专利名称::(1r,6s)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸及其在治疗和预防骨疾病例如骨质疏松...的制作方法
技术领域:
:本发明涉及一种新物质组合物,制备所述新物质组合物的方法,包含所述新组合物的药物组合物,以及在治疗诸如骨质疏松、帕哲氏病(畸形性骨炎)、曱状旁腺机能亢进、恶性肿瘤高血钙、溶骨性骨转移瘤、进行性骨化性肌炎、全身性4丐质沉着、关节炎、神经炎、滑嚢炎和肌腱炎之类的骨病方法中使用所述组合物。
背景技术:
:本发明涉及一种新型化合物,并且还涉及包含本发明的新型化合物的药物组合物。本发明还涉及一种制备本发明的新型化合物的方法。最后,本发明涉及一种通过利用本发明的化合物或药物组合物来治疗或预防特征在于4丐和磷酸盐代谢异常的病症的方法。许多可使人和低级动物受折磨的病症涉及异常的钩和磷酸盐代谢。这些病症可分成两大类(1)特征在于4丐和磷酸盐的异常流失,导致普遍或特定的骨丢失,或体液中过高的钙和磷酸盐含量的病症,如骨质疏松、溶骨性骨转移瘤和帕哲氏病。此类病症本文有时称为病理性>哽组织脱矿质。(2)导致体内钙和磷酸盐异常沉积或由体内钙和磷酸盐异常沉积引起的病症,如关节炎。这些病症本文有时称为病理性钙化。已有多种多磷酸衍生物被提议用于治疗和预防涉及钙和磷酸盐代谢异常的病症。例如,美国专利3,683,080公开了包含聚膦酸酯,特别是二膦酸酯的组合物,以及它们在抑制动物组织内磷酸钙的异常沉积和流失方面的用途;美国专利4,230,700公开了包含某些膦酸酯化合物(如,环烷基取代的羟乙烷基二膦酸酯)并组合以类维生素D化合物的组合物,可用于抑制动物组织内的磷酸钙流失;美国专利3,988,443公开了氮杂环烷-32,2-二膦酸酯化合物,所述化合物可用作多价螯合剂和治疗与动物体内难溶性钙盐异常沉积或溶解有关的病症的药剂;并且欧洲专利公布189,662公开了多种具体的环状二膦酸酯化合物,可用作多价螯合剂或治疗特征在于钙和磷酸盐代谢异常的病症的药剂。所有这些专利和专利申请的公开均全部以引用方式并入本文中。尽管有上述和更多其它专利研究二膦酸盐在治疗骨代谢病症方面的用途,但仍然有必要继续研究新的骨活性物质。因此,本发明的目的是提供新型骨活性二膦酸酯化合物,其具有相对高的抑制骨再吸收能力。此外,本发明的一个目的是提供具有低毒性和有利治疗指数的新型骨活性二膦酸酯化合物。本发明的另一个目的是提供可用于治疗和预防4丐和磷酸盐代谢异常的药物组合物。此外,本发明的另一个目的是提供用于治疗或预防特征在于人或低级动物的钩和磷酸盐代谢异常的病症的方法。美国专利4,868,164公开了具有含氮饱和的二环的与环戊烷稠合的环化合物,所述稠合环被膦酸酯基孪二取代。优选的是取代或未取代的八水合氮茚二膦酸酯化合物,特别是取代或未取代的八水合l-氮茚-6,6-二膦酸化合物,以及它们的可药用盐和酯。'164专利还公开了包含安全和有效量的所述化合物和药用载体的药物组合物。1R,6S和1S,6R异构体的外消旋混合物是美国专利4,868,164的研究对象。'164专利描述了所述外消旋混合物,具体地讲是其它对映体(1S,6R)的顺式环状连接体。外消旋混合物和IS,6R对映体也描述于1990年发表的《仓文中。(Ebetino等人,"StudiesonaPotentNewAntiresorptiveBisphosphonateClass:Cis_Octahydro-l一pyrincline-6,6_BisphosphonicAcid,Ne-58025anditsAnalogues"In:0steoporosis1990,3,第3届InternationalSymposiumonOsteoporosis,Copenhagen,Den隨rk,1990年10月14至20日,C.ChrisUansen和L0vergaard编,HandelstrykkerietAalborgAps,Aalborg,Denmark,1990,1344—1346页)。法尼基焦磷酸盐合成酶(FPPS)是曱羟戊酸途径中的一个关键调节酶。这个在哺乳动物细胞中普遍存在的途径提供了必需的类脂分子,如胆固醇和类异戊二烯,后者是小分子GTP酶的转译后异戊二烯化所必需的。