专利名称：利塞膦酸钠2.5水合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种利用2- (3-P比啶基)-l-羟基乙烷-l,l-二膦酸(利 塞膦酸)和利塞膦酸钠水溶液制备式1所示利塞膦酸钠2.5水合物的新方法。
背景技术：
骨质疏松症是一种导致骨矿质逐渐减少的疾病。治疗骨质疏松症 的目标是增加钙吸收和减少钙的尿排泄。双膦酸盐类，诸如2- (3-吡啶基)-l-羟基乙烷-l，l-二膦酸(利塞膦酸)，在骨骼疾病和钙代谢 性疾病治疗中是有用的。尤其地，目前主要是利用乙垸-l-羟基-l,l-二膦酸(EHDP)和式2所示的利塞膦酸钠来治疗帕哲氏病(Paget's disease)和异位骨化。
韩国专利申请10-2002-7009790公开了选择性的利塞膦酸钠结晶 物如一水合物或二点五水合物(2.5水合物)。 一水合物或二点五水合 物的晶型可根据结晶条件由利塞膦酸钠水溶液选择性地获得，且水合 物的晶型取决于水和异丙醇的比例、通过改变温度来控制的成核温度 和结晶率。此外，在上述专利申请中，通过各种方法诸如X-射线衍 射法测定2.5水合物的含水量为11.9%-13.9%，优选12.5%-13.2%, 最优选12.9%。
'o [式2]然而，为了按照上述方法选择性地获得2.5水合物，需要控制成 核温度和结晶率，尤其是除纯水外必须加入一种其他溶剂。因此，该 方法比较复杂。
进而，韩国专利申请10-2006-7000683在上述专利申请的基础上 增加了调节pH值的步骤。但是，该方法过程冗长且必须使用一种无 机酸。
韩国专利申请10-2004-7016268提供了各种水合物晶型诸如A (2.5水合物)、B、 BB、 Bl、 C、 D、 E、 F、 G或H,各晶型的制 备方法，以及X-射线衍射、热重分析(TGA)和傅立叶变换红外光 谱(FTIR)的结果。但是，该专利需要在回流温度下维持利塞膦酸 钠的水溶液，这就需要在韩国专利申请10-2002-7009790的基础上加 入一种不同于利塞膦酸钠水溶液的溶剂。
发明内容
技术问题
因此，为解决上述问题，完成了本发明。本发明的特点是利用 2- ( 3-吡啶基)-l-羟基乙烷-l，l-二膦酸(利塞膦酸)作为反应中间体， 仅以纯水作为结晶溶剂。
用来生成利塞膦酸钠的无机碱可以为NaOH、 NaHC03、 Na2C03。
本发明涉及一种在适当温度下通过简单地使用 一种原材料(利塞 膦酸或无水利塞膦酸钠)、纯水和无机碱来选择性地制备利塞膦酸钠 2.5水合物的新方法。
本发明中所述"利塞膦酸"为式3所示的2- (3-吡啶基)-l-羟基乙 垸-l,l-二膦酸。
5此外，1996年12月10日公开且已转让给Procter &Gamble公司 的美国专利5,583,122 ( Benedict等)以及由IBC Technical Services编 辑的期刊"美洲会议，二膦酸盐类现状及前景"，皇家内科医师学 会，伦敦，英格兰，1990年5月21-22日上均公开了利塞膦酸。
技术方案
在本发明的 一个方面，通过提供利塞膦酸钠2.5水合物的制备方 法可以实现上述和其他的目的。该制备方法包括如下步骤将式3所 示的2- (3-吡啶基)-l-羟基乙垸-l,l-二膦酸(利塞膦酸)和一种无机 碱加入到纯水中，将该混合物在5(TC-8(TC下溶解；将该溶液冷却至 5TN3(TC进行结晶；进行过滤和真空干燥，制得结晶产物。<formula>formula see original document page 6</formula>
在本发明的另 一个方面，提供了 一种制备利塞膦酸钠2.5水合物 的方法，该方法包括如下步骤在6(TC-80。C下，将式2所示无水利 塞膦酸钠溶解在纯水中；将该溶液冷却至5°C-25°C。式2<formula>formula see original document page 6</formula>
