专利名称：制备阿巴卡韦的方法
制备阿巴卡韦的方法
技术领域：
本发明涉及制备名为阿巴卡韦的活性药物成分的方法。该方法基 于使用特定条件的嘌呤环的形成。
背景技术：
阿巴卡韦是{US， 4R ) -4- [2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基}甲醇和CAS No. 136470-78-5的国际非专利药名 (International Nonproprietary Name, INN)。 阿巴卡韦硫酸盐是 HIV-1和HIV-2的有力的选择性抑制剂，并可用于人类免疫缺陷病毒 (HIV)感染的治疗。
阿巴卡韦半硫酸盐的结构相应于式(I):
EP 434450-A公开了某些9-取代的-2-氨基嘌呤，包括阿巴卡韦及 其盐，它们的制备方法，和使用这些化合物的药物组合物。
阿巴卡韦的不同制备方法是该技术领域已知的。在其中的一些方 法中，阿巴卡韦是起始自适当的嘧啶化合物，通过下述方法获得的， 所述方法包括所属化合物或后面的中间体与糖类似物残基的偶合反 应，环化形成咪唑环和在该噪呤环的6位引入环丙基氨基。
在本技术领域中描述了进行阿巴卡韦中间体的环化的几种方法。
根据EP 434450-A,阿巴卡韦几种中间体的环化是任选在共溶剂和无 水强酸例如乙磺酸的存在下，使用甲酸或甲酸反应衍生物进行的，所
4述阿巴卡韦的几种中间体包括下列中间体，
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中R为环丙基氨基或氯。没有其中环化是在无水酸存在在下进 行的实例。实施例27举例说明了 ( + ) - ( 1R，4S)-顺式-y^[4-氯-5-甲酰胺基-6- {[4-(羟甲基)-2-环戊烯-l-基]氨基} -2-嘧啶基]异丁酰 胺的环化，使用原甲酸三乙酯和浓盐酸水溶液，因而在该嘧啶的5位 的氨基水解，且该化合物被环化。主要的缺点是形成几种副产品，影 响所得化合物的产率和纯度。
EP 741710-A描述了下式的^{2-氨基-4-氯-6-[( 1R, 4S)-4-(羟 甲基)环戊-2-烯基氨基]嘧啶-5-基}甲酰胺的环化，<formula>formula see original document page 5</formula>使用如前述专利申请相同的环化条件，例如原甲酸三乙酯和浓盐酸。
两个专利申请的相同作者在后面的/>开(参考s.M. Dalugeet al.， Nuckeosides， Nucleotides & nucleic acids 2000， vol. 19， pp. 297-327 )中强调^ {2-氨基-4-氯-6- [ ( 1R， 4S ) -4-(羟 甲基)环戊-2-烯基氨基]嘧啶-5-基}甲酰胺的环化在原曱酸三乙酯和 浓盐酸水溶液中平稳进行，但是其不能在原甲酸三乙酯和无水酸例如 乙磺酸、浓硫酸、或无水盐酸中环化。根据此文献，使用浓盐酸水溶 液的所述环化合物的快速形成提示，原料的构型可能对环化不利，并 且水的加入破坏了内部H-键并促进环化。
W0 2005/023811描述了下式的[(1S， 4R ) -4- ( 2， 5-二氨基-6-氯嘧啶-4-基氨基)环戊-2-烯基]甲醇，
<formula>formula see original document page 6</formula>
使用原甲酸三乙酯和催化量的无水或浓盐酸，优选在非质子非极 性溶剂中进行环化。与上述的专利申请的原料不同，在此例中在2和 5位的氨基未受保护。
虽然有先有技术文献的教导，由于如上述已经指出的，已知方法 的低产率和纯度，阿巴卡韦的中间体，特别是具有在所述嘧啶的2-和
