氧基-丙萄-胺将1.99ml二氯甲烷中的(1.99mmol)的1M叔-丁基-二甲基甲硅烷基氯在0°C添加到5ml二氯甲垸中的470mg(1.81mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇和256mg(2.53mmol)三乙胺的溶液。将反应混合物在室温搅拌12h并用水提取。将有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。将获得的物质通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/正-庚烷l:l)以得到520mg(77%)油状[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-(3-三甲基硅烷基氧基-丙基)-胺。脆375.28(ESI+).'H誦NMR,Hz,「DyDMSO):§=0.00(s,6H，SiCH3),0.84(s,9H，CH3),1.64(五重峰，2H,CH2-CHrCH2)，3.20(br，2H，CHrNH),3.58(t,2H,CH2-OSi)，4.99(s，2H，NH2)，5.91(br，1H，嘧啶)，6.55(2H，d，Ar-NH2)，6.77(d，2H，Ar-NH2),6.96(br，1H,CH2NM)，8.05(br,d，1H，嘧啶).ii)l-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-H-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基I-苯基J-脲将105mg(0.65mmol)1，1'-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲烷中的115mg(0.59mmol)2-氯-5-(三氟甲基)苯胺的溶液。在室温搅拌12h以后，在30分钟内添加6ml二氯甲烷中的220mg(0.59mmol)[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-(3-三甲基硅烷基氧基-丙基)-胺的溶液并将混合物在室温搅拌5天。将THF中的1.4ml1M氟化四丁基铵(1.4mmol)溶液提供到所述混合物并继续搅拌12h。将反应混合物蒸发并将残余物在硅胶上用色谱法纯化(二氯甲烷/乙醇96:4)。收率6mg(2%)的标题化合物。墜482.43(ESI+),480.45(ESI-)!H-丽R(400Hz,rD^薩SO):5=1.59(五重峰，2H，CHrCHrCH2)，3.21(br,2H，QL-NH),3.38(br，2H,CH2-OH)，4.37(br，1H,OH)，6.06(br,1H，5-H画嘧啶)，7.05(br，1H，CH2NJ|)，7,12(d，2H，3-H/5-H陽Ar-NH),7.37(d，1H，3-H-ArCF3)，7.5l(d，2H,2-H/6-H-Ar扁NH),7.72(d，1H,4-H-ArCF3),8.13(br,1H，6-H画嘧啶)，8,62(s，1H,6-H-ArCF3)，8.64(s，1H，脲-NH),9.62(s，1H，脲-NH)。实施例201-{4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基卜苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲i)4-氯-6-甲硫基-嘧啶在惰性气体气氛下向THF(55ml)中的4,6-二氯-嘧啶(10.0g，67mmol)的溶液添加硫代甲醇钠(5.175g，74mmo1)。将反应混合物在60°C搅拌过夜。在冷却到室温以后，将反应混合物用乙酸乙酯和水(各100ml)稀释。除去有机相并用乙酸乙酯提取水相。.将合并的有机相洗涤并干燥，并且将溶剂蒸发以提供9.74g(90%)的浅黄色固体(含有约9%的原材料和约9%的4，6-二甲硫基-嘧啶)，其在不用进一步纯化的情况下使用。MS:160.76(AP+).'H-N證(400Hz,[D6]DMSO):5=2.57(s,3H，SCH3),7.68(s,1H，5-H-嘧啶)，8.79(s，1H，2-H-嘧啶).ii)4-甲硫基-6-(4-硝基-苯氧萄-嘧啶在0。C向DMF(36ml)中的4-硝基苯酚(8.04g,58mmol)的溶液添加氢化钠(2.5g，63mmol,在矿物油中60%)并在室温继续搅拌30分钟。添52加DMF(12ml)中4-氯-6-甲硫基-嘧啶(8.44g,52.5mmol)的溶液，并将反应混合物密闭在反应管中，并在微波中加热到130。C达20分钟。将反应混合物吸收在乙酸乙酯和水中。将有机相洗漆干燥并蒸发。从乙酸乙酯重结晶产生6.08g(44%)的足够纯度的灰白色粉末。MS:263.55(AP+).H-画R(400Hz,「D^IDMSO):S=2.58(s，3H,SCH3),7.20(s,1H,5-H-嘧啶)，7.51(d，2H,2-H/6-H-ArN02),8.33(d,2H,3-H/5-H-ArN02)，8.59(s，1H,2-H-嘧啶)。iii)4-(6-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺向乙醇/THF(25ml，l:l)中的4-甲硫基-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(0.5g，1.9mmol)的溶液添加催化剂(10%Pd/C，0.3g，0.28mmol)。在室温将原材料在4巴氢化4h。滤去催化剂并除去溶剂。由于不稳定性，在没有任何进一步纯化的情况下将产物用于随后的反应。