此途径的阻塞是一个已发现具有普遍临床应用的概念,如利用斯达汀作为抑制羟基甲基戊二酰基-CoA还原酶并且降低胆固醇生物合成的药物,以及利用含氮双膦酸酯(N-BPs)作为骨质疏松治疗的药物,其靶向FPPS并且抑制蛋白质异戊二烯化。以N-BPs为例,这些化合物独特的骨靶向药动学性质导致FPPS的选择性抑制和破骨细胞中异戊二烯化蛋白质的降低,从而抑制这些细胞的骨破坏功能。本文的发明人在法尼基焦磷酸盐合成酶(FPPS)抑制检测分析中发现,一种特殊的异构体,(1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸的活性(例如,IC5Q=15nM)显示比它的1S,6R对映体(例如,IC5。=359nM)高至少一个数量级。发明概述本发明涉及一种新的物质组合物,基本上光学纯的(1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8_二膦酸,包含所述新组合物的药物组合物,以及在治疗诸如帕哲氏病和骨质疏松之类的骨病的方法中使用所述组合物。在本发明的一个方面,存在一种由基本上光学纯的(1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸组成的物质组合物。在本发明的另一个方面,存在一种包含基本上光学纯的(1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸的药物组合物。在一些实施方案中,所述药物组合物包括固体口服剂型。在同一个或其它实施方案中,所述固体口服剂型为片剂。在本发明的另一方面,存在一种治疗或预防骨代谢病症的方法,所述方法包括给患有或有可能会患上所述骨代谢病症的患者给药药物组合物的[4.3.O]壬烷-8,8-二膦酸。在一些实施方案中,使用药物组合物的步骤包括使用包含所述药物组合物的固体口服剂型。在优选的实施方案中,所述固体口服剂型为片剂。在一些实施方案中,所述骨代谢病症为骨质疏松。在一些实施方案中,所述骨代谢病症为帕哲氏病。上文已经粗略地概括了本发明的特征和技术优点以便更好地理解下面的发明详述。本发明的其它特征和优点将在下文中描述,其构成了本发明的权利要求的主题。本领域的技术人员应当理解,所公开的概念和具体买施方案可易于被用作更改或设计其它结构的基础,以达到与本发明相同的目的。本领域的技术人员还应当理解,此等同构造不应背离如所附的权利要求中所述的本发明的实质和范围。当结合附图一起考虑时,由下面的描述将更好地理解新颖的特征以及其它用途和优点。据信由于其构成和操作方法,所述新颖的特征为本发明的特征。然而应清楚地理解,所提供的每一个附图均仅是为了说明和描述之目的,不旨在作为限制本发明的定义。发明详述如本文所用,"一个/一种"是指一个或多个。除非另外指明,单数名词应当包括复数名词,并且复数名词应当包括单数名词。如本文所用,术语"2-氮杂双环-[4.3,O]壬烷-8,8-二膦酸"是指所述化合物的游离膦酸形式或所述膦酸酯基团中一个或两个的任何盐(或任何混合盐)。此外,这包括所述化合物氨基的任何或所有盐。如本文所用,"基本上光学纯的"是指至少95%的参考对映体和最多5%的其它对映体的纯度。在另一个实施方案中,"基本上光学纯的"是指至少98%的参考对映体和最多2%的其它对映体的纯度。在法尼基焦磷酸盐合成酶(FPPS)抑制检测分析法中,2-氮杂双环-[4.3.O]壬烷-8,8-二膦酸的(1R,6S)-异构体活性(例如,IC5。=15nM)显示比它的1S,6R对映体(例如,IC5Q=359nM)高至少一个数量级。外消旋混合物的活性为大约42nM。相应结构为1R,6S-异构体1S,6R-异构体通过比较每个化合物和所述外消旋混合物的最低有效剂量,可看出(1R,6S)-异构体的活性增强,以如下的一个发现为例<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>1.所有三个化合物逐一比较的数据。2.测试的最高剂量。评估聚膦酸酯在骨代谢领域称为Schenk模型的动物模型系统中的体内骨再吸收抑制和矿化抑制。