专利名称：：作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的唑衍生物的制作方法作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的噁唑衍生物发明领域本发明提供了作为代谢型受体亚型5("mGluR5")的正变构调节剂的式I的新化合物，它们用于治疗或预防中枢神经系统病症，诸如，例如认知减退，精神分裂症中的阳性和阴性症状和其它涉及代谢型谷氨酸受体mGluR5亚型的病症。本发明还涉及用于预防和治疗这类其中涉及mGluR5的疾病的药物化合物和组合物。
背景技术：
：谷氨酸，即哺乳动物中柩神经系统(CNS)中主要的氨基-酸递质通过活化离子型谷氨酸受体受体-通道(iGluR，即NMDA，AMPA和红藻氨酸盐)和代谢型谷氨酸受体OnGluR)介导兴奋性突触神经传递。iGluR导致兴奋快速传递(NakanishiS等，(1998)BrainRes.Rev.，26:230-235),而mGluR具有促成突触效能细调的更大调节作用。谷氨酸执行多种生理功能，诸如长时程增强效应(LTP),即认为作为学习和记忆基础的过程，还能进行心血管调节，感官知觉和发展突触可塑性。此外，谷氨酸在不同神经和精神病的病理生理学方面起重要作用，尤其是在谷氨酸能神经传递发生失衡时。mGluR为七跨膜G蛋白-偶联受体。将该家族中的8个成员按照其序列同源性和药理学特性分类成3族(I,II&III族)(SchoeppDD等(1999)Neuropharmacology,38:1431-1476)。活化mGluR产生各ii种胞内应答和不同转导级联活化。在mGluR成员中，mGluR5亚型因使神经精神病中的缺陷或过度对重平衡而受到高度关注。mGluR5属于I族且其活化通过G-蛋白介导的机制启动细胞应答。mGluR5与磷脂酶C偶联并且刺激磷酸肌醇水解和胞内钓动员。已经证实mGluR5蛋白位于与突触后密度相邻的突触元件中(LujanR等(1996)Eur.J.Neurosci.，8:1488-500;LujanR等(1997)J.Chem.Neuroanat.，13:219-41)并且在突触前元件中;[艮少检测到(RomanoC等(1995)J.Comp.Neurol.，355:455-69)。mGluR5受体由此可以改变对神经递质的应答或调节神经递质释放。在CNS中，mGluR5受体主要广泛发布于皮质，海马状突起，尾状壳核和伏核。因为已经证实这些脑区域涉及情绪，激发性过程和认知功能的许多方面，所以预计mGluR5调节剂具有治疗意义。各种可能的临床适应症提示为研发亚型选择性mGluR调节剂的靶标。它们包括癫痫症，神经病性和炎性痛，众多精神病(例如焦虑，抑郁症，精神分裂症和相关精神病)，运动障碍(例如帕金森病)，神经保护(中风和头部损伤)，偏头痛和成瘾/药物依赖性(就综述而言，参见BordiF和UgoliniA.(1999)Prog.Neurobiol.,59:55-79;Bra誰r-0sborneH等(2000)J.Med.Chem.，43:2609-45;SpoorenW等(2003)Behav.Pharmacol.,14:257-77;MarinoMJ和ConnPJ.(2006)Curr.Opin.Pharmacol.,6:98-102)。已经接受了作为NMDA受体机能减退反映出的谷氨酸能系统功能不良作为精神分裂症推定原因的推断，从而增加了对过去几年内的支持(CarlssonA等(2001)A讓.Rev.Pharmacol.Toxicol.，41:237-260中的综述；GoffDC和CoyleJT(2001)Am.J.Psychiatry,158:1367-1377)。涉及谷氨酸能神经传递功能障碍的证据得到如下发现的支持谷氨酸受体的賜DA亚型的拮抗剂可以再现精神分裂症的全范围症状和生理学表现，诸如功能低下，受损性前沖动抑制和促进的皮质下多巴胺释放。此外，临床研究已经提示mGl11R5等位基因频率在某些組中涉及精神分裂症(DevonRS等(2001)Mol.Psychiatry.,6:311_4)且在精神分裂症脑的皮质锥体细胞层中发现mGluR5信息增加(0hnumaT等(1998)BrainRes.Mol.BrainRes.，56:207-17)。神经和精神病中涉及mGluR5得到了表现如下的证据支持I族mG1uR的体内活化主要通过活化mG1uR5受体诱导不同脑区域中的NMDA受体功能强化(AwadH.等(2000)J.Neurosci.，20:7871-7879;Ma腿ioniG.等(2001)Neuroscie跳，21:5925-34;PisaniA等(2001)Neuroscience，106:579-87;BenquetP.等(2002)J.Neurosci.，22:9679-86)。在过去几十年过程中还稳固地确立了谷氨酸在记忆过程中的作用(MartinS.J.等(2000)AmmRev.Neurosci.，23:649-711;BaudryM.和LynchG.(2001)Neurobiol.Learn.Mera.，76:284-297)。mGluR5无效突变小鼠的应用强烈支持了mGluR5在学习和记忆中的作用。这些小鼠在空间学习和记忆两项任务中表现出选择性缺失和CA1LTP减少(Lu等(1997)J.Neurosci.，17:5196-5205;JiaZ.等(200DPhysiol.Behav.，73:793-802;SchulzB等(2001)Neuropharmacology,41:1-7;Rodrigues等(2002)LNeurosci.,22:5219-5229)。mGluR5导致NMDA受体介导的电流增强这一发现提高了该受体激动剂可以用作认知强化剂，还可以用作通过选择性增强NMDA受体功能起作用的新抗精神病药的可能性。NMDAR活化可以使与精神分裂症的神经元电路中的功能减退性NMDAR成为可能。近期体内数据强烈提示mGluR5活化可以为治疗认知减退和精神分裂症中的阳性和阴性症状的新的和有效的手段(KinneyGG等(2003)J.Pharmacol.Exp.Ther.，306(1):116-123;Lindsley等(2006)Curr.Top.Med.Chem6:771-785)。raGluR5受体由此被^见为治疗精神和神经障碍，包括在这方面可治疗的疾病的潜在药物靶标，在这方面可治疗的疾病为焦虑症，注意力缺陷，进食障碍，情感障碍，精神病，认知障碍，人格障碍和物质相关性障碍。已经研发了作为谷氨酸，使君子氨酸或苯基甘氨酸的结构类似物的大部分最新的mGluR5功能调节剂(SchoeppDD等(1999)Neuropharmacology,38:1431-1476)，并且这对研发在谷氨酸结合位点上起作用的体内活性和选择性raGluR5调节剂而言是真正的挑战。研通过结合不同于高度保守的原位空间结合位点的位点调节受体。近期mGluR的正变构调节剂已经显示为提供这种有吸引力的可替代选择的新的药理学本体。已经发现这类分子用于raGluRl，mGluR2，mGluR4,mGluR5，mGluR7和mGluR8(KnoflachF.等(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，98:13402-13407;JohnsonK等(2002)Neuropharmacology,43:291;(TBrienJ.A.等(2003)Mol.Pharmacol.，64:731-40;JohnsonM.P.等(2003)J.Med.Chem.，46:3189-92;MarinoM.J.等(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，100:13668-73;MitsukawaK.等(2005)ProcNatlAcadSciUSA102(51):18712-7;WilsonJ.等(2005)Neuropharmacology49:278;就综述而言，参见MutelV.(2002)ExpertOpin.Ther.Patents,12:1—8;KewJ.N.(2004)Pharmacol.Ther.,104(3):233-44;JohnsonM.P.等(2004)Biochem.Soc.Trans.，32:881-7;最近的是RitzenA.,Mathiesen,J.M.和ThomsenC.(2005)BasicClin.Pharmacol.Toxicol.97:202-13)。将DFB和相关分子描述为体外mGluR5正变构调节剂，但具有的功效低(O'BrienJA等(2003)Mol.Pharmacol.,64:731-40)。苯甲酰胺衍生物已经获得专利(WO2004/087048;0,BrienJA(2004)J.Pharmacol.Exp.Ther.，309:568-77)，且近期将氨基吡唑衍生物披露为mGluR5正变构调节剂(Lindsley等(2004)J.Med.Chem.，47:5825-8;WO2005/087048)。在氨基吡唑衍生物中，CDPPB已经在大鼠行为模型中显示出抗精神病样作用的体内活性(KinneyGG等(2005)J.Pharmacol.Exp.Ther.，313:199-206)。近期已经证实DFB的脑室内施用在训练后24h测试时导致空间改变保留显著改善，从而提示在巩固记忆的关鍵期过程中内在mGluR5活性的增强对大鼠长期记忆保留具有积极影响(BalschunD.，ZuschratterW.和WetzelW.(2006)Neuroscience142:691-702)。这些报导与mGluR5的变构增强可以提供研发抗精神病药或认知增强剂的新手段的推断一致。近期披露了mGluR5受体的两个新系列的正变构调节剂(WO05044797Al，W006048771A1)。本发明的化合物表现出超过现有技术化合物的优良特性。已经在下列本发明化合物特征中的一种或多种中观察到了改善对靶标的功效，对靶标的选择性，生物利用度，脑穿透力和精神和神经病行为模型中的活性。本发明涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)的疾患的方法，所述疾患的治疗或预防受到mGluR5正变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。发明详述本发明提供了式I的新化合物，或这些化合物的药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物W表示(C广C)环烷基，(C厂C》杂环烷基，(C3-C》杂环烷基-(d-C0烷基或(C3-C7)杂环烯基环；R!和R2独立地表示氬，-(C「C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C广C6)炔基，芳基烷基，杂芳基烷基，羟基，氨基，氨基烷基，羟基烷基，-(C广")烷氧基或R！和R2—起可以构成(C3-C7)环烷基环，羰基键C=0或碳双键；P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基其中15R3,R4，R5，l和R7独立地为氢，卣素，-N02，-(d-C6)烷基,-(C3-C6)环烷基，-(C3-C7)环烷基烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卣代-(C广C6)烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基，芳基，-0R8，-NR8R9，-C(=NR1())NR8R9，-NR8COR9，NR8C02R9，NR8S02R9，-NR1QCONR8R9,-SR8,-S(=0)R8，-S(=0)2RS,-S(=0)2NRSR9，-C(=0)Rs，-C(=0)-0-R8，-C(=0)NR8R9，-C(=NR8)R9,或C(=N0R8)R,取代基；其中任选地两个取代基与介于其间的Untervening)原子结合构成双环杂环烷基，芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的囟素，-CN，-(C广C6)烷基，-0-(C。-Cs)烷基，-0-(C厂C7)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-O-(-C广C》烷基芳基,-O-(C广CO烷基杂芳基，-N((-C。-CJ烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-a烷基)((C。-C广)烷基杂芳基)基团取代；R8,R9，Ri。各自独立地为氩，(C广C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C7)环烷基烷基，(C2-C》烯基，(C2-C6)炔基，卣代-(C广CJ烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的囟素，-CN，-(C「C6)烷基，-O-(C。-C6)烷基，-0-(C3-C7)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-N(C。-C广烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C。-C》烷基)(芳基)取代基取代；D，E,F，G和H独立地表示-C(R3)=，-C(R3)=C(R4)-,-C(-O)-,-C(=S)-，-O-，-N=，-N(R3)-或-S-;A为氢，(d-C6)烷基，(C3-")环烷基，(C3-C7)环烷基烷基，(C2-C6)烯基，(C2-Ce)炔基，卤代-(d-CJ烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卤素，-CN，-(d-。烷基，-0-(CfC6)烷基，-0-(C3-C)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-N(C。-C广烷基)2，-N((CQ-C6)烷基)((C广C广)环炕基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；B表示单键，-C(=0)-(C。-C2)烷基-,-C(=0)-(C2-C6)烯基-,-C(=0)-(C2-C6)炔基-，-C(=0)-O-，-C(=0)NR8-(C。-C2)烷基-,-C(=NR8)NR9-S(=0)-(C。-C2)烷基-，-S(=0)2-(C。-C2)烷基-，-S(=0)2NR8-(C。-C》烷基-,C(-NR8)-(C。-C》烷基-,-C(=N0R8)-(C。-C》烷基-或-C(=N0R8)NR厂(C。-C》烷基-;Rs和R,独立地为如上述所定义；^f壬意的N可以为N-氧化物。本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各个对映体。为避免疑义，应理解在本说明书中，"(d-Cj"意旨具有l,2,3，4，5或6个碳原子的碳基。"(C。-C6)，，意旨具有O,1，2，3，4，5或6个碳原子的碳基。在本说明书中，"C"意旨碳原子。在上述定义中，术语"(C广")烷基"包括诸如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基等这类基团。"