MS:233.73(AP+).'H-丽R(400Hz,,DMSO):3=2.51(s,3H,SCH3),5.11(s,2H,NH2),6.59(d,2H，2-H/6-H-ArNH2)，6.78(s，1H，5-H-嘧啶)，6.83(d，2H，3-H/5-H-ArNH2),8.51(s,1H，2画H匿嘧啶).iv)1-[4-(6-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯萄-3-(3-三氟甲基苯基)-脲将THF(24ml)中的4-(6-甲硫基-嘧啶-4-塞氧基)-苯胺.(1.3g,5.5mmol)的溶液冷却到0。C。添加THF(24ml)中的3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(790^U,5.5mmol)的溶液，并在室温继续搅拌过夜。将溶剂蒸发并使用乙酸乙酯/庚烷洗脱剂(l:l)通过硅胶色谱法纯化粗产物，以得到1.76g(75%)的白色粉末。MS:420.73(AP+)，418,78(AP-).'H-雨R(400Hz,「D^1DMS0):S=2.55(s,3H，SCH3),6.96(s,1H，5-H-嘧啶)，7.13(d,2H,3-H/5-H画Ar-NH),7.31(d，1H，4-H-ArCF3),7.48-7.55(m，3H,2-H/6-H画Ar-NH&5-H-ArCF3),7.59(d,1H，6-H-ArCF3),8,02(s，1H,2-H-ArCF3)，8.54(s,1H,2-H-嘧啶)，8.87(s,1H，脲-NH),9.06(s,1H，脲匿NH),v)l-[4-(6-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基l-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲向DMF(33ml)中的l-[4-(6-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(1.66g,3.95mmol)的溶液添加间-氯过苯甲酸(2.0g,11.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(200ml)稀释，洗涤，干燥并蒸发以得到1.85g(定量收率)的白色粉末。MS:452.84(AP+),450.86(AP-).,H-NMR師Hz,rD^IDMSO):S=3.36(s，3H,S02CH3),7.22(d,2H，3-H/5-H-Ar-NH),7.32(d，1H，4-H-ArCF3),7.50誦7.61(m,5H,5-H-ArCF3,6-H-ArCF3，2-H/6-H-Ar-NH,5-H-嘧啶)，8.03(s,1H,2-H-ArCF3),8.94(s，1H,脲-NH),9.01(s,1H，2-H-啼啶)，9.10(s,1H,脲-NH).vi)1-{4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲将二氯甲垸(lml)和2-氨基乙醇(133jil，2.2mmol)中的l-[4-(6-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(100mg,0.22mmol)的溶液密封在反应管中，并在110。C在微波中加热15分钟。将反应混合物蒸发并用制备HPLC纯化以得到51mg(53%)的白色粉末。MS:433.89(AP+),431.99(AP-),'H-丽R(400Hz,,画SO):3=3.30(m,2H,CHrNH),3.48(m,2H,CH2-OH),4.69(brs，1H,OH)，5.80(s,1H,5-H-嘧啶)，7.06(d,2H,3-H/5-H-Ar-NH),7.28-7.32(m,2H,4-H-ArCF3，NH國嘧啶)，7.48-7.54(m,3H,5-H-ArCF3，2画H/6-H-Ar-NH)，7.59(d,1H,6-H-ArCF3),8.02(s,1H,2匿H隱嘧啶)，8.11(d，1H,2-H-ArCF3),8.96(s,1H,脲-NH),9.17(s,1H，脲誦NH).实施例211-{4-[6-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲将二氯甲烷(lml)和2-氨基丙醇(168|il,2.2mmol)中的1-[4-(6-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(100mg,0.22mmol)的溶液密封在反应管中，并在110。C在微波中加热15分钟。将反应混合物蒸发并用制备HPLC纯化以得到55mg(55%)的白色粉末。MS:447.99(AP+)，445.95(AP-).!H國画R,Hz,rD^lDMSO):3=1.64(m，2H,中间CH2),3.30(m，2H,CH2-NH),3.44(dt,2H,CH2-OH)，4.45(t,1H，OH),5.74(s，1H,5-H-嘧啶),7.07(d,2H，3-H/5-H画Ar-NH),7,27-7.32(m,2H,4-H-ArCF3,NH陽喷啶)，7.48-7.54(m，3H,5-H-ArCF3,2-H/6-H-Ar-NH)，7.59(d,1H,6-H-ArCF3)，8.01(s,1H,2-H-嘧啶)，8.11(d,1H,2-H-ArCF3),8.88(s，1H,脲陽NH),9.08(s,1H，脲-NH).实施例221-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲i)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-甲硫基-嘧啶斗基氧基)-苯基卜脲将THF(24ml)中的4-(6-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(1.3g,5.5mmol)的溶液冷却到0。C。