此外,数据显示在Schenk检测分析中(1R,6S)-异构体比它的对映体(1S,6R)或相应的外消旋混合物更具活性。Schenk检测分析法是对骨代谢领域已知的动物模型系统中体内骨再吸收和矿化的评估。此模型系统的一般原理公开于Shinoda等人,Calicif.TissueInt,,35,87-99(1983);和Schenk等人,TissueRes.,11,196-214(1973)中,这些公开以引用方式并入本文。Schenk才莫型是本领域所熟知的,并且已在各种文献中有所描述,包括美国专利5,583,122和美国专利4,761,406。基本上光学纯的(1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3,0]壬烷-8,8-二膦酸可通过1R,6S和1S,6R异构体的外消旋混合物的手性分离来制备,如美国专利4,868,164中所述。例如,在文献中描述的利用手性柱的色语法或通过手性盐结晶法分离。另一个制备基本上光学纯的(1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸的方法是当前所述的两个对映体的立体选择合成。下面提供1R,6S异构体的合成。1R,6S异构体的合成本发明还涉及一种制备基本上光学纯的(1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸化合物的方法,所述方法包括a.化合物6转化形成化合物7,b.化合物7转化形成化合物8,c.化合物8转化形成化合物9,d.化合物9转化形成化合物10,和e.化合物1Q转化形成所述化合物。7本文所标注的(包括所附权利要求)化合物6、化合物7、化合物8和化合物9的每个结构图示于下面"化合物1、2和3的合成方案"部分中。以下为转化的非限制性方法化合物6转化成化合物7;化合物7转化成化合物8;化合物8转化成化合物9;化合物9转化成化合物10;然后化合物10转化成本文具有创造性的化合物。普通技术人员能够理解,可改进化合物6、7、8、9和10的结构,例如通过使用各种试剂等,并且旨在包括普通技术人员已知的所有可预见的结构。此外,每个化合物6、7、8、9和10可独立地形成,然后分离成所需的纯度水平。作为另外一种选择,每个化合物6、7、8、9和10可独立地就地形成,而不需要分离或纯化。普通技术人员将容易进行这些选择以获得本说明书的有益效果。例如,从化合物6形成化合物7,第一个步骤是用还原剂还原化合物6。还原剂可包括氢化物,并且常用于有机合成中将诸如酯、羧酸、酮和醛之类的官能团还原成相应的醇。氢化物还原剂的非限制性实例包括氢化锂铝、硼氢化钠、双(2-曱氧基乙氧基)铝氢化钠等。下文所述的合成实例中以氢化锂铝为例。接着将化合物7脱保护形成化合物8。脱保护是在复杂有机分子合成过程中除去保护基的方法。通常已知有许多种脱保护方法;下面以氢化为例。然后将化合物8转化成化合物9,即,"保护"该醇。保护基常用于有机合成中,用于抑制分子中一个官能团的反应,而同时用与两个官能团都能发生反应的试剂来转化另一个不同的官能团。通常的醇保护基包括酯,如烷基(如,Cl-C4)或芳基羧酸酯或磺酸酯。例如,通过醇与曱苯磺酰氯在碱存在的情况下反应以便与形成的酸反应形成曱苯磺酸酯来使醇活化是一个常见步骤。此类活化使得这些活化的醇(离去基团)能够被阴离子部分或亲核物质所取代而发生烷化作用。作为另外一种选择,这些醇功能团可被卤素取代得到另一离去基团,这一离去基团可保证某些亲核物质的烷化作用更稳定。胺可通过形成千胺或以酰胺或磺酰胺的形式来保护。然后,将化合物9转化成化合物10。所得千基保护的胺可通过催化氢化来移除或脱保护。酰胺和磺酰胺保护基可通过在酸的水溶液中水解来移除。酸性基团如羧基或磷酸基可通过与烷基或芳基醇反应形成烷基或芳基酯来保护。然后,将化合物10转化形成本发明的异构体化合物。例如,所得的化合物10的酯保护基可通过与酸水溶液水解而移除。下面是制备本发明的基本上光学纯的化合物的非限制性合成方案化合物l、2和3的合成方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>注释化合物4由(R)-2-笨基甘氨醇按照Ta则ra,M.,Harada,K.Bull.Chcm.Soc.J卩n.1980,53,561-562的方法制备。