5-位具有酰基保护的氨基的中间体的新环化方法的研究仍然是活跃的 领域。因而，需要提供用于环化所述阿巴卡韦中间体以获得所述噤呤 结构的新方法。
发明概述
发明者已经发现，当使用不存在水的无水盐酸/异丙醇和原甲酸三 乙酉旨时，阿巴卡韦的所述嘧咬中间体N- {4-氯-5-甲酰胺基 -6-[ (1R，4S) -4-(羟曱基)环戊-2-烯基氨基]嘧啶-2-基}异丁酰胺 的环化以高产率进行并且没有明显的副产品形成。该方法包括通过在 不存在水的溶剂分解除去所述嘧啶的5-氨基基团的甲酰基，和使用环 化剂例如原甲酸三乙酯环化所得的化合物。令人惊奇的是，不同于本 技术领域所述，使用无水酸该环化有效地发生。醇的存在^f吏得进行去 保护/环化避免了已知方法的缺点，形成具有高产率和高纯度的嘌呤 环。
因而，本发明涉及提供用于制备式(I )的阿巴卡韦或其可药用盐， 或其溶剂化物的方法，(I)
包括通过首先使式(IV)化合物与在(CrC6)-醇中的无水盐酸反 应，然后与不存在水的原甲酸三(C广C4)-烷基酯反应环闭合式(IV)
化合物的步骤，以产生式(in)化合物，其中R,为(d-cj-烷基基 团；
(iv) (III)
在本发明方法的显著的有益特征中，可提及以下几点(i)在所 迷无水条件中进行环化更有效；(ii)杂质的形成较低；在本发明的 反应条件中溶剂分解进行，同时低副产品形成；Uii)其未发生外消 旋作用；(iv)需要环化剂的量较少；和(v)需要较短的反应时间。
发明详述
在本发明的特定实施方案中，制备阿巴卡韦U)或其可药用盐， 或其溶剂化物的方法包括具有R产异丙基的式(IV)化合物，即式(IVa) 的N-{4-氯-5-甲酰胺基-6-[ (1R，4S) -4-(羟甲基)环戊-2-烯基氨 基]嘧啶-2-基)异丁酰胺的环闭合。<formula>formula see original document page 8</formula>
(IVa)
在优选的实施方案中，式(IV)化合物的环闭合通过首先使式(IV) 化合物与在异丙醇中的无水盐酸反应，以除去所述嘧啶的5位氨基的 甲酰基，然后与原曱酸三乙酯反应进行的。
通常为了除去该5-氨基基团的氨基保护基团的溶剂分解反应与 过量盐酸一起进行。通常，使用每摩尔原料1-25摩尔的盐酸/醇溶液。 在优选的实施方案中，摩尔比为6: 1。优选地，所述溶剂分解反应是 在包括室温(约20-25°C)和回流之间的温度进^亍的。更优选地，该 反应在约30-50。C之间进行。
通常，与原曱酸三(d-C4)-烷基酯的反应是在包括约(TC和30 'C之间的温度进行的。更优选地，在包括5-10。C之间的温度。在优选 的实施方案中，所述环化剂的量在每摩尔原料2-5摩尔环化剂之间。
虽然在(C广C6)-醇中的无水盐酸溶液和原曱酸三(C广")-烷基 酯可同时加入，但是当在(C广C6)-醇中的无水盐酸溶液和原曱酸三 (C广C4)-烷基酯顺序加入时获得最好效果。因此，在特定的实施方案 中，在加入在异丙醇中的无水盐酸溶液之后，该反应混合物在加入原 曱酸三乙酯之前搅拌至少IO分钟。优选地，该混合物在加入原曱酸三 乙酯之前搅拌约2小时。
如在实施例中所示，当在不存在水中进行环化时，产率惊人地升 高并且还获得该化合物的化学纯度。而且，环化剂的量明显地减少。
式(IVa)的化合物可如欧洲专利申请EP 921121-A的实施例23 中所述制备。式(IV)的化合物可类似地制备。
在优选的实施方案中，上述的阿巴卡韦或其可药用盐或其溶剂化 物的制备方法进一步包括下列步骤
(i)使式(III)的化合物与环丙基胺反应以得到式(II)的化合物，其中l为(d-C4)-烷基基团;
(")