逐滴添加THF(24ml)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(1.22g,5.5mmol)的溶液，并在室温继续搅拌过夜。将溶剂蒸发并使用乙酸乙酯/庚烷洗脱剂(l:l)通过硅胶色谱法纯化粗产物，以得到1.78g(70%)的白色固体。MS:454.68(AP+),452.72(AP-).'H-NMR(400Hz,rD^DMSO):5=2.54(s，3H,SCH3),7.00(s,1H，5-H-嘧啶)，7.19(d，2H,3-H/5匿H-Ar-NH)，7.52(d，2H,2-H/6-H-Ar-NH)，7.60-7.67(m,2H，5-H-ArCF3&6-H-ArCF3),8.11(s,1H,2-H-ArCF3)，8.53(s，1H，2画H-嘧啶)，8.93(s,1H,脲-NH),9,18(s，1H,脲陽NH).ii)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯萄-脲向DMF(32ml)中的1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲(1.7g，3.74mmol)的溶液添加间-氯过苯甲酸(1.94g,11.2mmo1)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(200ml)稀释，洗55涤，干燥并蒸发以得到1.93g(定量收率)的白色粉末。MS:486.78(AP+)，484.84(AP画).'H-NMR(權Hz,rDfl函SO):5=3.36(s,3H，S02CH3),7.23(d，2H,3-H/5-H-Ar-NH)，7.56-7.68(m，5H，5-H-ArCF3，6-H-ArCF3，2-H/6-H-Ar-NH，5-H画喷啶)，8.12(s，1H，2-H-ArCF3)，8.98(s，1H,脲画NH)，9.00(s,1H,2誦H-嘧啶)，9.21(s,1H,脲-NH).iii)1-(4-氯画3國三氟甲基陽苯基)画3-{4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4画基氧基1-苯基}-脲将二氯甲垸(lml)和2-氨基乙醇(1242.0mmol)中的l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲(100mg,0.2mmol)的溶液密封在反应管中并在110。C在微波中加热15分钟。将反应混合物蒸发并用制备HPLC纯化以得到50mg(52%)的白色粉末。MS:467.89(AP+),465.88(AP-).'H-NMR(400Hz,,画SO):S=3.30(m,2H,CH2-NH)，3.48(m，2H,CH2-OH),4.69(brs,1H,OH),5.80(s，1H，5-H-嘧淀)，7.06(d，2H,3-H/5誦H陽Ar-NH)，7.31(brs,1H，NH-嘧啶)，7.48(d,2H,2-H/6陽H-Ar-NH),7.60-7.67(m,2H，5-H-ArCF3&6-H-ArCF3)，8.11(m，2H,2-H-ArCF3&2-H-嘧啶)，8.98(s，1H,脲-NH)，9.26(s,1H,脲-NH).实施例231-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[6-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲将二氯甲垸(lml)和2-氨基丙醇(1562.0mmol)中的l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲(100mg,0.2mmol)的溶液密封在反应管中并在110°C在微波中加热15分钟。将反应混合物蒸发并用制备HPLC纯化以得到35mg(36%)的白色粉末。MS:481.93(AP+).'H-NMR(400Hz,「Dgl函SO):5=1.64(m,2H,中间CH2)，3.30(m,2H:CH2-NH),3,48(dt,2H,CH2-OH),4.45(brs,1H，OH)，5.74(s，1H,5-H-嘧啶)，567.07(d，2H,3-H/5陽H-Ar-NH),7.28(t,1H，NH-嘧啶)，7.49(d，2H，2-H/6匿H-Ar-NH),7.60-7.67(m,2H，5-H-ArCF3&6-H-ArCF3)，8.11(m，2H,2-H-ArCF3&2画H-嘧啶)，8.97(s，1H,脲-NH),9.25(s，1H，脲-NH).实施例241-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲将188mg(1.16mmol)1,1，-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯己烷中的175mg(1.09mmol)4-(氰基-二甲基-甲基)-苯胺(Hicks，T.A.,J.Med.Chem.22(1979)1460-1464)的溶液并搅拌12h。在30分钟内添加6ml二氯甲垸中的284mg(1.09mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并在室温将混合物搅拌12h。将反应混合物蒸发并将残余物在硅胶上用色谱法纯化(乙酸乙酯)。将获得的物质用二氯甲烷保持过夜，过滤沉淀，用乙醚洗涤并干燥。收率180mg(37。/。)的标题化合物。MS:447.58(ESI+).'H-画R(400Hz,rDJDMSO):5=1.59(br,2H，CH2-賜-CH2),1.67(s,6H，CH3)，3.22(br，2H,Q^-NH),3.38(br,2H,CH2-0H)，4,37(br，1H，OH)，6.05(br,1H,5-H-嘧啶)，7.05(br，1H,CH2NH),7.09(d,2H，3-H/5-H-Ar-NH),7.41(d,2H，Ar画C画CN),7.49(m，4H,2掘-H隱Ar画NH,Ar-C画CN)，8.12(d,1H，6-H-嘧啶)，8.75(s,1H，脲-NH)，8.79(s，1H，脲-NH).