4匕合物6的制备扭-照Againi,C;Hamon,L;"douri-Puchot,C;LeGuen,V.J.Org.Chem.1996,61,5736-42方法中ent-6的制备进行(R)-3-曱氧基羰基亚曱基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2H-1,4-嚼嗪-2-酮(4)可4安照Tamura,M.;Harada,K.Bull.Chem.Soc.Jpn.1980,53,561-562页中的方法制备。(4R)-1,6-二氧-4-苯基-1,3,4,6,7,8-六氢吡啶并[2,l-c][1,4]P恶嗪-9-羧酸曱酯(5)和[4R-4cc,9cc,9aa]-l,6-二氧-4-苯基八氢吡啶并<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(1R,6S)-2-氮杂双环[4.3.0]壬烷—8,8—二月(IS,6R)-2-氮杂双环[4.壬烷-8,8-二月<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(1R,6R)-2-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸盐酸盐[2,l-c][1,4]鹏嗪-9-羧酸曱酯(6)可按照Agami,C.;Hamon,L.;Kadouri-Puchot,C.;LeG織,V.J.Org.Chem.1996,61,5736-42中ent—5和ent—6的合成方法制备。N-(1R-苯基-2-羟基乙基)-2S,3R-双(羟曱基)哌咬(7)。Ph、'OH/OH,02MeLiAIH4,THf回流98%,XS-3-81Ph、、'N将LiAlH4(1.86g,49mmo1)分成几份加入到(TC下6(2.12g,7.Ommol)在THF(80mL)中的溶液中。然后将该混合物加热至回流22小时,冷却至(TC。相继用H20(2mL)、15%NaOH(2mL)和H20(6mL)处理该反应混合物,在室温下搅拌1小时,通过硅藻土过滤并真空浓缩以提供白色固体状的7U.81g,98%)。从CH2C12-CH30H中重结晶获得分析样本。'H画R(權MHz,CD;0D)3C刚R(125MHz,CD〗0D)IR(薄膜)57.40—7.38(m,2H),7.34—7.30(m,2H),7.28-7.25(m,1H),4.07—4.06(m,1H),3.93—3.83(m,2H),3.76-3.72(dd,J产6Hz,J产5Hz,1H),3.65-3.61(dd,J产6Hz,J尸5Hz,1H),3.49—3.42(m,2H),3.23-3.21(m,1H),2.70-2.68(m,2H),2.07-2.04(m,1H),1.55-1.53(m,1H),1.37-1.34(m,3H)5128.0,127.9,126.9,66.8,63.6,63.4,59,5,56.6,41.6,38.3,23.5,22.43331,2928,2360,2340,1452,1028,860,765cnT1画SCalcdforCl5H'4N(h(M'+H):266.1751,Found:266.1745(EI)aJn36.9°(c1,CH;OH)2S,3R-双(羟曱基)哌咬(8)Ph、:丫"H2(1atm),Pd/CN、CH3OH,室温96%,XS-3-75,。%HN7(0.53g,2.0mmo1)和10%Pd/C(0.106g,5mol%)在CH3OH(25ml)中的悬浮液在latmH2(气嚢)中室温下搅拌15小时,然后通过硅藻土过滤并真空浓缩以提供8(约96%收率)和2-苯基乙醇的1:1混合物,将其直接用于下一步而不纯化。通过在硅胶(100%CH3OH)上色谱分离粗残余物获得8的分析样本。'