(ii)水解式(II)的酰胺以得到阿巴卡韦(I)或其盐；并且， 如果需要，游离形式的阿巴卡韦(I)被转化为盐，或根据该方法可获 得的阿巴卡韦(I)的盐被转化为游离的阿巴卡韦(I)或其他盐。
因此，在环化步骤之后获得的上述式(III)化合物例如可被转化 为阿巴卡韦，通过与环丙基胺反应，通常在存在碱和合适溶剂条件下， 然后通过水解所获得的化合物以产生阿巴卡韦或其盐。所述水解可在 酸性条件中进行，如例如在欧洲专利申请EP 434450-A的实施例28 中所述。
阿巴卡韦可从该反应介质中分离为可药用盐，优选半硫酸盐。 { (1S，4R) -4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基}曱醇I的半硫酸盐意指{( IS, 4R ) -4_[2-氨基-6-(环丙基氨基) -9H-噪呤-9-基]-环戊-2-烯基}甲醇和硫酸之间以化学计量比2: 1形 成的盐。可替代地，式(I )化合物可自该反应介质中分离为游离碱。 当需要可药用盐时，其也可通过用相应的酸处理从阿巴卡韦碱获得。 优选的盐是通过用硫酸以化学计量比2: 1处理阿巴卡韦碱得到的阿巴 卡韦的半硫酸盐。可替代地，根据该方法可得到的阿巴卡韦(I)的盐 被转化为另外的盐。
进行所述方法的最适当的条件根据本技术领域专家所考虑的参数 变化，诸如，例如反应混合物的浓度、温度、反应和产物分离期间所 用的溶剂等。这些可被所述本领域技术人员在本说明书给出的实施例 的教导的帮助下容易地确定。
贯穿说明书和权利要求，文字"包括"和该文字的变体不是想排除其他技术特征、添加剂、组分、或步骤。本文引入此申请的摘要作 为参考。在审查本说明书后本发明的其他目的、优点和特征对本领域 技术人员将是明显的，或者可通过实施本发明被学会。
实施例
对比实施例1:使用HC1水溶液制备(-)-N-{6-(环丙基氨基) -9-[ (1R，4S) -4-(羟甲基)环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-2-基}异丁酰胺 在氮气氛下将N-[4-氯-5-甲酰胺基-6-[ (1R，4S) -4-(羟曱基) 环戊-2-烯基氨基]嘧啶-2-基]异丁酰胺(2.Gg， 5. 65mmo1)溶解在异 丙醇(14ml )和HC1 35% ( 3ml， 33. 92mmol)中。将该混合物在40-42 匸加热2小时。将所得溶液冷却至8-l(TC，然后加入原曱酸三乙酯
(2.8ml， 16.95mmo1)，将该反应混合物在相同的温度搅拌2小时。 HPLC分析显示没有反应，然后加入另外的原甲酸三乙酯(2L6ml， 130mmo1)，在8-10。C再搅拌2小时。緩慢加入NaHC03 (2.9g， 33. 92mmo1 )，搅拌30分钟，滤掉所述盐。向所得澄清溶液加入NaHC03
(475mg, 5. 65mmo1 )和环丙基胺(2ml， 28. 3mmo1 ),将该混合物回 流1小时，滤掉所述盐。将滤液蒸发，加入异丙醇(10ml)并浓缩两 次至干燥。将该浆液溶解在热异丙醇(15ml)中。将此混合物冷却至 0-2。C并将所得的浆滤掉。在3(TC真空下干燥所述固体。得到O. 428g
(21%)的(-)-N-{6-(环丙基氨基)-9-[ ( 1R，4S) -4-(羟甲基) 环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-2-基)异丁酰胺，为粉红色粉末。HPLC分析 87. 7%+5. 1%阿巴卡韦。
实施例1:使用HC1的异丙醇溶液制备(-)-N-(6-(环丙基氨基) -9-[ ( 1R, 4S) -4-(羟甲基)环戊-2-烯基]-9H-噤呤-2-基)异丁酰胺