实施例251-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基l-苯基J-脲将196mg(1.21mmol)1,1'-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲烷中的176mg(l.lOmmol)3-(氰基-二甲基-甲基)-苯胺的溶液并搅拌12h。在30分钟内添加6ml二氯甲烷中的286mg(1,10mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并在室温将混合物搅拌12h。将反应混合物蒸发并将残余物在硅胶上用色谱法纯化(二氯甲烷/乙醇96:4)。将获得的物质用乙醚沥滤，过滤并干燥。收率74mg(15。/。)的标题化合物。MS:447.38(ESI+),445.32(ESI-).H-NMR(400Hz,,DMSO):S=1.59(br,2H，CH2-C逸-CH2)，1.68(s，6H,CH3),3.2(br，2H,C压-NH),3.39(br,2H,CHz-OH)，4.38(br，1H，OH),6.06(br，1H，5-H-嘧接)，7.05(br,1H，CH2NH)，7.10(m,3H，3-H/5-H誦Ar-NH,4-H-Ar画C-CN)，7.34(t，1H,5誦H-Ar-C-CN),7.42(d,1H,6-H-Ar-C-CN),7.48(d,2H，2-H/6-H画Ar画NH),7.66(s,1H，2-H-Ar-C-CN),8.12(d,1H,6-H画嘧啶),8.72(s,1H，脲画NH),8.84(s,1H,脲-NH).实施例261-[3-(氰基-甲基-甲基)-苯基-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基I-苯基卜脲将222mg(1.37mmol)1,1，-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲烷中的182mg(1.24mmol)2-(3-氨基-苯基)-丙腈的溶液并搅拌12h。在30分钟内添加6ml二氯甲垸中的324mg(1.24mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并在室温将混合物搅拌12h。将反应混合物蒸发并将残余物在硅胶上用色谱法纯化(二氯甲烷/乙醇96:4)。将获得的物质用乙醚沥滤，过滤并干燥。收率200mg(37。/。)的标题化合物。M§!433.21(ESI+)，431.15(ESI-).'H画画R(400Hz,,DMSO):5=1,54(d,3H,CH3),1,59(br，2H,CH2-Q^-CH2),3.2(br,2H，Q^-NH),3.39(br,2H,C^-OH),4.28(q,1H，-Cg-CN),4.38(br,1H，OH)，6.06(br，1H，5-H-嘧啶),6.99(d，1H，4陽H-Ar-C-CN),7.05(br，1H,CH2NH),7.09(d,3H,3-H/5匿H-Ar-NH)，7.32(t，1H:5画H-Ar-C-CN),7.39(d,1H，6-H-Ar-C-CN),7.48(d，2H,2-H/6-H-Ar-NH)，7.63(s,1H，2-H-Ar-C-CN),8,12(d，1H,6-H-嘧淀)，8.73(s,1H，脲-NH)，8.82(s，1H,脲-NH).实施例271画{4-[2-(2國羟基-乙基氨基)-嘧啶-4画基氧基1-苯基}國3画(3-三氟甲基-苯基)-脲i)l-[4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲58在5-10°C在45分钟内将50ml二氯甲烷中的41.7g(219mmol)3-三氟甲基-苯基异氰酸酯的溶液逐滴添加到51.0g(219mmol)4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺的溶液并在5°C继续搅拌5h。在4°C将反应混合物在冷却室中保持过夜。用冷过滤分离形成的沉淀并用40ml冰冷的二氯甲烷洗涤三次。在用多个部分的异己垸(总计250ml)另外洗涤以后，将产物在40。C真空干燥以得到73.4g(80%)l-[4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯萄-脲。,H-NMR,Hz,rD^l固SO):S=2.38(s，3H，SCH3),6.72(d，1H，5-H-嘧啶)，7.17(d,2H,3-H/5-H-Ar陽NH),7.31(d,1H，4-H-ArCF3)，7.53(t,1H,5-H-ArCF3)，7.56(d，2H,2-H/6-H-Ar-NH),7.59(d,1H,6-H-ArCF3),8,02(d,1H，2-H-ArCF3)，8.48(d，1H,6-H-嘧啶)，8.89(s，1H，脲-NH),9.07(s，1H,脲-NH).ii)l-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧萄-苯基-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲将73.0g(174mmol)l-[4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲提供到400ml乙酸乙酯。在-30。C在30分钟内逐滴添加300ml乙酸乙酯中的79.9g(347mmol)77%3-氯-过苯甲酸溶液。在没有冷却的情况下，将反应混合物搅拌lh。在用150ml的2M碳酸钠溶液提取三次并用150ml水提取一次以后，将有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。