HNMR(40謹Hz,CDC13)54.08(bs,3H),3.79-3.65(m,4H),3.OSS'01(m,1H),2.99-2.95(m,1H),2.73-2.67(m.1H),1.84-1.81(m,1H),1.73-1.64(m,2H),1.63-1.58(m,1H),1.50—1.47(m,1H):C顧R(125MHz,CDC1:IR(薄膜)563.4,62.5,59.1,45.1,37.4,28.2,23.23302,2930,2360,2340,1633,1443,1037,732cm1鹏SCalcdforC7H15NNa02(M'+Na):168.0995,Found:168.0993(EI)N-(对曱苯磺酰)-(2S,3R)-哌啶-2,3-二曱基双对曱苯磺酸酯(9)HNOTsp-TsCI,pyr<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>室温78%,XS-5-90TsN<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>\OTs将对甲苯磺酰氯(2.99g,15.7mmo1)分几V分在30分钟内加入到8(2.62mmol)和2-苯乙醇(TC在吡啶(2.6mL)中的1:1混合物中。使该混合物在室温下搅拌13小时,然后倒入到冰水U0mL)中。含水层用CH2C12(3x20mL)提取,然后将混合有机溶液在MgS04上干燥并真空浓缩得到褐色油状物,将其在硅胶(用100%CH2Cl2洗提)上色谱分离以提供无色油状物状的9(1.24g,78%)。'HNMR(400MHz,CDCl])57.77-7.75(m,2H),7.71-7.66(m,4H),7.39—7.34(m,4H),7.28—7.26(m,2H),4.36—4.32(m,1H),4.12—4.08(m,1H),4.01—3.97(m,1H),3.86-3.83(m,2H),3.70-3.66(d,J=17Hz,1H),2.87—2.80(t,J=12Hz,1H),2.47(s,3H),2.46(s,3H),2.42(s,3H),2.04-2.01(m,1H),1.58-1.53(m,2H),1,31-1.27(m,2H)]C丽R(125MHz,CDCh)5145.3,143.5,137.6,132.3,132.0,130.1,130.0,129.8,128.0,127.9,127.0,70.3,66.6,51.6,41.2,37.7,29.7,23.8,22.2,21.7,21.5IR(薄膜)2927,2360,1597,1494,1452,1361,1176962,815,665cm—'瞧SCalcdforC28H33NNaOsS3Found:630.1264(EI)Na):630.1260四乙基2-对曱苯石黄酰-(1R,6S)-2-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸酯(10)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>将10.53gCH2(P03Et2)2(36.5隱o1)样本滴加到NaH(0.838g,95%被分析物,34.9誦o1)在环丁砜(15mL)中的悬浮液中,然后将所得混合物在室温下搅拌50分钟。将9(9.65g,15.9mmol)在环丁石风(UmL)中的溶液于室温下1小时内加入,并使该混合物于120。C下搅拌19小时,然后冷却至室温。反应用H20(150mL)骤冷,然后含水层用CH2C12(3xl50mL)提取。将混合有机溶液在MgS(^上干燥并真空浓缩得到褐色油状物,将其在真空下加热(250°C/lmmHg)以除去过量的CH2(P03Et2)2和环丁砜。残余物溶解在Et20(150mL)中并用H20(4x6mL)洗涤,在MgSO,上干燥并真空浓缩成橙色油状物,将其在硅胶(0~5%乙醇于CH2Cl2t)上色谱分离以提供浅黄色油状物状的10(6.90g,79%)。'