(C2-C6)烯基"包括诸如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，异丙烯基，l-丁烯基，3-丁烯基，4-戊烯基等这类基团。"(C2-C6)炔基"包括诸如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等这类基团。"卤素"包括诸如氟，氯，溴和碘原子。"环烷基，，意旨不含杂原子的任选取代的碳环，包括单-,双-和三环饱和碳环和稠合环系。这类稠合环系可以包括部分或完全不饱和的一个环，诸如苯环，以便构成稠合环系，诸如苯并稠合碳环。环烷基包括诸如螺稠合环系这类稠合环系。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，十氢化萘，金刚烷，茚满基，芴基，1，2，3,4-四氢化萘等。"杂环烷基"意旨包含至少一个独立地选自0，N，S的杂原子的任选取代的石灰环。它包括单-，双-和三环饱和碳环和稠合环系。这类稠合环系可以包括部分或完全不饱和的一个环，诸如苯环，以便构成稠合环系，诸如苯并稠合碳环。杂环烷基的实例包括哌梵，哌溱，吗啉，四氢噻吩，二氢吲咮，异喹啉等。"芳基"包括(C广d。)芳基，诸如苯基，l-萘基，2-萘基等。"芳基烷基"包括(C6-d。)芳基-(d-C》烷基，诸如千基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，l-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，1-萘基曱基，2-萘基曱基等。"杂芳基"包括包含1-4个选自氧，氮或硫的构成环的5-10元杂环基，诸如呋喃基(呋喃环)，苯并呋喃基(苯并呋喃环)，噻吩基(噻吩环)，苯并噻吩基(苯并噻吩环)，吡咯基(吡咯环)，咪唑基(咪唑环)，吡唑基(吡唑环)，瘗唑基(噻唑环)，异噻唑基(异噻唑环)，三唑基(三唑环)，四喳基(四哇环)，吡咬基(吡咬环)，吡。秦基(吡。秦环)，嘧啶基(嘧啶环)，哒溱基(哒"秦环)，吲哚基(吲哚环)，异吲哚基(异吲哚环)，苯并咪唑基(苯并咪唑环)，嘌呤基(嘌呤环)，喹啉基(喹啉环)，酞嗪基(酞。秦环)，萘啶基(萘啶环)，会喔啉基(喹喔啉环)，噌啉基(噌啉环)，蝶啶基(蝶啶环)，噁唑基(喁唑环)，噁唑基(噁唑环)，苯并噁唑基(笨并噁唑环)，苯并噻唑基(苯并噻唑环)，呋咱基(呋咱环)等。"杂芳基烷基"包括杂芳基-(d-C广烷基)，其中杂芳基的实例与上述定义中例证的那些相同，诸如2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，3-蓬吩基甲基，1-咪唑基曱基，2-咪唑基曱基，2-噻唑基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，1-喹啉基甲基等。"溶剂合物"意旨溶质(例如式I的化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。溶剂为药学上可接受的溶剂，如优选水；这类溶剂不会干扰溶质的生物活性。"任选，，意旨随后所述的情况可以发生，也可以不发生并且包括发生和不发生情况的两种情况。术语"取代的"意旨被命名的取代基或多个取代基取代，除非另18作陈述，否则允许多取代度。本发明优选的化合物为如下所示的式I-A的化合物，或这些化合物的药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物A其中Ri和R2独立地表示氬，-(C广C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C厂C6)炔基，芳基烷基，杂芳基烷基，羟基，氨基，氨基烷基，羟基烷基，烷氧基或R,和R2—起可以构成(C广C》环烷基环，羰基键C-0或碳双键；p和q各自独立地选择并且表示下式的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基一l,R，一I.N一R5,R5，5R3，R4,R5，116和R独立地为氬，卣素，-N02，-(C广a烷基，_(C3-C6)环烷基，_(C3-C7)环烷基烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卤代-(C「C6)烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基，芳基，-0R8，-NR8R9，-C(=NR1())NR8R9，-NR8COR"NR8C02R9，NR8S02R9，-NR1()CONR8R9，-SR8，-S(=0)R8，-S(=0)2R8,-S(=0)2NR8R9，-C(=0)R8，-C(=0)-0_R8,-C(=0)NR8R9，-C(=NR8)R9，或C(-NOR8)R,取代基;其中任选地两个取代基与介于其间的原子结合构成双环杂环烷基，芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的由素，-CN，-(d-C6)烷基，-0-(C。-C6)烷基，-0-(C广C》环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-O-(-d-C》烷基芳基，-0-(d-C3)烷基杂芳基，-N((-C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-CJ烷基)((C。-C3-)烷基杂芳基)基团取代；R8，R9，R,。各自独立地为氬，(d-")烷基，(C3-C6)环义克基，(C3—C7)环烷基烷基，(c2-a)烯基，(c2-cj炔基，卣代-(c「C6)烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卣素，-CN，-(C广CJ烷基，-0-(C。-C6)烷基，-0-(C3-C7)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-N(C。-C「烷基)2,-N((C。-C6)烷基)((C广C厂)环烷基)或-N((C。-。烷基)(芳基)取代基取代；D，E，F，G和H独立地表示-C(R3)=，-C(R3)=C(R》-，-C(=0)-，-C(-S)-，-0-，-N=，-N(R3)-或-S-；A为氩，(C「C6)烷基，(C广C6)环烷基，(C广C7)环烷基烷基，(C2-C6)烯基，(C广C6)炔基，卣代-(d-C6)烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卣素，-CN,-(d-C6)烷基，-0-(C。-C6)烷基，-0-(C3-C》环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基),-N(C。-C「烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C广C广)环烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；B表示单键,-C(=0)-(C。-C2)烷基-,-C(-0)-(C2-C6)烯基-，-C(=0)-(C2-C6)炔基-，-C(=0)-0-，-C(=0)NR「(C。-C2)烷基-，-C(=NR8)NR9-S(=0)-(C。-C2)烷基-，-S(=0)2-(C。-C2)烷基-,-S(=0)2NR8-(C。-C》烷基-，C(-NR8)-(C。-C2)烷基-，-C(-线)-(C。-C2)烷基-或-C(=N0R8)NR9-(CQ-C2)烷基-;Rs和Rs独立地为如上述所定义；J表示单键，-C(Rn)(R12),-0-，-N(R)-或-S-;Ru，Ru独立地为氢，-(d-CJ烷基，-(C广CJ环烷基，-(C广C7)环烷基烷基，-(C2-")烯基，-(C广C6)炔基，卤代(C广C6)烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卣素，-CN,-(C广")烷基，-0(C。-。烷基，-0(C广。)环烷基烷基，-0(芳基)，-O(杂芳基)，-N((CQ-a烷基)((C。-C6)烷基)，-N((C。—C6)烷基)((C广C》环烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；寸壬意的N可以为N-氧化物。本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，还包括各个对映体。而且本发明更优选的化合物为式I-B的化合物，或这些化合物的药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物其中P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基R3，R4，R5，l和R7独立地为氢，卣素，-N02，-(C「CJ烷基，-(C厂")环烷基，-(C3-C7)环烷基烷基，-(C2-C6)烯基，-(C广C6)炔基，卤代-(C「C6)烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基，芳基，-0R8,-NR8R9,-C—NRjNRsR"-NR8C0R9，NR8C02R9，NR8S02R9，H。C0NRsR,，-SR8,-S(=0)R8,-S(=0)2R8，-S(=0)2NR8R9，-C(=0)R8，-C(=0)-0-R8，-C(=0)NRsR9,-C(=NR8)R9,或C(=NOR8)R,取代基；其中任选地两个取代基与介于其间的原子结合构成双环杂环烷基，芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的卤素，-CN，-(d-C6)烷基，-0-(CQ-。烷基，-0-(C3-C》环烷基烷基,-o(芳基)，-o(杂芳基)，-0-(_C-C3)烷基芳基，-0-(d-C3)烷基杂芳基，-N((-Co-")烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-C6)烷基)((CQ-C3-)烷基杂芳基)基团取代；R8，R"R:。各自独立地为氢，-(d-C6)烷基，—(C3-C6)环烷基，-(C「C7)环烷基烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卣代-(C「C6)烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卣素，-CN，—(C广")烷基，-0-(C。-C6)烷基，-O-(C3-C7)环烷基烷基，-0(芳基),-0(杂芳基)，-N(C。-C广烷基)2,-N((C。-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((Co-a烷基)(芳基)取代基取代；D,E，F，G和H独立地表示-C(R3)-,-C(R3)=C(R4)-，-C(-O)-，-C(=S)-，-0-，-N=，-N(R3)-或-S-；J表示单键,-C(Ru)(R12)，-O-，-N(R)-或-S-;R，Ru独立地为氢，-(C广Ce)烷基，-(C3-C6)环烷基，_(C3-C》环烷基烷基，-(C广C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卣代(C广")烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的闺素，-CN，-(C广C6)烷基，-0(C。-")烷基，-0(C广C7)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-N((C。-CJ烷基)((C。-。烷基)，-N((C。-C6)烷基)((C3-。环烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；^壬意的N可以为N-氧^f匕物。本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各个对映体。特别优选的化合物为(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-嚙唑-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-嚙喳-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮(3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮(S)-(3-(4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(5-曱基-异噁唑-4-基)-甲酮(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-嗜'唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮(S)-(3，4-二氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-甲酮(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-曱酮(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-甲酮(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(4-氟-苯基)-甲酮(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-嚙哇-2-基)-哌啶-1-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮(S)一(3-(4-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(2-氟-吡啶-4-基)-曱酮。本发明涉及式I化合物的药学上可接受的酸加成的盐或药学上可接受的栽体或赋形剂。本发明涉及治疗或预防哺乳动物，包括人的疾患的方法，所述的治疗或预防受到mGluR5变构调节剂和具体的正变构调节剂神经调节作用的影响或由其促进。本发明涉及用于治疗或预防选自如下的周围和中枢神经系统病症的方法耐受或依赖，焦虑，抑郁症，精神疾病诸如精神病，炎性或神经性疼痛，记忆损伤，阿尔茨海默病，局部缺血，药物滥用和成瘾。本发明涉及药物组合物，它们提供每个单位剂量约0.01-1000mg的活性组分。可以通过任意合适的途径给予这些组合物例如以胶囊或片剂形式口服，以注射溶液形式非肠道给予，以软膏剂(onguent)或洗剂形式局部给予，以洗眼液形式眼部给予，以栓剂形式直肠给予。可以通过本领域中的常规方法制备本发明的药物制剂；所用药物组合物的性质取决于所需的给药途径。总每日剂量通常在约0.05-2000nig的范围。合成方法可以部分如下列合成方案中所述的有机合成领域公知的方法制备式I的化合物。