在40°C将残余物用80ml乙酸乙酯沥滤3h。过滤沉淀并用4x40ml冰冷的乙酸乙酯洗涤。在40°C真空干燥以后，获得51.8g(66%)3-(3-三氟甲基-苯基)小[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲。'H-画R(400Hz,,DMSO):S=3.29(s，3H，SOCH3)，7.27(d，2H,3匿H/5-H-Ar-NH)，7.31(d,1H,4-H-ArCF3),7.34(d,1H，5-H-嘧啶)，7.52(t，1H,5-H-ArCF3)，7.59(d,2H，2隱H/6隱H画Ar-NH),7.60(d,1H，6-H-ArCF3)，8.03(d，1H,2-H-ArCF3)，8.88(d，1H,6-H-嘧啶)，8.94(s,1H，脲-NH)，9.09(s，1H，脲-NH).iii)1-{4-2-(2-羟基乙基氨萄-嘧啶-4-基氧基卜苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲将1.13g(2.50mmol)3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲，458mg(7.5mmol)2-氨基-乙醇和10ml乙酸乙酯的混合物在室温搅拌24h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用5ml水提取4次。将有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过温和的温热(30°C)，将油质残余物溶解在5ml二氯甲烷中。在室温搅拌lh期间，发生结晶。离析沉淀，用3ml冰冷的二氯甲烷洗涤三次，并在50°C在真空中干燥。收率890mg(80。/0)的标题化合物。MS:434.00(AP+),432.01(AP-).'H-NMR師Hz,,DMSO):S=3.30(br,2H，CHz-NH),3.44(br，2H,CH2-OH),4.58(br，1H,OH),6.09(br，1H,5-H-嘧啶)，6.94(br,1H，CH2NH)，7.10(d,2H，3隱H/5-H隱Ar-NH)，7.31(d,1H，4-H-ArCF3),7.5l(d，2H,2-H/6-H-Ar-NH),7.52(t，1H,5-H-ArCF3),7.59(d,1H,6-H-ArCF3)，8.02(s,1H,2-H-ArCF3)，8.13(d，1H，6陽H-嘧啶)，8.87(s，1H，脲-NH),9.07(s,1H，脲-丽).实施例281-(2，2-二氟-苯并[1，3间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲将168mg(1.04mmo1)1，1，-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲烷中的163mg(0.941mmol)2，2-二氟-5-氨基-苯并间二氧杂环戊烯的溶液，并搅拌12h。添加6ml二氯甲烷中的245mg(0.941mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并在室温将混合物搅拌12h。将反应混合物蒸发并将残余物在硅胶上用色谱法纯化(二氯甲烷/乙醇96:4)。将获得的物质用二氯甲垸洗涤，通过过滤分离沉淀并干燥。收率126mg(29。/o)的标题化合物。MS:460.1(AP+),458.05(AP-).'H-NMR(400Hz,「D^I画SO):S=1.59(br,2H，012-賜-012)，3.23(br,2H,CH2-NH),3.40(br，2H,QL-OH),4.37(br,1H,OH),6,05(br，1H，5-H-嘧啶)，7.05(br,1H,CH週),7.09(d，2H,3-H/5-H-Ar画NH)，7.10(d，1H,6-H-ArOCF2)，7.3l(d，1H,5-H-ArOCF2),7.47(d,2H,2掘-H-Ar陽NH),7.66(s,601H,2-H-ArOCF2),8.12(d，1H，6匿H匪嘧啶)，8.77(s,1H,脲-NH),8.88(s,1H,脲-NH).实施例29l-(3，3-二甲基-2，3-二氢-lH-吲哚-6-基)-3-(4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧萄-苯基}-脲i)6-(3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-l-羧酸苯酯将278mg(1.71mmol)l,l'-羰二咪唑(CDI)提供到10mlTHF中的484mg(1.63mmol)6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢』引哚-l-羧酸苯酯的溶液中。在15分钟内添力口10mlTHF中的425mg(1.63mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并将混合物在室温搅拌12h。蒸发反应混合物并且用硅胶上的色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇95:5)。将获得的物质用二氯甲垸/乙醚洗涤，通过过滤分离沉淀并干燥。收率540mg(57%)的标题化合物。,583.67(ESI+).ii)l-(3，3-二甲基-2，3-二氢-lH-吲哚-6-基)-3-(4-[2-(3-羟基-丙基氨萄-嘧徒-4-基氧萄-苯基}-脲将540mg(927mmol)6-(3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-卩引哚-1-羧酸苯酯，20mlTHF和150mg10%Pd/C的混合物在大气压氢化10h。