HNMR(400MHz,CDCl])3C腿(125MHz,CDCh)57.66-7.64(m,2H),7.26-7.24(m,2H),4.62—4.59(m,1H),4.20—4.05(m,8H),3.74-3.70(d,J=12Hz,1H),2.81-2.80(t,J=12Hz,1H),2.41(s,3H),2.40-2.38(m,1H),2.23—2.00(m,2H),1.98—1.91(m,3H),1.68-1.64(m,1H),1.53-1.50(m,1H),1.46-1.45(m,1H),1.36-1.22(m,12H)5143.0,137.7,129.6,127.0,62.9(d,Jc—P=9Hz),62.8(d,J[—P=9Hz),P=8Hz),62.3(d,Jt—P=8Hz),产14Hz),42.3(t,Jc—P=171Hz)33.1,29.0'25.6'24.1,21.4产3Hz)62.4(d,Jc55.3(d,Jc40.4,35.6,16.5(d,JcIR(薄膜)3476,2982,2934,1647,1598,1445,13361246,1158,1042,972cm—1國SCalcdford丽aOAS(M+Found:574.1762(EI)Na):574.1764(IR,6S)-2-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸盐酸盐(1)。PO3Et21)cone.HCI(aq),回流P03Et22)AmberliteIRA掘(CI),H2O71%,XS-6-157将10(6.50g,11.8mmo1)在浓HC1U00mL)中的溶液加热至回流18小时。将该混合物冷却至室温,用EtOAc(2x20mL)洗涤,并将水溶液真空浓缩成褐色残余物(lOmL)。将粗料加载于AmberliteIRA-400(Cl)树脂柱(150mL)上,其中该柱用6MHC1(600mL)预洗提并用H20(1L)冲洗至pH6~7。将该柱用水(3L)洗提并真空浓缩得到褐色固体,将其溶解在6MHC1(40mL)中然后加入活性炭(1.5g)并加热至回流5分钟,冷却至5(TC,通过硅藻土过滤,滤液真空浓缩得到浅黄色固体状的1(2.68g,71%)。'H画R(400MHz,D20)l3C画R(125MHz,D20)LRMSAna1.熔点药物组合物本发明还涉及一种包含本文基本上光学纯的异构体的药物组合物。所述组合物还包含药用赋形剂。如本文所用,术语"药用赋形剂"是指任何本领域技术人员已知的生理惰性的、药理学无活性的物质,它与本文异构体的物理和化学特性相容。药用赋形剂包括但不限于聚合物、树脂、增塑剂、填充剂、润滑剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、共溶剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、药品级的染料或色素、以及粘度剂。本文的组合物可为口服剂型,或任何适于其预期用途的其它形式。典型的口服剂型可包括片剂或胶嚢。在一个实施方案中,所述组合物为片53.55(brs,1H),3.24(brs,1H),2.75(brs,1H),2.46(brs,2H),2.21(brs,3H),1.71(brs,3H),1.63(brs,1H)558.7,43.0,37.0,35.5,31.6,30.1,21.2,16.3CalcdforC8H16NOtP;(M-HC1-H):284.0,Found:284.1(lxq,Neg)CalcdforC8H18C1N06P2:C,29.87,H,5.64,N,4.35.Found:C,30.79,H,5.98,N,4.31.〉250°C在一个实施方案中,本文的组合物包含约0.OOlmg至约1克,或约0.Olmg至约0.5g,或约0.lmg至约0.3g,或约lmg至约0.lg本文的基本上光学纯的异构体。可用于本发明的那些赋形剂中的调味剂以及染料和色素包括描述于HandbookofPharmaceuticalExcipients(第4版,PharmaceuticalPress2003)中的那些物质。合适的共溶剂包括但不限于乙醇、异丙醇和丙酮。合适的表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯单烷基醚、蔗糖单酯、月桂基硫酸钠、Tween80,和羊毛脂的酯类与醚类。