在下述所有方案中，众所周知使用用于敏感性或反应性基团的保护基，如果必要按照一般化学原理进行。按照有机合成标准方法操纵保护基(GreenT,W.和WutsP.G.M.(1991)ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyetSons)。在化合物合成的便利阶段使用本领域技术人员显而易见的方法除去这些基团。方法和反应条件及其进行次序的选择应与制备式I的化合物一致。可以将式I的化合物表示为对映体混合物，可以将其拆分成各纯的R-或S-对映体。例如，如果需要式I化合物的具体对映体，那么可以通过不对称合成或通过使用手性助剂衍生制备它，其中分离所得非对映异构体并且裂解辅助基团以便提供纯的所需对映体。可选择地，如果分子包含碱性官能基，诸如氨基，或酸性官能基，诸如羧基，那么这种拆分可以便利地通过乂I的化合物的盐与旋光酸从不同溶剂中分级结晶或通过文献中公知的其它方法，例如手性柱色谱法进行。通过如ElielE.L.，WilenS.H.和ManderL.N.(1984)Stereochemistry24ofOrganicCompounds,Wiley-Interscience所述的本领域公知的任意合适方法拆分终产物，中间体或原料物质。可以使用本领域众所周知的合成途径制备式I的杂环化合物中的许多化合物(KatrizkyA.R.和ReesC.W.(1984)ComprehensiveHeterocyclicChemistry,PergamonPress)。可以使用标准技术，诸如萃取，色谱，结晶，蒸馏等从反应中分离和纯化产物。可以按照方案1和2中例证的合成顺序制备式I-A的化合物。其中P和Q各自独立地为如上文所述的芳基或杂芳基，B表示-C(=0)-C。-C广烷基-;-S(=0)2-C。-C广烷基-。J为CH2且A，Rl和R2为H，方案1可以使用本领域技术人员显而易见的方法，以N-被保护的-哌咬-3-曱酸为原料制备前体N-保护的伯酰胺。按照本领域公知的合成途径制备上述前体a-溴代-酮衍生物。在方案1中，PG为氨基保护基，诸如千氧羰基，乙氧羰基，千基:-p化环GN-p等。因此，使伯酰胺(例如(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-l-甲酸千酯)与a-溴代-酮衍生物在中性或碱性条件下，诸如三乙胺，二异丙基-乙胺等，在适当溶剂(例如N-曱基-吡咯烷酮(NMP)，二甲基曱酰胺(DMF)，二曱苯等)中或不使用溶剂，而简单混合伯酰胺和cc-溴代-酮进行。该反应一般通过将反应温度从环境温度緩慢加热至IO(TC_15(TC的温度约1小时-48小时的时间范围而进行。该反应可以在开放容器或密封试管内进行。如在方案l中所示，使用标准方法除去保护基PG。在方案1中，B如上述所定义，X为卣素或-0H。例如，就X为卣素的情况而言，使用本领域技术人员显而易见的方法使哌啶衍生物与芳基或杂芳基酰基氯反应。可以用碱，诸如三乙胺，二异丙胺，吡啶在适当溶剂(例如四氢呋喃，二氯曱烷)中促进反应。该反应一般通过将反应温度从(TC緩慢加热至环境温度约4-12小时的时间范围而进行。该反应可以在常规加热(使用油浴)或孩"皮加热下进行。就X为-0H的情况而言，可以通过下列条件促进偶联反应使用有机合成领域公知的偶联试剂，诸如EDCI(l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，DCC(N，N'-二环己基-碳二亚胺)或使用聚合物负栽的偶联试剂，诸如聚合物负载的碳二亚胺(PS-DCC,exArgonautTechnologies),在有合适的碱存在下，诸如三乙胺，二异丙基-乙胺，在合适的溶剂(例如四氢呋喃，二氯曱烷，N，N-二曱基甲酰胺，二氧杂环己烷)中。一般而言，在反应混合物中还可以存在共-催化剂，诸如H0BT(1-羟基-苯并三唑)，H0AT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)等。该反应一般在环境温度下进行约2小时-24小时的时间。26方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>作为获得这些衍生物的备选合成途径，可以使用方案2中所述的途径。因此，可以使用本领域技术人员显而易见的方法使伯酰胺，如(S)-哌啶-3-甲酰胺(易于使用本领域技术人员显而易见的方法，由哌啶-3-甲酸为原料物质制备)与芳基或杂芳基酰基氯反应。可以用碱，诸如三乙胺，二异丙胺，吡啶在适当溶剂(例如四氢呋喃，二氯甲烷)中促进反应。该反应一般通过将反应温度从O'C緩慢加热至环境温度约4-12小时的时间范围而进行。可选择地，就X为-0H的情况而言，可以通过下列条件促进偶联反应使用有机合成领域/^知的偶联试剂，诸如EDCI(1-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，DCC(N，N'-二环己基-碳二亚胺)或使用聚合物负载的偶联试剂，诸如聚合物负栽的碳二亚胺(PS-DCC,exArgonautTechnologies),在有合适的碱存在下，诸如三乙胺，二异丙基-乙胺，在合适的溶剂(例如四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，二氧杂环己烷)中。一般而言，在反应混合物中还可以存在共-催化剂，诸如H0BT(1-羟基-苯并三唑)，H0AT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)等。该反应一般在环境温度下进行约2小时-24小时的时间。然后可以如上所述和方案1中所述进行环化步骤。为碱性的式I的化合物可以与各种无机酸和有机酸形成宽范围的不同的药学上可接受的盐。这些盐易于通过用基本上等量的选择的无机酸或有机酸在合适的有机溶剂，诸如曱醇，乙醇或异丙醇中处理所述的碱性化合物制备(参见StahlP.H.,WermuthC.G.，HandbookofPharmaceuticalsSalts,Properties,SelectionandUse,Wiley,2002)。下列非限制性实施例用以例证本发明。对典型化合物给出的物理数据与那些化合物的指定结构一致。实施例除非另作陈述，否则原料物质获自商品供应商并且不经进一步纯化使用。特别地，实施例和本说明书上下文中可以〗吏用如下缩写。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>所有涉及的盐水意旨NaCl饱和水溶液。除非另作陈述，否则所有温度均以。C(摄氏度)计。除非另作陈述，否则所有反应均在惰性气体环境中和室温下进行。用Brucker500MHz或Brucker300MHz记录'HNMR光i普。以百万中的份数表示化学位移(ppm，5单位)。偶合常数以赫兹单位计(Hz)。分裂模式描述多样性并且命名s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，q(五重峰)，ni(多重峰)。在下列条件下记录LCMS:方法A)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.ColumnWatersXTerraMSC18(50x4.6mm，2.5|um)。流速lml/min。流动相A相-水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相-水/CH3CN=5/95+0.05%TFA。0-lmin(A:95%，B:5%)，l-4rain(A:0%,B:100%),4-6min(A:0%,B:100%),6-6.lmin(A:95%,B:5%)。T=35°C;UV检测Waters光电二极管阵列检测器996，200-400nm。方法B)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.ColumnWatersSymmetryC18(75x4.6mm,3.5pm)。流速1.5ral/min。流动相A相-水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相=水/CH《N=5/95+0.05%TFA。0-0.5rain(A:95%，B:5%),0.5-7rain(A:0%，B:100%),7-8min(A:0%，B:100%)，8-8.1min(A:95%，B:5%)。T=35°C;UV检测:Waters光电二极管阵列检测器996，200—400nm。方法C)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.ColumnWatersAtlantisC18(75x4.6mm，3.0jam)。流速1.5ml/rain。流动相八相=水线CN95/5+0.05%TFA，B相=水/CH3CN=5/95+0.05%TFA。0-0.5min(A:95%，B:5%)，5.5min(A:0%，B:100%)，5.5-8min(A:0%，B:100%),8.lmin(A:95%,B:5%)。T-35°C;UV检观'J:Waters光电二极管阵列检测器996，200-400nm。方法D):UPLC系统WatersAcquity，MicromassZQ2000单四极杆(Waters)。由1.7ymAcquityUPLC-BEH填充的2,l*50mra不锈钢柱；流速0.50ml/min;流动相A相=水/乙腈95/5+0.05%TFA，B相-水/乙腈5/95+0.05%TFA。0-0.lmin(A:95%,B:5%)，1.6min(A:0%,B:100%)，1.6-1.9min(A:0%，B:100%),2.4min(A:95。方法E):泵1525u(Waters)，2777样品处理器，MicroraassZQ2000单四极杆(Waters);PDA检测器:2996(Waters)。柱:AcquUyUPLC-BEHC1850x2.lmmxl.7um;流速0.25ml/min分流比MS:废液/l:4;流动相A相-水/乙腈95/5+0.1%TFA，B相=水/乙腈5/95+0.1%TFA。0-l.Omin(A:98%,B:2%)，1.0-5.Omin(A:0%，B:100%),5.0一9.0min(A:0%,B:100%)，9.l-12min(A:98%，B:2%);UV检测波长254nm;注射体积5jul。方法F)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.Col醒WatersSymmetryC18(75x4.6mm，3.5jam)。流速1.5ml/min。流动相A相-水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相=水/Cl]3CN=5/95+0.05%TFA。0-0.5min(A:95%，B:5%)，0.5-7min(A:0%，B:100%)，7-8min(A:(T/o,B:100%),8-8.1min(A:95%,B:5%)。T=35°C;UV检测Waters光电二极管阵列检测器996,200-400nm。方法G)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.ColumnWatersSymmetryC18(75x4.6mm,3.5nm)。流速1.5ml/rain。流动相A相-水/CH3CN95/5+0.05%TFA,B相=水/CH3CN=5/95+0.05%TFA。0-O.lmin(A:95%，B:5%)，6min(A:0%,B:100%)，6-8min(A:0%，B:100%),8.lmin(A:95%，B:5%)。T-35°C;UV检测Waters光电二极管阵列检测器996，200-400nm。方法H):HPLC系统WatersAcquity，MS检测器WatersZQ2000。柱AcquityUPLC-BEHC1850x2.l證l.7um;流速0.6ml/min;流动相A相=水/乙腈95/5+0.1%TFA，B相=水/乙腈5/95+0.1%TFA。0-0.25min(A:98%，B:2D/o)，3.30min(A:0%，B:100。/。)，3.3一4.0min(A:0°/。，B:100%),4.1min(A:98。/o，B:2°/0);UV检测波长254nra;注射体积lyl。方法I):HPLC系统WatersAcquity，MS检测器:WatersZQ2000.柱AcquityUPLC-BEHC1850x2.lmmxl.7um;流速0.4ml/min;流动相A相=水/乙腈95/5+0.1%甲酸，B相=水/乙腈5/95+0.1%甲酸。0—0.5min(A:98%，B:2%),1.5min(A:90%，B:10%)，5.Omin(A:70%,B:30%)，7.Omin(A:0%，B:100%)，7.0-8.Omin(A:0%，B:100%),8.lmin(A:98%,B:2%)，9.5min(A:98%,B:2%);UV检测波长254nm;注射体积lyl。所有质谱均在电喷雾离子化(ESI)方法中取得。大部分反应均通过使用0.25mmMacherey-Nagel硅胶板的(60F-2254)薄层色i脊法监测，使用UV光显影。使用硅胶(220-440目，Fluka)进行快速柱色镨。使用BuchiB-540仪器进行熔点测定。实施例1(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮1(A)(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸^又丁酯将羰基-二咪唑(2.97g，18.3mmol)在50mL乙腈中的溶液滴加到(S)-N-Boc-哌啶甲酸(4g，17.4mmol)在乙腈(70mL)中的溶液中。在室温下搅拌10min后，加入浓NH40H(aq.)(100mL)并且维持持续搅拌lh。除去溶剂，将粗残余物溶于乙酸乙酯并且依次用柠檬酸(水溶液)，水且然后是盐水洗涤。用硫酸钠千燥有机层并且在减压下蒸发而得到(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-l-甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化用于下产率定量；LCMS(RT):3.31min(方法F);MS(ES+)得到ra/z:229.0。1(B)(S)-哌咬-3-甲酰胺盐酸盐在0。C下向(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，8.77mmo1)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入9mL4NHC1(二氧杂环己烷溶液)并且使该反应混合物达到室温且搅拌20h。在减压下除去溶剂而得到标题化合物，为白色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。产率定量；LCMS(RT):0.76min(方法C);MS(ES+)得到m/z:128.9。1(C)(S)-l-(4-氟-苯曱酰基)-哌啶-3-曱酰胺在0。C下向(S)-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(8.77mmol)在干二氯甲烷(lOmL)中的悬浮液中滴加三乙胺(l.5mL，20mmol)和4-氟苯甲酰氯(1.lmL，9mmo1)。