通过过滤除去催化剂并蒸发滤液。将残余物通过硅胶色谱法纯化(二氯甲垸/甲醇95:5)并将获得的物质(400mg)用二氯甲垸搅拌lh，将沉淀用过滤分离并用二氯甲垸洗涤以得到150mg(36。/。)的标题化合物。墜449.61(AP+),!H-NMR師Hz,「Dd画SO):5=1.20(s,6H，CH3),1.60(br,2H,CH2-C逸-CH2)，3,16(s,2H，2-H』引哚)，3,23(br，2H，C^-NH),3.39(br,2H,CH2-0H)，4,37(br,1H,OH)，5.45(s，1H，NH』引哚)，6.05(br，1H，5-H画嘧啶)，6.52(d,1H,5-H』引哚)，6.77(s,1H,7-H』引哚)6.84(d,1H，4匿H曙口引哚)，7.05(br，1H,CH2NH),7.07(d，2H，3-H/5-H-Ar曙NH)，7.45(d,2H,2画H/6画H-Ar-NH)，8.11(d，1H,6-H-嘧啶)，8.35(s，1H，脲-NH),8.57(s,1H,脲-NH).实施例30l-(4-氯-3-三氟甲基-苯萄-3-(4-[2-((R)-2-羟基-l-甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基1-苯基}-脲以类似于实施例10，步骤v)，随后用反相HPLC纯化，从1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和适合的胺开始，制备标题化合物。MS:482.1(ESI+).实施例31l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基卜脲以类似于实施例10,步骤v)，随后用反相HPLC纯化，从1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和适合的胺开始，制备标题化合物。MS:482.1(ESI+).实施例321-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲以类似于实施例10,步骤v)，随后用反相HPLC纯化，从1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和适合的胺开始，制备标题化合物。MS:496.1(ESI+).实施例331-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲以类似于实施例10,步骤v)，随后用反相HPLC纯化，从1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧萄-苯基]-脲和适合的胺开始，制备标题化合物。MS:498.1(ESI+).实施例34l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-2-((S)-l-羟甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧萄-苯基}-脲以类似于实施例10,步骤v)，随后用反相HPLC纯化，从1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和适合的胺开始，制备标题化合物。MS:510.1(ESI+).实施例35l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((lR，2R)-2-羟基-l-羟甲基-丙基氨基)-嘧徒-4-基氧基1-苯基}-脲以类似于实施例10,步骤v)，随后用反相HPLC纯化，从1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和适合的胺开始，制备标题化合物。MS:512.1(ESI+).实施例36l-'(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-2-((R)-l-羟甲基-2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲以类似于实施例10，步骤v)，随后用反相HPLC纯化，从1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和适合的胺开始，制备标题化合物。63MS:524.1(ESI+).实施例37l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((S)-l-羟甲基-2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲以类似于实施例10,步骤v)，随后用反相HPLC纯化，从1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和适合的胺开始，制备标题化合物。MS:524.1(ESI+).实施例38l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((lS，2S)-2-羟基-l-羟甲基-丙基氨萄-嘧徒-4-基氧萄-苯基}-脲以类似于实施例10，步骤v)，随后用反相HPLC纯化，从1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和适合的胺开始，制备标题化合物。MS:512.1(ESI+).实施例39l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((R)-l-羟甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧萄-苯基}-脲以类似于实施例10,步骤v)，随后用反相HPLC纯化，从1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧萄-苯基]-脲和适合的胺开始，制备标题化合物。