合适的防腐剂包括但不限于苯酚、对羟基苯曱酸烷基酯、苯曱酸及其盐、硼酸及其盐、山梨酸及其盐、三氯丁醇、千醇、乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝曱酚汞、烷基节基二曱基氯化铵、氯化十六烷基吡啶錢、对羟基苯曱酸曱酯和对羟基苯曱酸丙酯。合适的填充剂包括但不限于淀粉、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精和微晶纤维素。合适的增塑剂包括但不限于柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二曱酸二丁酯、蓖麻油、乙酰化单酸甘油酯和甘油三乙酸酯。合适的聚合物包括但不限于乙基纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二曱酸羟丙基曱基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二曱酸乙烯酯、和EudragitL30-D、EudragitL100-55、EudragitS100(R6hmPharmaGmbH和Co.KG,Darmstadt,Germany)、以及Acryl-EZE和Sureteric(Colorcon,Inc.,WestPoint,Pa.)。合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。本发明的药物组合物可以任选地包含一种螯合剂。本文所用术语"螯合剂"是指包含两个或多个电子配位原子的分子,它能与单独的金属离子形成配位键。术语"螯合剂"被理解为包括螯合剂以及它们的盐。例如,术语"螯合剂"包括柠檬酸以及它的盐形式。最普遍和最广泛使用的螯合剂通过氧或氮配位原子、或通过这两者配位结合到金属原子上。其它普遍程度次之的螯合剂通过-SH(硫醇或巯基)基形式的硫进行配位结合。在第一个配位键形成后,每个连续的结合配位原子形成一个包含金属原子的环。螯合剂可以是二齿的、三齿的、四齿的等等,这取决于它是否包含两个、三个、四个或更多的能结合金属原子的酉己^f立原子。参见"Kirk一0thmerEncyclopediaofChemicalTechnology"(第4版,2001)。适用于本发明的螯合剂包括任何可药用的螯合剂。适用于本发明的螯合剂的非限制性实施例包括乙二胺四乙酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、六偏磷酸钠、以及它们的组合。在本发明的一个实施方案中,所述螯合剂是乙二胺四乙酸、柠檬酸或六偏磷酸钠。在本发明的另一个实施方案中,一种单齿络合剂可被用于取代一种多齿螫合剂。合适的单齿络合剂包括但不限于磷酸盐(例如,磷酸钠、磷酸钠铝、酸式磷酸钠、磷酸二钾、磷酸二钠、单碱)和羧酸(例如富马酸、乙酸)。一种优选的单齿络合剂是乙酸。本发明口服剂型中存在的螯合剂的量将取决于选择的具体螯合剂和口服剂型中存在的双膦酸酯活性成分的量。通常,本发明的口服剂型将包含一种适于达到所需螯合效果的安全有效量的螯合剂。在一个实施方案中,口服剂型包含每单位剂量约10mg至约1000mg的螯合剂。在另一个实施方案中,口服剂型包含每单位剂量约10mg至约500mg的螯合剂。当螯合剂是乙二胺四乙酸时,优选范围为每单位剂量约10mg至约500mg,优选约25mg至约250mg。当螯合剂是柠檬酸或任何其它的螯合剂时,优选范围为每单位剂量约25mg至约1000mg,优选约50mg至约500mg。本发明的药物组合物可任选地包含一种膜包衣或一种肠包衣。适用于膜包衣的赋形剂包括但不限于羟丙基曱基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、聚乙二醇、滑石、微晶纤维素、和聚乙烯醇。适用于肠包衣的赋形剂包括但不限于乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二曱酸羟丙基曱基纤维素、乙酸邻苯二曱酸纤维素、聚乙酸邻苯二曱酸乙烯酯、EudragitL30-D、EudragitL100-55、EudragitS100(R6hmPharmaGmbH和Co.KG,Darmstadt,Germany)、Acryl-EZE禾口Sureteric(Colorcon,Inc.,WestPoint,Pa.)、三乙基种檬酸、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二曱酸二丁酯、蓖麻油、乙酰化单酸甘油酯、甘油三乙酸酯和滑石。使用方法