将该反应混合物在室温下温热并且在氮气环境中搅拌24h。然后用0.2NNa0H(1OmL)处理该溶液并且分离各相。用水(5mL)，0.2MHC1和盐水(5mL)洗涤有机层，用Na2S04干燥并且在减压下蒸发。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，洗脱剂梯度从石油醚/乙酸乙酯100:0到石油醚/乙酸乙酯0:100)而得到220mg标题化合物。产率10%;LCMS(RT):2.89rain(方法B);MS(ES+)得到ra/z:251.09。1(D)4-氟-lH-吡咯-2-甲酸甲氧基-曱基-酰胺将4-氟-lH-吡p各-2-曱酸(500mg，3.8mmo1)，O，N-二曱基-羟基胺盐酸盐(451mg，4.65mmo1)，HOBT(891mg,5.812mrao1)，EDC(1.110g,5.8mmol)和TEA(2.174ml，15.5画1)在DCM(30mi)中的混合物在室温下搅拌20h。在真空中蒸发溶剂，使残余物分配在5。/。NaHC03(水溶液)与乙酸乙酯之间。分离有机相，用Na2S04干燥并且在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚1:l)而得到555mg白色固体。产率83%,LC-MS(RT):1.02min(方法D)，MS(ES+)得到m/z:173.0。1(E)4-氟-l-(甲苯-4-磺酰基)-lH-吡咯-2-曱酸甲氧基-甲基-酰胺在室温下和氮气环境中将NaH(在矿物油中60%，56mg，1.40mrao1)加入到4-氟-lH-吡咯-2-甲酸甲氧基-曱基-酰胺的搅拌溶液(201mg，1.17ramol)中。10min后，加入甲苯磺酰氯(311mg，1.64mmo1)并且将该混合物搅拌lh。加入NHX1饱和(水溶液)并且用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机相，用Na2S04千燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚1:3)而得到300mg白色固体。产率79%;LC-MS(RT):1.43min(方法D)，MS(ES+)得到m/z:326.9。1(F)1-[4-氟-1-(曱苯-4-磺酰基)-lH-吡咯-2-基]-乙酮在-12'C下和氮气环境中将溴化甲基镁的溶液(3MTHF溶液，0.443ml,1.33mmol)加入到4-氟-l-(曱苯-4-磺酰基)-lH-吡咯-2-甲酸曱氧基-甲基-酰胺(288mg，Q.88rmnol)在干THF(2ml)中的搅拌溶液中。将该混合物在室温下搅拌30min，然后再加入部分渙化甲基镁(3MTHF溶液，0.443ml,1.33mmol)。30min后，滴加0.5MHC1并且用乙醚将该混合物萃取两次。用Na2S04干燥有^L相并且浓缩。通过快速色语法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚l:5)而得到210mg白色固体。产率85%;LC-MS(RT):1.48rain(方法D)，MS(ES+)得到ra/z:282.0。1(G)2-溴-1-[4-氟-l-(曱苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-乙酮将l-[4-氟-l-(甲苯-4-磺酰基)-lH-吡咯-2-基]-乙酮(50mg,0.178mmo1)，三溴化吡咬银(63mg,0.196ramo1)，HBr(48%，0.076ral)和冰醋酸(3.5ml)的混合物在室温下搅拌20h。蒸发挥发性物质并且通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚l:9)而得到30mg粘性油状物。产率47%;LCMS(RT):5.9min(方法D):MS(ES+)得到m/z:359.9，361.9。1(H)(4-氟-苯基)一((S)-3-{4-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-噁唑-2-基}-哌啶-1-基)-甲酮将2-溴-1-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-lH-吡咯4-基]-乙酮(120rag,0.333ramol)和如实施例1(C)中所述制备的(S)-1-(4-氟-苯曱酰基)-哌啶-3-曱酰胺(92mg，0.367ramol)溶于二氯甲烷(2ml),蒸发溶剂并且将残余物在125。C下加热6h。在冷却至室温后，加入5ral乙腈并且用2eq三乙胺和0.5eq4_氟-苯甲酰氯处理该混合物。30min后，蒸发溶剂并且通过快速色谦法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚l:2)而得到43mg标题化合物。产率25%,LC-MS(RT):1.73min(方法D),MS(ES+)得到ra/z:511.8。1(I)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮将TBAF的溶液(1MTHF,0.276ml,0.276mmol)加入到(4-氟-苯基)-((S)-3-{4-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-甲酮(47rag，0.092mmol)在THF(4ml)中的搅拌溶液中。将该混合物在回流状态下加热5min，蒸发溶剂并且使残余物分配在乙醚与水之间。分离有机相并且用INHC1和盐水洗涤，用Na2S04干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚l:l)而得到21rag标题化合物。产率64°/。；mp=136°C;LCMS(RT):2.22min(方法E);MS(ES+)得到ra/z:358.1(MH+)。'H-醒(DMS0-d6，353K)，5(ppm):10.68(sbr，1H);8.04(s,1H);7.46(dd，2H);7.24(dd,2H);6.62(ra,1H);6.17(m，1H);4.21(m，1H);3.80(m，1H);3.36(dd,1H);3.21,，1H);3.11(线1H);2.19(m,1H);1.96-1.76(m,2H);1.61(ra,1H)。实施例2(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-嚙唑-2-基]-哌啶-l-基}-甲酮342(A)(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-l-甲酸千酯在室温下将氯甲酸节酯(0.210ml，1.498mmo1)滴加到如实施例1(B)中所述制备的(S)-哌咬-3-曱酰胺盐酸盐(234mg，1.427mmol)和三乙胺(O.5ral，3.567mmol)在二氧杂环己烷(5ml)和水(lml)的混合物中的搅拌溶液中。30min后，蒸发溶剂并且将残余物溶于二氯甲烷且用1MK2C03(水溶液)洗涤。用Na2S04干燥有机相并且浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂二氯甲烷/曱醇20:1.5)而得到330mg白色固体。产率88%;LCMS(RT):3.4rain(方法A):MS(ES+)得到m/z:263.1。2(B)(S)-3-{4-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-IH-吡咯-2-基]-噁唑-2-基}-哌啶-l-曱酸节酯在125。C下将如实施例1(G)中所述制备的2-溴-1-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-lH-吡咯-2-基]-乙酮(409mg,1.136mmo1)和如实施例2(A)中所述制备的(S)-3-氨基甲酰基_哌啶-1-甲酸千酯(330mg，1.259mraol)溶于二氯曱烷(10ml);蒸发溶剂并且将残余物加热6h。将该混合物冷却至室温并且溶于乙腈，然后加入0.244ml三乙胺和0.073ml氯甲酸千酯。在搅拌15min后，蒸发溶剂，使残余物分配在二氯甲烷与1MK2C03(水溶液)之间。分离有机相，用1化23()4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚1:3)而得到230mg标题化合物。产率39%;LCMS(RT):4.9rain(方法A):MS(ES+)得到m/z:524.0。2(C)(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-甲酸节酯将TBAF(1MTHF溶液，1.317ml，1.317咖o1)加入到(S)-3-{4-[4-氟-l-(甲苯-4-磺酰基)-lH-吡咯-2-基]-噁唑-2-基}-哌啶-l-曱酸苄酯(230mg,0.439mmol)在THF(15ml)中的搅拌溶液中。将该混合物在回流状态下加热2rain，蒸发溶剂并且使残余物分配在乙醚与INHC1之间。分离有机相，用盐水洗涤，用Na2S(K干燥并且浓缩。通过快速色谦法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚2:3)而得到35136mg标题化合物。产率84%;LC-MS(RT):1,63min(方法D),MS(ES+)得到m/z:369.9。2(D)(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌淀将Pd/C(10%，14mg)加入到(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-嚙唑-2-基]-哌啶-l-甲酸千酯(136mg，0，368mmo1)和曱酸铵(114mg，1.84mmol)在MeOH(14ml)中的搅拌溶液中。将该混合物在回流状态下加热5min,冷却至室温并且过滤出催化剂。浓缩溶液，将残余物溶于DCM并且用盐水/1NK2C031/1的溶液洗涤。用Na2S04干燥有机相并且浓缩而得到78mg的浅褐色固体。产率90%;LC-MS(RT):0.91min(方法D)，MS(ES+)得到ra/z:236.0。2(E)(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-基}-甲酮将6-氟-烟酸(45mg，0.323mmo1)，EDC(92mg,4.484mmo1),謝T(66mg，0.484咖ol)和三乙胺(0.136ral，0.968mmo1)在二氯曱烷(5ml)中的混合物在室温下搅拌30min;然后加入(S)-3-[4_(4-氟-1H-吡咯-2-基)-嚙唑-2-基]-哌啶(76mg，0.323mmoi)在二氯甲烷(5mi)中的溶液。22h后，蒸发溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯与5。/。NaHC03(水溶液)之间；分离有机相，用盐水洗涤，用Na2S04干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚2:l)而得到54mg粉红色固体。产率47%;rap-123。C;[ccD]=+104.0。(MeOH，c=1.000);LCMS(RT):1.98min(方法E);MS(ES+)得到m/z:359.1(MH+)。iH-NMR(DMSO-de，353K),5(ppm):10.68(sbr，1H);8.30(m,1H);8.04(s，1H);8.01(ddd,1H);7.21(ddd，1H);6.62(m,1H);6.16(m，1H);4.20(m,1H);3.78(m，1H);3.42(dd，1H);3.28(ddd,1H);3.15歸，1H);2.19(ra，1H);2,00-l,77(ra，2H);1.65(m，1H)。实施例3(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-将如实施例1(C)中所述制备的(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-曱酰胺(1.8g，7.19mmol)和4-氟苯曱酰甲基溴(625mg，2.88mmol)在N-曱基-2-吡咯烷酮(10mL)中的溶液在IO(TC下加热14h。将该反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯并且用水(两次)和盐水(两次)依次洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层并且在减压下蒸发而得到粗油，通过快速色谦法纯化(硅胶，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯7:3)。得到350mg(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮，为黄色固体。产率33%;[ocD]-+92.64。(c=0.9,CH30H);LCMS(RT):3.26min(方法H);MS(ES+)得到m/z:369.1(MH+)。4-NMR(DMS0-d6,353K),5(ppm):8.34(s，1H)7.74-7.81(m，2H)7.41—7.49(m，2H)7.17-7.26(m,4H)4.19(dd,1H)3.77(ddd，1H)3.45(dd，1H)3.27(ddd，1H)3.08-3.20(m,1H)2.16-2.27(ra，1H)1.77-2.01(m,2H)1.54-1.68(m，1H)。4(A)(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-甲酸千酯在氮气环境中将4-氟苯甲酰甲基溴(217mg，1.Oranol)和如实施例2(A)中所述制备的(s)-3-氨基曱酰基-哌啶—i-甲酸节酯(500rag，1.9ramol)在干N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的溶液在150。C下搅拌3h。将该反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯并且用水(两次)，0.2MNaOH(水溶液)，0.2MHCi(水溶液)和盐水(两次)依次洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层并且在减压下蒸发而得到粗油，通过使其通过硅胶柱纯化(洗脱剂梯度己烷-己烷/乙酸乙酯8:2)。得到132rag(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-曱酸卡酯，为淡黄色油状物，在放置时固化。产率35%;LCMS(RT):6.7rain(方法F):MS(ES+)得到ra/z:381.0。