在本发明的又一个方面，提供了 一种制备利塞膦酸钠2.5水合物 的方法，包括如下步骤将无水利塞膦酸钠暴露在3(rC-4(TC大气温 度、60%-90%相对湿度条件下4-20小时。
为了实现上述和其他目的，结合附图进行具体说明可以更清晰地 理解本发明的特征和其他优点，其中
图1为根据本发明方法制备的利塞膦酸钠2.5水合物的X-射线粉
晶衍射图2为根据本发明方法制备的利塞膦酸钠2.5水合物的TGA曲线。
具体实施例方式
本发明涉及一种利用2- (3-吡啶基)-l-羟基乙烷-l,l-二膦酸(利 塞膦酸)和利塞膦酸钠水溶液制备利塞膦酸钠2.5水合物的方法。该 利塞膦酸钠制备方法非常简单且在温和条件下进行。因此，该方法适 于应用到工业生产中。
本发明制备利塞膦酸钠2.5水合物的方法包括如下步骤
将2- (3-吡啶基)-l-羟基乙烷-l，l-二膦酸(利塞膦酸)和一种无 机碱加入到纯水中，将该混合物在适当温度下溶解；
将该溶液冷却结晶；
过滤和真空干燥结晶产物。
此外，所述无机碱为NaOH,NaHC03, Na2C03等，其用量相当于l 当量。比较适合的溶解温度为5(TC-8(TC,冷却过程中的冷却温度为 5°C-30°C，冷却时间为2h-5h。
在本发明的另一方面，制备利塞膦酸钠2.5水合物的方法按如下 方式进行在适当升高的温度下，将无水利塞膦酸钠溶解在纯水中， 冷却该溶液。比较适合的溶解温度为50°C-80°C，冷却温度为 5 °C -25 °C ，冷却时间为2h-5h。
在本发明的又一方面，制备利塞膦酸钠2.5水合物的方法是通过 将无水利塞膦酸钠暴露在60%-90%相对湿度的环境下进行的。优选 30'C-4(TC大气温度及暴露时间为4h-20h。
根据本发明方法获得的利塞膦酸钠2.5水合物为 一种结晶形态， 其含水量为11.9%-13.9%。图l表示下述实施例l-3制得的利塞膦酸钠2.5水合物的X-射线 粉晶衍射图，它们的X-射线峰分别在8.95、 12.20以及24.55° 20。
图2表示下述实施例1-3制得的利塞膦酸钠2.5水合物的TGA曲 线，其中曲线表明了总失重12%-14%的多个失重阶段。
上述X-射线粉晶衍射数据是通过粉末衍射法得到的。该X-射线 粉晶衍射数据是使用带有固体探测器的RIGAKU DMAX 2200装置 通过本技术领域公知的方法测定得到的。利塞膦酸钠2.5水合物的 X-射线粉晶衍射谱图的特征为x-射线峰分别在8.95、 12.20及24.55° 20，其他峰在12.90、 13.50、 15.70、 19.75、 22.85、 27.80、 28.10、 31.00和36.50。 26。
通过计算失重曲线折点的约200°C-220°C范围温度的失重来测 定TGA失重。热重分析(TGA)是本领域公知的热分析技术，测量 样品的重量变化与温度的关系。该技术特别适用于如分解和脱溶作用 的测量。用TA仪和TGA2950HR测定得到图2的TGA结果。样品 规格为约20-40 mg。样品是在25X:以10°C/min的速度加热至250°C 的条件下进行分析的。烘箱用40ml/min流速的氮气进行清洁。该TGA 曲线显示总失重12%-14%的多个失重阶段，其与韩国专利申请 10-2002-70 0970中11.9%-13.9%的含水量的值相同。
下面，通过如下实施例对本发明进行更具体地说明。这些实施例 仅用来举例说明本发明，不应理解为对本发明范围和内容的限制。 实施例l利塞膦酸钠2.S水合物的制备
向60ml纯水中，加入10.0g的2- (3-吡啶基)-l-羟基乙烷-l,l-二膦酸(利塞膦酸)和1.41g氢氧化钠，在65。C的高温下溶解。溶解 后，将所得溶液冷却至25。C结晶3h。所得结晶经过滤、真空干燥， 制得8.0g利塞膦酸钠2.5水合物(理论收率的64.7% )。 ( TGA的检测 限(LOD) =13.2%) 实施例2利塞膦酸钠2.5水合物的制备向120ml纯水中，加入20.0g无水利塞膦酸钠，在8(TC的高温 下溶解。溶解后，将所得的溶液冷却至25r结晶。所得结晶经过滤、 真空干燥，制得15.5g的利塞膦酸钠2.5水合物(理论收率的67.5%)。 (TGA的LOD=13.3%) 实施例3利塞膦酸钠2.5水合物的制备