技术领域:
:本发明还涉及一种治疗或预防骨代谢病症的方法,所述方法包括给有此需要的人或其它哺乳动物给药安全和有效量的药物组合物,其中所述组合物包含本文的基本上光学纯的化合物。特征在于钙和磷酸盐代谢异常的疾病包括但不限于骨质疏松、帕哲氏病(畸形性骨炎)、曱状旁腺机能亢进、恶性肿瘤高血钙症、溶骨性骨转移瘤、进行性骨化性肌炎、全身性钙质沉着、关节炎、神经炎、滑嚢炎、肌腱炎以及其它炎症,所述病症使涉及的组织容易发生磷酸钩沉积。本发明的口服剂型适于按照连续给药间隔给药,所述给药间隔为每日一次、每周一次、每月三次、每月两次和每月一次。虽然已详细描述了本发明及其优点,但是应当理解,在不背离由所附的权利要求限定的本发明实质和范围的情况下,本文可作出各种变型、代替和更改。此外,本专利申请的范围不旨在限于说明书中所描述的工艺、机器、产品、物质组合物、装置、方法和步骤的特定实施方案。从本发明公开中,本领域的普通技术人员将易于理解,可根据本发明使用现有或后续开发的工艺、机器、产品、物质组合物、装置、方法或步骤,其可实现与本文所述的相应实施方案基本相同的功能,或达到基本相同的效果。因此,附加权利要求旨在将这些工艺、机器、产品、物质组合物、装置、方法或步骤包括在它们的范围内。权利要求1.一种化合物,所述化合物为光学纯的(1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸。2.—种药物组合物,所述组合物包含基本上光学纯的(lR,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸和药用赋形剂。3.如权利要求2所述的药物组合物,其中所述药物组合物为口服剂型。4.如权利要求3所述的药物组合物,其中所述口服剂型为片剂。5.—种治疗或预防骨代谢疾病的方法,所述疾病选自由下列组成的组骨质疏松、帕哲氏病(畸形性骨炎)、甲状旁腺机能亢进、恶性肿瘤高血钙、溶骨性骨转移瘤、进行性骨化性肌炎、全身性钙质沉着、关节炎、神经炎、滑嚢炎和肌腱炎,所述方法包括给患有或可能会患上所述骨代谢疾病的患者给药一种化合物的步骤,所述化合物为光学纯的(1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.O]壬烷-8,8-二膦酸。6.如权利要求5所述的方法,其中使用所述化合物的步骤包括给药包含所述化合物的口服剂型。7.如权利要求6所述的方法,其中所述口服剂型为片剂。8.如权利要求5所述的方法,其中所述骨代谢疾病为骨质疏松。9.如权利要求5所述的方法,其中所述骨代谢疾病为帕哲氏病。10.—种制备基本上光学纯的(1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸化合物的方法,所述方法包括a.化合物6转化形成化合物7,b.化合物7转化形成化合物8,c.化合物8转化形成化合物9,d.化合物9转化形成化合物10,和e.化合物10转化形成所述化合物。全文摘要本发明公开了一种新物质组合物,基本上光学纯的(1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸,制备此新物质组合物的方法,包含所述新组合物的药物组合物,以及在治疗诸如骨质疏松、溶骨性骨转移瘤、类风湿性关节炎和骨关节炎的骨疾病的方法中使用所述组合物。文档编号C07F9/00GK101636404SQ200780045843公开日2010年1月27日申请日期2007年12月14日优先权日2006年12月14日发明者F·H·埃伯蒂诺,R·K·小布克曼,X·宋申请人:宝洁公司;罗彻斯特大学