4(B)(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶将Pd/C(10%，20rag)加入到(S)-3-[4-(4_氟-苯基)-噁唑-2-基〗-哌啶-l-甲酸千酯(105mg，0.276mmo"和INHC1(276uL)在EtOH(25ml)中的溶液中。将该混合物在室温和25psi下氢化2h，过滤出催化剂并且在减压下蒸发滤液。将粗残余物溶于MeOH并且上SCX柱。在用EtOH且然后MeOH洗脱后，通过用在MeOH中2%NH3洗脱回收纯的标题化合物。得到(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶(55mg)，为淡黄色油状物。产率81Q/o;LCMS(RT):2.9min(方法F):MS(ES+)得到m/z:247.0。4(C)(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)~3-[4_(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮将6-氟-烟酸(37mg，0.26ramo1),EDC(58mg，0.3mmo1)，HOAT(41mg，0.3mmoi)在二氯甲烷a0ml)中的混合物在室温下搅拌10min;然后加入(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶(55rag，0.22画1)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。在室温下搅拌2h后，蒸发溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯与0.2MNa0H(水溶液)之间；分离有机相，用水洗涤，用Na2S04千燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂梯度乙酸乙酯/己烷1:9-乙酸乙酯/己烷6:4)而得到67mg粉红色固体。产率83。/。；[ctD]=+105。(c-0.5，MeOH);LCMS(RT):2.91min(方法H);MS(ES+)得到m/z:370.1細+)。'H—NMR(DMS0-d6,353K)，5(ppm):8.38(s，1H)8.27-8.31(m，1H)8.Ol(td，1H)7.74-7.81(ra，2H)7.18-7.27(m，3H)4.18(br.s.1H)3.76(br.s.，1H)3.49(dd,1H)3.33(ddd，1H)3.14—3.24(m，1H)2.16-2.26(m，1H)1,77-2.02(m,2H)1.57-1.72(m,1H)。实施例5(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮按照实施例4(C)中所述相同的操作，以如实施例4(B)中所述制备的(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-嚙唑-2-基]-哌啶为原料并且使用2-氟-吡啶-4-甲酸作为选择的酸制备(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮。产率100%(浅白色树月交状物(palegum));LCMS(RT):2.93rain(方法H);MS(ES+)得到m/z:370.l(MH+)。^-腿(DMSO-d6，353K),5(ppm):8.38(s，1H)8.29-8.35(m，1H)7.73-7.84(m,2H)7.32(亂1H)7.18-7.28(m，2H)7.12-7.17(m，1H)4.13(br.s.，1H)3.69(br.s.，1H)3.47(dd，1H)3.26-3.38(m，1H)3.20(ddd，1H)2.14-2.25(m,1H)1.76-2.01(m，2H)1.52-1.73(m，IH)。实施例6(3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮将3-氟-异烟酸(34mg，0.24mmo1),EDC(69mg，0.36mmo1)，H0BT(37rag，0.24ramol)和三乙胺(84uL，0.6mmo1)在二氧杂环己烷(5ml)中的混合物在室温下搅拌30min;然后加入如实施例4(B)中所述制备的(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶(68mg，0.275mmo1)在二氧杂环己烷(5ml)中的溶液。在室温下搅拌6h后，蒸发溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯与柠檬酸(水溶液)之间；分离有机相，用1NNa0H洗涤，用Na2S(^干燥并且在减压下浓缩。通过快速色镨法纯化粗物质(硅胶，洗脱剂梯度乙酸乙酯/石油醚3:7-乙酸乙酯/石油醚1:1)而得到58mg淡黄色树胶状固体。产率83%;[a。]=+93.6。(c-1.05,MeOH);LCMS(RT):2.73min(方法H);MS(ES+)得到m/z:370.2(MH+)。NMR(DMSO-d"353K)，5(ppm):8.64(s，1H)8.51(dd，1H)8.38(br丄，1H)7.78(br.s.,2H)7.43(t，1H)7.15-7.29(m，2H)4.51(br.s.，1H)4.04(br.s.，1H)3.30-3.55(m，2H)3.11-3.28(m,1H)2.15—2.28(m,1H)1.78—2.02(m，2H)1.47—1.70(m，1H)。(S)-(3-(4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(5-甲基-异噁唑-4-基)-甲酮将5-甲基异噁唑-4-甲酸(32mg，0.25ramo1)，EDC(48mg，0.25mrao1)，HOAT(34mg，0.25mmo1)在二氧杂环己烷(5ml)中的混合物在室温下搅拌30min;然后加入(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌咬(41mg，0.167mmol)在二氧杂环己烷(5ml)中的溶液。在室温下搅实施例7拌过夜后，蒸发溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯与5%柠檬酸(水溶液)之间；分离有机相，用Na2S04千燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂梯度石油-乙酸乙酯/石油醚1:l)而得到31mg树胶状白色固体。产率52%;LCMS(RT):2.91min(方法H);MS(ES+)得到m/z:356.1細+)。H-NMR(DMSO-d6,353K),5(ppm):8.57(s，1H)8.38(s，1H)7.73-7.81(m,2H)7.18-7.26(m，2H)4.20(dd，1H)3.78(dt，1H)3.49(dd，1H)3.32(ddd，1H)3.10-3.21(m，1H)2.45(s,3H)2.14-2.28(ra，1H)1.90-2.02(m，1H)1.77-1.90(m，1H)1.53-1.72(m,1H)。(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮如实施例1(C)中所述制备的(S)-l-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺(O.2g,0.8mraol)和2-(溴乙酰基)-吡。定氬溴酸盐(90mg，0.32mmol)在干N-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)中的溶液在IO(TC下加热5h。将该反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯并且用水(两次)和盐水(两次)依次洗涤有机层。硫酸钠干燥有机层并且在减压下蒸发而得到粗油，通过快速色谱法纯化在连续3次柱色谗纯化(硅胶，洗脱剂DCM/Me0H/NH40H98:2:0.2)后，得到18mg(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮，为棕色油状物。产率16%;LCMS(RT):1.99min(方法H);MS(ES+)得到m/z:352.2細+)。H-NMR(DMS0-d6，353K),5(ppm):8.57(ddd，1H)8.43(s，1H)实施例87.77-7.88(m,2H)7.43-7.50(m,2H)7.28-7.33(ra,1H)7.19-7.27(m,2H)4.21(dd，1H)3.78(dd，1H)3.46(dd,1H)3.13-3.35(m，2H)2.15-2.28(m，1H)1.78-2.01(m，2H)1.52-1.70(m，1H)。实施例9(S)-(3，4-二氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮9(A)(S)-1-(3，4-二氟-苯曱酰基)-哌啶-3-曱酰胺在Or下向如实施例1(B)中所述制备的(S)-哌咬-3-甲酰胺盐酸盐(2.3g,14mmo1)在干二氯甲烷(50mL)中的悬浮液中滴加三乙胺(4.9mL，35mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(1.93mL，15.4mmo1)。将该反应混合物加热至室温并且在氮气环境中搅拌14h。用5%柠檬酸(水溶液)，1NNa0H，然后用盐水洗涤该溶液并且用Na2S0^干燥有机层，且在减压下蒸发。通过从DCM/己烷1:1中研磨纯化粗品而得到2.5g(S)-l-(3,4-二氟-苯曱酰基)-哌啶-3-曱酰胺。产率67%;LCMS(RT):3.lmin(方法F);MS(ES+)得到ra/z:269.0。9(B)(S)—(3，4-二氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-碌唑-2-基)-哌啶-l-基)-甲酮将(S)-l-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺(0.214g，0.8mmol)和2-(淡乙酰基)-吡啶氢溴酸盐(90mg,0.32ramol)在干N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的溶液在ll(TC下加热7h。将该反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯并且用水(两次)和盐水(两次)依次洗涤。用硫酸钠干燥有机层并且在减压下蒸发而得到粗油，通过快速色谱法纯化(硅胶，洗脱剂梯度DCM/Me0H/NH40H99:1:0.1-DCM/MeOH/NH4OH98:2:0.2)。再次通过快速色谱法纯化从该纯化中回收的固体(硅胶，洗脱剂DCM/Me0H/NH40H99:1:0.1)而得到8.5mg(S)-(3，4-二氟-苯42基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-甲酮，获得的为黄色树胶状固体。产率7%;LCMS(RT):4.44min(方法I);MS(ES+)得到m/z:370.4細+)。'H-醒(CDCh,328K),5(ppm):8.59(ddd，1H)8.17(s，1H)7.85(ddd，1H)7.73歸d，1H)7.29-7.34(m,1H)7.16-7.25(m,3H)4.29—4.39(m,1H)3.93—4.03(m,1H)3.53(dd,1H)3.27(ddd，1H)3.07-3.18(m，1H)1.83-2.06(m,2H)1.68(br.s.,1H)。实施例10(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-甲酮10(A)5-氟-吡啶-2-腈将2-溴-5-氟-吡吱(5.0g，28.4画1)，CuCN(2.01g,22.5mmo1)和NaCN(1.14g，23.2mmol)在干DMF(50ml)中的溶液回流9h。将该反应混合物冷却至室温并且加入2y。LC03的溶液(水溶液)。加入乙酸乙酯并且分离各相。用硫酸钠干燥有机层并且在减压下蒸发而从己烷中研磨中得到粗固体。产率50%;LCMS(RT):2.5min(方法G);MS(ES+)得到m/z:122.9(MH+)。10(B)1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮向在氮气环境中冷却至-2(TC的5-氟-吡啶-2-腈(2.6g，21.31mmol)在干THF(50ml)中的溶液中滴加溴化曱基镁(3M在乙醚中的溶液，7.lml，21.31mmo1)。在-20。C下搅拌过夜后，将该反应混合物緩慢加热至室温且然后加入饱和N仏C1溶液(水溶液)，以便将pH调整至2。加入乙酸乙酯并且分离各相。蒸发溶剂得到粗油，通过硅胶柱纯化(洗脱剂DCM/石油醚1:1)。再次通过快速色i普法纯化从该纯化中回收的固体(硅胶，洗脱剂乙醚/石油醚1:9)而得到lg1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮。产率34%;LCMS(RT):3.4min(方法F);MS(ES+)得到m/z:140.0(MH+)。10(C)2-溴-l-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮氢溴酸盐向冷却至(TC的1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮(200mg，1.439画1)在33%乙酸中的HBr(O.7ml)中的溶液中加入三澳化吡"定锚(665mg，1.87mraol)在乙酸(14ml)中的悬浮液。在室温下搅拌3.5h后，加入50ml乙醚并且将该反应混合物在-4。C下的冷藏箱内保持过夜。过滤沉淀出的淡黄色固体(218mg)。LC-MS分析显示该黄色固体为纯的2-溴-l-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮氢溴酸盐。在减压下蒸发滤液且然后从石油醚中研磨而又得到280mg纯的2-溴-1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮氢溴酸盐。产率定量；LCMS(RT):4.6min(方法F);MS(ES+)得到m/z:218.0和220.0細+)。10(D)(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-曱酮将如实施例1(C)中所述制备的(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺(O.35g，1.4mmol)和2-溴-l-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮氢溴酸盐(218mg,1.Ommol)在干N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的溶液在150。C下搅拌3h。