在氮气氛下将N-[4-氯-5-曱酰胺基-6-[ (1R, 4S) -4-(羟甲基) 环戊-2-烯基氨基]嘧啶-2-基]异丁酰胺(20. 0g, 56. 53mmo1)溶解在 HCl/异丙醇2M(170ml， 339. 17mmo1 )的无水溶液中。将该混合物在 40-42。C加热2小时。将所得溶液冷却至8-10。C，然后加入原甲酸三乙酯(28. 2ml， 169. 59mmo1)，将该反应混合物在相同的温度搅拌2 小时。緩慢加入NaHC03 ( 28. 50g, 339. 17mmo1 )，搅拌30分钟，滤 掉所述盐。向所得澄清溶液加入NaHC03 ( 4. 75g, 56. 53mmo1 )和环丙 基胺(19.6ml, 282. 65mmol )，将该混合物回流l小时，滤掉所述盐。 将滤液蒸发，并将该浆液溶解在热异丙醇(200ml)中。将此混合物冷 却至0-2。C并将所得的浆滤掉。在3(TC真空下干燥所述固体。得到 14. 42g (72%)的(-)-N_{6-(环丙基氨基)-9-[ ( 1R， 4S ) -4-(羟 甲基)环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-2-基)异丁酰胺，为白色粉末。HPLC分 析94. 4%+4. 0%阿巴卡韦。
实施例2:制备(-)-N- {6-(环丙基氨基)-9- [ ( 1R， 4S ) -4-(羟 曱基)环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-2-基)异丁酰胺
在氮气氛下将N-[4-氯-5-甲酰胺基-6-[ ( 1R，4S) -4- (羟甲基) 环戊-2-烯基氨基]嘧啶-2-基]异丁酰胺(15mg， 42.4mmo1)溶解在异 丙醇/HCl 1N ( 254ral， 254. 4mmo1 )的无水溶液中，并加热至40-42。C 3. 5小时。将所得溶液冷却至5/1(TC，然后加入原曱酸三乙酯(21ml， 127. 2mrao1 )。将该反应混合物在5-l(TC搅拌2小时。緩慢加入NaHC03 (21.37g, 251化mo1)，搅拌30分钟；滤掉所述盐。向所得澄清溶 液加入NaHC03 ( 3. 56g， 42. 4mrao1 )和环丙基胺(14. 7ml， 212mmo1 ), 将该混合物回流l小时，滤掉所述盐。将滤液蒸发，并将该浆液溶解 在热异丙醇(120ml )中。将此混合物冷却至0-2。C并将所得的浆滤掉。 在3(TC真空下干燥所述固体。得到10. 97g ( 73%)的(-)-N-{6-(环 丙基氨基)-9-[ ( 1R，4S) -4-(羟曱基)环戊-r烯基]-9H-嘌呤-2-基)异丁酰胺，为白色粉末。HPLC分析95. 0°/。+3. 8%阿巴卡韦。
实施例3:制备阿巴卡韦半硫酸盐
将N-{6-(环丙基氨基)-9-[ (1R, 4S) -4-(鋒甲基)环戊-2-烯 基]-9H-噪呤-2-基)异丁酰胺(6. 56g， 18. 40咖o1 )在异丙醇(32. 8ml ) 和10。/。Na0H溶液(36. lml， 92. Ommol )的混合物中浆化。将该混合物回流1小时。将所得溶液冷却至20-25 °C,并加入^又丁基甲基醚(32.8ml)。层分离，并向有机层逐滴加入H2S04 96% (0.61ml,11. 03mmol )。将此混合物冷却至0-5°C，并滤掉所得浆液。在4(TC真空下干燥该固体。得到阿巴卡韦半硫酸盐(5. 98g， 97%)，为白色粉末。
实施例4:制备阿巴卡韦半硫酸盐