将10.0g无水利塞膦酸钠暴露在控制85。/。RH和35"C大气温度下 6小时，制得11.5g利塞膦酸钠2.5水合物(理论收率的100% )。 ( TGA 的LOD=13.4%)
尽管为说明本发明公开了一些优选的实施方案，但本领域的技术 人员可以理解，在不背离本发明后附权利要求书的范围和精神的前提 下，可以对其进行各种改变、增加和替换。
工业实用性
本发明涉及一种利用2- (3-吡啶基)-l-羟基乙烷-l，l-二膦酸(利
塞膦酸)和利塞膦酸钠水溶液制备利塞膦酸钠2.5水合物的新方法。 所述利塞膦酸钠2.5水合物是利用高产率、低成本及无污染的环保方 法制备的。因此，该方法在工业化生产中是具有优点的，且尤其是， 由于制备过程中不使用有机溶剂，故产物中残留的溶剂极少，由此可 以获得非常纯的终产物。
权利要求
1、一种制备式1所示利塞膦酸钠2.5水合物的方法，其特征在于，包括如下步骤将式3所示的2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸(利塞膦酸)和无机碱加入到纯水中，并在50℃-80℃下溶解该混合物；将该溶液冷却至5℃-30℃进行结晶；以及过滤和真空干燥以获得结晶产物。 id="icf0001" file="A2007800476980002C1.tif" wi="55" he="21" top= "79" left = "41" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>[式1] id="icf0002" file="A2007800476980002C2.tif" wi="34" he="19" top= "110" left = "55" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>[式3]
1、 一种制备式l所示利塞膦 于，包括如下步骤将式3所示的2-(3』比啶基)-l-羟基乙烷-l,l-二膦酸(利塞膦酸) 和无机碱加入到纯水中，并在5(TC-8(TC下溶解该混合物；将该溶液冷却至5T-3(TC进行结晶；以及过滤和真空干燥以获得结晶产物。 ,N'[式1]幽
2、 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述无机碱为NaOH、 NaHC。3或Na2C03。
3、 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述温度为60"-70°C。
4、 一种制备利塞膦酸钠2.5水合物的方法，其特征在于，包括 如下步骤6(TC-8(TC下，将式2所示无水利塞膦酸钠溶解在纯水中；以及 冷却该溶液至<formula>formula see original document page 2</formula>[式2]
5、 一种制备利塞膦酸钠2.5水合物的方法，其包括如下步骤 将无水利塞膦酸钠暴露在30。C-40。C大气温度、60%-90%相对湿度条 件下4-20小时。
全文摘要
本发明提供了一种利用2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸(利塞膦酸)和利塞膦酸钠水溶液制备式1所示利塞膦酸钠2.5水合物的新方法。
文档编号C07F9/58GK101627045SQ200780047698
公开日2010年1月13日 申请日期2007年10月22日 优先权日2006年12月20日
发明者辛在渊, 金永德 申请人:同祐Syntech株式会社