MS:510.1(ESI+).实施例40l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-H-[2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基I-苯基卜脲以类似于实施例10,步骤v)，随后用反相HPLC纯化，从1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和适合的胺开始，制备标题化合物。MS:482.1(ESI+).实施例41l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-((8)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲以类似于实施例10，步骤v)，随后用反相HPLC纯化，从1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-喷啶-4-基氧基)-苯基]-脲和适合的胺开始，制备标题化合物。MS:482.1(ESI+).6权利要求1.根据式I的化合物，式I，其中R1是氢，卤素，-CF3，-OCF3，烷基，烷氧基，-Si(CH3)3，-C1-C4-亚烷基-CN，-CN或-OCHF2；R2是氢，卤素，-CF3，-OCF3，烷基，烷氧基或-CN；或备选地R1和R2是相邻的并且与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，所述杂环是未取代的或被卤素或烷基取代1至3次；X是氢，氟或氯；A是C1-C6-亚烷基，其是未取代的或被羟基取代1次或2次；及其全部药用盐。2.根据权利要求1的化合物，其中R'是氢，CF3，-OCF3,烷基，-Si(CH3)3,或-C广Cr亚垸基-CN;W是氢，卤素或垸氧基；或备选地R1和W是相邻的并且与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，其是未取代的或被氟或烷基取代1至2次；X是氢，氟或氯；A是d-C6-亚垸基，其是未取代的或被羟基取代1次或2次。3.根据式I-a的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式I-a,其中R'是氢，-CF3,-OCF3,烷基，或-d-Cr亚垸基-CN;W是氢，卤素或烷氧基；或备选地R1和R2是相邻的并且与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，所述杂环是未取代的或被氟或垸基取代1至2次；X是氢，氟或氯；并且A是d-C6-亚垸基，其是未取代的或被羟基取代1次或2次。4.根据式I的化合物，vv、0,v、n'h式I-b，其中R'是氢，-CF3，-OCF3，烷基，或-d-Cr亚垸基-CN;W是氢，卤素或烷氧基；或备选地R1和R2是相邻的并且与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，所述杂环是未取代的或被氟或烷基取代1至2次，X是氢，氟或氯；并且A是d-C6-亚烷基，其是未取代的或被羟基取代1次或2次。5.根据权利要求1至4任何一项的化合物，其中R'是氢，CF3，-OCF3或垸基;并且W是氢，卤素或垸氧基。6.根据权利要求1的化合物，其选自由下列组成的组1-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(4-叔-丁基-苯基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-(4-氯-苯基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-{4-[2-(3-羟基-丙基氨萄-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-苯基-脲；1-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-三甲基硅垸基-苯基)-脲；1-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；1-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；1-[3-(氰基-甲基-甲基)-苯基]-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1_{3-氯-4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲；1_{2-氯-4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯萄-脲；1-(4_氯_3_三氟甲基_苯基)_3_{3-氟-4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-(4_氯_3-三氟甲基-苯基)-3-{2-氟-4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(3-叔-丁基-苯基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(2-氟-5-三氟甲基-苹基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]画苯基}-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(4-羟基-丁基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