将N-(6-(环丙基氨基)_9-[ (1R，4S) -4-(羟甲基)环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-2-基)异丁酰胺(6. 56g， 18. 40mmo1 )在异丙醇(32. 8ml )和10。/。Na0H溶液(36. lml， 92. Oramol )的混合物中浆化。将该混合物回流1小时。将所得溶液冷却至20-25°C，并加入曱苯(32.8ml)。层分离，并向有机层逐滴加入H2S04 96% (0. 61ml， 11.03咖o1)。将此混合物冷却至0-5。C，并滤掉所得浆液。在4(TC真空下干燥该固体。得到阿巴卡韦半硫酸盐(5.42g， 88%)，为白色粉末。
实施例5:制备阿巴卡韦
将N-(6-(环丙基氨基)-9-[ ( 1R，4S) -4-(羟甲基)环戊-2-烯基]-9H-喋呤-2-基)异丁酰胺(l.Og; 2.80romo1)在异丙醇(2ml )和10% Na0H溶液(l.lml， 2. 80mmol )的混合物中浆化。将该混合物回流1小时。将所得溶液冷却至20-25°C，并加入叔-丁基甲基醚(2ml )。弃掉水层，将有机相冷却至0-5°C，并滤掉所得浆液。在4(TC真空下干燥该固体。得到阿巴卡韦(0. 62g， 77%)，为白色粉末。
1权利要求
1.制备式(I)的阿巴卡韦或其可药用盐或其溶剂化物的方法，包括通过首先使式(IV)化合物与无水盐酸/(C1-C6)-醇反应，然后与原甲酸三(C1-C4)-烷基酯反应，不存在水，环闭合式(IV)化合物的步骤，以产生式(III)化合物，其中R1为(C1-C4)-烷基基团。
2. 权利要求1的制备方法，其中R!是异丙基。
3. 权利要求l-2任一项的制备方法，其中所述(d-C6)-醇是异丙醇。
4. 权利要求l-3任一项的制备方法，其中所述原甲酸三(d-C4) -烷基酯是原甲酸三乙酯。
5. 权利要求l-4任一项的制备方法，其中与无水盐酸/ (C「C6)-醇溶液的反应是在包括室温和回流之间的温度进行的，与原曱酸三(C「C4)-烷基酯的反应是在包括约O'C和3(TC之间的温度进行的。
6. 权利要求l-5任一项的制备方法，进一步包括下列步骤 (i)使式(III)的化合物与环丙基胺反应以得到式(II)的化合物其中R!为(d-C4)-烷基基团；(ii)水解式(II)的酰胺以得到阿巴卡韦(I)或其盐；并且，如 果需要，游离形式的阿巴卡韦(I)被转化为盐，或根据该方法可获得 的阿巴卡韦(I)的盐被转化为游离的阿巴卡韦(I)或其他盐。 <formula>formula see original document page 3</formula>
全文摘要
本发明涉及制备阿巴卡韦或其可药用盐或其溶剂化物的方法，包括在不存在水的情况下使其中R<sub>1</sub>为(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基基团的式(IV)化合物与无水盐酸/(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-醇反应，然后与原甲酸三(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基酯反应的步骤。该制备方法还可包括使所得化合物与环丙基胺反应并随后水解产生阿巴卡韦的步骤。
文档编号C07D473/00GK101563346SQ200780047449
公开日2009年10月21日 申请日期2007年12月20日 优先权日2006年12月21日
发明者J·坎彭帕多, J·梅德拉诺鲁佩雷斯, L·埃里阿斯利尔斯, R·伯伦格尔麦莫 申请人:埃斯特维化学股份有限公司