将该反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯并且用水(两次)，0.2NNa0H(水溶液)和盐水(两次)依次洗涤有机层。用石充酸钠干燥有机层并且在减压下蒸发而得到粗油，通过制备型HPLC纯化。将从该纯化中回收的固体溶于乙酸乙酯，用0.5NNaOH处理并且分离各相。用硫酸钠干燥有机层并且在减压下蒸发而得到7mg(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-甲酮。产率2%;LCMS(RT):2.79min(方法H);MS(ES+)得到m/z:370.1細+)。^-NMR(CDCh)，5(ppm):8.44(d，1H)8.06-8.15(m，1H)7.80-7.91(m，lH)7.39-7.49(m,4H)7.05-7.14(m，2H)4.Ol(br.s.，1H)3.44(br丄，1H)3.14-3.25(ra,1H)3.ll(br.s.,1H)2.27-2.35(m，1H)1.83-2.06(m,2H)1.68(br.s.，1H)。实施例11(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-曱酮将如实施例1(C)中所述制备的(S)-l-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺(0.161g，0.645mmol)和2-氟苯甲酰甲基溴(100mg，0.461mmo1)在干N-曱基-2-吡咯烷酮(5mL)中的溶液在150。C下加热6h。将该反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯并且用水(两次)和盐水(两次)依次洗涤有机层。用石危酸钠干燥有机层并且在减压下蒸发而得到粗油，通过快速色谱法纯化(硅胶，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚1:2)。得到25mg(S)—(4-氟-苯基)(3-(4-(2-氟-苯基)-嚙唑-2-基)-哌啶-l-基)—甲酮，为无色树胶状固体。产率15%;LCMS(RT):3.32min(方法H);MS(ES+)得到m/z:369.3細+)。^-NMR(DMS0-d6,353K)，5(ppm):8.23(d，1H)7.95(ddd，1H)7.19-7.49(m，7H)4.09—4.33(ra，1H)3.77(ddd，1H)3.47(dd，1H)3.14-3.32(m，2H)2.17—2.28(m，1H)1.78—2.02(m,2H)1.54—1.71(m,1H)。实施例12(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮4512(A)(S)-3-[4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌咬按照实施例4(A)和4(B)中所述的操作，以如实施例2(A)中所述制备的(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-l-甲酸千酯和2-氟苯甲酰甲基溴为原料制备该化合物。产率11%;LCMS(RT):3.2min(方法F);MS(ES+)得到m/z:247.2細+)。12(B)(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮按照实施例6中所述相同的操作，以(S)-3-[4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶为原料并且使用6-氟烟酸作为选择的酸制备该化合物。通过快速色谦法进行纯化(硅胶，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚1:1)。产率51%;LCMS(RT):2.37min(方法H);MS(ES+)得到m/z:370.2(MH+)。H-NMR(DMS0-d6，353K)，5(ppm):8.30(ddd，1H)8.24(d，1H)8.Ol(ddd,1H)7.91-7.98(m,1H)7.19-7.42(m，4H)4.10-4.31(m，1H)3.67-3.84(ra，1H)3.51(dd，1H)3.18-3.40(m，2H)2.18-2.28(m,1H)1.78-2.03(m，2H)1.58-1.73(m，1H)。实施例13(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑_2-基)-哌啶-l-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮按照实施例6中所述相同的操作，以如实施例12(A)中所述制备的(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)^底啶-l-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮为原料并且使用2-氟异烟酸作为选择的酸制备(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮。通过快速色谱法进行纯化(硅胶，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚4:6)。产率73%;[otD]=+96.15。(c-O.65，MeOH);LCMS(RT):3.03min(方法H);MS(ES+)得到ra/z:370.3(MH+)。H-NMR(DMSO-d6，353K)，5(ppm):8.32(d,1H),8.24(d,1H)，7.90-7.98(ra，1H)，7.24-7.42(m,4H)，7.12-7.16(m，1H)，4.11(br.s.,1H),3.70(br.s.,1H),3.51(dd，1H)，3.19—3.38(m,2H),2,17—2.27(m，1H)，1.78-2.03(m，2H),1.58-1.72(m，1H)。实施例14(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-嚙唑-2-基)-哌啶-l-基)(4-氟-苯基)-曱酮按照实施例11中所述相同的操作，以如实施例l(C)中所述制备的(S)-l-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺和2-溴-2'，4'-二氟-苯乙酮为原料制备(S)-(3-(4-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(4-氟-苯基)-甲酮。通过快速色谱法进行纯化(硅胶，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚2:8)。产率24%;[a。]=+93°(c=0.66，MeOH);LCMS(RT):3.44min(方法H);MS(ES+)得到ra/z:387.3(MH+)。^-NMR(DMS0-d6,353K)，5(ppm):8.23(d，1H)，7.96(td,1H)，7.41-7.49(m，2H),7.13-7.30(m，4H),4.20(d，1H)，3.77(d,1H)，3.46(dd，1H)，3,13-3.32(m，2H)，2.16-2.27(m，1H),1.77_2.01(m2H)，1.54-1.70(m，1H)。实施例15(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-嚙唑-2-基)-哌咬-l-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮15(A)(S)-3-[4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶按照实施例4(A)和4(B)中所述的操作，以如实施例2(A)中所述制备的(S)-3-氨基曱酰基-哌啶-1-曱酸苄酯和2-溴-2'，4'-二氟苯乙酮为原料制备该化合物。产率7%;LCMS(RT):3.4min(方法F);MS(ES+)得到m/z:265.1(MH+)。15(B)(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-喵唑-2-基)-哌啶-l-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮按照实施例6中所述相同的操作，以(S)-3-[4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶为原料并且使用6-氟烟酸作为选择的酸制备(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮。通过快速色谱法进行纯化(硅胶，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚l:l)。通过制备型HPLC再次纯化从这种纯化中回收的固体而得到标题化合物。产率48%;LCMS(RT):2.45min(方法H);MS(ES+)得到m/z:388.1(MH+)。^-NMR(DMS0-d"353K),5(ppra):8.30(d，1H)，8.23(d，1H)，7.91-8.04(m,2H)，7.12-7.31(m,3H),4.20(br.s.，1H)，3.76(br.s.,1H)，3.51(dd，1H)，3.18-3.40(m，2H)，2.14-2.28(ra，1H)，1.77—2.03(m，2H)，1.54—1.74(m，1H)。实施例16(S)-(3-(4-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(2-氟-吡啶-4-基)-曱酮按照实施例6中所述相同的操作，以如实施例15(A)中所述制备的(S)-3-[4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶为原料并且使用2-氟异烟酸作为选择的酸制备(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮。通过快速色镨法进行纯化(硅胶，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚1:1)。产率92%;[ot。]=+82.5。(c=0.7,MeOH);LCMS(RT):3.08min(方法H);MS(ES+)得到m/z:388.2(MH+)。H-NMR(DMSO-d"353K)，5(ppm):8.30-8.34(m，1H)，8.24(d,1H)，7.90-8.04(m，1H)，7.23-7.34(m，2H),7.12-7.20(m,2H)，4.12(br.s.，iH),3.68(br丄，1H),3.49(dd，1H),3.19—3.40(ra，2H)，2.16—2.28(m，1H)，1.77-2.02(m,2H),1.57-1.73(m，1H)。药理学本发明的化合物为raGluR5的正变构调节剂。照此，这些化合物不会表现出结合原位立体谷氨酸识别位点，并且不会通过其自身活化mGluR5。而是在式I的化合物存在时，mGluR5对谷氨酸或mGluR5激动剂的浓度的反应增加。预计式I的化合物通过其增强受体的功能对mGluR5具有作用。实施例A使用大鼠培养的皮质星形细胞的mGluR5测定在接触生长因子(碱性成纤维细胞生长因子，表皮生长因子)时,49大鼠培养的星形细胞表达I-Gq族偶联的mGluR转录物，即raGluR5，而无一mGluRl的剪接变体，作为结果是raGluR5受体的功能性表达(Miller等(1995)J.Neurosci.15:6103-9):使用选择性激动剂CHPG刺激mGluR5受体并且完全阻断谷氨酸-诱导的磷酸肌醇(PI)水解且随后是使用特异性拮抗剂作为MPEP的胞内磷酸肌醇证实mGluR5受体在该制品中唯一表达。建立并且使用该制品以便评价本发明化合物增加谷氨酸诱导的Ca2+动员增加，但在无谷氨酸存在时不表现出任何明显的活性。初级皮质星形细胞培养物由Sprague-Dawley16-19日龄的胚胎皮质，使用Carthy和deVellis所述方法的改进方法(1980)J.CellBiol.85:890-902和Miller等(1995)J.Neurosci.15(9):6103-9制备初级神经胶质培养物。切开皮质且然后通过在含5.36mMKCl，0.44mMNaHC03，4.17mMKH2P04，137mMNaCl，0.3顿NaH2P04，lg/L葡萄糖的无菌緩冲液中研磨分离。将所得细胞匀化物在聚-D-赖氨酸预包被的T175烧瓶(BI0C0AT,BectonDickinsonBiosciences,Erembodegera,Belgium)中的用25mMHEPES和22.7mMNaHC03并且补充了4.5g/L葡萄糖，lmM丙自同酸盐和15%月台牛血5青(FBS，lnvitrogen，Basel,Switzerland),青霉素和链霉素緩冲的Dubelcco改进的Eagle培养基(D-MEMGlutaMAXTMI，Invitrogen,Basel,Switzerland)中铺板，并且在37。C与5。/。C02下孵育。为了随后的接种，使FBS补充降至10。/c)。在12天后，通过在聚-D-赖氨酸预包被的384-孔平板上以在培养緩冲液中20.000个细胞/孔的密度进行胰蛋白酶消化铺底板。使用大鼠皮质星形细胞的Ca"动员测定在孵育1天后，用含142mMNaCl，6mMKCl，lmMMg2S04，lraMCaCh，20mMHEPES,lg/L葡萄糖，0.125mM磺吡酮，pH7.4的测定緩冲液洗涤细胞。在使用4"MFluo-4(TefLabs，Austin,TX)载入60min后，用50ja1PBS緩冲液将细胞洗涤3次并且重新悬浮于45ja1测定緩沖液中。然后将平板转入FluorometricImagingPlateReader(FLIPR，50MolecularDevices,Sunnyvale,CA)进行胞内钩流量评价。在监测基线荧光10s后，将用含测定緩冲液稀释的lOjaM有代表性的本发明化合物溶液(15iul4X稀释液)加入到没有或有300nM谷氨酸存在的细胞平板中。在这些实验条件下，该浓度诱导20%以下的最大谷氨酸反本测定中最终DMSO浓度为0.3%。在每次实验中，随后将荧光监测为3分钟时间的函数，并且使用MicrosoftExcel和GraphPadPrism分析数据。另外，将每一数据点测定两次。养物施加本发明化合物的作用。将数据表示为使用施加于细胞的30nM谷氨酸观察到的最大反应百分比。每一棒形图为一式两份数据点的平均值和S.E.M并且为三次独立实验的代表。本申请的化合物具有低于IOmM范围的ECs。值。实施例#1减压低于1niM的ECs。值。实施例A中的结果证实本发明中所述的化合物本身对mGluR5不具有作用。而在将化合物与mGluR5激动剂，诸如谷氨酸一起加入时，测定的作用明显比相同浓度下单独的激动剂的作用增强。该数据表明本发明的化合物为天然制品中raGluR5受体的正变构调节剂。