；.1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；.1_(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羟基-丁基氨基)-嘧啶-4-基氧基〗-苯基}-脲；.1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；.1-{4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；.l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((R)-2-羟基-l-甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；.l-(4-氯隱3-三氟甲基-苯基)隱3匿(4-[2-((R)-2隱羟基匿丙基氨基)-嘧啶-4画基氧基]-苯基}-脲；.1一(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；.l-(4-氯-3-三氟甲基-苯萄-3-H-[2-((S)-l-羟甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；.l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((R)-l-羟甲基-2,2-二甲基-丙基氨基)_嘧啶_4_基氧基]_苯基}_脲；.l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-H-[2-((S)-l-羟甲基-2，2-二甲基-丙基氨基)_嘧啶_4-基氧基]-苯基}-脲；.1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((R)-l-羟甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；.l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；.l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((S)-2-羟基-l-甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧萄-苯基}-脲；.1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧萄-苯基}-脲；.l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基KH4-[2-((lR,2R)-2-羟基-l-羟甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((lS,2S)-2-羟基-l-羟甲基-丙基氨基)_嘧啶_4_基氧基]_苯基}_脲；1-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)_嘧啶_4_基氧基]_苯基}_服；1-(3,3-二甲基-2，3-二氢-1//-吲哚-6-基)-3-{4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；W4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶4-基氧基]-苯基卜3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1陽{4_[6_(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基画苯基)-脲；1一(4_氯_3_三氟甲基_苯基)_3-{4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；和1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[6-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲。7.—种制备式I的化合物的方法，其中将式IV的化合物，式IV,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1,R2和X具有对于权利要求1中的式I给出的含义，与式IVa的化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式IVa,其中A具有对于权利要求1中的式I给出的含义，以得到式I的化合物，式I,其中R1，R2,X和A具有对于权利要求1中的式I给出的含义。8.—种药物组合物，所述药物组合物含有作为有效成分的一种或多种根据权利要求1至6的化合物以及药用载体。9.根据权利要求8的药物组合物，其用于治疗癌症。10.根据权利要求8的药物组合物用于治疗癌症的应用。全文摘要本发明的目的是式I的化合物，它们的药用盐，对映异构体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，包含它们的药物和它们的制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。文档编号C07D239/47GK101541766SQ200780044355公开日2009年9月23日申请日期2007年12月19日优先权日2006年12月22日发明者乌尔里克·里夫,伊雷妮·科尔姆,埃德加·福斯,斯特凡·韦甘德,沃尔夫冈·舍费尔,盖伊·乔治,马蒂亚斯·克尔纳申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司