实施例B使用表达HEK的大鼠mGluR5的mGluR5测定细胞培养物通过使用FluororaetricImagingPlateReader(FLIPR，MolecularDevices,Sunnyvale,CA)测定胞内Ca'+改变确定作为对谷氨酸或选择性的已知mGluR5激动剂和拮抗剂的反应的稳定表达大鼠mGluR5受体的HEK-293细胞的正功能性表达。对HEK-293细胞中大鼠mGluR5RT-PCR产物进行测序并且发现100%与大鼠mGluR5基因库参比序列(NM-017012)相同。将表达rmGluR5的HEK-293细胞维持在在37°C/50/oC02下含DMEM，透析的胎牛血清(10Q/。)，Glutamax(2raM)，青霉素(100个单位/ral),链霉素(100iag/ml)，遗传霉素(100ng/ml)和潮霉素-B(40jag/ml)的培养基。基于荧光细胞的-Ca"动员测定在孵育l天后，用含142mMNaCl，6mMKCl，lmMMg2S04,lmMCaCh，20mMHEPES，lg/L葡萄糖，0.125mM磺吡酮，pH7.4的测定緩沖液洗涤细胞。在使用4uMFluo-4(TefLabs，Austin,TX)载入60min后，用50julPBS緩冲液将细胞洗涤3次并且重新悬浮于45)al测定緩沖液中。然后将平板转入FluorometricImagingPlateReader(FLIPR，MolecularDevices,Sunnyvale,CA)进^亍胞内4丐5危量评价。在监观寸基线荧光10秒后，将用含测定緩沖液稀释(15n14X稀释液)的增加浓度的本发明有代表性的化合物(0.01-6QjLiM)加入到细胞中。本测定中最终DMSO浓度为0.3%。在每次实验中，随后将荧光监测为3分钟时间的函数并且使用MicrosoftExcel和GraphPadPrism分析数据。另外，将每一数据点测定两次。在这些实验条件下，这种HEK-大鼠mGluR5细胞系能够直接检测正变构调节剂，而无需一起添加谷氨酸或mGluR5激动剂。因此，在不添加谷氨酸的情况下，在大鼠皮质星形细胞培养物中无活性的公布的参比正变构调节剂DFB，CPPHA和CDPPB(Liu等(2006)Eur.J.Pharmacol.536:262-268;Zhang等(2005);J.Pharmacol.Exp.Ther.315:1212-1219)在本系统中活化大鼠mGluR5受体。使用PrismGraphPadsoftware(GraphPadInc，SanDiego,USA)生成本发明有代表性的化合物的浓度-响应曲线。使该曲线与4-参数逻辑方程拟合(Y-最低值+(最高值-最低值)/(l+10A((LogEC50-X)*希尔斜率)从而能够测定ECs。值。下表l中表示获自一式两份进行的选择的分子的至少三次独立实验的ECs。平均值。表1:实施例#1++2++3++4++++6++7++8++9++10++11++12++13++14++15+16++*表说明(+):1jaM<EC5。<10pM(++):ec5q<1mm实施例CmGluR5结合测定按照放射性配体结合技术，使用完整大鼠大脑和氚化的2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡咬([^]-{^^)作为配体，按照与Gasparini等(2002)Bioorg.Med.Chera.Lett.12:407-409和Anderson等(2002)J.Pharmacol.Exp.Ther.303(3)1044-1051中所述类似的方法检验本发明的化合物。膜制备从200-300gSprague-Dawley大鼠(CharlesRiverLaboratories,IZArbresle，France)的大脑中吾'J离皮质。将组织在10个体积(vol/wt)的冰冷50mMHepes—NaOH(pH7.4)中使用Polytron破碎机(KinematicaAG，Luzern,Switzerland)匀化并且以40，OOOg离心30min(4。C)。弃去上清液并且通过在10个体积的50raMHEPES-NaOH中重新悬浮将沉淀洗涤两次。然后通过离心收集膜并且洗涤，此后最终悬浮于10个体积的20mMHEPES-Na0H，pH7.4中。通过Bradford方法(Bio-Rad蛋白质测定法，Rei腦h,Switzerland),使用牛血清清蛋白作为标准品测定蛋白质浓度。-MPEP结合实验融化膜并且重新悬浮于含20mMHEPES-Na0H，3mMMgCl2,3mMCaCl2,lOOmMNaCl，pH7.4的结合緩沖液中。通过在4°C下孵育lh进行竟争性研究3nM[3H]-MPEP(39Ci/mmol,Tocris，CooksonLtd，Bristol,U.K.),50/ag膜和0.003nM-30juM浓度范围的化合物，总反应体积为300jal。使用30inMMPEP确定非特异性结合。通过用玻璃纤维滤板(Unifilter96-孑LGF/B滤板，Perkin-Elmer，Schwerzenbach，Switzerland),使用4x400|i1冰冷援冲液，使用细胞采集器(Filte醒te，Perkin-Elmer,DownersGrove,USA)快速过滤终止反应。通过液闪光谱法，使用96-孔平板读出器(TopCount,Perkin-Elmer,DownersGrove，USA)测定方文射性。数据分析使用PrismGraphPad程序(GraphPadSoftwareInc，SanDiego,USA)生成抑制曲线。从获自8点-浓度响应曲线的数据，使用非线性回归分析进行ICs。测定。计算获自一式三份进行的选择分子的至少三次独立实验的ICs。平均值。本申请的化合物具有低于30juM范围的ICw值。实施例#1具有低于的10pMICs。值。实施例A，B和C中所示的结果证实本发明中所述的化合物为大鼠mGluR5受体的正变构调节剂。这些化合物在天然系统中具有活性并且能够抑制已知远离谷氨酸结合位点结合入raGluR5受体的跨膜结构域的原型mGluR5变构调节剂卩H]-MPEP结合(Malherbe等(2003)Mol.Pharmacol.64(4):823-32)。因此，预计本发明提供的正变构调节剂增加谷氨酸或mGluR5激动剂对mGluR5受体的有效性。因此，预计这些正变构调节剂用于治疗各种涉及本文治疗的谷氨酸功能障碍的神经和精神病和可以用这类正变构调节剂治疗的其它病症。本发明的化合物为mGluR5受体的正变构调节剂，它们用于生成药物，尤其是用于预防或治疗中枢神经系统病症和其它该受体调节的步骤的药物。可以单独或谷有效治疗上述疾患的其它药剂一起给予本发明的化合物。制剂实施例本发明制剂的典型处方实施例如下1)片剂实施例1的化合物5-50rag石辟酸二钙20mg乳糖30mg滑石粉10mg硬脂酸镁5mg马铃薯淀粉加至200mg在本实施例中，可以用相同量的所述实施例1-16中的任意种替代实施例1的化合物。2)悬浮液制备用于口服给药的含水悬浮液，使得每1毫升包含1-5mg所述实施例之一，50mg羧甲基纤维素钠，lmg苯甲酸钠，500rag山梨醇和加至lml的水。553)可注射剂通过在10%体积的丙二醇和水中搅拌1.5%重量的本发明活性组分制备非肠道组合物。4)软膏剂实施例1的化合物十八烷醇羊毛脂白凡士林水5-1000mg3g5g15g加至100g在本实施例中，可以用相同量的所述实施例1-16中的任意种替代化合物1。并非将合理的变化形式视为脱离本发明的范围。显而易见由此所述的本发明可以由本领域技术人员以许多方式改变。权利要求1.符合式I的化合物其中W表示(C5-C7)环烷基，(C3-C7)杂环烷基，(C3-C7)杂环烷基-(C1-C3)烷基或(C3-C7)杂环烯基环；R1和R2独立地表示氢，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，芳基烷基，杂芳基烷基，羟基，氨基，氨基烷基，羟基烷基，-(C1-C6)烷氧基或R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环，羰基键C＝O或碳双键；P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基R3，R4，R5，R6和R7独立地为氢，卤素，-NO2，-(C1-C6)烷基，-(C3-C6)环烷基，-(C3-C7)环烷基烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卤代-(C1-C6)烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基，芳基，-OR8，-NR8R9，-C(＝NR10)NR8R9，-NR8COR9，NR8CO2R9，NR8SO2R9，-NR10CONR8R9，-SR8，-S(＝O)R8，-S(＝O)2R8，-S(＝O)2NR8R9，-C(＝O)R8，-C(＝O)-O-R8，-C(＝O)NR8R9，-C(＝NR8)R9，或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其间的原子结合构成双环杂环烷基，芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进-步被1-5个独立的卤素，-CN，-(C1-C6)烷基，-O-(C0-C6)烷基，-O-(C3-C7)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-O-(-C1-C3)烷基芳基，-O-(C1-C3)烷基杂芳基，-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)基团取代；R8，R9，R10各自独立地为氢，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C7)环烷基烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，卤代-(C1-C6)烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卤素，-CN，-(C1-C6)烷基，-O-(C0-C6)烷基，-O-(C3-C7)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-N(C0-C6-烷基)2，-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)取代基取代；D，E，F，G和H独立地表示-C(R3)＝，-C(R3)＝C(R4)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-O-，-N＝，-N(R3)-或-S-；A为氢，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C7)环烷基烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，卤代-(C1-C6)烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卤素，-CN，-(C1-C6)烷基，-O-(C0-C6)烷基，-O-(C3-C7)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-N(C0-C6-烷基)2，-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)取代基取代；B表示单键，-C(＝O)-(C0-C2)烷基-，-C(＝O)-(C2-C6)烯基-，-C(＝O)-(C2-C6)炔基-，-C(＝O)-O-，-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-，-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-，-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-，-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-，C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-，-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；R8和R9独立地为如上述所定义；任意的N可以为N-氧化物；或这些化合物的药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物。2.每个环任选地进一步被1-5个独立的卣素，-CN，-(C广CJ烷基，-0-(C。-C6)烷基，-0-(C厂C7)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-O-(-d-C3)烷基芳基，-0-(C广CO烷基杂芳基，-N((_C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3-)烷基杂芳基)基团取代；R8，R9，R!。各自独立地为氢，(C广Cs)烷基，(C3—C6)环;^基，(C3—C7)环烷基烷基，(C广C6)烯基，(C广C6)炔基，卣代-(d-C6)烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卣素，-CN，-(C〗-C6)烷基，-0-(C。-C6)烷基，-0-(C3-C7)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-N(C。-C6-烷基)2，-N((C。-")烷基)((C广C广)环烷基)或-N((C。-。烷基)(芳基)取代基取代；D，E，F,G和H独立地表示-C(R3)=,-C(R3)-C(R4)-，-C(-O)-，-C(=S)-，-0-，-N=，-N(R3)-或-S-;A为氢，(C「C6)烷基，(C广CJ环烷基，(C广C7)环烷基烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，卤代-(C广Cs)烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卤素，-CN，一(C广C》烷基，-0-(C。-CJ烷基，-O-(C广C)环烷基烷基，-O(芳基)，-0(杂芳基)，-n(C0-C6-烷基)2，-N((c。-c;)烷基)((c广c广)环烷基)或-N((C。-a烷基)(芳基)取代基取代；B表示单键，-C(-0)-(C。-C2)烷基-，-C(-O)-(C2-C6)烯基-,-C(=0)-(C广CJ炔基-，-C(-0)-0-，-C(=0)NR8-(C。-C2)烷基-，-C(-NR8)NR广S(-0)-(C。-C2)烷基-，-S(=0)2-(C。-G)烷基-,-S(-0)2NR8-(C。-C2)烷基-，C(=NR8)-(C。-C》烷基-，-C(-NORs)-(C。-C2)烷基-或-C(=NOR8)NR9-(CD-C2)烷基-；Rs和119独立地为如上述所定义；任意的N可以为N-氧化物；或这些化合物的药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物。2.权利要求l的化合物，具有式I-A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Id和r2独立地表示氢，-(c广")烷基，_(c2-cj烯基，-(c广cj炔基，芳基烷基，杂芳基烷基，羟基，氨基，氨基烷基，羟基烷基，-(c「c6)烷氧基或R!和R2—起可以构成(C3-C7)环烷基环，羰基键C-0或碳双键;P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基R3，R4，R5，P"和R,独立地为氪，卣素，-NO"-(C广。烷基，-(C广C6)环烷基，-(c3-c7)环烷基烷基，-(c2-c6)烯基，-(c2-c6)炔基，卤代-(c广cj烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基，芳基，-0R8,-NR8R9，-C(=NR1Q)NRSR9，-NRsC0R9，NRsC02R9，NRsS02R9，-NR1()CONR8R9，-SR8,-S(=0)R8,-S(=0)2R8，-S(=0)2NR8R9，-C(=0)R8，-C(=0)-0-R8,-C(=0)NR8R9，-C(-NR8)R9，或C(=N0R8)R,取代基；其中任选地两个取代基与介于其间的原子结合构成双环杂环烷基，芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被i-5个独立的卤素，-cn,-(<:1-(:6)烷基，-0-(C。-CJ烷基，-O-(C广C》环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-0-(-d-C》烷基芳基，-0-(d-C3)烷基杂芳基，-N((_C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-C6)烷基)((C。-C广)烷基杂芳基)基团取代；R8，R"R!。各自独立地为氢，(C「C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C7)环烷基烷基，(C广C6)烯基，(C2-C》炔基，卣代-(d-C6)烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的闺素，-CN，-(C「C6)烷基，-0-(C。-C6)烷基，-0-(C3-C7)环烷基烷基，-0(芳基)，-O(杂芳基)，-N(C。-C6-烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C3-C广)环烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；D，E,F，G和H独立地表示-C(R3)=，-C(R3)=C(R4)-，-C(-O)-，-C(=S)-，-0-，-N=，-N(R3)-或-S-；a为氢，(c「C6)烷基，(c3-C6)环烷基，(c3-co环烷基烷基，(c2-c6)埽基，(C2-CJ炔基，闺代-(d-o烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卤素，-cn，-((:广(:6)烷基，-o-(Co-C6)烷基，-0-((:3-(:7)环烷基烷基，-o(芳基)，-O(杂芳基)，-N(C。-C6-烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C广C广)环烷基)或-N((C。-C》烷基)(芳基)取代基取代；B表示单键，-C(=0)-(C。-C2)烷基-，-C(=0)-(C2-C6)烯基-，-C(=0)-(C广C》炔基-，-C(=0)-0-，-C(=0)NRS-(C。-C2)烷基-，-C(=NRS)NR9-S(=0)-(C。-C2)烷基-，-S(=0)2-(C。-C2)烷基-，-S(-0)2NR「(C。-C2)烷基-，C(=NR8)-(C。-CJ烷基-,-C(=跳)-(C。-C2)烷基-或-C(=N0R8)NR9-(C。-C2)烷基-；Rs和R,独立地为如上述所定义；J表示单键，-C(R)(R12)，-0-,-N(R")-或-S-;RmRu独立地为氢，-(C!-C6)烷基，-(C广C6)环烷基，-(C广C7)环烷基烷基，-(C2-")烯基，-(C2-C6)炔基，卣代(C广CJ烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卣素，-CN，-(d-Cj烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C3-C7)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-N((C。-C6)烷基)((C。-C6)烷基)，-N((C。-C6)烷基)((C3-C。环烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；任意的N可以为N-氧化物；或这些化合物的药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物。3.权利要求1或2的化合物，具有式I-B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>I-B其中P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基，杂环烷基，或杂芳基芳基R3，R4，R5,R6和R独立地为氢，卣素，-N02，-(C广Cs)烷基，-(C3-C6)环烷基，-(C3-C7)环烷基烷基，-(C2-C6)烯基，—(C2-C6)炔基，卤代-(C广")烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基，芳基，_0R8,-NR8R9，-C(=NR1())NR8R9，-NR8C0R9,NR8C02R9，NR8S02R9，-NR1()CONR8R9，-SR8,-S(=0)R8，-S(=0)2RS，-S(=0)2歸9;-C(=0)R8，-C(=0)-0-R8，-C(=0)NR8R9,-C(=NR8)R"或C(=N0R8)R,取代基;其中任选地两个取代基与介于其间的原子结合构成双环杂环烷基，芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的卣素，-CN，-(d-CJ烷基，-0-(C。-C6)垸基，-0-(C厂C》环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-O-(-d-C3)烷基芳基，-0-(d-C3)烷基杂芳基，-N((-C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-CJ烷基)((C。-C3-)烷基杂芳基)基团取代；R8，R"R"各自独立地为氢，-(C「C6)烷基，-(C「C6)环烷基，-(C3-C7)环烷基烷基，-(C广C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卣代-(d-")烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卣素，-CN,-(C广C6)烷基，-0-(C。-C6)烷基，-0-(C广C7)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-N(Cq-C「烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；D，E,F，G和H独立地表示-C(R3)=，-C(R3)=C(R4)-，-C(-O)-，-c(-s)-,-o-，-n=，-Nag-或-S-;J表示单键，_C(R)(R12)，-0-，-N(R)-或-S-;Rn，R"独立地为氩，-(C广C6)烷基，-(C3-C6)环烷基，-(C3-C》环烷基烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-。炔基，卣代(C广C6)烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卣素，-CN，-(C广C6)烷基，-0(Co-C6)烷基，-0(C3-C》环烷基烷基,-O(芳基)，-O(杂芳基)，-N((C。-C6)烷基)((C。-C6)烷基)，-N((C。-C6)烷基)((C广C)环烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；寸壬意的N可以为N-氧化物；或这些化合物的药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物。4.权利要求l-3的化合物，可以作为旋光异构体存在，其中该化合物为外消旋混合物或单独的旋光异构体。5.权利要求l-4的化合物，其中所述的化合物选自(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-嚙唑-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮(6-氟-吡咬-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-嚙唑-2-基]-哌啶-l-基}-曱酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-曱酮(3-氟-吡啶-4-基)_{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2_基]-哌啶-l-基卜甲酮(S)-(3-(4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(5-甲基-异嚙唑-4-基)-甲酮(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌咬-l-基)-甲酮(S)-(3，4-二氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)一甲酉同(S)-(4_氟-苯基)(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌咬-l-基)-甲酮(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(2-氟-苯基)-嚙唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮(S)—(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(4-氟-苯基)-甲酮(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮(S)—(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-嚙唑-2-基)-哌啶-1-基)(2-氟-吡啶-4-基)-曱酮。6.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-5的化合物和药学上可接受的栽体和/或赋形剂。7.治疗或预防哺乳动物，包括人的疾患的方法，其中的治疗或预防受raGluR5变构调节剂的神经调节作用影响或促进，该方法包括对有这类治疗或预防需要的哺乳动物给予有效量的权利要求1-6的化合物/组合物。8.治疗或预防哺乳动物，包括人的疾患的方法，其中的治疗或预防受mGluR5正变构调节剂(增强剂)的神经调节作用影响或促进，该方法包括对有这类治疗或预防需要的哺乳动物给予有效量的权利要求1-6的化合物/组合物。9.用于治疗或预防中枢神经系统病症的方法，所述的中枢神经系统病症选自焦虑症广场恐怖症，广泛性焦虑症(GAD)，强迫症(0CD),惊恐障碍，创伤后应激障碍(PTSD)，社交恐怖症，其它恐怖症，物质-诱发的焦虑症，该方法包括给予有效量的权利要求1-6的化合物/组合物。10.用于治疗或预防中枢神经系统病症的方法，所述的中枢神经系统病症选自童年期障碍注意力缺失/多动症)，该方法包括给予有效量的权利要求1-6的化合物/组合物。11.用于治疗或预防中枢神经系统病症的方法，所述的中枢神经系统病症选自进食障碍(神经性厌食症，神经性贪食症)，该方法包括给予有效量的权利要求1-6的化合物/组合物。12.用于治疗或预防中枢神经系统病症的方法，所述的中枢神经系统病症选自情感障碍双相型情感障碍(i&n)，循环型情感障碍，抑郁症，心境恶劣障碍，严重抑郁障碍，物质-诱发的情感障碍，该方法包括给予有效量的权利要求1-6的化合物/组合物。13.用于治疗或预防中枢神经系统病症的方法，所述的中枢神经系统病症选自精神障碍精神分裂症，妄想症，分裂情感性障碍，精神分裂症样精神障碍，物质-诱导的精神障碍，该方法包括给予有效量的权利要求1-6的化合物/组合物。14.用于治疗或预防中枢神经系统病症的方法，所述的中枢神经系统病症选自认知障碍儋妄，物质-诱发的持续性谱妄，痴呆，因HIV病导致的痴呆，因亨廷顿病导致的痴呆，因帕金森病导致的痴呆，阿尔茨海默型痴呆，物质-诱发的持续性痴呆，轻度认知功能损害，该方法包括给予有效量的权利要求1-6的化合物/组合物。15.用于治疗或预防中枢神经系统病症的方法，所述的中枢神经系统病症选自人格障碍强迫性人格障碍，类精神分裂症(Schizoid)，分裂型障碍，该方法包括给予有效量的权利要求1-6的化合物/组合物。16.用于治疗或预防中枢神经系统病症的方法，所述的中枢神经系统病症选自物质相关性障碍酒精滥用，酒精依赖，酒精戒断，戒酒性谵妄，酒精-诱发的精神障碍，安非他明依赖，安非他明戒断，可卡因依赖，可卡因戒断，尼古丁依赖，尼古丁戒断，类阿片依赖，类阿片戒断，该方法包括给予有效量的权利要求1-6的化合物/组合物。17.用于治疗或预防炎性中枢神经系统病症的方法，所述的炎性中枢神经系统病症选自多发性硬化形式，诸如良性多发性硬化，复发-緩解多发性硬化，继发性进行性多发性硬化，原发性进行性多发性硬化，进行性复发性多发性硬化，该方法包括给予有效量的权利要求1-6的化合物/组合物。18.权利要求1-6的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于如权利要求9-17中任意一项中定义的治疗或预防。19.本发明的化合物在制备示踪物中的用途，所述示踪物用于使代谢型谷氨酸受体成像。全文摘要本发明提供了式I的新化合物，其中P3A，W，B，Q，R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>如式I中所定义；本发明的化合物为代谢性受体-亚型5(“mGluR5”)的正变构调节剂，它们用于治疗或预防中枢神经系统病症，诸如，例如认知减退，精神分裂症中的阳性和阴性症状和涉及代谢型谷氨酸受体mGluR5亚型的其它病症。文档编号C07D413/14GK101558065SQ200780045824公开日2009年10月14日申请日期2007年11月7日优先权日2006年11月7日发明者E·勒鲍尔,G·帕隆比,J-P·罗切申请人:艾德斯药物股份有限公司